CN102028693A

CN102028693A - 含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的直肠给药组合物

Info

Publication number: CN102028693A
Application number: CN2009101907797A
Authority: CN
Inventors: 梁超峰; 钟鸣; 陈凤仪
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2011-04-27

Abstract

本发明公开一种含有5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)的直肠给药组合物，包含有效量的PDE-5i、或其药学上可接受的盐、酯、水合物、或其药用前体、活性代谢产物等，其包含以下重量比的组分：PDE-5i∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶1～3000∶0～165∶0～80∶0.001～260；有效量是指相当于1.25mg～400mg的PDE-5i，每单位制剂重0.8克～4克。本发明的药物组合物通过直肠给药，不但可克服口服制剂等全身给药疗效差、毒副作用大、吸收不规则、生物利用度低等缺点，而且可缩短药物的起效时间、延长药物的作用时间，促进药物的释放和吸收、提高药物到达靶器官的效率，为医护人员和患者提供更好的治疗手段；生产工艺简单，适合工业化批量生产。

Description

含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的直肠给药组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的直肠给药组合物，以及该组合物在制备治疗勃起功能障碍、下尿路症状(特别是良性前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用。

背景技术

5-型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase Type 5，PDE-5)抑制剂(Phosphodiesterase 5inhibitor，PDE-5i)包括已批准上市的枸橼酸西地那非(sildenafil，万艾可，Viagra，辉瑞公司)、他达那非(tadalafil，希爱力，Cialis，礼来/ICOS公司)、盐酸伐地那非(vardenafil，艾力达，乐威壮，Levitra，拜耳公司/葛兰素史克公司)、尤地那非(udenafil，Zydena，Dong-A Pharmaceutical懂爱公司)等，其化学信息如下：

这些药物或其药用前体、活性代谢产物，和它们可药用的各种晶型及其盐、酯和水合物等，均具有几乎相同的药理作用：属于环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5-型磷酸二酯酶的选择性抑制剂。

阴茎的勃起是在外周和中枢神经系统联合作用下以阴茎海绵体平滑肌松弛和血管舒张为目的的血流动力学过程。在性和视觉的刺激下，海绵窦神经和内皮细胞释放一氧化氮(NO)，促使环磷酸鸟腺苷酸(cGMP)增多，使细胞内钙离子(Ca²⁺)水平下降，从而导致海绵体平滑肌细胞舒张，流入阴茎的血流增多，海绵窦扩张静脉的回流减少，阴茎勃起。PDE-5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型，主要存在于阴茎海绵体平滑肌、(肺)血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板，是阴茎中代谢cGMP的同功酶，促使cGMP降解为失活的GMP，终止阴茎勃起的过程，同时参与细胞间的信号传导、细胞内钙水平的调节、心血管的收缩。PDE-5抑制剂(PDE-5i)选择性地阻断cGMP的降解过程，促使cGMP水平升高和持续发挥作用，平滑肌松弛，增加海绵体动脉的最大血流速度和平均血流速度，增加血流量促使阴茎勃起。同理，PDE-5也大量存在于肺血管平滑肌，因此PDE-5i也可舒张肺动脉。至今，美国FDA批准西地那非、伐地那非、他达拉非治疗勃起功能障碍(Male Erectile Dysfunction，ED)，也批准西地那非治疗肺动脉高压(Revatio)。

