MX2014012636A - Diaminooxidasa para usar en el tramiento o la prevencion del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (tdah). - Google Patents
Diaminooxidasa para usar en el tramiento o la prevencion del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (tdah).Info
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Abstract
La presente invención se refiere diaminooxidasa para usarse en el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Description
DIAMINOOXIDASA PARA USAR EN EL TRATAMIENTO O LA
PREVENCION DEL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION CON
La presente invención se refiere a diaminooxidasa (DAO) para usarse en el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (conocido como TDAH en español y ADH D en inglés: Attention Déficit and Hyperactivity Disorder) es un trastorno que es más prevalente en niños y que está asociado con un incremento de la actividad motora y una disminución de la atención. Es un síndrome conductual con bases neurobiológicas y un fuerte componente genético. Es un trastorno muy prevalente que afecta entre un 5 y un 10% de la población infanto-juvenil, siendo unas 3 veces más frecuente en varones. No se han demostrado diferencias entre diversas áreas geográficas, grupos culturales o niveles socioeconómicos. Representa entre el 20% y el 40% de las consultas en los sérvicios de psiquiatría infanto-juvenil .
Se trata de un trastorno neurológico del comportamiento
caracterizado por la distracción moderada a grave, periodos de atención breves, inquietud motora, inestabilidad emocional y conductas impulsivas. Aunque inicialmente fue reconocida en la edad infantil, se le ha reconocido un carácter crónico, ya que persiste y se manifiesta más allá de la adolescencia. Los estudios a largo plazo han demostrado que entre el 60% y el 75 % de los niños con TDAH continúan presentado los síntomas en la vida adulta.
Los rasgos principales del TDAH son, por una parte, la dificultad para sostener la concentración ( deficit de atención ), sobre todo en circunstancias que ofrecen baja estimulación y, por otra, la falta de inhibición o control cognitivo sobre los impulsos, frecuentemente asociadas con inquietud motora ( hiperactividad -impulsividad) . Estos dos conjuntos de signos pueden aparecer por separado o combinados.
Los síntomas de TDAH encajan en tres grupos:
- Falta de atención (desatención)
- Hiperactividad
- Comportamiento impulsivo (impulsividad)
Algunos niños con TDAH tienen principalmente el tipo de trastorno de falta de atención. Otros pueden tener una combinación de varios tipos. Aquellos niños con el tipo de trastorno de falta de atención son menos perturbadores y es más probable que no se les diagnostique el TDAH .
Los síntomas de falta de atención son:
- No logra prestar atención cuidadosa a los detalles o comete errores
por descuido en el trabajo escolar.
- Tiene dificultad para mantener la atención en tareas o juegos.
- Parece no escuchar cuando se le habla directamente.
- No sigue instrucciones y no logra terminar el trabajo escolar, los deberes u obligaciones en el lugar de trabajo.
- Tiene dificultad para organizar sus tareas y actividades.
- Evita o le disgusta comprometerse en tareas que requieran esfuerzo mental continuo (como las tareas escolares).
- Con frecuencia pierde juguetes, tareas escolares, lápices, libros o herramientas necesarias para las tareas o actividades.
- Se distrae fácilmente.
- Se muestra a menudo olvidadizo en las actividades diarias
Los síntomas de hiperactividad son:
- Juega con las manos o los pies o se retuerce en su asiento.
- Abandona su asiento cuando lo que se espera es que se quede sentado.
- Corre y trepa excesivamente en situaciones inapropiadas.
- Tiene dificultad para jugar en forma silenciosa.
- A menudo habla excesivamente, está "en movimiento" o actúa como si fuera "impulsado por un motor".
Los síntomas de impulsividad son:
- Emite respuestas antes de que termine de escuchar la pregunta.
- Tiene dificultades para esperar su turno.
- Se entromete o interrumpe a los demás (irrumpe en conversaciones o juegos).
