MX2014011315A - Derivados de sulfonamida de bencilamina para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de sulfonamida de bencilamina para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

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Abstract

Derivados de sulfonamida de bencilamina de fórmula (I), (ver Fórmula) en donde A representa fenilo no sustituido o sustituido; o grupo bicíclico de -9- o 10-miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido o con anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilos de C1-C3; D representa un grupo seleccionado de: fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; tiofeno no sustituido o sustituido; grupo bicíclico que consiste en anillo imidazol fusionado con anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros; grupo bicíclico que consiste en anillo benceno fusionado con anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de átomos de carbono de anillo benceno; y grupo bicíclico que consiste en anillo benceno fusionado con anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de átomos de carbono de anillo benceno; R representa H o -CH3; x es 0 o 1; y es 2 o 3; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que si x es 0 y y es 2, entonces D es naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, y si R representa -CH3, entonces A no es fenilo no sustituido o sustituido; los compuestos se pueden usar en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA DE BENCILAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención presente se relaciona a derivados novedosos de sulfonamida de bencilamina que tienen afinidad para los receptores dopaminérgico, serotoninérgico y adrenérgico, a un método para la fabricación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y al uso de los mismos. Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), tales como la esquizofrenia, trastorno bipolar afectivo, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño o la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos del CNS son considerados un problema médico global y creciente. El número de personas que sufren de esas enfermedades crece constantemente, especialmente en países sumamente desarrollados y y en lo que se desarrollan intensamente. Aproximadamente 20% de población en las sociedades sumamente desarrolladas puede sufrir de trastornos del CNS. Además, un costo de tratamiento de tales trastornos representa casi 35% de los gastos totales gastados para el tratamiento de todas las enfermedades médicas en siete países considerados los mercados farmacéuticos más grandes.
Entre todas las enfermedades psiquiátricas, la esquizofrenia, el trastorno bipolar afectivo, la depresión, la ansiedad, los trastornos del sueño y las adicciones son las principales. Entre muchos otros, los principales trastornos neurológicos son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y los diferentes trastornos de dolor.
Los fármacos antipsicóticos, que son el principal tratamiento de la esquizofrenia, se dividen en dos clases principales con base en su riesgo de inducir efectos secundarios neurológicos después de tratamiento a largo plazo. Los fármacos antipsicóticos típicos, tales como clorpromazina y haloperidol, inducen, después de la administración repetida, varios efectos secundarios extrapiramidales (EPS, por sus siglas en inglés) incluyendo síntomas de tipo Parkinson y disquinesia tardía. El tratamiento repetido con los fármacos atípicos llamados antipsicóticos, tales como clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol, se asocia con una incidencia más baja de efectos neurológicos secundarios. Los antipsicóticos típicos reducen los síntomas positivos pero no reducen los síntomas negativos y las disfunciones cognoscitivas. Los niveles de prolactina en plasma son aumentados en humanos, y hay una ganancia en el peso corporal, llevando potencialmente al desarrollo de síndrome metabólico. Los fármacos antipsicóticos atípicos reducen de manera efectiva los síntomas positivos y también hasta cierto punto los síntomas negativos y perturbaciones cognoscitivas, produciendo EPS menos graves. Los fármacos antipsicóticos atípicos varían en su propensión para elevar los niveles de prolactina en plasma en humanos. Los fármacos antipsicóticos típicos bloquean los receptores D2 de dopamina en el sistema de mesolímbico y nigroestriado. Este mecanismo es responsable del efecto antipsicótico (reducción de síntomas positivos) así como de la inducción de EPS. El soporte clínico para la hipótesis de la dopamina de la acción antipsicótica del fármaco fue proporcionado por hallazgos de PET de la ocupación alta del receptor D2 de dopamina en el estriado de pacientes que responden a tratamientos diferentes de fármacos antipsicóticos. Los pacientes con una buena respuesta muestran la ocupación del receptor D2 de dopamina de más de 65% (Nord M, Farde L. Antipsychotic oceupaney of dopamina receptors in schizophrenia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2010; 17:97). La ocurrencia de EPS parece estar relacionada a una ocupación más alta de los receptores D2 de dopamina (arriba de 80%). Los antipsicóticos atípicos, también llamados fármacos antipsicóticos de segunda generación, tienen aprobaciones clínicas para el tratamiento de psicosis y manía. Cada fármaco tiene un perfil farmacodinámico y farmacocinético único. Algunos de los fármacos antipsicóticos tienen un perfil adicional antidepresivo, ansiolítico o hipnótico (Schwartz T.L., Stahl S.M.. CNS Neurosci. Ther.: 17(2), 110-7, 2011). Los fármacos antipsicóticos atípicos tienen en común un potente antagonismo al receptor 5-HT2A de serotonina en relación con un antagonismo más débil del receptor D2 de dopamina. Esta propiedad farmacodinámica es la base de la "atipicalidad" (Meltzer H.Y., Neuropsychopharmacology, 1 , 193—6, 1989). El antagonismo de los receptores 5-HT2A probablemente permite que ocurra más actividad de dopamina y neurotransmisión en el sistema nigroestriado para evitar el EPS. El mismo mecanismo puede permitir la mejora de los síntomas negativos, y el antagonismo de 5-HT2 en la trayectoria tuberoinfundibular puede ayudar a evitar la hiperprolactinemia (Schwartz T.L., Stahl S.M. , CNS Neurosci. Ther.: 17(2), 110-7, 2011 ).
Los antipsicóticos atípicos no han cumplido las expectativas iniciales de síntomas negativos mejorados y las disfunciones cognoscitivas en la esquizofrenia. Por lo tanto, más dianas moleculares están bajo investigación actualmente para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de esquizofrenia (Gray, J.A., Roth B.L.; Schizophr. Bull.; 33 (5, 1100-19, 2007).
Los receptores D2 dopaminérgicos son la diana biológica principal de la terapia antisicótica. Es un hecho reconocido que el bloqueo de estos receptores en el sistema mesolímbico es responsable para la actividad antipsicótica de los neurolépticos, en particular para prevenir los síntomas positivos. Todos los fármacos antipsicóticos actualmente usados revelan por lo menos afinidad moderada para los receptores D2 de dopamina. Sin embargo, el bloqueo de estos receptores en el sistema nigroestriado, si no es compensado por un agonismo parcial a esos receptores o al afectar otros receptores (5-HT2A, 5-HT1A, alfa2c), puede ser una causa de trastornos extrapiramidales , tales como parkinsonismo inducido por fármacos, y dentro de la trayectoria tuberoinfundibular - de la hiperprolactinemia (Miyamoto S. et al., Mol. Psychiatry; 10(1 ), 79-104, 2005).
Los receptores D3 dopaminérgicos están localizados en la corteza límbica y por lo tanto un bloqueo preferencia de estos receptores ofrece actividad antidopaminérgica localmente selectiva. Esto tiene como resultado un aumento en la eficacia para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia sin el bloqueo del sistema extrapiramidal y por lo tanto reduce el riesgo del principal efecto secundario tal como el síndrome de pseudoparkinson. Además, varios datos pre-clínicos sugieren que el antagonismo del receptor D3 de dopamina es más eficiente para reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia y mejora la memoria en funcionamiento.
Las neuronas serotoninérgicas interactúan con las neuronas dopaminérgicas. La actividad antagonista de los antipsicóticos contra los receptores serotoninérgicos de tipo 5-HT2A puede estimulare la liberación de dopamina en los sistemas extrapiramidales, tuberoinfundibulares y la corteza prefrontal pero no en el sistema límbico, lo que puede resultar en el alivio de los síntomas indeseados extrapiramidales y la hiperprolactinemia inducida por el bloqueo del receptor D2 y en un aumento en la eficacia del fármaco contra algunos de los síntomas negativos de esquizofrenia, sin aumentar los síntomas positivos. Se considera que la alta afinidad para los receptores 5-HT2A, mayor que para los receptores D2, es una de las razones de la atipicalidad de los antipsicóticos de la segunda generación. Efectos similares a esos causados por el bloqueo de los receptores de 5-HT2A son, logrados mediante el estímulo del receptor de serotonina de tipo 5-HT1A (aripiprazol, ziprasidona). Se asume que el estímulo de los receptores 5-HT1A participa en el efecto antipsicótico en la combinación con el bloqueo del receptor D2, especialmente en el perfil de seguridad de un fármaco así como es beneficioso en atacar los síntomas del humor y cognoscitivos de la esquizofrenia (Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009).
Los receptores serotoninérgicos de tipo 5-HT6 se localizan exclusivamente en el sistema nervioso central (CNS). Tanto la localización de los receptores 5-HT6 en las áreas del cerebro límbico y cortical y la afinidad relativamente potente y actividad antagónica de varios antipsicóticos (clozapina, olanzapina, sertindol) y los antidepresivos (mianserin, amitriptilina) en los receptores 5-HT6 son sugestivos de un papel potencial en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos del CNS. Los datos recientes en la literatura indican que el bloqueo de los receptores 5-HT6 puede estar implicado en un efecto pro-cognoscitivo debido al aumento en la transmisión colinérgica, en la actividad antidepresiva debido al aumento en el noradrenérgico y dopaminérgico, así como en el efecto ansiolítico. Es evidente que el receptor de 5-HT6 ha surgido como una diana molecular muy interesante y los antagonistas de ese receptor pueden servir como fármacos potenciales en el tratamiento de trastornos caracterizado por deterioros cognoscitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, depresión, ansiedad (Liu K., Robichaud A., Drug Development Research 70,145-168, 2009; Wesotowska, A; Nikiforuk, A, Neuropharmacology 52(5), 1274-83). Además, los antagonistas del receptor 5-HT6 han demostrado ser activos en la reducción de la toma de alimento y peso corporal por el mecanismo clínicamente aprobado que es consistente con un aumento de la saciedad. Entonces, muchos compuestos con actividad antagónica del receptor de 5-HT6 están siendo actualmente evaluados clínicamente para el tratamiento de la obesidad (Heal D. et al., Pharmacology therapeutics, 117(2), 207-231, 2008).
La investigación intensiva realizada desde 1993 indica que los receptores serotoninérgicos 5-HT7 pueden jugar algún papel en el control de los ritmos circadianos, el sueño, la termorregulación, los procesos cognoscitivos, el dolor y la migraña, así como en la excitabilidad neuronal. La potente afinidad y actividad antagónica de varios fármacos antipsicóticos y antidepresivos en los receptores de 5-HT7 sugieren un papel potencial de estos receptores en la fisiopatología de muchos trastornos neuropsiquiátricos. Tomando cuenta los datos de conducta presentados en la literatura, ha sido establecido que los antagonistas selectivos del receptor de 5-HT7 produce actividad antidepresiva y ansiolítica en ratas y ratones (Wesotowska A. et al., Neuropharmacology 51 , 578-586, 2006). Usando modelos de ratón de actividad antipsicótica, Galici et al. demostraron que un antagonista selectivo del receptor de 5-HT7, SB-269970, también puede evocar efectos antipsicóticos similares (Galici R. et al., Behav. Pharmacoi; 19(2), 153-9, 2008).