近年来，深入的研究发现ED和下尿路症状(LUTS)之间关系密切。LUTS和ED均为老年男性的常见病和多发病，两种疾病对患者的生活质量常造成严重影响。流行病学研究发现，LUTS与ED间存在明显的关联性，LUTS尤其是LUTS的排尿症状、夜尿症状及个人困扰是ED发病的独立危险因素。基础研究证实，ED和LUTs的发生都与一氧化氮(NO)释放减少及内皮素(ET)的平滑肌收缩作用增强、Rho-激酶表达/活性增强、海绵体II型肌球蛋白(SMM)B亚型表达增强、海绵体平滑肌神经分布减少及自主神经兴奋性增强等因素有关，而LUTS患者夜尿增多不利于夜间阴茎勃起(NPT)也可能与ED发生有关，同时在前列腺和膀胱平滑肌细胞中发现了PDE-5受体的表达，提示PDE-5i治疗LUTs的可能。通过模拟良性前列腺增生(BPH)导致PBOO的动物模型观察了阴茎海绵体平滑肌的病理生理改变，发现其静息张力显著增强，并且舒张功能明显较正常海绵体平滑肌差。临床研究表明，对ED的治疗疗效越显著，其降低下尿路症状的效果也越明显；PDE-5i可在一定程度上持续性产生减轻LUTS的作用。针对LUTS或ED的治疗常可以相互影响，在使用西地那非治ED过程中患者伴随的LUTS可得到改善，使用5α-还原酶抑制剂非那雄胺治疗LUTS时可增加ED和射精障碍等性功能异常的发病风险，而应用α₁-肾上腺素受体拮抗剂时对性功能影响较小。所以LUTS的治疗应该以保持或改善勃起功能为目标。老年男性LUTS多由BPH引起，故针对该年龄段LUTS/ED患者的治疗应以BPH为主线、同时注意监测LUTS本身及其治疗药物对性功能的不良影响【Lowe FC.Treatmentof lowerurinary tractsymptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia：sexual function[J].BJU Int，2005，95(Suppl4)：12-18】。

现今，已上市的和专利(CN1272006C、CN1813757A、CN101143145A)中的5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)的给药方法都仅限于口服(片剂、滴丸或咀嚼胶)，它们都有明显的局限：

口服给药，全部或部分的药物都要经过消化道尤其是吸收后经过肝脏代谢，所以不可避免地既增加肝脏负担和肝损害，也存在生物利用度问题、毒副作用问题；药物吸收进入体循环后输送到阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织的药量有限、速度较慢、持续时间短，所以分布在这些靶器官/组织的浓度低、疗效差、起效慢、维持时间短。

口服给药的生物利用度较低。枸橼酸西地那非的溶解度较高(3.5mg/mL)但生物利用度也只有40％，盐酸伐地那非的溶解度较低(0.11mg/mL)，其生物利用度就仅为15％，他达拉非不溶于水，其生物利用度也很低。若要增大剂量、提高疗效，必然会导致毒副作用问题、经济问题。

口服给药的起效较慢。由于药物吸收进入体循环后才输送到靶器官/组织(如阴茎、前列腺)，所以起效较慢。美国FDA批准的说明书中强调枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非都需要在性活动前1小时服用(二者的血药浓度平均达峰时间是1小时)，他达拉非、尤地那非的血药浓度平均达峰时间甚至分别为2、1.5小时。这不利于那些即兴的或已有良好交流策略的性生活。

口服普通片剂的药效维持时间较短。美国FDA批准的说明书中强调枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非的消除半衰期为4～5小时，药效虽可持续至4小时但反应较2小时时弱。这不利于那些度周末或休假的患者及其伴侣。

口服给药的吸收不规则。美国FDA批准的说明书中强调枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非的吸收都会受食物(特别是高脂饮食)影响，达峰时间可平均推迟1小时、达峰浓度降低18％～50％。

口服的全身给药，对某些靶器官/组织(如阴茎、前列腺)的疗效更是难以保障。因为一是通过全身体循环输送到靶器官/组织的药物浓度低。西地那非、他达那非、伐地那非的平均稳态分布容积都大于63L甚至高达208L，显示其有广泛的组织分布。二是主要靶器官的血流弱。阴茎在没有刺激时的血流较弱。前列腺体则由一层致密且坚韧的被膜包裹，被膜由坚韧的结缔组织和平滑肌组成，其外还有一层前列腺筋膜。腺泡之间的间质由结缔组织和平滑肌组成并与被膜相连，药物先要通过被膜和腺泡之间的间质，然后再通过跨膜转运进人腺泡。由于这层磷脂膜(血-前列腺屏障)的存在，致使大多数药物很难渗透到前列腺液和组织中；又由于前列腺血液灌注本就相对较差，若前列腺体增生或发生炎症后其分泌物引流不畅则体液循环更差。