Con demasiada frecuencia, los niños difíciles son clasificados incorrectamente como niños que sufren de trastorno de hiperactividad con déficit de atención y, por otro lado, muchos niños que verdaderamente sí lo tienen permanecen sin diagnóstico. En cualquiera de los casos, a menudo se pasan por alto las dificultades relacionadas con el aprendizaje o los problemas de estado de ánimo. La Academia Estadounidense de Pediatría ( American Academy of Pediatrics, AAP) ha publicado las pautas para dar mayor claridad a este asunto.
El diagnóstico está basado en síntomas muy específicos que deben estar presentes en más de un escenario:
- Los niños deben tener al menos 6 síntomas de atención o 6 síntomas de hiperactividad e impulsividad , con algunos síntomas presentes antes de la edad de 7 años.
- Los síntomas deben estar presentes durante al menos 6 meses, ser observados en dos o más escenarios y no ser causados por otro problema.
- Los síntomas deben ser tan graves que causen dificultades significativas en muchos escenarios, incluyendo el hogar, la escuela y las relaciones con los compañeros.
En los niños mayores, el TDAH está en remisión parcial cuando aún tienen los síntomas, pero ya no se ajustan a la definición completa del trastorno.
El niño debe someterse a una evaluación por parte del médico si se sospecha TDAH y puede abarcar:
- Cuestionarios para los padres y profesores (por ejemplo, Connors, Burks).
- Evaluación psicológica del niño y de la familia, incluyendo un examen de coeficiente intelectual y pruebas psicológicas.
- Evaluación mental, nutricional, física, psicosocial y del desarrollo completas.
Por el momento, no hay pruebas de laboratorio que hayan sido establecidas como diagnósticas en la evaluación clínica del trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
La depresión, la falta del sueño, las dificultades de aprendizaje, los trastornos de tics y los problemas de comportamiento se pueden confundir con o aparecer junto con el TDAH. Cuando se sospecha que un niño padece este trastorno, debe ser examinado cuidadosamente por un médico para descartar otras posibles afecciones o razones de este comportamiento.
Los síntomas del TDAH expresan un problema biológico y actualmente se abordan con tratamiento farmacológico, que constituye todavía el pilar más importante de la terapéutica. Los tratamientos habituales se basan paradójicamente en estimulantes, de los que se observa que modifican positivamente los síntomas. Entre ellos están la cafeína y la nicotina, con los que a veces se auto-medican adolescentes y adultos. El primer informe idóneo avalando el uso de psicoestimulantes, data del año 1937, cuando Charles Bradlcy estableció la eficacia y seguridad del sulfato de anfetamina para el tratamiento de niños hiperactivos.
Actualmente, las sustancias más empleadas en Estados Unidos son el metilfenidato (principio activo detrás del nombre comercial Ritalin) y la DL-anfetamina (Adderall), seguidas de la dexanfetamina (Dexedrina) y la metanfetamina. Otros psicoestimulantes, de segunda línea en el tratamiento del TDAH, son la pemolina (Cylert) y el modafinilo (Modiodal). En los últimos años los fármacos de efecto inmediato tienden a ser sustituidos por otros preparados que, con los mismos principios activos, logran un efecto más prolongado, mejorando la calidad de vida de los afectados, sobre todo los escolares. El uso de muchos de estos fármacos ha sido cuestionado por los efectos secundarios que presentan.
Aunque los estimulantes son la primera línea en la terapéutica de este trastorno, algunos agentes antidepresivos como la fluoxetina (Prozac), el bupropión (Wellbutrin), la venlafaxina (Effexor) y la desipram ina, han mostrado cierta utilidad, sobre todo cuando el TDAH cursa con comorbilidades como el trastorno depresivo mayor o trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada).
