MX2014013592A - Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso. - Google Patents

Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso.

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Abstract

La descripción proporciona compuestos de tipo fumagilol y su uso en el tratamiento de trastornos médicos, tales como obesidad; se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos de uso, por ejemplo, en el tratamiento de la obesidad.

Description

COMPUESTOS DE TIPO FUMAGILOL Y MÉTODOS PARA SU ELABORACIÓN Y USO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional estadounidense n.° de serie 61/644,612 presentada el 9 de mayo de 2012, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha informado que más de 1.1 mil millones de personas alrededor del mundo tienen sobrepeso. Se estima que la obesidad afecta a más de 90 millones de personas solamente en Estados Unidos. El veinticinco por ciento de la población de Estados Unidos de más de veinte años de edad se considera clínicamente obesa. Aunque la condición de sobrepeso u obesidad presenta problemas (por ejemplo, movilidad restringida, incomodidad en espacios reducidos tales como los asientos de teatros o aviones, dificultades sociales, etc.), estas condiciones, en particular la obesidad clínica, afectan otros aspectos de la salud, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud asociadas, exacerbadas o precipitadas por la condición de sobrepeso u obesidad. La mortalidad estimada de afecciones asociadas a la obesidad en Estados Unidos es de más de 300,000 anualmente (O'Brien et ál. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; y Hill et ál. (1998) Science, 280:1371).
No existe un tratamiento curativo para el sobrepeso u obesidad. Se ha demostrado que las farmacoterapias tradicionales para tratar a un sujeto obeso o con sobrepeso, tales como inhibidores de la recaptación noradrenergica y serotonina, inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la lipasa intestinal o cirugías tales como grapado de estómago o de banda gástrica, proporcionan beneficios a corto plazo mínimos o tasas de recaída significativas y también se ha observado que adicionalmente presentan efectos secundarios perjudiciales en los pacientes.
MetAP2 codifica una proteína que funciona al menos en parte de manera enzimática al eliminar el residuo de metionina amino terminal de determinadas proteínas recientemente traducidas tales como gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (Warder et ál. (2008) J Proteome Res 7:48071. El aumento de la expresión del gen MetAP2 se ha asociado históricamente a varias formas de cáncer. Se han identificado las moléculas que inhiben la actividad enzimática de MetAP2 y se ha analizado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores (Wang et ál. (2003) Cáncer Res 63:7861) y enfermedades infecciosas tales como la microsporidiosis, leishmaniasis y malaria (Zhang et ál. (2002) J Biomed Sci.9:34).Cabe destacar que la inhibición de la actividad de MetAP2 en animales obesos y obeso-d ¡abéticos conduce a una reducción del peso corporal en parte al aumentar la oxidación de grasa en parte al reducir el consumo de alimentos (Rupnick et al. (2002) Proc Nati Acad Sci E.U.A 99:10730).
Dichos inhibidores de MetAP2 pueden ser útiles también para pacientes con adiposidad excesiva y afecciones relacionadas con la adiposidad, incluyendo diabetes tipo 2, esteatosis hepática y enfermedad cardiovascular (mediante, por ejemplo, mejora de la resistencia a la insulina, reducción del contenido lipídico hepático y reducción del esfuerzo cardíaco). Por consiguiente, se necesitan compuestos capaces de modular MetAP2 para abordar el tratamiento de la obesidad y enfermedad asociadas, así como también otras dolencias que responden favorablemente al tratamiento modulador de MetAP2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, por ejemplo, compuestos que pueden ser moduladores de MetAP2 y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como un ingrediente activo, solos o en combinación con otros agentes, su uso como medicamentos y su uso en la elaboración de medicamentos para su uso en la inhibición de la actividad de MetAP2 en animales de sangre caliente, tales como seres humanos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras afecciones relacionadas con la obesidad. También se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un producto descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, se proporcionan en la presente compuestos representados, por ejemplo, por: y sales farmacéuticamente aceptables y/o estereoisómeros de estos, donde R1, R2, R3, R3a, R5, R6 y R7 se describen en la presente.
También se proporcionan en la presente los compuestos: I También se proporcionan en la presente los métodos para tratar la obesidad en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle una cantidad eficaz de un compuesto descrito.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 compara la perdida de peso corporal en un modelo de ratón usando una dosificación subcutánea de 0.3 mg/kg de los compuestos descritos.
Las Figuras 2A, 2B y 2C comparan la pérdida de peso corporal en un modelo de ratón usando una dosificación oral, por ejemplo, de 3 mg/kg de los compuestos descritos.
Las Figuras 3A, 3B, 3C ilustran la concentración de un biomarcador de testículos luego de la administración de compuestos en el modelo de ratón de las Figuras 2A, 2B y 2C e indica la disponibilidad o no disponibilidad de los compuestos analizados en el tejido de los testículos. La Figura 3C indica que, p. ej., el compuesto 444 no está disponible en el tejido de los testículos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características y otros detalles de la descripción se describirán a continuación más particularmente. Antes de la descripción adicional de la presente invención, se reúnen aquí determinados términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deberán leerse en vista del resto de la descripción y se entenderán como lo haría un experto en la téenica. A menos que se indique de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica.
Definiciones "Tratar" incluye cualquier efecto, p.ej., disminución, reducción, modulación o eliminación, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inapropiada, cuando se administra a un animal o ser humano, según corresponda. Para la administración a seres humanos, las preparaciones deberían cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad y pureza general, como lo requieren los estándares de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a cualesquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas es conocido en la téenica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
El término "composición farmacéutica", como se usa en la presente, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto descrito en la presente, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
"Individuo", "paciente" o "sujeto" se utilizan de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, seres humanos. Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, pero también pueden administrarse a otros mamíferos tal como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos ("por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayos y similares). El mamífero tratado en los métodos de la invención es preferentemente un mamífero en el que se desea un tratamiento de obesidad o pérdida de peso."Modulación" incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
En la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto de la invención que provocará la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o ser humano, buscada por el investigador, veterinario, doctor u otro médico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. De manera alternativa, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado la pérdida de peso.