口服的全身给药，会带来全身性的毒副作用。PDE-5i通过抑制PDE-5的活性维持cGMP的水平导致血管持续舒张，但是PDE-5不仅存在于阴茎海绵体平滑肌、(肺)血管和内脏(前列腺和膀胱)平滑肌，也存在于骨骼肌、血小板等全身性的器官和组织。所以，全身给药不可避免地会产生全身的毒副作用，如美国FDA批准的PDE-5i说明书中表明发生率较高的有头痛、潮红、消化不良、关节痛、视觉异常，严重心血管不良事件：心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血和高血压。

因此，单纯的口服全身给药并非理想的给药途径和方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物，该组合物中可通过直肠给药，在直肠周围的器官和/或组织产生较高的药物浓度，具有较高的生物利用度和更好的疗效。

本发明还提供上述药物组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或下尿路症状(特别是由良性前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用。

根据本发明的一方面，提供的通过直肠给药的药物组合物包括有效量的5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)或其药学上可接受的盐或其他衍生物、增溶剂和/或吸收促进剂。具体地，作为药效成分的PDE-5i或其药学上可接受的盐或其他衍生物包括可药用的各种晶型的西地那非、伐地那非、他达拉非、尤地那非等化合物；或其药学上可接受的盐、酯、水合物；或其药用前体、活性代谢产物等衍生物。其中，药效成分有效量是指相当于1.25mg～400mg的PDE-5i，每单位制剂重0.8克～4克。

本发明的药物组合物还包括增溶剂和/或吸收促进剂。在直肠给药的药物组合物中，药效成分到达靶器官/组织而起作用必须经过如下过程：从制剂中释放----透过直肠粘膜----扩散或通过直肠下静脉和直肠淋巴输送到靶器官/组织周围----透过生物膜进入靶器官/组织。其中药物从制剂中释放、扩散到靶器官/组织周围都需要药物在直肠内液体、体液中有较好的溶解度，药物透过直肠粘膜、透过生物膜进入靶器官/组织都需要药物有较好的透过生物膜的能力；然而，某些PDE-5i难溶于水，而且某些器官(如阴茎、前列腺)由于血流弱或被致密且坚韧的被膜包裹致使大多数药物很难输送到或渗透到前列腺液和组织中。因此，为了使PDE-5i从制剂中释放进入直肠液、透过直肠粘膜、透过生物膜进入靶器官/组织，本发明特别在制剂处方中加入增溶剂和吸收促进剂中的至少一种。

本发明所述的“增溶剂”是指可以促进PDE-5i在体内溶解的物质，不仅包括常规使用的增溶剂，还包括与增溶剂具有相似作用的助溶剂和潜溶剂，其可以为选自聚乙二醇甘油酯(PGG，如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯)、聚甘油油酸酯、聚乙二醇660-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、苄泽(Brij)、卖泽(Myrj)、二乙二醇单乙基醚、中链甘油三酯、(共)聚维酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、环糊精类、尿素、多羟基烃、多羧基酸及其盐中的一种或多种。优选使用的增溶剂为选自聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、吐温、二乙二醇单乙基醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、水杨酸、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。经反复实验，本发明尤其优选的增溶剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、吐温80、二乙二醇单乙基醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、水杨酸、十二烷基硫酸钠的一种或多种。