Los receptores serotoninérgicos de 5-HT2C y histaminérgicos de H1 localizados en el hipotálamo juegan un papel importante en la regulación de la toma de alimentos. El bloqueo de ambos tipos de estos receptores producidos por fármacos antipsicóticos está correlacionado más cercanamente al aumento en el riesgo de ganancia de peso y diabetes. Por otro lado, el bloqueo de los receptores de 5-HT2C, en su mayor parte localizados en las áreas corticales y en el hipocampo, estriado, núcleos septales, núcleos talámicos y mesencéfalo, pueden producir efectos beneficiosos antidepresivos y pro-cognoscitivos. En la sustancia nigra, los receptores de 5-HT2C son co-localizados con GABA, indicando que producen un control indirecto de la transmisión dopaminérgica. Por consiguiente, el bloqueo de los receptores de 5-HT2C, junto con el del receptor de 5-HT2A, potenciaría el control inhibitorio tónico mediado por el receptor de D3 de la proyección dopaminérgica, con efecto protector contra los síntomas extrapiramidales (Kim D. et al., Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009). El bloqueo del receptor histaminérgico de H1 producido por fármacos antipsicóticos puede estar implicado en el efecto sedativo que es clínicamente beneficioso para controlar el despertar que acompaña la fase aguda de la psicosis. Parece que reducción simultánea en la afinidad de la nueva molécula para ambos tipos de estos receptores puede ser un elemento que protege contra el peso excesivo. Sin embargo, la eliminación total de afinidad para estos receptores puede no ser necesaria a causa de ciertos beneficios del bloqueo de 5-HT2C y los receptores de H1.
El bloqueo de los receptores de adrenérgicos alfal , a pesar de los efectos adversos, periféricos y potenciales que implican la hipotensión, puede causar algunos beneficios de sistema nervioso central que implican la disminución en el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales causados por los antipsicóticos. Esto puede ser asociado con la interacción entre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas (Horacek J. et al., CNS Drugs, 20(5), 389-409, 2006).
A causa del papel importante del sistema colinérgico en los procesos cognoscitivos, la investigación actual se centra en las sustancias que pueden potenciar indirectamente o directamente la actividad del sistema colinérgico. Esto incluye sustancias que son agonistas de los subtipos seleccionados de receptores nicotínicos o muscarínicos y antagonistas de los receptores 5-HT6. Por otro lado, los efectos procognitivos potenciales evocados por la interacción con los receptores antes mencionados pueden ser enmascarados por la actividad colinolítica. Así, en el alcance de interés son sustancias libres de propiedades antagónicas contra los receptores colinérgicos. Además esta estrategia permite la eliminación de muchos efectos autonómicos indeseados periféricos tales como estreñimientos, seca boca o taquicardia (Miyamoto S. et Al., Mol. Psychiatry, 10(1), 79-104, 2005). Además, ha sido encontrado que los receptores muscarínicos de M3 están involucrados en el control de la secreción de insulina, y su activación estimula el páncreas para secretar insulina. De ahí, puede esperarse que el bloqueo de los receptores de M3 pueda ser desfavorable en términos del riesgo de desarrollo de diabetes tipo II en pacientes tratados con antipsicóticos de segunda generación (ej. olanzapina, clozapina, quetiapina). La investigación reciente se enfoca a las sustancias libres de este efecto indeseado (Silvestre J.S., Prous J., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.: 27(5), 289-304, 2005).
Otros efectos secundarios graves causados por fármacos antipsicóticos, por ejemplo sertindol, ziprasidon, son arritmias cardíacas asociadas con una repolarización de cardiomiocitos demorada. Esta condición aparece en los electrocardiogramas (ECG) como intervalo de QT corregido prolongado (QTc), lo que es evocado más a menudo por sustancias que bloquean los canales de potasio de hERG. Para prevenir la introducción a los fármacos en desarrollo en la fase de pruebas con potencial pro-arrítmico, en una etapa muy temprana de la investigación se investigan nuevas sustancias in vitro por su potencial de bloquear los canales de potasio de hERG, usando métodos electrofisiológicos (Recanatini M. et al., Med. Res. Rev., 25(2), 133-66, 2005).
A pesar de los avances que se han hecho en el desarrollo de antidepresivos, es claro que todavía no cumplen con las necesidades clínicas con respecto a tanto la eficacia como a los efectos secundarios. Estas necesidades varían en eficacia en el tratamiento de pacientes resistentes (aproximadamente 30%) a un comienzo mejorado, a reducciones en efectos secundarios tales como disfunción sexual, eventos gastrointestinales, sedación, la ganancia de peso. Hay múltiples enfoques para mejorar los medios farmacológicos actuales para modular la neurotransmisión de las aminas biogénicas ya sea combinando mecanismos o alternativamente selectivamente estimulando/bloqueando los subtipos del receptor que puedan activar la eficacia mejorada o menos efectos secundarios. Uno de ellos es la terapia de combinación que mantiene los beneficios asociados con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) (bloqueadores de transportador de serotonina) pero que intenta ya sea mejorar la eficacia o reducir los efectos secundarios agregando un mecanismo adicional que implica el bloqueo de 5-HT2A o de los receptores de 5-HT2C (Millan M., Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009). Los antagonistas del receptor de 5-HT2A administrados solos pueden producir actividad antidepresiva y también co-administrados con los SSRIs aumentar sus efectos antidepresivos. El mecanismo para esta interacción puede ser un aumento adicional en los niveles extracelu lares de serotonina producidos cuando los SSRIs se dan con los antagonistas de 5-HT2A. Además, el bloqueo de los receptores de 5-HT2A forma parte del perfil farmacológico de los fármacos antidepresivos tales como mianserin y mirtazapina. Los receptores presinápticos de 5-HT1A son asociados con el riesgo de conducta depresiva y su bloqueo aumenta los efectos de los SSRIs. Los receptores de 5-HT1A postsinápticos son esenciales para producir los efectos antidepresivos de los agonistas del receptor de 5-HT1A y posiblemente de los SSRIs. Así, el agonismo parcial de los receptores de 5-HT1A es una característica preferida para nuevas moléculas mientras ocurre más este mecanismo en el buspirone ansiolítico y el antidepresivo/ansiolítico tandospirone, aprobados.
Aunque introducción de nuevos fármacos psicotrópicos (entre otros neurolépticos, antidepresivos, benzodiazepinas, inhibidores de acetilocolinesterasa) desde los años 50 al siglo XX fuera un adelanto indiscutido, la terapia de los trastornos neuropsiquiátricos está todavía lejos de ser satisfactoria a causa de su eficacia limitada y amplio espectro de efectos secundarios evocados por los fármacos disponibles. Estas desventajas son un desafío para la farmacoterapia moderna y hay un esfuerzo continuo de buscar nuevos fármacos psicotrópicos más efectivos.
En la WO96/40100 los derivados de arilsulfonamida que actúan como se han descrito los inhibidores del factor Xa, que son útiles para el tratamiento de trastornos oclusivos trombóticos arteriales y venosos, inflamación, cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
En la WO98/27081 las sulfonamidas de la fórmula general siguiente fueron reveladas Los compuestos antes mencionados revelan actividad antagónica hacia los receptores de 5-HT6 y son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades del CNS, tal como ansiedad, depresión, epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, etc.
El amplio grupo de compuestos que tienen afinidad para las proteínas CyP y potencialmente útiles, es decir, para el tratamiento de enfermedades neurológicas, ha sido descrito en la WO02/44126: En la DE10053794 los derivados de sulfonamida de la fórmula siguiente fueron descritos: Los compuestos antes mencionados revelan actividad antagónica hacia los receptores de 5-HT6 y son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades del CNS.
La GB2228933A revela compuestos que tienen una actividad relajante de los vasos del músculo liso, y así son potencialmente útiles como vasodilatadores o agentes mejoradores de la circulación en el cerebro.
En la WO2010/023448 los derivados terciarios de sulfonamida de la fórmula general siguiente han sido descritos: Los compuestos antes mencionados actúan como inhibidores del canal de potasio y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades metabólicas.
La WO2010/118055 revela compuestos de la siguiente fórmula general: que son útiles para inhibir, tratar y mejorar los trastornos cognoscitivos y/o la enfermedad de Alzheimer.
En la JP6072979 (fórmula general S1) y en la JP6107614 (fórmula general S2) se describen los derivados de sulfonamida, útiles como agentes antiúlcera: En la DE19837638 y DE19740785 un grupo muy amplio de compuestos ha sido revelado (fórmula general como se representado después), útiles para el tratamiento de por ejemplo enfermedades neurodegenerativas, isquemia cerebral, infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias.
R^A-D-E-G-L-R2 En la WO02/078693 las ariletilbencilaminas de la siguiente fórmula general han sido descritas: Los compuestos antes mencionados tienen afinidad alta para los receptores de 5-HT6 y son así útiles para el tratamiento de enfermedades del CNS.
En la CN101817767A los compuestos de la siguiente fórmula general han sido descritos, útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de GPR40, tal como diabetes o cáncer de mama: (I) Ninguna de las publicaciones antes mencionadas revela un grupo particular de compuestos derivados de sulfonamida de bencilamina como los descritos en la invención presente.
Objetivo de la invención El objetivo de la invención presente es proporcionar novedosos compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar novedosos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que tienen mayor eficacia en comparación con los medicamentos actualmente utilizados. Incluso un objetivo adicional de la invención presente es proporcionar compuestos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, que podrían permitir eliminar o minimizar los efectos adversos asociados con terapias actualmente utilizadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención presente se relaciona a derivados novedosos de sulfonamida de bencilamina, que tienen la estructura representada por la fórmula general (I) en donde A representa: - fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo de C1-C3, alquiloxi de C1-C3, OH y fenilo; o grupo bicíclico de - 9- o 10-miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con: - anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N, y en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; o - anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilo de C1-C3; D representa un grupo seleccionado de: - fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de Cr C4, alquiloxi de C1-C3, halógeno-alquilo de C1-C3, halógeno-alquiloxi de C1-C3, átomo de halógeno, -CN, y fenilo; - naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; - tiofeno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de Cr C3, átomo de halógeno, anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N; - grupo bicíclico que consiste en un anillo imidazol fusionado con un anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros, enlazado a una porción sulfonamida a trapees de uno de sus átomos de carbono aromáticos; - grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N y en donde el grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C1-C3 y átomo de halógeno, y está enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos; y - grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5- o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido con un =0, y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de los átomos de carbono del anillo benceno; R representa H o -CH3; x es O o 1 ; y es 2 o 3; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que si x es O y y es 2, entonces D es naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, y si R representa -CH3, entonces A no es fenilo no sustituido o sustituido.
Un grupo de compuestos de la invención presente son compuestos de la fórmula (I), en donde A representa fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo de C1-C3, alquiloxi de C1-C3, OH y fenilo.