El término "sal/es farmacéuticamente aceptable/s", como se usa en la presente, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las composiciones de la presente. Los compuestos incluidos en las composiciones de la presente que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen de modo no taxativo, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, tartrato, oleato, fumarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros, enantiómeros o diastereómeros geometricos. El término "estereoisómeros", cuando se utiliza en la presente, consiste en todos los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. Estos compuestos se pueden designar con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente invención comprende varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se pueden designar "(±)" en la nomenclatura, pero el experto reconocerá que una estructura puede implicar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. Los enantiómeros y diastereómeros se pueden designar con los símbolos "(+)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto reconocerá que una estructura puede designar un centro quiral implícitamente. Los isómeros geométricos que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo heterocíclico o cicloalquilo, también pueden existir en los compuestos de la presente invención. El símbolo = designa un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple, como se describe en la presente. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan en la configuración "Z" o "E", donde los terminos "Z" y "E" se usan de acuerdo con los estándares IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que describen enlaces dobles abarcan los isómeros “E” y “Z”. Se puede hacer referencia de manera alternativa a los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono como "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico también puede denominarse "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos donde los sustituyentes se disponen en los mismos lados y en lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans".
El término "estereoisómeros", cuando se utiliza en la presente, consiste en todos los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. La presente invención comprende varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de métodos de resolución conocidos por los expertos en la teenica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) la resolución cinética usando reactivos esteroselectivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante métodos conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Se conoce en la técnica la síntesis estereoselectiva, una reacción química o enzimática en la que un solo reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente. La síntesis estereoselectiva comprende las transformaciones enantio- y diastereoselectivas. Por ejemplos, véase Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wilcy-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como también formas no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque las formas solvatadas y no solvatadas. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un polimorfo. En otra modalidad, el compuesto está en una forma cristalina.
La invención tambien abarca compuestos marcados isotópicamente de la invención que son idénticos a los compuestos descritos en la presente, excepto que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos H remplazados con deuterio.
Determinados compuestos marcados isotópicamente descritos (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en los tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C), por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) podría proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, formar una modalidad alternativa contemplada. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente siguiendo los procedimientos análogos a los descritos, p. ej., en los Ejemplos de la presente sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente.
En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona compuestos representados por: en donde R1 es H o alquilo Ci-3 o estereoisómeros o sales farmaceuticamente aceptables de estos. Por ejemplo, se contempla en la presente un compuesto representado por: ¡444 También se proporcionan en la presente los compuestos representados por: en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo y alquilo Ci-4 (opcionalmente sustituido con hidroxilo y/o halo), p. ej., isopropilo (opcionalmente sustituido con hidroxilo y/o halo); R3 se selecciona del grupo que consiste en H e hidroxilo o estereoisómeros o sales farmaceuticamente aceptables de estos. En otras modalidades, R2 puede ser alquilo C-M, opcionalmente sustituido con un hidroxilo.
Se contempla en la presente un compuesto representado por: en donde cada R4 y R5 es metilo, o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo e hidroxilo, o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos. Por ejemplo, se contemplan en la presente compuestos representados por: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo o metilo, elecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo o metilo. en donde R' es metilo, R" es H o metilo o estereoisómeros o sales farmaceuticamente aceptables de estos.
También se contempla en la presente un compuesto representado por: en donde n es 1 o 2, o estereoisomeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En una modalidad particular, los compuestos contemplados incluyen los que se seleccionan del grupo representado por: sales farmacéuticamente o estereoisómeros aceptables de estos.
Los ejemplos de compuestos incluyen: y sales farmacéuticamente o estereoisómeros aceptables de estos.
Otro aspecto de esta descripción proporciona métodos para modular la actividad de MetAP2. Dichos métodos comprenden exponer dicho receptor a un compuesto descrito en la presente. Se puede evaluar la capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MetAP2 mediante procedimientos conocidos en la téenica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada a la expresión o actividad de MetAP2 en un paciente. Por ejemplo, un método contemplado incluye administrar un compuesto descrito en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular, eficaz para aumentar la producción de tiorredoxina en el paciente y para inducir la estimulación en múltiples órganos de procesos antiobesidad en el sujeto, por ejemplo, mediante la administración de un compuesto descrito en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
En determinadas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar y/o mejorarla obesidad en un paciente mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito. En la presente, también se proporcionan métodos para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita.
Otros métodos de tratamiento contemplados incluyen un método para tratar o mejorar una afección o comorbilidad asociada a la obesidad, mediante la administración de un compuesto descrito en la presente a un sujeto. Por ejemplo, se contemplan en la presente métodos para tratar la diabetes tipo 2 en un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de comorbilidades u otras afecciones que pueden ser tratadas por un compuesto descrito pueden incluir trastornos cardíacos, trastornos endócrinos, trastornos respiratorios, trastornos hepáticos, trastornos óseos, trastornos psiquiátricos, trastornos metabólicos y trastornos reproductivos.
Los ejemplos de trastornos cardíacos incluyen hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquemica, cardiomiopatía, infarto cardíaco, apoplejía, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar. Los ejemplos de trastornos endócrinos incluyen diabetes tipo 2 y diabetes autoinmune latente en adultos. Los ejemplos de trastornos respiratorios incluyen síndrome de hipoventilación-obesidad, asma y apnea obstructiva del sueño. Un ejemplo de trastorno hepático es una esteatohepatitis no alcohólica. Los ejemplos de trastornos óseos incluyen dolor de espalda y osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico. Los ejemplos de trastornos reproductivos incluyen disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anormalidades fetales. Los ejemplos de trastornos psiquiátricos incluyen ansiedad y depresión asociadas al peso.
En particular, en determinadas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar las indicaciones médicas que anteceden, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente.