本发明的吸收促进剂，可以为选自EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、(亚)油酸及其盐、水杨酸及其盐、磷脂、双氯芬酸、乙酰胺、亚麻酸、N-酰基胶原肽、氮酮、薄荷脑中的一种或多种。优选使用的吸收促进剂为EDTA-2Na、水杨酸、氮酮、胆酸、柠檬酸、油酸中的一种或多种。本发明中尤其优选的吸收促进剂为选自EDTA-2Na、氮酮、胆酸、柠檬酸、油酸的一种或多种。

由于某些PDE-5i(如西地那非、伐地那非)的半衰期较短，需要通过在制剂中缓慢释放来维持药效；而某些PDE-5i(如他达拉非、尤地那非)虽然消除半衰期长但难溶于水、吸收差，导致生物利用度低、起效时间长，需要通过在制剂中增溶、速释来提高药效。因此，在选择增溶剂和吸收促进剂的基础上，为了更好地控制药物的释放，作为药物组合物的基质可选择亲脂性基质或亲水性基质中的一种或多种。所述亲脂性基质包括混合脂肪酸甘油酯、半合成脂肪酸甘油酯，油脂如可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、(氢化)植物油，类脂如羊毛脂，烃类如蜡和凡士林，多元醇(酯)，硅酮等；其中低熔点有利于制剂融化、药物迅速释放、使药物快速起效的，本发明称之为速融型基质。所述亲水性基质包括明胶、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、卖泽、吐温、海藻酸、壳聚糖、纤维素类等；其中较高粘度或水化慢有利于制剂缓慢溶化、药物缓慢持续释放、延长药效作用时间的，本发明称之为迟溶型基质；其中有乳化功能有利于药物迅速释放快速起效的，本发明称之为乳化型基质。本发明优选的基质为选自混合脂肪酸甘油酯、半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、氢化椰子油、聚乙二醇、泊洛沙姆、卡波姆、卖泽、吐温中的一种或多种，尤其优选的基质为选自混合脂肪酸甘油脂、可可豆脂、香果脂、氢化椰子油、卡波姆974P、Poloxamer215、Myrj52、Tween-61的一种或多种。

本发明的药物组合物中进一步包含附加剂。所述附加剂可以是二氧化硅、微晶纤维素、叔丁基羟茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸类、半胱氨酸类、羟苯乙酯、水、硬化剂或增稠剂如硬脂酸(铝)中的一种或多种。优选的附加剂为选自二氧化硅、微晶纤维素、BHA、BHT、对羟基苯甲酸乙酯、抗坏血酸钠中的一种或多种。

本发明的药物组合物包含以下重量比的组分：PDE-5i∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶1～3000∶0～165∶0～80∶0.001～260；优选为1∶10～250∶0～70∶0～10∶0.8～60。

例如，当PDE-5i为西地那非时，本发明的药物组合物可包含以下重量比的组分：西地那非∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶10～80∶0～10∶0～2∶0.001～1.0；当PDE-5i为他达那非时，本发明的药物组合物可包含以下重量比的组分：他达那非∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶50～1100∶0～70∶0～10∶0.05～260；当PDE-5i为伐地那非时，本发明的药物组合物可包含以下重量比的组分：伐地那非∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶10～3000∶0～165∶0～80∶0.001～35；当PDE-5i为尤地那非时，本发明的药物组合物可包含以下重量比的组分：尤地那非∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶1～250∶0～20∶0～1∶0.05～60。

此外，本发明的药物组合物可进一步包含pH调节剂。例如，当西地那非或伐地那非等作为药效成分时，可加入适量的具有调节pH作用的物质，如柠檬酸等调节其pH值，以便增大该游离碱形式的化合物在体内的溶解度，并有利于其被机体吸收。

根据本发明的一方面，还提供上述含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物经直肠或直肠附近给药的方法，通过将所述药效成分制备成有利于直肠释放或吸收的制剂形式，在直肠下部距离靶器官/组织就近给药，释放出的药物渗透或通过直肠下静脉和直肠淋巴系统直接进入直肠周围器官/组织，使得药物在这些靶器官/组织集聚较高浓度、产生较好疗效。本发明的药物组合物可制备成栓剂、膏剂等多种剂型，尤其优选制备成栓剂形式。