Otro grupo de compuestos de la invención presente son compuestos de la fórmula (I), en donde A representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -{O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con: - anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N, y en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; o - anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 0 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilo de C1-C3; Otro grupo son los compuestos de la fórmula (I), en donde A representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5-miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N, y en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno. Preferiblemente, en este grupo A representa 1 H-indolilo, en particular 1H-indol-4-ilo, 1 ,2-benzoxazolilo, en particular 1,2-benzoxazol-3-ilo, preferiblemente sustituido con átomo de halógeno, tal como 6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-ilo.
En un grupo adicional de compuestos de la fórmula (I) de la invención presente A representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilo de C1-C3. Preferiblemente, A representa en este grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxanilo, en particular 2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-5-ilo o 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, preferiblemente sustituido con alquilo de C1-C3, en particular 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il (también conocido como: 2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-ilo).
En incluso otro grupo de compuestos de la fórmula (I) de la invención presente D representa fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C3, halógeno-alquilo de C1-C3, halógeno-alquiloxi de C1-C3, átomo de halógeno, -CN, y fenilo. Preferiblemente, D en este grupo de compuestos representa fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C C4, alquiloxi de C1-C3, halógeno-alquilo de C1-C3, halógeno-alquiloxi de C1-C3 y átomo de halógeno. En particular D en este grupo representa fenilo, metilfenilo, preferiblemente 3-metilfenilo, propilfenilo, preferiblemente 4-propilfenilo, metoxifenilo, preferiblemente 3-metoxifenilo, trifluorometoxifenilo, preferiblemente 4-trifluorometoxifenilo, monohalógenofenilo, preferiblemente 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo o 4-yodofenilo, o dihalógenofenilo, preferiblemente 3-cloro-4-fluorofenilo.
Otro grupo son los compuestos de la fórmula (I), en donde D representa naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno. Preferiblemente en este grupo D representa naftilo no sustituido. El naftilo puede estar enlazado a un átomo de azufre de la porción sulfonamida en la posición 1 (alfa) o 2 (beta) del anillo naftilo.
Otro grupo de compuestos de la invención presente son los compuestos de la fórmula (I), en donde D representa tiofeno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C-I-C3, átomo de halógeno y anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N. Preferiblemente, D en este grupo representa tiofeno no sustituido. Más preferiblemente D en este grupo representa tien-2-ilo o tien-3-ilo, en particular tien-3-ilo.
En incluso otro grupo de compuestos de la fórmula (I) de la invención D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo imidazol fusionado con un anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros, enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos. Preferiblemente en este grupo de compuestos D representa 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-ilo.
Incluso otro grupo de compuestos de la invención presente son los compuestos de la fórmula (I), en donde D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos entonces por lo menos uno es N, y en donde el grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de Ci-C3 y átomo de halógeno, y enlazado a la porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos. Preferiblemente, en este grupo de compuestos D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N y S, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C C3 y un átomo de halógeno. Más preferiblemente, D en este grupo representa 1 -metil-indol-4-ilo, 1 -metil-indol-5-ilo, benzotiofenilo, en particular benzotiofen-3-ilo, 5-fluoro-3-metil-benzotiofen-2-ilo, 5-cloro-3-metil-benzotiofen-2-ilo o 1 ,3-benzoxazol-5-ilo.
En incluso otro grupo de compuestos de la fórmula (I) D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido con un =0, y enlazado a la porción sulfonamida a través de uno de los átomos de carbono del anillo benceno. Preferiblemente, D en este grupo de compuestos representa un grupo bicíclico no sustituido que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros que tiene 2 átomos de O, enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de los átomos de carbono del anillo benceno. Preferiblemente en este grupo de compuestos D representa 1,3-benzodioxol-5-ilo.
Un grupo particular de compuestos de la invención presente son los compuestos de la fórmula (I), en donde R representa H, que tiene la fórmula general (IA): en donde A, D y x, y tienen los significados como se definió antes para la fórmula (I).
Otro grupo particular de compuestos de la fórmula (I) son los compuestos, en donde R representa -CH3, que tiene la fórmula general (IB): en donde A, D y x, y tienen los significados como se definió antes para la fórmula (I).
Otro grupo de compuestos son los compuestos de la fórmula (I) de la invención, en donde x es 1 y y es 2 o x es 0 y y es 3. Los compuestos que contienen un separador de propilo (x = 0 y y =3) u oxietilo (x = 1 y y = 2) poseen la actividad excepcional en que no sólo se unen fuertemente a los receptores de 5-HT6, sino también se unen fuertemente a los receptores de D2, D3, 5-HT2A y 5-HT7 (afinidad media). Este no es el caso para los compuestos con el separador etilo (x = 0 y y = 2) que revela una fuerte afinidad especialmente para los receptores de 5-HT6. Tal diferencia es causada por la distancia requerida (óptima) entre el átomo de nitrógeno básico y la porción arilo que se logra en el caso de los separadores de 3 unidades, pero no de 2 unidades.
Para una de las variantes de los compuestos de la fórmulas (I), (IA) y (IB) de la invención x es 1 y y es 2. Otro grupo de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IA), en donde x es 1 y y es 2.
En otra variante para los compuestos de la fórmulas (I), (IA) y (IB) x es 0 y y es 3. Otro grupo de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IB), en donde x es 0 y y es 3.
Uno de los grupos de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en donde R representa H, que tiene la fórmula general (IA): en donde A, D y x, y tienen los significados como se definió antes para la fórmula (I).
En una variante particular de los compuestos de la fórmula (IA) la porción A representa fenilo no sustituido o sustituido con un alquiloxi de C1-C3. Preferiblemente en esta variante A representa fenilo o metoxifenilo, en particular 3-metoxifenilo.
En una variante adicional de los compuestos de la fórmula (IA) la porción A preferiblemente representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -(0)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con - un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un átomo de N, en donde tal grupo bicíclico está no sustituido; o - anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros que tiene 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido.
En la variante anterior la porción A es preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en indolilo, en particular 1 H-indol-4-ilo, y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, en particular 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo.
Otro grupo de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IA), en donde x es 1 y y es 2.
Otro grupo de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I), en donde R representa -CH3, que tiene la fórmula general (IB): en donde A, D y x, y tienen los significados como se definió antes para la fórmula (I).
En una variante particular de los compuestos de la fórmula (IB) la porción A representa un grupo bicíclico de 9 miembros, enlazado a -(0)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en el anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N y O, en donde tal grupo bicíclico está sustituido con un átomo de halógeno. Preferiblemente A en esta variante representa 6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-ilo.
Otra variante de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IB), en donde x es 0 y y es 3.
Como fue expresado por la condición, si x es 0 y y es 2, entonces D siempre es naftilo. Entonces, una variante de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en donde x es 0, y es 2 y D es naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno. Otra variante de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IA), en donde x es 0, y es 2 y D es naftilo. Incluso otra variante de lo compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (IB), en donde x es 0, y es 2 y D es naftilo. En las variantes anteriores el naftilo está preferiblemente no sustituido.
Pueden mencionarse los siguientes compuestos específicos de la fórmula (IA) de la invención: 1. N-[3-[(feniletilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 2. N-[3-[(2-fenoxietilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 3. N-[3-[(3-fenilpropilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 4. N-[3-[[2-(3-fluorofenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 5. N-[3-[[3-(3-fluorofenoxi)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 6. N-[3-[[2-(3-clorofenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 7. N-[3-[[2-(3-clorofenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 8. N-[3-[[2-(3-metilfenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 9. N-[3-[[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 10. N-[3-[[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 11. N-[3-[[2-(3-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 12. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida, 13. N-[3-[[2-(3-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 14. N-[3-[[2-(4-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2- sulfonamida, 15. N-[3-[[2-(4-metoxifenoxi)et¡lamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 16. N-[3-[[3-(4-metoxifenil)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 17. N-[3-[[2-(3-hidroxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 18. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 19. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5- ¡loxi)etilamino]met¡l]fenil]-3-fluoro-bencensulfonam¡da, 20. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida, 21. 4-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 22. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida, 23. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenN]-3-metil-bencensulfonamida, 24. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-(trifluorometil)bencensulfonami^ 25. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metoxi-bencensulfonamida, 26. N-[3-[[2-(2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodiox¡n-5-ilox¡)etilamino]metil]fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida, 27. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-5-iloxi)et¡lamino]metil]fenil]-4-(trifluorometoxi)bencensulfonamida, 28. 3-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilox¡)etilam¡no]metil]fenil]-bencensulfonamida, 29. 4-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]-bencensulfonamida, 30. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida, 31. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, 32. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, 33. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida, 34. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida, 35. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida, 36. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]na talen-2-sulfonamida, 37. 6-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5- iloxi)etilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida, 38. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonamida, 39. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-6J-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-sulfon 40. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-4-sulfonamida, 4 . N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-5-sulfonamida, 42. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-benzofuran-2-sulfonamida, 43. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-3-sulfonamida, 44. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-fluoro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonamida, 45. 3-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida, 46. N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-¡ oxiletilaminoJmetilJfenilJ-S-metil-bencensulfonamida, 47. N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida, 48. N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida, 49. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metilbencensulfonamida, 50. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenilbencensulfonamida, 51. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida, 52. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 53. N-[3-[[3-(5-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida, 54. N-[3-[[3-(6-fluoro- ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida, 55. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 56. N-[3-[[2-(3-metilfenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 57. N-[3-[[2-(3-hidroxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 58. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida, 59. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, 60. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-3- sulfonamida, 61. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida, 62. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3,4-difluorobencensulfonamida, 63. 3-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 64. 3,4-dicloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 65. 3-bromo-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 66. 4-bromo-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 67. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-metil-bencensulfonamida, 68. 4-ter-butil-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 69. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-(trifluorometil)bencensulfonamida, 70. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5- ¡lox etilaminolmetillfenil^.S-dihidro-l ^-benzodioxino^-sulfonarriida, 71. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2-oxo-indolin-5-sulfonamida, 72. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzotiazol-4-sulfonamida, 73. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzotiazol-5-sulfonamida, 74. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 75. 6-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 76. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida, 77. 5-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonamida, 78. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 79. 3-fluoro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 80. 4-fluoro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 81. 3,4-difluoro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 82. 3-cloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 83. 4-cloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4- iloxi)etilam¡no]metil]fenil]bencensulfonamida, 84. 3,4-dicloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 85. 3-bromo-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 86. 4-bromo-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-ilox¡)etilamino]metil]fen¡l]bencensulfonamida, 87. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-yodobencensulfonamida, 88. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-¡loxi)etilam¡no]metil]fenil]-4-metilbencensulfonamida, 89. 4-ter-butil-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-¡loxi)etilamino]metil]fen¡l]bencensulfonamida, 90. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida, 91. N-[3-[[2-(1 H-¡ndol-4-ilox¡)et¡lamino]metil]fenil]-4-(trifluorometil)bencensulfonamida, 92. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-¡loxi)etilamino]met¡l]fenil]-3-metoxibencensulfonamida, 93. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-metoxibencensulfonamida, 94. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]-4-(trifluorometoxi)bencensulfonamida, 95. 3-ciano-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 96. 4-ciano-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 97. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida, 98. 6-cloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 99. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxino-7-sulfonamida, 100. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonamida, 101. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2-oxo-indolin-5-sulfonamida, 102. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[1 I2-a]imidazol-3-sulfonamida, 103. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-4-sulfonamida, 104. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-5-sulfonamida, 105. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzotiazol-4-sulfonamida, 106. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3- benzotiazol-5-sulfonamida, 107. N-[3-[[2-(1 H-¡ndol-4-ilox¡)et¡lamino]met¡l]fenil]benzofuran- 2- sulfonamida, 108. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 109. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno- 3- sulfonamida, 1 10. 6-cloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 1 1 1. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida, 1 12. 5-fluoro-N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2-metilbenzotiofeno-3-sulfonamida, 1 13. 5-cloro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonamida, 114. 3-cloro-4-fluoro-N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 115. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, 116. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, 117. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida, 118. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-1 H-indol-5-sulfonamida, 1 19. N-[3-[[3-(6-fluoro1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 120. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]benzotiofeno-3-sulfonamida, 121. 6-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-benzotiofeno-2-sulfonamida, 122. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-5-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida, 123. 5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida, 124. N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 125. N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 126. N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 127. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 128. 4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 129. 3,4-difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3- il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 130. 3-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-N)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 131. 4-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 132. 3,4-dicloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 133. 3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 134. 4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 135. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida, 136. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metilbencensulfonamida, 137. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-metilbencensulfonamida, 138. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-propilbencensulfonamida, 139. 4-ter-butil-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 140. N-[3-[[3-(6-f luoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida, 141. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-(trifluorometil)bencensulfonamida, 142. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metoxibencensulfonamida, 143. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-metoxibencensulfonamida, 144. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenilH-(trifluorometoxi)bencensulfonamida, 145. 3-ciano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 146. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida, 147. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, 148. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, 149. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida, 150. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida, 151. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida, 152. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3- il)propilmet¡lamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida, 153. 6-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)prop¡lmetilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 154. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxino-6-sulfonam 155. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)prop¡lmetilam¡no]metil]fen¡l]-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonamida, 156. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)propilmet¡lamino]metil]fen¡l]-2-oxo-¡ndolin-5-sulfonamida, 157. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-6J-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imi^ sulfonamida, 158. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)prop¡lmetilamino]metil]fenil]-1-metilindol-4-sulfonamida, 159. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3- ¡ propilmetilarninolmetilJfenill-l-metilindol-S-sulfonamida, 160. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmet¡lam¡no]met¡l]fen¡l]-1 ,3-benzotiazol-4-sulfonamida, 161. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilam¡no]met¡l]fen¡l]-1 ,3-benzotiazol-5-sulfonamida, 162. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmet¡lamino]metil]fen¡l]benzofuran-2-sulfonamida, 163. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3- il)propilmetilamino]metil]fenil]-benzotiofeno-3-sulfonamida, 164. 5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonamida, 165. 5-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida 166. 3-cloro-4-f luoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]-metil]fenil]bencensulfonamida, 167. 4-ciano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, 168. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]-benzotiofeno-2-sulfonamida, 169. 6-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]-fenil]benzotiofeno-2-sulfonamida, 170. N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-5-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de sulfonamida de bencilamina de la fórmula antes mencionada (I) exhiben afinidad a los receptores que son dianas terapéuticas reconocidas en el tratamiento de trastornos del CNS, tales como dopaminérgicos, en particular D2 y D3, serotoninérgicos, en particular 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, y adrenérgicos, en particular a2C y tienen baja afinidad para las dianas biológicas asociadas con efectos adversos, tales como hERG del canal de potasio, receptores M3 muscarínicos, receptores H1 histaminérgicos, receptores adrenérgicos a1 y receptores serotoninérgicos 5-HT2C. Debido a tal perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la medicina como medicamentos, para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos del sistema nervioso central tal como la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastornos esquizofreniformes, síndromes con delirios y otras condiciones psicóticas relacionadas y no relacionadas a la toma de sustancias psicoactivas, trastorno bipolar afectivo, manía, depresión, trastornos de ansiedad de varias etiologías, reacciones de estrés, trastornos de la conciencia, coma, el delirio de alcohólico o de otra etiología, agresión, agitación psicomotora y otros trastornos de la conducta, trastornos del sueño de varias etiologías, síndromes de abstinencia de varias etiologías, adicción, síndromes de dolor de varias etiologías, intoxicación con sustancias psicoactivas, trastornos circulatorios cerebrales de varias etiologías, trastornos psicosomáticos de varias etiologías, trastornos de conversión, trastornos disociativos, trastornos de micción, autismo y otros trastornos del desarrollo, incluyendo nocturia, tartamudeo, tics, trastornos cognoscitivos de varios tipos, tal como la enfermedad de Alzheimer, síntomas psicopatológicos y trastornos neurológicos en el transcurso de otras enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
Así, el objeto de la invención presente también son los compuestos de fórmula (I) como se definen antes, para el uso como un medicamento.
En el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados en la forma de una composición o preparación farmacéutica que los contiene.
Así, el sujeto de la invención presente es también la composición farmacéutico que contiene el compuesto o los compuestos de fórmula (I) como se definieron antes, como una sustancia activa, en combinación con un portadores) y/o excipiente(s) farmacéuticamente aceptables.
El objeto de la invención son los compuestos de fórmula (I) como se definieron antes, para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular de trastornos como fue mencionado antes.
El objeto de la invención es también un uso de los compuestos de fórmula (I) como se definieron antes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular de trastornos tales como los mencionados antes.
La invención se relaciona también a un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) anterior o la composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula (I) como fue definido antes, como una sustancia activa.
Los términos utilizados en la descripción de la invención presente tienen los significados siguientes.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo de C1-C3" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos específicos de grupos comprendidos por este término son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.
El término "alquilo de C1-C4" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos específicos de los grupos comprendidos por este término son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo.
El término "alquiloxi de C1-C3" se refiere al grupo -O-alquilo de C1-C3, en donde alquilo de C1-C3 se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos específicos de grupos comprendidos por este término son metoxi, etoxi, n-propoxi, e ¡sopropoxi.
El término "átomo de halógeno" se refiere a un sustituyente seleccionado de F, Cl, Br y I.
El término "halógeno-alquilo de C-i-Cs" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono y en el cual un átomo de carbono puede estar sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, es decir, 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono unidos a él. El átomo de halógeno tiene el significado como se definió antes. Un ejemplo particularmente preferido de un grupo comprendido por este término es el grupo trifluorometilo -CF3.
El término "halógeno-alquiloxi de C1-C3" se refiere a un grupo - O-halógenoalquilo de C1-C3, en donde el halógenoalquilo de C1-C3 se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono y en el cual un átomo de carbono puede ser sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, es decir, 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono unidos a él. El átomo de halógeno tiene el significado como se definió antes. Un ejemplo particularmente preferido de un grupo comprendido por este término es el grupo trifluorometoxi -O-CF3.
Dependiendo del número de átomos de carbono que se unen al átomo de nitrógeno del grupo amina de la bencilamina, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados usando uno de los siguientes métodos.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R representa H, es decir los compuestos representados por la fórmula general (IA) pueden ser preparados en un procedimiento presentado en el esquema siguiente: En el primer paso un derivado de halógeno apropiado (Va) es convertido en una amina primaria (IVa) en la presencia de solución de amoníaco. La amina (IVa) y 3-nitrobenzaldehído son entonces sometidos a aminación reductiva en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio como un agente reductor, en un solvente, por ejemplo en cloruro de metileno. El siguiente paso consiste en la protección del grupo amina grupo del derivado de nitro (Illa) usando di-ter-butil dicarbonato en la presencia de trietilamina. El derivado nitro protegido (Boc-llla) así preparado es sometido a una reducción con hidrógeno en la presencia de níquel Raney como catalizador, para obtener un derivado (Boc-lla), que es entonces reaccionado con cloruro de sulfonilo (llb) en la presencia de una base, por ejemplo piridina, para obtener un compuesto protegido (Boc-IA). El derivado (Boc-IA) es desprotegido usando ácido trifluoroacético en un solvente orgánico, por ejemplo en cloruro de metileno, para obtener el compuesto (IA) de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde R representa metilo, es decir, los compuestos representados por la fórmula general (IB) pueden ser preparados en un procedimiento presentado en el esquema siguiente: I B En el primer paso 3-nitrobenzaldehído y metilamina son sometidos a una aminación reductiva en la presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor. El derivado de N-metilbencilamina así preparado es reaccionado con un derivado de halógeno (Va) en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, para obtener un derivado de nitro (Me-llla). En el siguiente paso, el grupo nitro del derivado (Me-llla) es sometido a reducción usando cloruro de estaño para obtener el derivado de amina (Mella), que es entonces convertido al compuesto de la invención (IB) en una reacción con cloruro de suifoniio (llb) en la presencia de una base, por ejemplo piridina.
Los compuestos de partida de la fórmulas (Va), (llb) y 3-nitrobenzaldehído son ya sea bien conocidos o disponibles en el comercio, o pueden ser preparados de materiales de partida disponibles en el comercio adaptando y aplicando métodos conocidos.
La preparación de compuestos ejemplares de la fórmula (I) de la invención y de los intermediarios ejemplares (IVa), (Illa), (Boc-llla), (Boc-lla), (Boc-la), (Me-llla) y (Me-lla) se describe a detalle en la parte experimental.
Ya que los compuestos de la fórmula (I) son de carácter alcalino (contienen un grupo amina secundaria o terciaria), pueden formar sales de adición ácida.
Las sales con ácidos pueden ser farmacéuticamente aceptables, especialmente cuando son pensados para ser un ingrediente activo en la composición farmacéutica. La invención presente se relaciona también a sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos diferentes de los farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles por ejemplo como intermediarios adecuados para la purificación de los compuestos de la invención. En la práctica, es a menudo deseable aislar primero el compuesto de una mezcla de reacción en la forma de una sal que puede no ser farmacéuticamente aceptable para purificar el compuesto, y entonces convertir la sal en la base libre por el tratamiento con un agente alcalino y para aislar, y para convertir opcionalmente en la sal farmacéuticamente aceptable otra vez.
Las sales de adición ácida pueden ser formadas con ácidos inorgánicos (minerales) o ácidos orgánicos. En particular, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, carbónico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspárgico, P-toluenesulfónico, bencensulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalensulfónico tal como 2-naftalen-sulfónico, pamoico, xinafoico o hexanoico pueden ser mencionados como ejemplos de ácidos.