Obesidad o referencia al "sobrepeso" se refiere a un exceso de grasa en proporción a la masa corporal magra. La acumulación del exceso de grasa está asociada al aumento del tamaño (hipertrofia), así como también del número (hiperplasia) de células del tejido adiposo. La obesidad se mide de formas variadas en términos de peso absoluto, relación peso:altura, distribución de grasa subcutánea y normas sociales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de masa corporal (IMC).EI IMC se refiere a la relación de peso corporal (expresado en kilogramos) sobre la altura al cuadrado (expresado en metros). El índice de masa corporal puede calcularse de forma precisa usando cualquiera de las siguientes fórmulas: peso(kg) / altura2(m2) (SI) o 703 X peso(lb) / altura2(in2) (EUA).
De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EUA (CDC), un adulto con sobrepeso tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2, y un adulto obeso tiene un IMC de 30 kg/m2 o más. Un IMC de 40 kg/m2 o más indica obesidad mórbida u obesidad extrema. La obesidad también puede hacer referencia a pacientes con una circunferencia de cintura de alrededor de 102 cm en hombres y alrededor de 88 cm en mujeres. Para las definiciones de sobrepeso y obesidad en niños se toman en cuenta los efectos de la edad y el sexo en la grasa corporal. Los pacientes con antecedentes genéticos diferentes pueden considerarse "obesos" en un nivel diferente al de las pautas generales que anteceden.
Los compuestos descritos también pueden ser útiles para reducir el riesgo de consecuencias secundarias de la obesidad, tal como para reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. Tambien se contemplan los métodos para tratar a pacientes con riesgo de obesidad, tal como aquellos pacientes que tienen sobrepeso pero no son obesos, p. ej., con un IMC de alrededor de 25 y 30 kg/m2. En determinadas modalidades, un paciente es un ser humano.
El IMC no explica el hecho de que el exceso de adiposidad puede ocurrir de manera selectiva en diferentes partes del cuerpo y el desarrollo del tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpo que en otras. Por ejemplo, la "obesidad central", comúnmente asociada a un cuerpo con "forma de manzana", resulta de adiposidad excesiva, especialmente en la región abdominal, incluida la grasa del vientre y la grasa visceral, y presenta un mayor riesgo de comorbilidad que la "obesidad periférica", que se asocia comúnmente a un cuerpo con "forma de pera" que resulta de adiposidad excesiva, especialmente en las caderas. Se puede usar la medición del índice de la circunferencia cintura/cadera (ICC) como indicador de la obesidad central. Se ha fijado de diversas maneras un ICC mínimo indicativo de obesidad central y un adulto con obesidad central comúnmente tiene un ICC de alrededor de 0.85 o más si es de sexo femenino y alrededor de 0.9 o más si es de sexo masculino.
Los métodos para determinar si un sujeto tiene sobrepeso o es obeso, que consideran la relación de tejido adiposo excesivo a masa corporal magra, implican obtener una composición corporal del sujeto. La composición corporal se puede obtener midiendo el espesor de la grasa subcutánea en múltiples lugares del cuerpo, tales como el área abdominal, la región subescapular, los brazos, glúteos y muslos. Estas medidas se usan luego para calcular la grasa corporal total con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos porcentuales. Otro método es el análisis de impedancia bioeléctrica (AIB), que utiliza la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para calcular la grasa corporal. Otro método es utilizar un tanque de agua grande para medir la flotabilidad del cuerpo. La grasa corporal aumentada dará como resultado una mayor flotabilidad, mientras que una masa muscular mayor resultará en una tendencia a hundirse.
En otro aspecto, la descripción proporciona métodos para tratar a un sujeto obeso o con sobrepeso, que implican determinar el nivel de al menos un biomarcador relacionado con la condición de obesidad o sobrepeso en el sujeto y administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito para lograr un nivel diana en el sujeto. Los ejemplos de biomarcadores incluyen peso corporal, índice de masa corporal (IMC), índice cintura/cadera ICC, adipocinas plasmáticas y una combinación de dos o más de estos.
En algunas modalidades, los compuestos descritos pueden no estar disponibles para un biotejido particular, lo que puede generar menores efectos secundarios (p. ej., lo que provoca mínima implicancia o ninguna de otros tejidos como los testículos). Por ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto A, luego de la administración, puede presentar una concentración significativamente inferior en los testículos en comparación con la concentración en los testículos de un paciente masculino de otros inhibidores de MetAP-2 (p. ej., fumagilina (compuesto (i), o 201), o en comparación con los derivados de fumigilol, tales como luego de la administración.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes (animales, por ejemplo, gatos, perros y/u otros animales de compañía o seres humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán eficacia farmaceutica óptima. Se apreciará que la dosificación necesaria para su uso en cualquier aplicación particular variará de paciente en paciente, no solo en función del compuesto o composición particular seleccionado, sino también la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar, la edad y condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que el paciente sigue y otros factores que los expertos en la téenica reconocerán y finalmente la dosificación adecuada quedará a criterio del médico tratante. Para tratar las afecciones y enfermedades clínicas descritas anteriormente, se puede administrar un compuesto de la presente invención por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, mediante inhalación por aspersión o rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral puede incluir téenicas de inyección subcutánea, inyección o infusión intravenosa o intramuscular.
El tratamiento puede continuarse por un período corto o prolongado, según se desee. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces al día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos alrededor de una semana, al menos alrededor de dos semanas, al menos alrededor de un mes, al menos alrededor de seis meses, al menos alrededor de un año o indefinidamente. Un período de tratamiento puede finalizar cuando se logra un resultado deseado, por ejemplo, un objetivo de pérdida de peso. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva durante la cual se administra una dosis suficiente para proporcionar reducción de peso y puede estar seguida de una fase de mantenimiento, durante la cual, por ejemplo, se administra una dosis menor suficiente para aumentar el peso. Una dosis de mantenimiento adecuada posiblemente se halle en las partes menores de los intervalos de dosificación proporcionados en la presente, pero las dosis correctivas y de mantenimiento pueden ser establecidas fácilmente para sujetos individuales por los expertos en la técnica sin experimentación indebida, en función de la descripción de la presente. Las dosis de mantenimiento se pueden emplear para mantener el peso corporal en sujetos cuyo peso corporal se ha controlado previamente por otros medios, incluyendo dieta y ejercicio, procedimientos bariátricos tal como cirugías de balón gástrico o de banda gástrica, o tratamientos que emplean otros agentes farmacológicos.