至于用药剂量，欲起全身作用的栓剂的剂量一般为口服剂量的0.5～2倍(《药剂学》(第三版)，中国药科大学药剂教研室编著，人民卫生出版社，2002年，第878页)。对于肝肾功能健康、单独服用本品的患者，本发明的药物组合物的用药剂量范围：西地那非为12.5mg～200mg，一般为25mg～100mg；伐地那非为1.25mg～40mg，一般为2.5mg～20mg；他达拉非为2.5mg～40mg，一般为5mg～20mg；尤地那非为12.5mg～400mg，一般为25mg～200mg；它们的药学上可接受的盐、酯、水合物；或其药用前体、活性代谢产物等衍生物作为药效成分时，剂量范围相当于以上母体的量。考虑到本专利中栓剂的给药途径离靶器官/组织较近，药物在分布到全身前先在靶器官/组织区域积蓄有较高浓度，因此最低起效剂量可能比欲起全身作用的更小。

根据本发明的另一方面，提供含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物在制备治疗勃起功能障碍、下尿路症状，特别是由良性前列腺增生引起的排尿障碍的药物中的应用。

本发明的药物组合物通过直肠给药时，具有以下优势：

1、克服了口服给药时药物要经过消化道尤其是吸收后经过肝脏的代谢，所以避免了药物在消化道的降解和在肝脏的“首过效应”问题、对消化道局部和对全身的毒副作用问题、药物吸收不规则问题；

2、克服了药物进入体循环后才输送到阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织，而是在直肠下部距离靶器官/组织就近给药，释放出的药物渗透或通过直肠下静脉和直肠淋巴系统直接进入直肠周围器官/组织，所以药物在这些靶器官/组织集聚较高浓度、产生较好疗效；

3、克服了口服全身给药、局部注射给药(如阴茎或前列腺内注射药物、经输精管推注药物)给病人带来的痛苦和全身性不良后果，具有速效、长效、高效、携带使用方便(有利于保护患者隐私)、无痛苦等优点，患者的用药顺应性高。

4、运用高生物利用度的长效固体分散技术和设计理念、按照常规方法制备，实用性强、生产效率高、成本较低、有利于工业化生产和环境保护；

5、运用高生物利用度的长效固体分散技术，药物分子在制剂中分散度高，溶解迅速、稳定性好，不易发生晶型转变或失去结晶水、被氧化等问题。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。

以下材料如无特别说明，均为市售购买。

实施例1栓剂A的制备

1、处方A(100枚栓剂的量)

2、栓剂A的制法

1)取处方中主药过200目筛，其它固体物料过100目筛；

2)基质在45～70℃熔融、过滤、灭菌；处方量的主药与增(助、潜)溶剂和/或吸收促进剂混溶或适当加热熔融成液体分散体；

3)称取处方量的上述融化的基质于保温45～55℃、搅拌下加入处方量的其它辅料并混合均匀，继续在搅拌下加入上述含主药的液体分散体，在保温条件下充分混匀，得到全料混合物；

4)将上述全料混合物于40～45℃保温下注模，制得的栓剂于5～20℃冷却30分钟(所得栓剂中的药物(分子)高度分散于固体辅料中)；

5)将所得栓剂封口，成品检验、包装、入库。

实施例2栓剂B的制备

1、处方B(100枚栓剂的量)

2、栓剂B的制法

同实施例1。

实施例3栓剂C的制备

1、处方C(100枚栓剂的量)

2、栓剂C的制法

同实施例1。

实施例4栓剂D的制备

1、处方D(100枚栓剂的量)

2、栓剂D的制法

同实施例1。

实施例5栓剂E的制备

1、处方E(100枚栓剂的量)