La sal de adición ácida puede ser preparada en una manera sencilla por reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido conveniente, inorgánico u orgánico, en una cantidad en esencia equimolar comparada al compuesto (I), opcionalmente en un solvente conveniente, tal como un solvente orgánico, para formar una sal que es aislada generalmente, por ejemplo por cristalización y filtración. Por ejemplo, los compuestos en forma de una base libre pueden ser convertidos en correspondientes sales de clorhidrato por reacción de un compuesto en una solución, por ejemplo en metanol, con una cantidad estequiométrica de ácido clorhídrico o con solución de ácido clorhídrico en metanol, etanol o dietil éter, seguido por evaporación del solvente(s).
El término "trastornos del sistema nervioso central" debe ser comprendido como incluyendo trastornos seleccionados de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastornos esquizofreniformes, síndromes con delirios y otras condiciones psicóticas relacionadas y no relacionadas a la toma de sustancias psicoactivas, trastorno afectivo, trastorno bipolar, manía, depresión, trastornos de ansiedad de varias etiologías, reacciones de estrés, trastornos de conciencia, coma, delirio de alcohólico y otra etiología, agresión, agitación psicomotora y otros trastornos de la conducta, trastornos de sueño de varias etiologías, síndromes de abstinencia de varias etiologías, adicción, síndromes de dolor de varias etiologías, intoxicación con sustancias psicoactivas, trastornos circulatorios cerebrales de varias etiologías, trastornos psicosomáticos de varias etiologías, trastornos de conversión, trastornos disociativos, trastornos de micción, autismo y otros trastornos de desarrollo, incluyendo nocturia, tartamudeo, tics, trastornos cognoscitivos de varios tipos, como la enfermedad de Alzheimer, síntomas de psicopatológicos y trastornos neurológicos en el transcurso de otras enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
En el tratamiento de los trastornos mencionados antes, los compuestos de la fórmula (I) de la invención presente pueden ser administrados como un compuesto químico, pero serán aplicados generalmente en forma de composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención presente o su sal farmacéuticamente aceptable como se definió antes como un ingrediente activo en combinación con portador(es) y/0 excipiente(s) farmacéuticamente aceptables.
En el tratamiento de los trastornos ya mencionados las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser suministradas por cualquier ruta de administración, preferiblemente oral o parenteral, y pueden tener la forma de una preparación para el uso en la medicina, dependiendo de la ruta destinada de administración.
Las composiciones para la administración oral pueden tener la forma de preparaciones sólidas o líquidas. Las preparaciones sólidas pueden estar en la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas en la manera convencional utilizando ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo almidón de maíz de pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo lactosa, sacarosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio) lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo crospovidona, almidón de maíz o glicolato de almidón de sodio); agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser revestidas utilizando los métodos bien conocidos en la técnica con revestimientos convencionales, revestimientos de liberación retardada/controlada o revestimientos entéricos. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la forma de por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser preparadas de un producto seco adecuado para reconstitución con agua u otro portador adecuada ex tempore. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por métodos convencionales con ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsificantes (por ejemplo goma de lecitina o acacia), componentes no acuosos de matriz (por ejemplo aceite de almendra, esteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) y los conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sistemas amortiguadores adecuados, agentes saborizantes y de aroma, colorantes y edulcorantes.
Las preparaciones para la administración oral pueden ser formuladas según métodos bien conocidos a los expertos en la técnica para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
La ruta de administración parenteral comprende la administración por inyecciones intramuscular e intravenosa e infusiones continuas intravenosas. Las composiciones para la administración parenteral pueden estar en forma de una dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en contenedores de multidosis con la adición de un conservante. Las composiciones pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en medio oleoso o acuoso, y puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo para reconstitución ex tempore en un portador adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
El método de tratamiento usando los compuestos de esta invención será basado en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, a un sujeto necesitado de tal tratamiento.
La dosis propuesta de los compuestos de la invención estará comprendida en el intervalo de 1 a aproximadamente 1000 mg por día, en una dosis única o en dosis divididas. Será aparente para los expertos en la técnica que la selección de una dosis necesaria para lograr el efecto biológico deseado dependerá de varios factores, tales como el tipo de compuesto específico, la indicación, la ruta de administración, la edad y la condición de un paciente y la dosis exacta por último serán determinadas al juicio del médico al cargo.
EJEMPLO 1 Preparación de los materiales de partida de la fórmula general (Boc-lla) - procedimiento general a) Preparación de los materiales de partida de la fórmula í!Ya) Un derivado de halógeno adecuado (Va) (17 mmoles) es disuelto en metanol (200 mi). A la solución un exceso de NH3 ac (2x250 mi de solución al 25%) se agrega y la mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente por 2 días. Luego el metanol es evaporado bajo presión reducida y el residuo es dividido entre cloruro de metileno y NaOH ac. 2N. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y después de filtrar el agente de secado, se evapora a sequedad bajo presión reducida para obtener un producto de pureza por arriba de 85% (UPLC/MS) con un rendimiento en un intervalo de 85-98%.
Derivados de halógeno de partida (Va): (2-bromoetil)benceno (Va-1), (2-bromoetoxi)benceno (Va-2), 1 -(2-bromoetoxi)-3-fluorobenceno (Va-3) 1 -(3-bromopropoxi)-3-fluorobenceno (Va-4), 1 -(2-bromoetil)-3-clorobenceno (Va-5), 1 -(2-bromoetoxi)-3-clorobenceno (Va-6), 1 -(2-bromoetil)-3-metilbenceno (Va-7), 1 -(2-bromoetoxi)-3-metilbenceno (Va-8), 1 -(2-bromoetil)-2-metoxibenceno (Va-9), 1 -(2-bromoetoxi)-2-metoxibenceno (Va-10), 1 -(2-bromoetil)-3-metoxibenceno (Va 1 -(2-bromoetoxi)-3-metoxibenceno (Va-12), 1 -(2-bromoet¡l)-4-metox¡benceno (Va-13), 1 -(2-bromoetox¡)-4-metox¡benceno (Va-14), 3- (2-bromoetil)fenol (Va-15), 3-(2-bromoetoxi)fenol (Va-16), 5-(2-bromoetoxi)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (Va-18), 7-(2-bromoetoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofurano (Va-19), 4- (2-bromoetoxi)-1 H-indol (Va-20), 3-(3-cloropropil)-6-fluoro-1 ,2-benzoxazol (Va-21), (3-bromopropil)benceno (Va-22), 1 -(3-bromopropil)-4-metoxibenceno (Va-23).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general anterior: 2-feniletilamina (IVa-1), 2-fenoxietilamina (IVa-2) 2- (3-fluorofenoxi)etilamina (IVa-3), 3- (3-fluorofenoxi)propil-1 -amina (IVa-4), 2-(3-clorofenil)etilamina (IVa-5), 2-(3-clorofenoxi)etilamina (IVa-6), 2-(3-metilfenil)etilamina (IVa-7), 2-(3-metilfenoxi)etilamina (IVa-8), 2-(2-metoxifenil)etilamina (IVa-9), 2-(2-metoxifenoxi)etilamina (IVa-10), 2-(3-metoxifenil)et¡lam¡na (IVa-1 1), 2-(3-metoxifenoxi)etilam¡na (IVa-12), 2-(4-metox¡fenil)etilam¡na (IVa-13), 2- (4-metox¡fenoxi)etilam¡na (IVa-14), 3- (2-aminoetil)fenol (IVa-15), 3-(2-aminoetoxi)fenol (IVa-16), 2-(2,3-d¡hidro-1 )4-benzodioxin-5-iloxi)etilamina (IVa-18), 2-[(2,2-d¡metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)ox¡]etilamina 2- (1 H-indol-4-iloxi)etilamina (IVa-21 ), 3- (6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)propil-1 -amina (IVa-21), 3-fenilpropilamina (IVa-22), 2-(4-metoxifen¡l)propilamina (IVa-23). b) Preparación de los materiales de partida de la fórmula mía} 3-Nitrobenzaldehído (20 mmoles) y la amina apropiada (IVa) se disuelven en cloruro de metileno (200 mi). Luego triacetoxiborohidruro de sodio (37 mmoles) se agrega y la mezcla se agita por 4 h, seguido por el vertido del mismo sobre una mezcla de NaHC03 con hielo. Una vez separados, la capa orgánica es lavada con salmuera y agua, y entonces secada sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado es evaporado a sequedad bajo presión reducida para obtener un producto de pureza por arriba de 90% (UPLC/MS). Rendimiento: 75-84%.
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general anterior: /V-(3-nitrobencil)-2-feniletilamina (llla-1), /V-(3-nitrobencil)-2-fenoxietilamina (llla-2), 2- (3-fluorofenoxi)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-3), 3- (3-fluorofenoxi)-/V-(3-nitrobencil)propil-1 -amina (llla-4), 2-(3-clorofenil)-/V-(3-nitrobencil)et¡lamina (llla-5), 2-(3-clorofenoxi)-/V-(3-nitrobencil)etilamina (llla-6), 2-(3-metilfenil)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-7), 2-(3-metilfenoxi)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-8), 2-(2-metoxifenil)-/V-(3-nitrobencil)etilamina (llla-9), 2-(2-metoxifenoxi)-/V-(3-nitrobencil)etilam¡na (llla-10), 2-(3-metoxifenil)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-11), 2-(3-metoxifenoxi)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-12), 2-(4-metoxifenil)-/V-(3-nitrobencil)etilamina (llla-13), 2- (4-metoxifenoxi)-/V-(3-nitrobencil)etilamina (llla-14), 3- {2-[(3-nitrobencil)amino]etil}fenol (llla-15), 3-{2-[(3-nitrobencil)amino]etoxi}fenol (llla-16), 2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)-A/-(3-nitrobencil)etilamina (llla-18), 2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)oxi]-/\/-(3-nitrobencil)metilamina (llla-19), 2- (1H-indol-4-iloxi)-A/-(3-nitrobenc¡l)et¡lamina (llla-20), 3- (6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)-/V-(3-nitrobencil)propil-1-amina (llla-21), A/-(3-nitrobencil)-3-fenilpropilamina (llla-22), 3-(4-metox¡fenil)-/V-(3-nitrobencil)propilam¡na (llla-23). c) Preparación de los materiales de partida de la fórmula (Boc-llla) - procedimiento general Un derivado nitro adecuado (Illa) (11 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (100 mi), entonces a la solución resultante se agrega trietilamina (5 mi) seguido de bicarbonato de di-ter-butilo (12.7 mmoles). La mezcla se agitó por 1 h, y entonces se lavó con NaOH ac 1 N, HCI ac 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado es evaporado a sequedad para obtener un producto de pureza por arriba de 95% (UPLC/MS) con un rendimiento de 86-95%.