Otro aspecto de la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en la presente, formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los que se describen en la presente, formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o por atomización, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se use. Por ejemplo, las composiciones descritas pueden formularse como una dosificación unitaria y/o pueden formularse para administración oral o subcutánea.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, con uno o más de los compuestos de la invención como un ingrediente activo, mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El ingrediente activo se puede combinar, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, granulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas, como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un portador farmacéutico, p. ej., ingredientes convencionales para la formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se hace referencia a que estas composiciones de formulación previa son homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición para que esta pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificaciones unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición de la presente se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como un citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico, (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia, (3) humectantes tales como glicerol, (4) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (5) agentes retardantes de solución tales como parafina, (6) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (8) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones también pueden comprender agentes amortiguadores. También es posible emplear composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas de gelatina blandas o duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeado opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición de la presente humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pastillas y gránulos, pueden ranurarse o prepararse con recubrimientos y cáscaras, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos conocidos en la téenica de formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos y polvos. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición de la presente, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de estos.
Las suspensiones, además de la composición de la presente, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, esteres de sorbitán y sorbitol de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mezclando una composición de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o salicilato y que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se derrite en la cavidad corporal y libera el agente activo.
Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición de la presente incluyen polvos, sprays, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelentes que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición de la presente, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco y zinc o mezclas de estos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición de la presente, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tal como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente invención pueden administrarse de manera alternativa mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se puede usar una suspensión no acuosa (p. ej., propelente de fluorocarbono).Se pueden usar nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente a cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones de la presente. De manera habitual, un aerosol acuoso se realiza formulando una solución o suspensión acuosa de una composición de la presente junto con portadores y estabilizantes convencionales farmaceuticamente aceptables. Los portadores y estabilizantes varían según los requisitos de la composición particular de la presente, pero comúnmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición de la presente en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles, isotónicas, farmacéuticamente aceptables o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que vuelven a la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensoactivos.
En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto descrito, un material entérico y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable de este. Los materiales entéricos hacen referencia a polímeros que son sustancialmente insolubles en el ambiente ácido del estómago y que son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (tracto digestivo) entre el estómago y el intestino grueso e incluye el duodeno, el ycyuno y el íleon. El pH del duodeno es de alrededor de 5.5, el pH del yeyuno es de alrededor de 6.5 y el pH del íleon distal es de alrededor de 7.5. Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de alrededor de 5.0, de alrededor de 5.2, de alrededor de 5.4, de alrededor de 5.6, de alrededor de 5.8, de alrededor de 6.0, de alrededor de 6.2, de alrededor de 6.4, de alrededor de 6.6, de alrededor de 6.8, de alrededor de 7.0, de alrededor de 7.2, de alrededor de 7.4, de alrededor de 7.6, de alrededor de 7.8, de alrededor de 8.0, de alrededor de 8.2, de alrededor de 8.4, de alrededor de 8.6, de alrededor de 8.8, de alrededor de 9.0, de alrededor de 9.2, de alrededor de 9.4, de alrededor de 9.6, de alrededor de 9.8 o de alrededor de 10.0. Los ejemplos de materiales entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de polivinil acetato (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero etil metiacrilato-metilmetacrilato-clorotrimetilamonio etil acrilato, resinas naturales tales como zeína, goma laca y coloforia copal, y diversos sistemas de dispersión entérica comercialmente disponibles (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric).La solubilidad de cada uno de los materiales precedentes se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro. La precedente es una lista de materiales posibles, pero un experto en la téenica con el beneficio de esta descripción reconocerá que no es taxativa y que existen otros materiales entéricos que cumplirían con los objetivos de la presente invención.
De manera ventajosa, la invención también proporciona kits para uso, por ejemplo, de un consumidor que necesita perder peso. Dichos kits incluyen una forma de dosificación adecuada, tal como las descritas anteriormente, e instrucciones que describen el método para usar dicha forma de dosificación para mediar, reducir o prevenir la inflamación. Las instrucciones le indicarán al consumidor o personal médico cómo administrar la forma de dosificación de acuerdo con los modos de administración conocidos por los expertos en la técnica. Dichos kits se pueden embalar y vender de manera ventajosa en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de dicho kit es el llamado envase de burbujas. Los envases de burbujas se conocen bien en la industria de envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosificación farmacéutica unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de burbujas generalmente consisten en una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos en la hoja plástica. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se desea envasar. Luego, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja plástica en la cara de la hoja que se encuentra en el lado opuesto a la dirección en la cual se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la hoja plástica y la lámina. Preferentemente la fuerza de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del blíster mediante la aplicación manual de presión en los huecos mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula puede entonces retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o las cápsulas, mediante lo cual los números se corresponden con los días del régimen en que se deben ingerir los comprimidos o las cápsulas especificados. Otro ejemplo de tal auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., de la siguiente forma “Primera semana, lunes, martes,... etc. . . . Segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o diversas píldoras o cápsulas que se deben ingerir en un día determinado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en diversos comprimidos o cápsulas, y viceversa. El auxiliar de memoria debe reflejar esto.
También se contemplan en la presente métodos y composiciones que incluyen un segundo agente activo, o la administración de un segundo agente activo. Por ejemplo, además de tener sobrepeso u obesidad, un sujeto o paciente también puede tener comorbilidades vinculadas a la obesidad o el sobrepeso, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud asociadas a, exacerbadas o precipitadas por el hecho de padecer sobrepeso u obesidad. En la presente se contemplan compuestos descritos en combinación con al menos un agente adicional que haya demostrado anteriormente tratar estas afecciones vinculadas al sobrepeso o la obesidad.