2、栓剂E的制法

同实施例1。

实施例6栓剂F的制备

1、处方F(100枚栓剂的量)

2、栓剂F的制法

同实施例1。

实施例7栓剂G的制备

1、处方G(100枚栓剂的量)

2、栓剂G的制法

同实施例1。

实施例8栓剂H的制备

1、处方H(100枚栓剂的量)

2、栓剂H的制法

同实施例1。

实施例9栓剂I的制备

1、处方I(100枚栓剂的量)

2、栓剂I的制法

同实施例1。

实施例10栓剂J的制备

1、处方J(100枚栓剂的量)

2、栓剂J的制法

同实施例1。

实施例11栓剂K的制备

1、处方K(100枚栓剂的量)

2、栓剂K的制法

同实施例1。

实施例12栓剂L的制备

1、处方L(100枚栓剂的量)

2、栓剂L的制法

同实施例1。

实施例13药效试验：栓剂样品对前列腺增生去势大鼠的治疗作用

将雄性大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，在无菌条件下手术切除双侧睾丸。7天后，每只大鼠皮下注射溶解于橄榄油的丙酸睾丸素注射液(0.5mg/天)28天，制造BPH及其伴发的排尿障碍大鼠模型。

将大鼠随机分组，每组10只，按照表中的给药方案连续实施14天，于给药第14天末检测大鼠膀胱内压力、大鼠膀胱容量，称量大鼠体重后处死大鼠，分离大鼠前列腺并称量前列腺湿重。前列腺增生以前列腺PI值及膀胱内压力为增生指标，排尿障碍以膀胱内压力和膀胱容量为监测指标。每组大鼠的指标测量结果以(平均值±标准差)

表示，统计学检验方法采用t检验，前列腺PI＝前列腺湿重(mg)/体重(100g)，测量结果如下表1所示。

样品D对照栓：其处方是从样品D处方中将增(助、潜)溶剂和吸收促进剂去掉换成等量的基质。

表1：栓剂等样品对前列腺增生去势大鼠的作用(

n＝10)

^¤Xmg/kg意为相当于每千克大鼠体重给药Xmg的主药；

^*p＜0.01，与对照组相比；^▲p＜0.01，与模型组相比；p＜0.05，与模型组相比；

^αp＜0.05，与样品D对照栓(0.8mg/kg)组相比。

从表1可明显看出，对于改善BPH大鼠的症状、减轻前列腺增生的治疗效果，本发明的栓剂A、B、C、D样品组较接近或优于阳性对照组，说明栓剂直肠给药对治疗排尿障碍是有效的给药途径和方法；栓剂中加入增溶剂和吸收促进剂使治疗效果更优。需要说明的是，虽然栓剂B中没有专门的增溶剂，但作为栓剂基质的Poloxamer215、Tween-61均有一定的表面活性，在一定程度上充当了增溶剂的角色，两者的组合也很好地提高了主药的药效；栓剂D中虽没有专门的吸收促进剂，但作为增溶剂的Tween80、水杨酸均有一定的促进吸收作用，在一定程度上充当了吸收促进剂的角色，两者的组合也很好地提高了主药的药效。

实施例14药动学和药效学试验

为验证本发明的PDE-5i直肠栓剂在治疗ED中的效用，进行了初步的药动学和药效学试验。

受试者：选择20例ED患者(其它生理指标正常的已婚男性志愿者)随机分为5组，其中年龄最小的35岁、年龄最大的56岁、平均年龄42岁，平均患病时间1年。

实验设计：采用自身交叉方式单剂量用药，分别口服参比制剂枸橼酸西地那非片剂(大连辉瑞公司生产的万艾可，规格50mg)，或直肠给予受试处方F栓剂(含他达拉非40mg)、处方H栓剂(相当于含西地那非50mg)、处方J栓剂(相当于含伐地那非10mg)、处方L栓剂(含尤地那非50mg)。其中的西地那非用药者以高效液相色谱法测定其血液浓度并计算达峰时间Tmax及生物利用度F_b，所有受试者均用RigiScan来检测勃起反应。