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general anterior: (3-nitrobencil)(2-feniletil)carbamato de ter-butilo (Boc-llla-1), (3-nitrobencil)(2-fenoxietil)carbamato de ter-butilo (Boc-llla-2) [2-(3-fluorofenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de ter-butilo (Boc-llla-2), [3-(3-fluorofenil)propil](3-nitrobencil)carbamato de ter-butilo (Boc- llla-4), [2-(3-clorofenil)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-5), [2-(3-clorofenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-6), [2-(3-metilfenil)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla- 7), [2-(3-metilfenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-8) [2-(2-metoxifenil)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-9), [2-(2-metoxifenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-10), [2-(3-metoxifen¡l)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-11), [2-(3-metox¡fenoxi)etil](3-nitrobenc¡l)carbamato de íer-butilo (Boc-llla-12), [2-(4-metoxifenil)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-13), [2-(4-metoxifenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-14), [2-(3-hidroxifenil)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-15), [2-(3-h¡droxifenoxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-16), [2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etil](3-n¡trobencil)carbamato de fer-butilo (Boc-llla-18), [{2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)oxi]etil}(3-nitrobencil)-carbamato de fer-butilo (Boc-llla-19), [2-(1H-indol-4-iloxi)etil](3-nitrobencil)carbamato de fer-butilo (llla- 20), [3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propil](3-nitrobencil)carbamato de tor-butilo (Illa-21), (3-nitrobenc¡l)(3-fen¡lprop¡l)carbamato de ter-butilo (Boc-llla-22), [3-(4-metoxifenil)propil](3-nitrobencil)carbamato de ter-butilo (Boc-llla-23). d) Preparación de los materiales de partida de la fórmula (Boc-lla) - procedimiento general El derivado adecuado de la fórmula (Boc-llla) (8 mmoles) es disuelto en metanol (50 mi) y sometido a reducción con hidrógeno bajo presión atmosférica (el recipiente de reacción está equipado con un balón lleno de H2) en la presencia de níquel Raney como catalizador. Después de 18 h de agitación a temperatura ambiente el catalizador es filtrado, el filtrado es evaporado a sequedad y el producto crudo de pureza superior a 90% (UPLC/MS) es usado en el paso siguiente sin purificación. Rendimiento: 95- 99%.
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general anterior: (3-aminobencil)(2-feniletil)carbamato de fer-butilo (Boc-lla-1), (3-aminobencil)(2-fenoxietil)carbamato de fer-butilo (Boc-lla-2), (3-aminobencil)[2-(3-fluorofenoxi)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-3), (3-aminobencil)[3-(3-fluorofenil)propil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-4), (3-aminobencil)[2-(3-clorofenil)etil]carbamato de fer-butilo (Boc- Ma-5), (3-aminobencil)[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-6), (3-aminobencil)[2-(3-metilfenil)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-7), (3-aminobencil)[2-(3-metilfenoxi)etil]carbamato de fer-butilo (Boc- Ha-8), (3-aminobencil)[2-(2-metoxifenil)etil]carbamato de fer-butilo (Boc- Ma-9), (3-aminobencil)[2-(2-metoxifenoxi)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-10), (3-aminobencil)[2-(3-metoxifenil)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-1 1), (3-aminobencil)[2-(3-metoxifenoxi)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-12), (3-aminobencil)[2-(4-metoxifenil)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-13), (3-aminobencil)[2-(4-metoxifenoxi)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-14), (3-aminobencil)[2-(3-hidroxifenil)etil]carbamato de fer-butilo (Boc-lla-15), (3-aminobencil)[2-(3-hidroxifenoxi)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-16), (3-aminobencil)[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-18) (3-aminobencil){2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)oxi]etil}-carbamato de íer-butilo (Boc-lla-19), (3-aminobencil)[2-(1 - -indol-4-iloxi)etil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-20), (3-aminobencil)[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-21), (3-aminobencil)(3-fenilpropil)carbamato de íer-butilo (Boc-lla-22), (3-aminobencil)[3-(4-metoxifenil)propil]carbamato de íer-butilo (Boc-lla-23).
EJEMPLO 2 Procedimiento general para la preparación de los compuestos ÍIA) de acuerdo con la invención I A El compuesto de la fórmula (Boc-lla) (0.75 mmoles), obtenido como se describió en el ejemplo 1 , es disuelto en cloruro de metileno seco (10 mi). A la solución resultante, se agregaron piridina (1 mi) y un cloruro de sulfonilo adecuado (llb) (0.75 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego la piridina es retirada por co-evaporación con tolueno, y el residuo es dividido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar al agente secante, el filtrado es evaporado a sequedad para obtener un producto crudo (Boc-IA) como un aceite. La sulfonamida cruda protegida (Boc-IA) es disuelta en cloruro de metileno (10 mi) y se agrega ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente, seguido por evaporación de los solventes bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y NaOH ac. 2N. La capa orgánica es lavada con agua, entonces con salmuera y secada sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado es evaporado a sequedad. El residuo es purificado por medio de "cromatografía instantánea (cloruro de metileno/ metanol 9:1 v/v).
El rendimiento de los compuestos (IA) estuvo en el intervalo de 65-90%, y la pureza por HPLC en el intervalo de 90-100%.
La estructura de los compuestos obtenidos fue confirmada por análisis de MS y/o 1H RMN.
Como materiales de partida para la preparación de compuestos (IA) de la invención se utilizaron los compuestos de la fórmula (Boc-lla) como se describió en el Ejemplo 1d) y los cloruros de sulfonilo disponibles en el comercio (I Ib): Cloruro de bencensulfonilo (llb-1), cloruro de 3-fluorobencensulfonilo (llb-2), cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (llb-3), cloruro de 3,4-difluorobencensulfonilo (llb-4), cloruro de 3-clorobencensulfonilo (llb-5), cloruro de 4-clorobencensulfonilo (llb-6), cloruro de 3,4-diclorobencensulfonilo (llb-7) cloruro de 3-bromobencensulfonilo (llb-8), cloruro de 4-bromobencensulfonilo (llb-9), cloruro de 4-yodobencensulfonilo (llb-10), cloruro de 3-cloro-4-fluorobencensulfonilo (llb-48), cloruro de 3-metilbencensulfonilo (llb-11), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (llb-12), cloruro de 4-propilbencensulfon¡lo (llb-13), cloruro de 4-ter-butilbencensulfonilo (llb-14), cloruro de 3-(trifluorometil)bencensulfonilo (llb-15), cloruro de 4-(trifluorometil)bencensulfon¡lo (llb-16), cloruro de 4-fluoro-3-metilbencensulfonilo (llb-17), cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (llb-18), cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (llb-19), cloruro de 4-(trifluorometox¡)bencensulfonilo (llb-20), cloruro de 3-cianobencensulfonilo (llb-21), cloruro de 4-cianobencensulfonilo (llb-22), cloruro de 4-(fenil)bencensulfonilo (llb-23), cloruro de benzotiofen-2-sulfonilo (llb-24), cloruro de benzotiofen-3-sulfonilo (llb-25), cloruro de 2,5-dimetiltiofen-2-sulfonilo (llb-26), cloruro de 5-¡soxazol-5-iltiofen-2-sulfonilo (llb-27), cloruro de naftalen-1-sulfonilo (llb-28), cloruro de naftalen-2-sulfonilo (llb-29), cloruro de 6-cloronaftalen-2-sulfonilo (llb-30), cloruro de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-5-sulfonilo (llb-31), cloruro de 2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxina-6-sulfonilo (llb-32), cloruro de 1 ,3-benzodioxol-5-sulfonilo (llb-33), cloruro de 2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5-sulfonilo (llb-34), cloruro de 6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[1,2-a]¡midazol-3-sulfon¡lo (llb- 35), cloruro de 1H-indol-5-sulfonilo (llb-36), cloruro de 1-met¡l-1/-/-indol-4-sulfon¡lo (llb-37), cloruro de 1-metil-1H-indol-5-sulfonilo (llb-38), cloruro de 1 ,3-benzotiazol-4-sulfonilo (llb-39), cloruro de 1 ,3-benzotiazol-5-sulfonilo (llb-40), cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo (llb-41), cloruro de 1-benzot¡ofen-2-sulfonilo (llb-42), cloruro de 1-benzotiofen-3-sulfon¡lo (llb-43), cloruro de 6-cloro-1-benzotiofen-2-sulfon¡lo (llb-44), cloruro de 5-met¡l-1-benzotiofen-2-sulfonilo (llb-45), cloruro de 5-fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-sulfonilo (llb-46), cloruro de 5-cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-sulfonilo (llb-47).
Según el procedimiento general anterior, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (IA) de acuerdo con la invención.
Compuesto 1 N-[3-[(feniletilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-1) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 6H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H); MS: 417 [M+H+].
Compuesto 2 N-[3-[(2-fenoxietilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-2) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.62-7.39 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.44-6.36 (m, 3H), 3.90 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.55 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 4.8 Hz); MS: 449 [M+H+].
Compuesto 3 N-[3-[(3-fenilpropilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-22) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 431 [M+H+].
Compuesto 4 N-[3-[[2-(3-fluorofenox¡)etilamino]metil]fenil]naftalen-2- sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-3) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.21 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1 H), 7.06-7.04 (m, 1 H), 6.98-6.90 (m, 1 H), 6.66-6.58 (m, 1 H), 6.52 (dd, 1 H, J = 2.0 y 8.2 Hz), 6.42 (dt, 1 H, J = 2.4 y 11.0 Hz), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.98 (s, 2H); MS: 451 [M+H+].
Compuesto 5 N-[3-[[3-(3-fluorofenoxi)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-4) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.17 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.48 (dt, 1 H, J = 2.3 y 10.7 Hz), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H); MS: 465 [M+H+].
Compuesto 6 N-[3-[[2-(3-clorofenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H); S: 451 [M+H+].
Compuesto 7 N-[3-[[2-(3-clorofenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-6) y cloruro de sulfonilo (llb-29). H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.23 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.04 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.64 (t, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.54 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 4.02-3.88 (m, 6H); MS: 467 [M+H+].
Compuesto 8 N-[3-[[2-(3-met¡lfenil)et¡lamino]metil]fen¡l]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-7) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.31 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 1 H), 7.04-6.88 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.29 (s, 3H); MS: 431 [M+H+].
Compuesto 9 N-[3-[[2-(2-metoxifenil)et¡lamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-9) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.33 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.68 (dd, 1 H, J = 2.0 y 8.7 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 4H); MS: 447 [M+H+].
Compuesto 10 N-[3-[[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-10) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.92-6.86 (m, 1 H), 6.84-6.80 (m, 3H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS: 463 [M+H+].
Compuesto 11 N-[3-[[2-(3-metoxifenil)etilamlno]met¡l]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-11) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.70 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.78-6.68 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H); MS: 447 [M+H+].
Compuesto 12 N-IS- ^.S-dihidro-l ^-benzodioxin-S-ilox etilaminolmetilJfenil]-4-propil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-13). MS: 484 [M+H+].
Compuesto 13 N-[3-[[2-(3-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-12) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.20 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.98-6.96 (m, 1 H), 6.56-6.50 (m, 1 H), 6.35-6.30 (m, 1 H), 6.25-6.20 (m, 1 H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 3H); MS: 463 [M+H+].