Están en marcha investigaciones clínicas que buscan ampliar la aplicación de principios activos adrenérgicos, no estimulantes, tales como la atomoxetina (Strattera, un inhibidor de la recaptación sinóptica de la norepinefrina) o agonistas alfa-adrenérgicos como la clonidina y la guanfacina. De estos tres, sólo la atomoxetina ha sido aprobada con esta indicación. Lanzada en el año 2002, la atomoxetina se postula como fármaco de segunda línea, cuando los
estimulantes no son bien tolerados. Su tasa de éxito terapéutico no supera la de los fármacos tradicionales. Tampoco tendría un perfil más benigno de efectos secundarios. Por tratarse de una sustancia nueva, se carece de información completa respecto de los efectos esperables a largo plazo. Recientemente se ha relacionado a la atomoxetina con riesgos aumentados de toxicidad hepática, aunque la evidencia en este sentido es preliminar. A esto se sumó, el 28 de septiembre del 2005, una advertencia de la agencia de salud de Canadá, vinculando el uso de este fármaco con posibles fenómenos de despersonalización, auto-agresión e ideación suicida, entre pacientes adultos y pediátricos.
Tal como ha sucedido con otras psicopatolog ías cuyo tratamiento es preeminentemente farmacológico, tanto la entidad diagnóstica de TDAH como la viabilidad del tratamiento médico, han sido abiertamente rechazados por movimientos partidarios de la denominada anti-psiquiatría.
También está aceptado el tratamiento psicológico de los problemas conductuales asociados. Este tipo de intervenciones es complementario al tratamiento farmacológico y normalmente busca una reducción de las conductas disruptivas del niño en los diferentes ambientes mediante terapias enmarcadas en corrientes cognitivo-conductuales. Igualmente puede ser aconsejable una intervención psicopedagógica sobre los problemas de aprendizaje que suelen aparecer en gran parte de los sujetos con TDAH . Actualmente se están desarrollando terapias de desarrollo positivo en los niños, que
intentan reforzar los aspectos potenciales de los jóvenes mediante deporte y dinámicas de grupo. Diferentes investigadores han desarrollado modelos de refuerzo mediante economía de fichas con grupos de niños con TDAH y se ha establecido que bien conducido da mejores resultados que la terapia individual. De esta forma se pueden explorar aspectos como la autoestima y las habilidades sociales.
La histamina [2-(4-¡midazolil)-etilamina] es un importante mediador de muchos procesos biológicos incluyendo la inflamación, la secreción de ácido gástrico, la neuromodulación y la regulación de la función inmune. Debido a su potente actividad farmacológica, incluso a concentraciones muy bajas, es necesario regular de forma cuidadosa la síntesis, el transporte, el almacenamiento, la liberación y la degradación de la histamina para evitar reacciones indeseables. Se ha descrito que concentraciones altas de histamina libre en circulación desencadenan efectos no deseados, como dolores de cabeza, nariz tapada o rinorrea, obstrucciones de las vías respiratorias, taquicardias, dolencias gástricas e intestinales, hinchazones de párpados, eritemas cutáneos, disminución de la tensión arterial, broncoespasmos, etc.
La histamina es producida por los propios seres humanos y se almacena en forma inactiva en los gránulos metacromáticos de los mastocitos y leucocitos basófilos, donde está disponible para la liberación inmediata. Las mayores concentraciones de histamina se miden en el pulmón. Despues de la liberación , la histamina en un
mediador extraordinariamente potente de una pluralidad de procesos fisiológicos y patofisiológicos, frecuentemente también mediante la interacción con citosinas.
La histamina también puede entrar en el cuerpo humano desde el exterior, ya que se genera por acción microbiológica en el curso del procesado de los alimentos y, por consiguiente, está presente en cantidades sustanciales en muchos alimentos y bebidas fermentadas, tales como vino, champán y en una gran parte de las bebidas alcohólicas.
La principal vía de inactivación de la histamina ingerida es la desaminación oxidativa del grupo amino primario, catalizada por la diaminooxidasa (DAO) para dar imidazol-acetaldehído.
La función principal de la DAO es la de prevenir que la histamina ingerida por la alimentación llegue a la circulación sanguínea desde el intestino.
Además de la histamina, la DAO puede degradar otras aminas biógenas, como por ejemplo la putrescina, la espermidina y la cadaverina. Tiene un peso molecular de aproximadamente 182 kDa y una proporción de hidratos de carbono del 1 1 % . Pertenece a la clase de las aminooxidasas que contienen cobre y que catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias para dar aldehidos, amoniaco y peróxido de hidrógeno. La DAO utiliza oxígeno molecular para desaminar oxidativamente la histamina a imidazol-acetaldehído, amoníaco y peróxido de hidrógeno.