用药方法：视觉性刺激前10分钟通过直肠给予栓剂1枚，或口服1片万艾可片剂1片。用药期间避免剧烈运动，但口服万艾可片还需避免高脂饮食。根据各药的半衰期调整清洗期。

试验结果见表2。

表2：药动学和药效学试验结果

结果表明，PDE-5i直肠栓剂在治疗ED中是有效的。处方H的栓剂含有迟溶型基质、增溶剂等，既有速效又有长效特征，生物利用度明显高于相同药物的口服制剂万艾可；处方F、处方L都加入了速融型和乳化型基质、吸收促进剂，使得栓剂在保留原药长效的基础上又缩短了起效时间(接近速效的口服制剂)；处方J含有迟溶型基质，制剂具有明显的长效特征；总之，由于运用高生物利用度的长效固体分散技术来设计处方(处方含有(迟溶型)基质、增(助、潜)溶剂、吸收促进剂)，使栓剂中的药物既可速释以快速起效、又可缓释以延长药效、并且提高生物利用度达到高效。

实施例15溶出度检查

将本发明(实施例5)的栓剂E、艾力达

分别按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以37℃含0.1％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)450ml为溶剂【制备1升的此介质：2.747g的磷酸氢二钠二水合物、0.475g的柠檬酸一水合物和10g的10％(w/w)的十二烷基硫酸钠溶液溶解于去离子水中并用去离子水补充至1000ml，必要时用氢氧化钠或磷酸调节pH值至6.8士0.05】，转速为每分钟75转/分钟，依法操作，分别在1、2、3、4小时后，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液100μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定；另取经105℃干燥2小时的盐酸伐地那非对照品适量，精密称定，制成对照品溶液，依法操作。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。

将本发明(实施例9)的栓剂I、希爱力

分别按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以37℃含0.15％(w/v)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为溶剂，转速为每分钟50转/分钟，依法操作，分别在1、2、3、4小时后，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液100μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定；另取经105℃干燥2小时的他达拉非对照品适量，精密称定，制成对照品溶液，依法操作。按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。

将本发明(实施例11)的栓剂K、万艾可

分别照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以37℃磷酸盐缓冲液(pH6.8)450ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。分别在1、2、3、4小时后，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解并稀释成每1ml约含西地那非22mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在290nm处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。

释放度检测结果见下表3。

表3：释放度检测结果

^*样品D对照栓：其处方是从样品D处方中将增(助、潜)溶剂和吸收促进剂去掉换成等量的基质。

伐地那非、其盐、水合物和溶剂合物的溶解度是极端依赖pH值的，例如，伐地那非盐酸盐三水合物在0.1mol/L盐酸中的溶解度是65mg/ml(可溶的)，在pH 4的0.15mol/L磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.87mg/mI(极难溶)，而在pH 7的0.15mol/L磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.03mg/ml(实际上不溶)。而人体胃肠道(GI)正常情况下有pH1～pH7.5的剧烈变化，口服伐地那非时其在GI中的情况是先在胃中易溶、然后在GI中溶解度逐步下降析出因而难以被吸收，故口服伐地那非的生物利用度一般仅15％。另外，盐酸伐地那非的消除半衰期只有4～5小时，所以有必要缓释以达到长效的目的。

他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25℃具有约2μg/ml水的水溶解度。具有低水溶性的化合物具有低溶解速度和低生物利用度。另外，他达拉非的消除半衰期达17.5小时，所以速释速效是其制剂的要点。

枸橼酸西地那非易溶于水(3.5mg/mL)但消除半衰期较短(约4小时)，普通片剂较难满足某些患者对保持较长药效的需求。

从表3的释放度检测结果可看出：栓剂E在1小时释药约20％而4小时释药较完全，既有速释也有缓释的效果，这得益于处方中含有酸以调低内环境的pH值提高主药溶解度，同时含有增/潜溶剂加快主药释放又含有(迟溶型)基质具有缓释效果。栓剂I中药物溶出快而完全，超过希爱力