Compuesto 14 N-[3-[[2-(4-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-13) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.9 Hz), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.12 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.08-6.94 (m, 5H), 6.84-6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H); MS: 447 [M+H+].
Compuesto 15 N-[3-[[2-(4-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-14) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.71 (dd, 1 H, J = 1.8 y 8.7 Hz), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 4H), 3.86 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.78 (t, 1 H, J = 4.8 Hz); MS: 463 [M+H+].
Compuesto 16 N-[3-[[3-(4-metoxifenil)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-23) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 461 [M+H+].
Compuesto 17 N-[3-[[2-(3-hidroxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-15) y cloruro de sulfonilo (llb-29). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8.29 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.72 (dd, 1 H, J = 2.0 y 8.7 Hz), .62-7.50 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H); MS: 433 [M+H+].
Compuesto 18 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencen-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-1). MS: 442 [M+H+].
Compuesto 19 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-fluoro-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-2). MS: 460 [M+H+].
Compuesto 20 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilox¡)etilamino]metil]fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-3). MS: 460 [M+H+].
Compuesto 21 4-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-6). MS: 476 [M+H+].
Compuesto 22 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ^-benzodioxin-5-ilox¡)etilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-10). MS: 567 [M+H+].
Compuesto 23 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-11). MS: 456 [M+H+].
Compuesto 24 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-(trifluoro-metil)bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-15). MS: 510 [M+H+].
Compuesto 25 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metoxi-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-18). MS: 472 [M+H+].
Compuesto 26 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-metoxi-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-19). MS: 472 [M+H+].
Compuesto 27 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-(trifluoro-metox¡)bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-20). MS: 526 [M+H+].
Compuesto 28 3-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-21). MS: 467 [M+hf].
Compuesto 29 4-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5- ¡loxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-22). MS: 467 [M+H+].
Compuesto 30 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-23). MS: 518 [M+H+].
Compuesto 31 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilox¡)etilamino]met¡l]fenil]t¡ofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-24). MS: 448 [M+H+].
Compuesto 32 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-25). MS: 448 [M+H+].
Compuesto 33 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-d¡metil-tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-26). MS: 476 [M+H+].
Compuesto 34 N-[3-[[2-(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzod¡oxin-5-¡lox¡)et¡lam¡no]met¡l]fenil]-5-¡soxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-27). MS: 515 [M+H+].
Compuesto 35 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilox¡)etilamino]metil]fen¡l]naftalen-1-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-28). MS: 492 [M+H+].
Compuesto 36 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilam¡no]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 492 [M+H+].
Compuesto 37 6-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-30). MS: 526 [M+H+].
Compuesto 38 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-5-¡lox¡)et¡lam¡no]met¡l]fenil]-1 ,3-benzo-dioxol-5-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-33). MS: 486 [M+H+].
Compuesto 39 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡loxi)etilamino]metil]fen¡l]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-35). MS: 472 [M+H+].
Compuesto 40 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-4-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-37). MS: 495 [M+H+].
Compuesto 41 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 -metil-indol-5-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-38). MS: 495 [M+H+].
Compuesto 42 N-[3-[[2-(2 , 3-dihid ro- 1 ,4-benzod ¡oxin-5-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]benzofuran-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-41). S: 482 [M+H+].
Compuesto 43 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-5-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]benzotiofeno-3-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-43). MS: 498 [M+H+].
Compuesto 44 N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]-5-fluoro-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-46). MS: 530 [M+H+].
Compuesto 45 3-cloro-N-[3-[[2-(2 , 3-dihid ro- 1 ,4-benzod ioxin-5-iloxi)etilamino]met¡l]fenil]-4-fluorobencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-18) y cloruro de sulfonilo (llb-48). MS: 494 [M+H+].
Compuesto 46 N-[3-[[2-[(2,2-dimet¡l-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]met¡l]fenil]-3-metil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-19) y cloruro de sulfonilo (llb-11). S: 468 [M+H+].
Compuesto 47 N-[3-[[2-[(2,2-dimet¡l-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metíl]fenil]naftalen-1-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-19) y cloruro de sulfonilo (llb-28). MS: 504 [M+H+].
Compuesto 48 N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fen¡l]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-19) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 504 [M+H+].
Compuesto 49 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-11). MS: 436 [M+H+].
Compuesto 50 N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-23). MS: 499 [M+H+].
Compuesto 51 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-ilox¡)etilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-28). MS: 472 [M+H+].
Compuesto 52 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 472 [M+H+].
Compuesto 53 N-[3-[[3-(5-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-21) y cloruro de sulfonilo (llb-11). MS: 455 [M+H+].
Compuesto 54 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del (Boc-lla-21) y cloruro de sulfonilo (llb-28). MS: 491 [M+H+].
Compuesto 55 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-21) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 491 [M+H+].
Compuesto 100 N-[3-[[2-(3-metilfenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-8) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 447 [M+H+].
Compuesto 101 N-[3-[[2-(3-hidrox¡fenoxi)et¡lamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-16) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 449 [M+H+].
Compuesto 102 N-[3-[[2-(1H-indol-4-¡loxi)et¡lamino]metil]fenil]-4-propilbencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-13). MS: 464 [M+H+].
Compuesto 103 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)et¡lamino]met¡l]fenil]tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-24). MS: 428 [M+H+].
Compuesto 04 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fen¡l]tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-25). MS: 428 [M+H+].
Compuesto 105 N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Boc-lla-20) y cloruro de sulfonilo (llb-26). MS: 456 [M+H+].
EJEMPLO 3 Preparación de los materiales de partidas de la fórmula general (Me-lla) procedimiento general Me -lia a) Preparación de M-metil-1-(3-nitrofenil)metilamina 3-Nitrobenzaldehído (80 mmoles) se disolvió en metanol (60 mi) y entonces se enfrió a 0°C. A la solución resultante, se agregó una solución acuosa al 40% de metilamina (93 mmoles,) y la mezcla se agitó por 1 h. Luego se agregó borohidruro de sodio (120 mmoles) por porciones. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y entonces se agitó por otras 2h, seguido por el vertido sobre una mezcla de NaHC03/hielo. La mezcla de metanol es evaporada, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después de filtrar el agente secante, el filtrado es concentrado bajo presión reducida para obtener el producto crudo de pureza por arriba de 90% (UPLC/MS) con un rendimiento de 78%. b) Preparación del intermediario de la fórmula (Me-llla) A/-Metil-1-(3-nitrofenil)metilamina (15 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (100 mi) y se agregan derivado de halógeno (Va) (15 mmoles), carbonato de potasio (45 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio. La mezcla es entonces agitada bajo reflujo por 18 h. Luego la mezcla es enfriada, el precipitado es filtrado y el solvente es evaporado del filtrado. El residuo es dividido entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica es separada y secada sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente secante, el solvente es evaporado del filtrado y el residuo es purificado por medio de cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol 9:1 v/v), para obtener un producto de pureza por arriba de 90% (UPLC/MS) con el rendimiento de 65-90%.
Según el procedimiento general anterior, se prepararon los siguientes compuestos: 2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)-/V-metilo-/\/-(3-nitrobencil)etilamina (Me-llla-2), 2-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)oxi]-/V-metil-/ -(3-nitrobencil)etilamina (Me-llla-3), 2-(1H-indol-4-iloxi)-/V-metil-A/-(3-nitrobencil)etilamina (Me-llla-4), y 2-[(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)oxi]-/V-met¡l-/V-(3- nitrobencil)etilamina (Me-llla-5). c) Preparación del intermediario de la fórmula (Me-lla) -procedimiento general El derivado de nitro adecuado de la fórmula (Me-llla) (3.5 mmoles) es disuelto en etanol (100 mi), seguido por la adición de cloruro de estaño (II) (17 mmoles). La mezcla es agitada a 60°C por 4 h, entonces el etanol es evaporado y el residuo es dividido entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica es separada y secada sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente secante, el solvente es evaporado del filtrado para obtener un producto de pureza por arriba de 90% (UPLC/MS) con el rendimiento de 90-98%.
De acuerdo con el procedimiento general anterior, se prepararon los siguientes compuestos: 3-({[2-(2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-5-iloxi)etil](metil)amino}metil)anilina (Me-lla-2), 3-{[{2-[(2,2-dimetil-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-7-il)oxi]etil}(metil)amino]metil}-anilina (Me-lla-3), 3-({[2-(1 -/-indol-4-iloxi)etil](metil)amino}metil)anilina (Me-lla-4), y 3-{[{2-[(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)oxi]etil}(metil)amino]metil}anilina (Me-lla-5).
EJEMPLO 4 Preparación de compuestos (IB) de acuerdo con la invención - procedimiento general I B El compuesto apropiado de la fórmula (Me-lla) (0.32 mmoles) preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 es disuelto en cloruro de metileno seco (10 mi), entonces se agregaron piridina (1 mi), y cloruro de sulfonilo (0.32 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y subsiguientemente la piridina se removió por co-evaporación con tolueno, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica es separada y secada sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar el agente de secado, el solvente es evaporado del filtrado y el residuo es purificado por medio de "cromatografía instantánea (cloruro de metileno/ metanol 9:1) para obtener los compuestos de la invención (IB) como aceites.
El rendimiento de los compuestos (IB) estuvo en el intervalo de 70-90%, y la pureza de HPLC en el intervalo de 90-100%.
La estructura de los compuestos preparados fue confirmada por análisis de MS y/o 1H RMN.
Siguiendo el procedimiento general como en lo anterior y partiendo de los intermediarios adecuados: (Me-lla) y cloruro de sulfonilo (llb) (como se describió en el Ejemplo 2) se prepararon los siguientes compuestos (IB) de la invención.
Compuesto 57 N-[3-[[2-(2 , 3-d i h id ro- 1 ,4-benzod ioxi n-5-iloxi)etilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-2) y cloruro de sulfonilo (llb-1). MS: 456 [M+H+].
Compuesto 58 N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilmetilamino]met¡l]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-3) y cloruro de sulfonilo (llb-1). MS: 468 [M+H+].
Compuesto 59 N-[3-[[2-(1H-indol-4-iloxi)etilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del (Me-lla-4) y cloruro de sulfonilo (llb-1). MS: 436 [M+H+].
Compuesto 60 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)prop¡lmetilamino]metil]fenil]bencen-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-1). MS: 455 [M+H+].
Compuesto 61 4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-3). MS: 473 [M+H+].
Compuesto 62 3,4-difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-4). MS: 491 [M+H+].
Compuesto 63 3-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-5). MS: 489 [M+H+].
Compuesto 64 4-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-6). MS: 489 [M+H+].
Compuesto 65 3,4-dicloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-7). MS: 523 [M+H+].
Compuesto 66 3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-8). MS: 533 [M+H+].
Compuesto 67 4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-9). MS: 533 [M+H+].
Compuesto 68 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-10). MS: 580 [M+H+].
Compuesto 69 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-met¡l-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-11). MS: 469 [M+H+].