Histamina Imidazol acetaldehído
La DAO se encuentra principalmente en el intestino delgado, en el hígado, en los riñones y en los leucocitos de la sangre. Las mujeres embarazadas tienen un nivel de DAO en sangre de aproximadamente 500 a 1000 veces superior al de las mujeres no embarazadas, ya que en ellas la DAO se forma adicionalmente en la placenta. La histamina se produce de forma continua en el ser humano y se excreta por vía intestinal, siendo degradada al pasar por la mucosa intestinal por la DAO que allí se encuentra.
La DAO es una enzima sensible que puede ser inhibida por distintas sustancias, como otras aminas biógenas, por el alcohol y por su producto de degradación acetaldehído, así como por distintos medicamentos.
Además de la inhibición de la DAO por determinados tipos de sustancias, hay un porcentaje importante de población cuyos niveles de DAO en sangre son anómalamente bajos, lo cual conlleva que el nivel de histamina en sangre sea superior a los valores considerados normales (2-20 microgramos/0, 1 L) . En este tipo de sujetos se desencadenan toda una serie de patologías provocadas por estos niveles altos de histamina en sangre.
En esta situación, la administración preventiva y de tratamiento de cantidades suplementarias de la DAO tiene el efecto de contribuir a la degradación del exceso de histamina.
Los presentes inventores han realizado estudios clínicos en los que se ha constatado que el tratamiento con cantidades suplementarias de DAO, que contribuye a la degradación del exceso de histamina, es de gran utilidad en el tratamiento o la prevención de la fibromialgia o de la fatiga crónica (solicitud ES 2011 30383), para el bloqueo de los efectos de liberación de histamina provocada por el consumo de bebidas alcohólicas y así prevenir los síntomas de la resaca (solicitud ES 201 130380), y para el tratamiento o la prevención de enfermedades y estados patológicos asociados a un nivel de histamina elevado en sangre que comportan un aumento del dolor, en particular para el tratamiento o la prevención de la migraña, fibromialgia, espondilitis y contracturas musculares (solicitud 201 130381 ).
Los presentes inventores han constatado que aproximadamente un 80% de los niños con TDAH presentan también un déficit congénito de actividad de la DAO, por lo que metabolizan insuficientemente la histamina ingerida, pasando a la sangre. El problema se agrava por el hecho de que la mayoría de fármacos que se prescriben en el tratamiento del TDAH son inhibidores de la actividad de la DAO, con lo que se agrava el problema. En un principio dichos fármacos mejoran los síntomas, pero a la larga los hacen crónicos y crean una dependencia y necesidad de aumento de
dosis, pues a más medicación más inhibición de la DAO y más paso de hista ina al torrente sanguíneo. La administración de DAO en niños con TDAH diagnosticada y con un deficit de DAO se ha comprobado que supone una importante mejoría en los síntomas y trastornos que caracterizan el déficit de atención con hiperactividad.
En la patente US 4725540 se describe un procedimiento de preparación de la DAO a partir de un microorganismo que la produzca tal como Candida crusei o una bacteria que produzca ácido láctico en un medio nutriente, de modo que la DAO producida sea capaz de degradar la histamina a un pH comprendido entre neutro y aproximadamente 4.