Por ejemplo, se ha asociado la diabetes tipo II con la obesidad.
Determinadas complicaciones de la diabetes tipo II, p. ej., incapacidad y muerte prematura, pueden prevenirse, mitigarse o eliminarse mediante una pérdida de peso sostenida (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). Los agentes administrados para tratar la diabetes tipo II incluyen sulfonilureas (p. ej., Clorpropamida, Glipizida, Gliburida, Glimepirida); meglitinidas (p. ej., Repaglinida y Nateglinida); biguanidas (p. ej., Metformina); tiazolidindionas (Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona); inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 (p.ej., Sitagliptina, Vildagliptina y Saxagliptina); miméticos del péptido similar al glucagón 1 (p. ej. , Exenatida y Liraglutida) e inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej., Acarbosa y Miglitol.
Trastornos y afecciones cardíacas, por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, cardiopatía isquémica, cardiomiopatía, infarto de miocardio, apoplejía, trombosis venosa e hipertensión pulmonar han sido vinculados con el sobrepeso o la obesidad. Por ejemplo, la hipertensión se ha vinculado a la obesidad debido a que el exceso tejido adiposo secreta sustancias en las que actúan los riñones, lo que produce hipertensión. De manera adicional, la obesidad implica generalmente producción de mayor cantidad de insulina (debido al exceso de tejido adiposo) y este exceso de insulina también eleva la presión sanguínea. Una de las principales opciones de tratamiento para la hipertensión es la pérdida de peso. Los agentes administrados para tratar la hipertensión incluyen Clortalidona, Hidroclorotiazida, Indapamida, Metolazona, diuréticos de asa (p. ej., Bumetanida, ácido etacrínico, Furosemida, Lasix, Torsemida), agentes ahorradores de potasio (p. ej., clorhidrato de amilorida, benzamil, espironolactona y Triamtereno), agentes periféricos (p. ej., Reserpina), agonistas alfa centrales (p. ej., clorhidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina y Metildopa), bloqueadores alfa (p. ej., mexilato de doxazosina, clorhidrato de prazosina y clorhidrato de Terazosina), bloqueadores beta (p. ej., Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, Nadolol, sulfato de penbutolol, Pindolol, clorhidrato de propranolol y maleato de timolol), bloqueadores alfa y beta combinados (p. ej., clorhidrato de Labetalol y Carvedilol), vasodilatadores directos (p. ej., clorhidrato de hidralazina y Minoxidil), antagonistas de calcio (p. ej., clorhidrato de Diltiazem y clorhidrato de Verapamil), dihidropiridinas (p. ej., besilato de Amlodipina, Felodipina, Isradipina, Nicardipina, Nifedipina y Nisoldipina), inhibidores de ACE(clorhidrato de benazepril, Captopril, maleato de enalapril, Fosinopril sódico, Lisinopril, Moexipril, clorhidrato de Quinapril, Ramipril, Trandolapril), bloqueadores del receptor de angiotensina II (p. ej., Losartán potásico, Valsartán e Irbesartán), inhibidores de Renina (p. ej., Aliskiren), y combinaciones de estos. Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la teenica.
Carr et ál. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004)tomo 89, n.° 6 2601-2607) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la dislipidemia. Normalmente, la dislipidemia se trata con estatinas. Las estatinas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, enlentecen la producción de colesterol en un sujeto y/o eliminan la acumulación de colesterol de las arterias. Las estatinas incluyen mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y glenvastatina. Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la técnica. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250) trata un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la cardiopatía isquémica. Los agentes administrados para tratar la cardiopatía isquémica incluyen estatinas, nitratos (p. ej., dinitrato de isosorbida y mononitrato de ¡sosorbida), bloqueadores beta y antagonistas del canal de calcio. Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la teenica.
Wong et ál. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la cardiomiopatía. Los agentes administrados para tratar la cardiomiopatía incluyen agentes inotrópicos (p. ej., Digoxina), diuréticos (p. ej., Furosemida), inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, agentes antiarrítmicos (p. ej., Sotolol, Amiodarona y Disopiramida) y bloqueadores beta. Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la técnica. Yusef et ál. (Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y el infarto de miocardio. Los agentes administrados para tratar el infarto de miocardio incluyen inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de Angiotensina II, vasodilatadores directos, bloqueadores beta, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (p. ej., Alteplasa, Retaplasa, Tenecteplasa, Anistreplasa y Uroquinasa). Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la técnica.
Suk et ál. (Stroke (2003) 34:1586-1592) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y las apoplejías. Los agentes administrados para tratar apoplejías incluyen agentes antiplaquetarios (p. ej., Aspirina, Clopidogrel, Dipiridamol y Ticlopidina), agentes anticoagulantes (p. ej., Heparina) y agentes trombolíticos. Stein et ál. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la trombosis venosa. Los agentes administrados para tratar la trombosis venosa incluyen agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes trombolíticos. Sztrymf et ál. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la hipertensión pulmonar. Los agentes administrados para tratar la hipertensión pulmonar incluyen agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diureticos, potasio (p. ej., K-dur), vasodilatadores (p. ej., Nifedipina y Diltiazem), Bosentán, Epoprostenol y Sildenafil. Se han vinculado trastornos y afecciones respiratorios tales como síndrome de hipoventilación por obesidad, asma y apnea obstructiva del sueño con el sobrepeso o la obesidad. Elamin ( Chest (2004) 125:1972-1974) trata un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y el asma. Los agentes administrados para tratar asma incluyen broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de leucotrienos y agentes anti-lge. Los agentes particulares para el asma incluyen Zafirlukast, Flunisolida, Triamcinolona, Beclometasona, Terbutalina, Fluticasona, Formoterol, Beclometasona, Salmeterol, Teofillina y Xopenex.
Kessler et ál. (Eur Respir J (1996) 9:787-794) tratan un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la apnea obstructiva del sueño. Los agentes administrados para tratar la apnea del sueño incluyen Modafinil y anfetaminas.