的释放度，这得益于处方中含有(速融型)基质和增溶剂；样品D对照栓虽同样含有(速融型)基质但除去增溶剂则释药很慢且不完全，说明处方中的增溶剂能使不易溶于水的主药更好地从栓剂中释放出来。栓剂K中由于含有迟溶型基质使药物的释放具有缓释的特点，能使药效持久。

实施例16其他物理检查

稳定性试验：将实施例3中含有盐酸伐地那非三水合物的栓剂C在无包装条件下，在恒温恒湿箱中(25℃、30％的相对湿度)放置10天，于第5、10天分别取样。尽管位于低空气湿度下，但是在此过程中的主药没有发生损失结晶水的情况，仍然与三水合物形式相一致。该结果表明，对于不稳定的盐酸伐地那非三水合物，本专利的处方、工艺可行，三水合物也较稳定。

融变时限检查：将实施例7中含有尤地那非的栓剂G按照融变时限检查法(中国药典2005年版二部附录XB)检查融变时限，3粒栓剂在8～9分钟(要求30分钟内)全部融化。尤地那非的消除半衰期达12小时，所以速释速效是其制备的要点，栓剂G融化快有利于药物速释，这得益于处方中含有(速融型)基质、增溶剂、微晶纤维素(助悬助崩解)的联合运用。

Claims

1.一种通过直肠给药的含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物，包含有效量的5-型磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或其衍生物，增溶剂和/或吸收促进剂，其中所述有效量是指相当于1.25mg～400mg的5-型磷酸二酯酶抑制剂，每单位制剂重0.8克～4克；

所述5-型磷酸二酯酶抑制剂为西地那非、伐地那非、他达拉非、或尤地那非；

所述增溶剂选自聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇660-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、苄泽、卖泽、二乙二醇单乙基醚、中链甘油三酯，(共)聚维酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、环糊精类、尿素、多羟基烃、水杨酸、多羧基酸及其盐中的一种或多种；

所述吸收促进剂选自EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、(亚)油酸及其盐、水杨酸及其盐、双氯芬酸、磷脂、乙酰胺、亚麻酸、N-酰基胶原肽、氮酮、薄荷脑中的一种或多种。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分：5-型磷酸二酯酶抑制剂∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂＝1∶1～3000∶0～165∶0～80∶0.001～260；

所述基质选自亲脂性基质或亲水性基质中的一种或多种；

所述附加剂选自二氧化硅、微晶纤维素、叔丁基羟茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸类、半胱氨酸类、羟苯乙酯、水、硬化剂或增稠剂中的一种或多种。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分：5-型磷酸二酯酶抑制剂∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂＝1∶10～250∶0～70∶0～10∶0.8～60。

4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含有效量相当于5mg～100mg的5-型磷酸二酯酶抑制剂，每单位制剂重1.2～3克。

5.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为栓剂，所述基质为选自混合脂肪酸甘油脂、半合成脂肪酸甘油脂、可可豆脂、香果脂、氢化椰子油、卡波姆974P、Poloxamer215、吐温-61和Myrj52的一种或多种；所述增溶剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、水杨酸、十二烷基硫酸钠的一种或多种；所述吸收促进剂为选自油酸聚乙二醇甘油酯、EDTA-2Na、氮酮、胆酸、柠檬酸、油酸的一种或多种；所述附加剂为选自微晶纤维素、二氧化硅、抗坏血酸钠、BHA和BHT的一种或多种。

6.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分：

7.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分：

8.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分：

9.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分：

10.权利要求1-9任一项所述的药物组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或下尿路症状和/或治疗良性前列腺增生引起的排尿障碍的药物中的应用。