En la solicitud de patente WO 02/43745 de 2001 se describe el uso sistémico de DAO de origen vegetal para el tratamiento de enfermedades mediadas por la histamina, en particular para el tratamiento de alergias en general y de reacciones anafilácticas en particular. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden la DAO como principio activo, así como las correspondientes dosificaciones y protocolos de administración. La DAO utilizada es de origen vegetal. No se hace ninguna mención a la posible utilización de las composiciones de la DAO para el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
La solicitud de patente WO 2006003213 de 2005 se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por la histamina que comprenden DAO de origen animal,
presentándose la composición en una forma de administración por vía oral o peroral, en una forma de administración protegida contra el ácido gástrico. En particular las composiciones están dirigidas al tratamiento de urticaria, dermatitis atópica y escombrotoxismo. En esta solicitud de patente se prefiere el uso de DAO de origen no vegetal porque se justifica que ésta tiene la ventaja de que los alérgenos presentes en las plantas no influyen negativamente la administración de la DAO, ya que los alérgenos promueven esencialmente la liberación de histamina endógena. La DAO utilizada se obtiene preferentemente de riñones de cerdo o por téenicas recombinantes. No se hace ninguna mención a la posible utilización de las composiciones de la DAO para el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Definiciones
La “DAO” es la abreviatura que se utiliza para designar la enzima diaminooxidasa responsable de la catálisis de la desaminación oxidativa del grupo amina primario de la histamina para dar imidazol-acetaldehído. Es la responsable de la principal vía de inactivación de la histamina.
El “trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)” es un grupo de síntomas que se caracterizan fundamentalmente por:
- Falta de atención (desatención)
- Hiperactividad
- Com portamiento impulsivo (impulsividad).
“Origen no vegetal” significa todas aquellas DAO que no se obtienen a partir de plantas, sino a partir de organismos animales u de otros organismos no vegetales. Así, bajo esta definición se encuentran todas las DAO aisladas de seres vivos que no sean vegetales.
“Origen vegetal” significa todas aquellas DAO que se obtienen a partir de organismos vegetales.
“Origen bioteenológico" significa todas aquellas DAO que se preparan de forma recombinante en cultivos celulares o en organismos no vegetales de cualquier tipo aislando el ADN para la DAO.
Por “prevención" se entiende evitar la aparición de los síntomas y los trastornos que implican falta de atención, hiperactividad y comportamiento impulsivo.
Por “tratamiento” se entiende la intervención clínica en un intento por alterar la evolución natural del trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
Por consiguiente, el término “prevención o tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)” se entiende que significa evitar la aparición de los síntomas que implican falta de atención, hiperactividad y comportamiento impulsivo que caracterizan el TDAH, así como la intervención clínica en un intento por alterar la evolución natural del trastorno de déficit de atención con hiperactividad caracterizado por dichos síntomas
BREVE DESCRIPCION DE LA I NVENCION
El problema a solucionar por la presente invención es el tratamiento y la prevención de los síntomas asociados con el déficit de atención con hiperactividad en la población infanto-juvenil.
Hasta la presente invención no se había descrito la relación entre los síntomas del trastorno de hiperactividad por déficit de atención y la acumulación de histamina, y por tanto no se había planteado nunca el incidir sobre ellos mediante un tratamiento con DAO. El efecto sorprendente de la presente invención es que con la administración de DAO se disminuye la concentración de histamina en sangre y esto conlleva a una mejoría importante en los síntomas y trastornos que caracterizan el déficit de atención con hiperactividad.
El primer aspecto de la presente invención es pues el uso de la DAO para la fabricación de una composición destinada a la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), así como a la diaminooxidasa (DAO) para su uso en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), así como una composición que comprende DAO para su uso en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
El segundo aspecto de la presente invención es el uso de la DAO asociada con cafeína en una composición para su uso en la prevención o el tratamiento del tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, y a la diaminooxidasa para su uso
asociado con cafeína en el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y también a una composición que además de DAO comprende cafeína para su uso en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
El tercer aspecto de la presente invención son las formulaciones orales de DAO, opcionalmente conteniendo cafeína, en forma de tabletas, cápsulas y sobres.
El cuarto aspecto de la presente invención son las formulaciones orales de DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo I i of i tizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas que contienen la DAO y opcionalmente la cafeína, así como composiciones que las comprenden.
El qumto aspecto de la presente invención son las formulaciones orales de DAO preparadas a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas gastro-protegidas que contienen DAO y opcionalmente también cafeína, así como composiciones que las comprenden.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de DAO para la fabricación de una composición para la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y a diaminooxidasa (DAO) para su uso en la prevención o el
tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), así como, a una composición que comprende DAO para su uso en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) .