Se han vinculado trastornos y afecciones hepáticas, tales como esteatohepatitis no alcohólica con el sobrepeso o la obesidad. Tolman et ál. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica. Los agentes administrados para tratar la esteatohepatitis no alcohólica incluyen antioxidantes (p. ej., vitaminas E y C), sensibilizadores de insulina (Metformina, Pioglitazona, Rosiglitazona y Betaína), hepatoprotectores yagentes hipolipemiantes.
Se han vinculado trastornos y afecciones óseas, tales como dolor de espalda y osteoartritis de las articulaciones que soportan peso con el sobrepeso o la obesidad, van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7): 1152-1158) trata un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los agentes administrados para tratar la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso incluyen Acetaminofen, agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., Ibuprofeno, Etodolac, Oxaprozín, Naproxeno, Diclofenac y Nabumetona), inhibidores de COX-2 (p. ej., Celecoxib), esteroides, complementos (p. ej., glucosamina y sulfato de condroitina) y líquido sinovial artificial.
Se han vinculado trastornos y afecciones metabólicos, por ejemplo, síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico con el sobrepeso o la obesidad. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923) trata un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y el síndrome de Prader-Willi. Los agentes administrados para tratar el síndrome de Prader-Willi incluyen hormona de crecimiento humano (HGH), somatropina y agentes para pérdida de peso (p. ej., Orlistat, Sibutramina, Metanfetamina, lonamina, Fentermina, Bupropión, Dietilpropión, Fendimetrazina, Benzfetermina y Topamax).
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1 ):85-97) trata un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y el síndrome de ovario poliquístico. Los agentes administrados para tratar el síndrome de ovario poliquístico incluyen sensibilizadores de insulina, combinaciones de estrógeno y progesterona sinteticos, Espironolactona, Eflornitina y Clomifeno. Se han vinculado trastornos y afecciones reproductivas, tales como disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anormalidades fetales, con el sobrepeso o la obesidad. Larsen et ál. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198) tratan un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la disfunción sexual. Chung et ál. (Eur Urol (1999) 36(l):68-70) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la disfunción eréctil. Los agentes administrados para tratar la disfunción eréctil incluyen inhibidores de fosfodiesterasa (p. ej., Tadalafil, citrato de sildenafil y Vardenafil), análogos de prostaglandina E (p. ej., Alprostadil), alcaloides (p. ej., Yohimbina) y testosterona. Pasquali et ál. (Hum Reprod (1997) 1:82-87) tratan un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la infertilidad. Los agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen Clomifeno, Citrato de clomifeno, Bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, Tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriónica humana (HCG), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona foliculoestimulante recombinante (FSH), Urofolitropina, Heparina, Folitropina alfa y Folitropina beta.
Weiss et ál. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4): 1091-1097) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y las complicaciones obstetricas. Los agentes administrados para tratar las complicaciones obstétricas incluyen clorhidrato de bupivacaína, dinoprostona PGE2, HCI de meperidina, ferro-fólico-500/iberet-fólico-500, meperidina, maleato de metilergonovina, HCI de ropivacaína, HCI de nalbufina, HCI de oximorfona, oxitocina, dinoprostona, ritodrina, bromhidrato de escopolamina, citrato de sufentanil y oxitócico.
Se han vinculado trastornos y afecciones psiquiátricos, por ejemplo, ansiedad y depresión asociadas al peso, con el sobrepeso o la obesidad. Dixson et ál. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065) tratan un vínculo entre el sobrepeso o la obesidad y la depresión. Los agentes administrados para tratar la depresión incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (p. ej., Fluoxetina, Escitalopram, Citalopram, Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina), antidepresivos tricíclicos (p. ej., Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, clorhidrato de Dosulepin, Doxepina, Imipramina, Iprindol, Lofepramina, Nortriptilina, Opipramol, Protriptilina y Trimipramina), inhibidores de monoamina oxidasa (p. ej., Isocarboxazid, Moclobemida, Fenelzina, Tranilcipromina, Selegilina, Rasagilina, Nialamida, Iproniazid, Iproclozida, Toloxatona, Linazolid, Dienolida kavapironadesmetoxiyangonina y Dextroanfetamina), psicoestimulantes (p. ej., Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato y Arecolina),antipsicóticos (p. ej., Butirofenonas, Fenotiazinas, Tioxantenos, Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona, Amisulprida, Paliperidona, Symbyax, Tetrabenazina y Cannabidiol), y estabilizantes del estado de ánimo (p. ej., carbonato de litio, ácido valproico, Divalproex sódico, valproato sódico, Lamotrigina, Carbamazepina, Gabapentina, Oxcarbazepina y Topiramato).
Simón et ál. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830) tratan un vínculo entre tener sobrepeso u obesidad y la ansiedad. Los agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen inhibidores de recaptación de serotonina, estabilizador del ánimo, benzodiazepinas (p. ej., Alprazolam, Clonazepam, Diazepam y Lorazepam), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa y bloqueadores beta.
Otro aspecto de la invención proporciona metodos para facilitar y mantener la pérdida de peso en un sujeto que implican administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto descrito eficaz para producir la pérdida de peso en el sujeto y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de pérdida de peso diferente para mantener un peso reducido en el sujeto. Los agentes de pérdida de peso incluyen inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenérgica, inhibidores de recaptación noradrenérgica, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina e inhibidores de lipasas intestinales. Agentes particulares de pérdida de peso incluyen orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazina, benzfetermina, bromocriptina, lorcaserina, topiramat o agentes que actúan para modular la ingesta de alimentos al bloquear la acción de la grelina, inhibir la actividad de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibir la actividad de la estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1), inhibir la función del receptor 1 del neuropéptido Y, activar la función del receptor 2 o 4 del neuropéptido Y o inhibir la actividad de cotransportadores de sodio-glucosa 1 o 2. Estos compuestos se administran en regímenes y dosis conocidos en la téenica.
EJEMPLOS Los compuestos se pueden identificar según el número, que se puede indicar en algunos casos como un prefijo ZGN.