La DAO utilizada en la presente invención puede ser tanto de origen bioteenológico como de extracción animal o vegetal.
En el caso en que la DAO utilizada sea de origen no vegetal, preferiblemente estará en forma de polvo liofilizado. En el caso en que la DAO utilizada sea de origen vegetal podrá también estar en forma líquida.
La DAO y las composiciones que comprenden DAO, para ser utilizadas en la prevención o el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), pueden estar en forma de tabletas, cápsulas o sobres conteniendo DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas de DAO con protección gástrica.
La DAO también puede mezclarse con cafeína para potenciar los efectos de prevención y el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Por consiguiente, una composición que comprende DAO y cafeína también se describe en este documento.
La cafeína es un alcaloide del grupo de las xantinas con propiedades estimulantes que ha venido siendo utilizada para el tratamiento de déficit de atención con hiperactividad.
El contenido de DAO en las composiciones de la presente invención está comprendido entre 0, 1 y 50 mg por unidad de dosis,
preferiblemente entre 2 y 20 mg .
El contenido de cafeína en las composiciones de la presente invención está comprendido entre 1 y 100 mg por unidad de dosis, preferiblemente entre 5 y 50 mg .
La DAO o las composiciones que comprenden DAO para la prevención y el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad pueden ser tomadas antes, después o con las comidas.
El uso de DAO o las composiciones que comprenden DAO de la presente invención afecta de manera directa el nivel de histamina en sangre y por tanto los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, como consecuencia de los niveles de histamina acumulada.
La DAO o las composiciones de la presente invención se preparan a partir de DAO en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas de DAO que tienen una capa de recubrimiento entérico que protege a la DAO de la acidez gástrica, de modo que estas diferentes formas se puede envasar directamente en sobres, o introducir dentro de una cápsula o bien comprimir para dar lugar a tabletas. La capa de recubrimiento entérico que recubre las diferentes formas se desintegra o disuelve rápidamente en un medio neutro o alcalino.
En el caso de microgránulos, los núcleos pueden ser núcleos inertes de base un azúcar o similar sobre los que se aplica la DAO o bien dichos núcleos pueden ya contener la DAO mezclada con otros
excipientes. Dichos excipientes pueden ser aglutinantes, tensoactivos, elementos de relleno, agentes de desintegración, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables solos o en mezcla. Los aglutinantes pueden ser de tipo celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcares, alm idones, y otras sustancias farmacéuticamente aceptables por sus propiedades cohesivas. Los agentes tensoactivos adecuados se encuentran en los grupos de tensoactivos aceptables no iónicos o iónicos tales como por ejemplo el lauril sulfato sódico.
De forma alternativa, la DAO puede ser mezclada con compuestos alcalinos y adicionalmente ser mezclada con constituyentes adecuados para ser formulado en un material de núcleo. Dichos materiales de núcleos pueden ser producidos por extrusión/esferonización o por compresión utilizando diferentes equipos de proceso.
La DAO también puede ser mezclada con sustancias alcalinas farmacéuticamente aceptables, tales como sales de ácido fosfórico y sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos adecuadamente débiles; un co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato sódico; sustancias utilizadas normalmente en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como AI2O3.6Mg0. C02.12H2O, (Mg6AI2(0H)i6CO3.4H20,
MgO.AI2O3.2SiO2. nH2O o compuestos similares; sustancias reguladoras de pH tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente aceptables.
Las capas de recubrimiento entérico pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas, de flexibilidad y dureza deseadas. Dichos plastificantes pueden ser, por ejemplo, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, alcohol cetílico, polietilen glicoles, polisorbatos u otros plastificantes.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente que presenta síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad o que presenta el riesgo de padecerlos, de DAO o una composición que comprende DAO según cualquiera de las modalidades de la presente invención en una cantidad terapéuticamente eficaz.
EJ EMPLOS
Ejemplo 1
Se prepararon tabletas de DAO a partir de microgránulos conteniendo un 4% de DAO, de acuerdo con la siguiente fórmula:
Los microgránulos se recubrieron con hidroxipropilmetilcelulosa.