EJEMPLO 1 Compuesto 444 Intermedio A Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12 g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 63 mg (0.7 mmol) de 1 ,1 -dimetil-2-amino etanol. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 38 mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 2 Compuesto 445 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 91 mg (1.05 mmol) de 3-hidroxi pirrolidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2S04 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 41 mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 3 Compuesto 446 Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12 g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 50 mg (0.7 mmol) de 2-(hidroximetil)-pirrolidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SÜ4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 58 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 4 Compuesto 447 Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 136 mg (1.05 mmol) de 3-hidroxi pirrolidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2CI2/Et3N) proporciona 93 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
EJEMPLO 5 Compuesto 448 Intermedio A Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 42 ul (0.7 mmol) de 2-hidroxi etilamina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2S04 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2CI2/Et3N) proporciona 32 mg del compuesto del título como un aceite transparente.
EJEMPLO 6 Compuesto 449 Intermedio A Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 53 ul (0.7 mmol) de 2-metoxi-etilamina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2S04 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/ChfeCfe/EtsN) proporciona 51 mg del compuesto del título como un aceite transparente.
EJEMPLO 7 Compuesto 450 I Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 125 mg (1.05 mmol) de 2-(2-metox¡-etoxi)-etilamina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SC>4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (S1O2, gradiente de MeOH/Ch^C^/EtaN) proporciona 99 mg del compuesto del título como un aceite transparente.
EJEMPLO 8 Compuesto 451 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DiPEA (1.4 mmol) seguidos por 150 mg (1.05 mmol) de dimetilamida del ácido 2-amino-3-metil butanoico. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2CI2/Et3N) proporciona 81 mg del compuesto del título como un aceite transparente.
EJEMPLO 9 Compuesto 452 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 0.5 mi (1.05 mmol) de dimetilamina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2S04 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 51 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 10 Compuesto 453 .
Intermedio A Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12 g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 50 mg (0.7 mmol) de pirrolidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 62 mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 11 Compuesto 454 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 91 mg (1.05 mmol) de 3-hidroxi-3-metil azetidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SÜ4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/Ch^Ch/EtaN) proporciona 82 mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 12 Compuesto 455 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 ml_ de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 108 mg (1.05 mmol) de pirrolidina-3,4-diol. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/ChfeCh/EtaN) proporciona 43mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 13 Compuesto 456 Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 110 mg (1.05 mmol) de 3-hidroxi azetidina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2S04 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 43mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 14 Compuesto 457 Intermedio A Se disolvieron 100 mg (0.23 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 4 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.12 g de DIPEA (0.92 mmol) seguidos por 108 mg (0.7 mmol) de 2-metox¡-2-metil-propilamina. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (Si02, gradiente de MeOH/ChfeC /EtaN) proporciona 71 mg del compuesto del título como un aceite viscoso transparente.
EJEMPLO 15 Compuesto 258 Intermedio A Se disolvieron 150 mg (0.35 mmol) del intermedio A en un matraz de fondo redondo en nitrógeno en 5 mL de CH2CI2 y se agregaron 0.18 g de DIPEA (1.4 mmol) seguidos por 170 mg (1.05 mmol) de metilamida del ácido 2-amino-3-metil butanoico. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se condensó al vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc y se lavó con 2 x 20 mL de agua, 20 mL de salmuera, se secó en Na2SO4 y se condensó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida biotage (S¡02, gradiente de MeOH/CH2Cl2/Et3N) proporciona 33 mg del compuesto del título como un aceite transparente.
EJEMPLO 16 Compuesto 256 Se disolvió 1 g (3.5 mmol) del fumagilol en 15 mi de etanol y se agregaron 380 mg (0.35 mmol) de Pd/C. Se tapó el matraz, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se evacuó el matraz y volvió a llenar con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego de haberse completado la reacción, el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces y luego se retiró el Pd/C mediante filtración con Celite. Se retiraron los solventes al vacío para proporcionar 800 mg (81 %) del producto deseado.
EJEMPLO 17 Compuesto 459 anhídrido de pivaloilo iPr EtN _ DMAP, CH Cl En un matraz de fondo redondo en nitrógeno, se disolvieron 280 mg (1 mmol) de fumagilol, 270 mg (1.16 mmol) del derivado de ácido cinámico, 13.4 mg, (0.11 mmol) de DMAP y 0.22 mL (1.3 mmol) de diisopropiletilamina en 10 mi de hexanos. A la solución agitada se le agregaron 0.22 mi (1.16 mmol) de anhídrido de pivaloilo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h, tras lo cual se agregaron 0.22 mi (1.16 mmol) adicionales de anhídrido de pivaloilo. La reacción se dejó agitar durante la noche y al día siguiente se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y se secó en sulfato de sodio.
La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (biotage, S1O2, gradiente de metanol/diclorometano) proporciona 278 mg del compuesto del título (55 % de rendimiento).
Se disolvieron 200 mg (0.85 mmol) del derivado de ácido cinámico no saturado en 5 mi de acetato de etilo y se agregaron 9 mg (0.085 mmol) de Pd/C. Se tapó el matraz, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se evacuó el matraz y volvió a llenar con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de haberse completado la reacción, el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces y luego se retiró el Pd/C mediante filtración con Celite. Se retiraron los solventes al vacío para proporcionar 165 mg (81 %) del producto deseado.
EJEMPLO 17 Compuesto 460 _ En un matraz de fondo redondo en nitrógeno, se disolvieron 286 mg (1 mmol) del Compuesto 256 (ZGN-256), 270 mg (1.16 mmol) del derivado de ácido cinámico, 13.4 mg, (0.11 mmol) de DMAP y 0.22 mL (1.3 mmol) de diisopropiletilamina en 10 mi de hexanos. A la solución agitada se le agregaron 0.22 mi (1.16 mmol) de anhídrido de pivaloilo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h, tras lo cual se agregaron 0.22 mi (1.16 mmol) adicionales de anhídrido de pivaloilo. La reacción se dejó agitar durante la noche y al día siguiente se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y se secó en sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (biotage, S1O2, gradiente de metanol/diclorometano) proporciona 293 mg del compuesto del título (58% de rendimiento).
EJEMPLO 18 Compuesto 461 lo En un matraz de fondo redondo en nitrógeno, se disolvieron 200 mg (0.7 mmol) del Compuesto 256, 160 mg (0.7 mmol) del derivado de ácido cinámico, 9.3 mg, (0.07 mmol) de DMAP y 0.16 mL (0.91 mmol) de diisopropiletilamina en 10 mi de heptano. A la solución agitada se le agregaron 0.14 mi (0.7 mmol) de anhídrido de pivaloilo. La reacción se dejó agitar durante la noche y al día siguiente se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) y se secó en sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (biotage, Si02, gradiente de metanol/diclorometano) proporciona 90 mg del compuesto del título (24 % de rendimiento).
EJEMPLO 19 Los estudios se realizaron usando ratonesC57BL/6 con obesidad inducida por dieta (DIO) de 18-20 semanas de edad. El estudio fue un análisis de 7 días que incluyó ratones C57BL/6 de 18-20 semanas de edad a los cuales se les proporcionó una dieta alta en grasas durante 14 semanas y se los trató con compuestos inyectados diariamente por vía subcutánea a 0.3 mg/kg. La Figura 1 muestra la pérdida de peso como efecto de esta dosis para diversos compuestos descritos.
EJEMPLO 20 Se realizaron estudios de 10 días que incluyeron ratones C57BL/6 de 20 semanas de edad en una dieta alta en grasas durante 14 semanas, tratados con DMSO al 10 % o el mismo vehículo con una cantidad de fármaco para administrar una dosis de 3 mg/kg de los compuestos descritos PO (sonda oral) durante 10 días. El control de ZGN-201 se dosificó a 1 mg/kg PO. ZGN-444 se dosificó tanto a 3 mg/kg como a 0.3 mg/kg. La figura 2A, 2B, 2C representa la eficacia PO durante 10 días con 3 mg/kg del compuesto descrito. La figura 2C muestra la eficacia PO durante 10 días con 3 mg/kg del compuesto 444 y otros compuestos descritos, lo que indica la eficacia oral del compuesto 444.
Al final de estos estudios se extirparon los testículos de los ratones, se homogenizaron y digirieron con endoproteinasa Glu-C. Se analizó el péptido N-terminal de tiorredoxina de ratón (un sustrato selectivo de la enzima diana MetAP2) mediante LC-MS/MS para determinar los aminoácidos peptídicos de cadena completa 1-6 (SEQ ID NO 1: MVKLIE) y el grado de detección en un tejido dado indica la inhibición de etAP2 en ese tejido. (Véase J Proteome Res. 2008; 7:4807). Las figuras 3A, 3B y 3C muestran la concentración de la SEQ ID NO: 1 ng/mL) e indica que determinados compuestos no se encuentran disponibles para los tejidos de testículos en comparación con los otros compuestos analizados (y, por lo tanto, pueden tener menos efectos secundarios relacionados con los testículos). La figura 3C indica que el compuesto 444 administrado por vía oral no se encuentra disponible para los tejidos de testículos.
Incorporación Mediante Referencia Todas las publicaciones y patentes que se mencionan en la presente, incluyendo aquellos ítems que se indican a continuación, se incorporan a la presente en su totalidad mediante referencia a cualquier efecto, como si cada publicación o patente individual se incorporara específica e individualmente mediante referencia. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluyendo las definiciones en la presente.
Equivalentes Si bien se trataron modalidades específicas de la invención de la presente, la memoria descriptiva precedente tiene valor ilustrativo y no taxativo. Diversas variantes de la invención resultarán evidentes para los expertos en la teenica luego de analizar la presente memoria descriptiva. El alcance total de la invención deberá determinarse en relación a las reivindicaciones, junto a su alcance completo de equivalentes, y la memoria descriptiva, junto a dichas variaciones.
A menos que se indique lo contrario, se debe comprender que todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y otras utilizadas en la memoria descriptiva y reivindicaciones se encuentran modificadas en todos los casos por el término “alrededor de”.Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se indican en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener con la presente invención.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 Un compuesto representado por: en donde R1 es H o alquilo Ci-3; o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
2.- El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado además porque está representado por:
3.- Un compuesto representado por: en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo e isopropilo (opcionalmente sustituido con un hidroxilo); R3 se selecciona del grupo que consiste de H, e hidroxilo; o sales farmaceuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
4.- Un compuesto representado por: en donde R' es metilo, R" es H o metilo; o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
5.- Un compuesto representado por: en donde cada R4 y R5 es metilo, o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo e hidroxilo; o sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque está representado por: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo o metilo, y R7 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxilo o metilo.
7.- Un compuesto representado por: en donde n es 1 o 2; o sales farmaceuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
8.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: o sales farmacéuticamente aceptables o estereolsómeros de estos.
9.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de estos.
10.- El uso del compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para tratar y/o controlar la obesidad en un paciente.
11 El uso del compuesto como el que se reclama es cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para inducir la perdida de peso en un paciente.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10 u 11, en donde el paciente es un ser humano.
13.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 11 a 12, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor o igual a alrededor de 25 kg/m2 antes de la administración.
14.- uso como el que se reclama en las reivindicaciones 10 a 13, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía oral, intravenosa, o subcutánea.
15.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 10 a 13, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía oral.
16.- Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la composición se formula como una dosis unitaria.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento está adaptado para ser administradle en una cantidad insuficiente para reducir la angiogenesis en el paciente.
19.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse en el tratamiento y/o control de la obesidad en un paciente.
20.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse en la inducción de la pérdida de peso en un paciente.
21.- Un compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 19 o 20, en donde el paciente es un humano.
22.- Un compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor o igual a alrededor de 25 kg/m2 antes de la administración.
23.- Un compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía oral, intravenosa o subcutánea.
24.- Un compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía oral.
25.- Un compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho compuesto está adaptado para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
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