Para hacer las tabletas se comprimieron los microgránulos de DAO con celulosa microcristalina y estearil fumarato sódico.
Ejemplo 2
Se prepararon tabletas de DAO a partir de microgránulos conteniendo un 4% de DAO y un 10% de cafeína, de acuerdo con la siguiente fórmula:
Los microgránulos se recubrieron con un copolímero de ácido metacrílico.
Para hacer las tabletas, se comprimieron los microgránulos de DAO con celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
Ejemplo 3
Se prepararon sobres de DAO conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo
1.
Se prepararon sobres de DAO y cafeína conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 2.
EiemDlo 5
Se prepararon cápsulas de DAO conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 1 , llenando cápsulas de gelatina blanda con dichos microgránulos.
Ejemplo 6
Se prepararon cápsulas de DAO y cafeína, conteniendo 100 o 150 mg de los microgránulos de DAO preparados según la primera parte del ejemplo 2, llenando cápsulas de gelatina blanda con dichos microgránulos.
Ejemplo 7
Determinación de la eficacia de las composiciones de DAO, el objeto de la presente invención , en niños con diagnóstico de déficit de atención con hiperactividad y que presentan deficiencia de DAO.
El estudio se realizó con 60 niños seleccionados en edades comprendidas entre 8/10 años hasta 18 años, diagnosticados de déficit de atención con hiperactividad, como pacientes ambulatorios. De estos 60, 45 fueron niños y 15 niñas, ya que las niñas suelen
presentar únicamente cuadro de déficit de atención, siendo la hiperactividad más común en los niños.
Antes de iniciar el tratamiento con la administración de DAO se hizo una selección de los niños a partir de los resultados del nivel de actividad de la DAO en plasma. Se considera como actividad reducida de la DAO la comprendida entre 80 y 40 H DU/ml , y actividad muy reducida por debajo de 40 HDU/ml. Por ello se incluyeron en el estudio aquellos niños con valores de DAO considerados reducidos, es decir, inferiores a 80 HDU/ml, si bien los síntomas propios del TDAH se evidencian de forma más clara en niños que presentan una actividad DAO por debajo de 60 HDU/ml. De los 60 niños con diagnóstico de TDAH participantes en el estudio, el 78% presenta una actividad por debajo del umbral de normalidad (80 HDU/ml) y un 39% lo presenta por debajo de 40, es decir presentan una actividad “muy reducida”. Por tanto del 100% de niños diagnosticados, el 78% participó en el estudio mientras que el 22% restante tendría el origen desencadenante del TDAH en otras causas.
Las composiciones orales conteniendo DAO, sola o asociada con cafeína, objeto de la presente invención, se probaron en un total de 47 niños seleccionados en edades comprendidas entre 8/10 años hasta 18 años, diagnosticados de déficit de atención con hiperactividad, como pacientes ambulatorios. De estos 47, 36 fueron niños y 1 1 niñas, que se asignaron de forma aleatoria a las composiciones de DAO, de DAO y cafeína o de placebo.
Además del tratamiento con DAO, se retiró la leche de la dieta
a los niños participantes en el estudio, por ser un alimento de consumo diario y recurrente que contiene histamina y otras proteínas lácteas que provocan la liberación endógena de histamina, por lo que la ingesta del complemento DAO es más eficiente si al mismo tiempo se elimina una fuente importante de histamina, como es la leche.
Para la evaluación del tratamiento se emplearon métodos sobre el rendim iento escolar. Los niños con diagnóstico de TDAH tienen un mal rendimiento en la escuela y, cuando gracias al tratamiento relajan la hiperactividad y recuperan la atención, mejoran de forma evidente el resultado escolar tanto en resultados académicos como en actitud.
Para la cuantificación del resultado del tratamiento se utilizó el siguiente cuadro, que valora la escala diagnóstica “Perfil de Atención del Niño” (CAP) y que se basa en la observación y puntuación de los 12 siguientes ítems (Cozza S.J . y col. , Tratamiento de Niños y Adolescentes, Tomo I I , capítulo XXXI I I , 1399-1452 en Hales RE, Yudosfky SC (ed), Tratamiento de Psiquiatría Clínica, Barcelona Masson 2004):
*Los 12 puntos se califican 0, 1 ,2. La puntuación total es la suma de todos los puntos.
*Sub-puntuaciones: Falta de atención (suma de las puntuaciones de los puntos 1 , 2, 5, 7, 9, 10 y 12) ; Hiperactividad (suma de las puntuaciones de los puntos 3, 4, 6, 8, 1 1 ) .
Puntuaciones recomendadas como límite superior de la normalidad
(percentil 93)
Niños Niñas
Falta de Atención 9 7
Hiperactividad 6 5
Puntuación total 15 1 1
También se utilizó el cuestionario de “Connors abreviado”:
El Cuestionario de conductas de Connors para padres, es una pauta de registro de las conductas hiperactivas más relevantes que se evidencian en posibles trastornos atenc i onales, que debe ser completada por los padres permitiéndoles así tener algún grado de claridad frente a la problemática menor. Consta de 10 puntos, los cuales deben ser completados con una valoración de 0 a 3 puntos; siendo el valor 0 el correspondiente a la ausencia del punto observado en la persona evaluada, y el valor 3 para la presencia constante y habitual. La puntuación máxima es de 30. Entre 0 a 10 puntos: normalmente activo, no presenta problemas; de 10 a 20 puntos: hiperactivo situacional o normalmente activo pero inmaduro de temperamento; de 20 a 30 puntos: muy hiperactivo o disruptivo.
En términos generales, para los niños entre 6 y 1 1 años, una puntuación mayor a 16 es sospecha de un TDAH. Para las niñas entre 6 y 1 1 años una puntuación mayor a 12 puntos es sospecha de un TDAH.
Los Cuadros siguientes muestran los resultados con relación con la disminución de los síntomas y trastornos provocados por el TDAH tras la administración de un protocolo de dosis de 4 mg de DAO dos veces al día a 37 niños diagnosticados con TDAH y con déficit de DAO, en comparación con 10 niños a los que se administró placebo.
Cuadro 1 : Resultados comparativos de la observación y puntuación de los 12 puntos del “Perfil de Atención del Niño” (CAP) entre los niños que tomaron comprimidos de DAO, del Ejemplo 1 , y los que no tomaron DAO. De dichos resultados se observa una clara mejoría en el perfil de atención del niño, tanto en niños como en niñas, en comparación a los resultados obtenidos con la administración de placebo.
Cuadro 2: Resultados comparativos de la observación y puntuación de los 10 puntos del cuestionario de “Connors abreviado” entre los niños que tomaron comprimidos de DAO, del Ejemplo 1 , y los que no tomaron DAO. De dichos resultados se observa una clara mejoría en el perfil de atención del niño, tanto en niños como en niñas, en comparación a los resultados obtenidos con la administración de placebo.
Cuadro 3: Resultados comparativos de la observación y puntuación de los 10 puntos del cuestionario de '‘Connors abreviado” entre los niños que tomaron tabletas de DAO y cafeína, del Ejemplo 2, y los que no tomaron DAO. De dichos resultados se observa una clara mejoría en el perfil de atención del niño, tanto en niños como en niñas, en comparación a los resultados obtenidos con la administración de placebo.
Claims (8)
1 . Diaminooxidasa (DAO) para usar en el tratamiento o la prevención del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
2. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la DAO se administra por vía oral en forma de tabletas, cápsulas o sobres.
3. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en donde la DAO se administra en dosis comprendidas entre 0, 1 y 50 mg .
4. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde las formas de dosis contienen además cafeína.
5. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cafeína se administra en dosis comprendidas entre 1 y 100 mg.
6. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde las formas de dosificación tienen una protección gástrica.
7. Diaminooxidasa para usar, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde la DAO se utiliza en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas.
8. Composición que comprende la diaminooxidasa para usar de acuerdo con las reivindicaciones con las reivindicaciones anteriores.
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