Compuesto 70 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)propilmetilamino]metil]fenil]-4-metil-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-12). MS: 469 [M+H+].
Compuesto 71 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-13). MS: 497 [M+H+].
Compuesto 72 4-ter-butílo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilam¡no]metil]-fenil]bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-14). MS: 511 [M+H+].
Compuesto 73 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-(trifluo-rometil)bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-15). MS: 523 [M+H+].
Compuesto 74 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)prop¡lmetilamino]met¡l]fenil]-4-(trifluoro-metil)bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-16). MS: 523 [M+H+].
Compuesto 75 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metoxi-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-18). MS: 485 [M+H+].
Compuesto 76 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fen¡l]-4-metoxi-bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-19). MS: 485 [M+H+].
Compuesto 77 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-(trifluoro-metox¡)bencensulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-20). MS: 539 [M+H+).
Compuesto 78 3-ciano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-21). MS: 480 [M+H+].
Compuesto 79 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmet¡lamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-23).
MS: 531 [M+H+].
Compuesto 80 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-24). MS: 461 [M+H+].
Compuesto 81 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-25). MS: 461 [M+H+].
Compuesto 82 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-26). MS: 489 [M+H+].
Compuesto 83 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-27). MS: 528 [M+H+].
Compuesto 84 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-28). MS: 505 [M+H+].
Compuesto 85 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-29). MS: 505 [M+H+].
Compuesto 86 6-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-30). MS: 539 [M+H+].
Compuesto 87 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fen¡l]- 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-32). MS: 513 [M+H+].
Compuesto 88 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzo-dioxol-5-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-33). MS: 499 [M+H+].
Compuesto 89 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2-oxo-indolina-5-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-34). MS: 510 [M+H+].
Compuesto 90 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-35). MS: 485 [M+H+].
Compuesto 91 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1 -metil-indol-4-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-37). MS: 508 [M+H+].
Compuesto 92 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-¡l)propilmetilamino]metil]fenil]-1 -metil-indol-5-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-38). MS: 508 [M+H+].
Compuesto 93 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzotiazol-4-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-39). MS: 512 [M+H+].
Compuesto 94 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-¡l)propilmetilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzotiazol-5-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-40). MS: 512 [M+H+].
Compuesto 95 N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fen¡l]benzofuran-2-sulfonam¡da El compuesto del título fue preparado partiendo del (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-41). MS: 495 [M+hf].
Compuesto 96 N-[3-[[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-benzotiofeno-3-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-43). MS: 511 [M+H+].
Compuesto 97 5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)prop¡lmetilamino]metil]fenil]-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-46). MS: 543 [M+H+].
Compuesto 98 5-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fen¡l]-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb^7). MS: 559 [M+H+].
Compuesto 99 3-cloro-4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida El compuesto del título fue preparado partiendo del compuesto (Me-lla-5) y cloruro de sulfonilo (llb-48). MS: 507 [M+H+].
EJEMPLO 5 Farmacología in vitro: Ensayos de unión La afinidad de los compuestos de la invención presente a los receptores del transportador SERT dopaminérgico, serotoninérgico, adrenérgico, muscarínico M3, histaminérgico H1 , sigma y de serotonina fue probada usando los métodos como se describen después, por medición de su unión a estos receptores usando métodos con radiorreceptores.
La unión del ligando específico a los receptores se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica determinada en la presencia de un exceso de ligando sin etiquetar.
Los resultados son expresados como un porcentaje de la unión de control específica ((unión específica medida/unión específica de control) x 100%) obtenida en la presencia de los compuestos de prueba. Los compuestos fueron probados para su afinidad a los receptores a una concentración de 1 ? ??^?.
Las condiciones y la metodología de las pruebas in vitro se dan como referencia a la literatura en el Cuadro 1, y los resultados de las pruebas para los compuestos representativos se dan en el Cuadro 2 (receptores dopaminérgicos D2 y D3), en el Cuadro 3 (receptores dopaminérgicos D1 y D4.4), en el Cuadro 4 (receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7), en el Cuadro 5 (receptores serotoninérgicos 5-HT2C), en el Cuadro 6 (receptores sigma s ), en el Cuadro 7 (receptores adrenérgicos a1 , receptores histaminérgicos H1 y receptores muscarínicos M3), en el Cuadro 8 (receptores adrenérgicos a2C) y en el Cuadro 9 (receptores del transportador SERT de serotonina).
CUADRO 1 Condiciones y metodología de los ensayos de afinidad in Vitro Referencias: 1. Greengrass, P. and Bremner, R. (1979), Eur. J. 9. Mulheron et al. (1994), J. Biol. Chem., 269: 12954-12962. Pharmacol., 55: 323-326. 10. Bonhaus et al. (1995), Brit. J. Pharmacol., 115: 622-628. 2. Devedjian et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 252: 43-49 11. Stam et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 269: 339-348. 3. Zhou et al. (1990), Nature, 347: 76-80. 12. Monsma et al. (1993), Mol. Pharmacol., 43: 320-327. 4. Grandy et al. (1989), Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A., 86: 13. Shen et al. (1993), J. Biol. Chem., 268: 18200-18204. 9762-9766. 14. Shirayama et al. (1993), Eur. J. Pharmacol., 237: 117-126. 5. Mackenzie et al. (1994), Eur. J. Pharmacol., 266: 79-85. 15. Tatsumi et al. (1999), Eur. J. Pharmacol., 368: 277-283. 6. Van Tol et al. (1992), Nature, 358: 149-152. 7. Smit et al. (1996), Brit. J. Pharmacol, 117: 1071-1080. 8. Peralta et al. (1987), Embo. J., 6: 3923-3929.
CUADRO 2 Resultados de los ensayos de unión para los receptores D2 y D3 para los compuestos representativos de la invención CUADRO 3 Resultados del ensayo de unión para los receptores D1 y D4.4 para los compuestos representativos de la invención CUADRO 4 Resultados de los ensayos de unión para los receptores serotoninérqicos 5-HT1A. 5-HT2A. 5-HT6 v 5-HT7 para los compuestos representativos de la invención CUADRO 5 Resultados de los ensayos de unión para los receptores serotoninérgicos 5-HT2C para los compuestos representativos de la invención CUADRO 6 Resultados de los ensayos de unión para las pruebas de afinidad de los receptores s para los compuestos representativos de la invención CUADRO 7 Resultados de los ensayos de unión para los receptores adrenérgico a1, histaminérgico H1 y muscarínico M3 para los compuestos representativos de la invención CUADRO 8 Resultados de los ensayos de unión para los receptores adrenérqicos a2C para los compuestos representativos de la invención CUADRO 9 Resultados de los ensayos de unión para el transportador de serotonina (SERT) para los compuestos representativos de la invención Capacidad de bloquear el canal de potasio hERG La capacidad de bloquear los canales de potasio hERG fue determinada usando el método electrofisiológico y canales de potasio de hERG clonados (gen KCNH2, expresado en células CHO) como material biológico. Los efectos fueron evaluados usando el sistema lonWorksTM Quattro (MDS-AT).
La corriente hERG fue producida usando un patrón de pulso con amplitudes fijas (pre-pulso acondicionador: -80 mV por 25 ms; pulso de prueba: +40 mV por 80 ms) de un potencial sostenido de 0 mV. La corriente hERG fue medida como una diferencia entre la corriente pico a 1 ms después del paso de prueba a +40 mV y la corriente de estado estacionario al final del paso a +40 mV.
La adquisición y el análisis de los datos se realizaron usando el software de operación del sistema lonWorks QuattroTM (versión 2.0.2; Molecular Devices Corporation, Union City, CA). Los datos fueron corregidos por la corriente filtrada.
El bloqueo de hERG fue calculado como: % Bloqueo = (1 - 1 TA / IControl) x 100%, donde IControl e ITA fueron las corrientes producidas por el pulso de prueba en el control y en la presencia de un compuesto de prueba, respectivamente. Los resultados para los compuestos representativos se presentan en el Cuado 10.
CUADRO 10 Resultados para los compuestos representativos Los resultados anteriores para los compuestos representativos muestran que los compuestos de la invención demuestran una alta afinidad por el número de receptores monoaminérgicos, enlazados a la actividad potencial en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Se prefieren particularmente los compuestos que reciben simultáneamente alta afinidad para los receptores dopaminérgico D2 y serotoninérgico 5-HT6 y/o 5-HT7. Tal actividad puede ser particularmente beneficiosa para un nuevo fármaco antipsicótico no solo debido a la eficiencia en el tratamiento de los síntomas positivos, sino también de los síntomas negativos y cognoscitivos, y también de los síntomas negativos y cognoscitivos de la esquizofrenia. Además, los compuestos particularmente preferidos muestran alta afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT6 y/o 5-HT7, y menor afinidad para los receptores dopaminérgicos D2, lo que puede ser útil como una terapia adjunta para el tratamiento de los síntomas negativos y cognoscitivos de la esquizofrenia y en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otras enfermedades para las cuales tal modulación del receptor puede traer un efecto terapéutico, notablemente de conducta y psicológico así como de los síntomas cognoscitivos de la demencia. Una característica importante de los compuestos de la invención presente es también una afinidad significativamente menor (de moderada a muy baja) para las dianas biológicas asociadas con los efectos secundarios, tales como los receptores alfa 1 , H1 , M3, 5-HT2C o el canal de potasio hERG. Esta característica es de particular ventaja en el contexto del desarrollo de fármacos que tienen un perfil de seguridad mejorado en comparación con las terapias aplicadas actualmente.
EJEMPLO 6 Actividad antipsicótica en ratones La actividad potencial antipsicótica fue probada para el compuesto representativo 60 en un modelo de ratón de psicosis, involucrando la inducción de hiperactividad locomotora al administrar la sustancia psicotomimética - d-anfetamina. La capacidad de un compuesto de prueba para eliminar ese efecto es una medida de la actividad potencial antipsicótica.
Animales Ratones macho CD-1 pesando 20-22 g derivados de una instalación acreditada de animales ubicada en el Colegio Médico de la Universidad de Jagiellonian fueron alojados en grupo por un periodo de 3-4 días en jaulas de policarbonato Makrolon tipo 3 (dimensiones de 26.5 x 15 x 42 cm) en un cuarto experimental ambientalmente controlado (temperatura ambiente 22 - 20C ; humedad relativa 50-60%; ciclo de luz-oscuridad 12:12, luces encendidas a las 8:00), en grupos de 15. Alimento estándar de laboratorio (Morigram, Agropol) y agua filtrada estuvieron libremente disponibles. En el día antes de los experimentos el equipo que produce "ruido blanco" fue encendido por 30 minutos y los ratones o las ratas fueron pesados a 1g exacto. Los animales fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento. Todos los experimentos fueron realizados por dos observadores sin conocimiento del tratamiento aplicado entre las 9:00 y 14:00 en grupos separados de animales. Todos los animales fueron usados una vez y se mataron inmediatamente después del experimento. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por la IV Comisión Local de Bioética en Varsovia.
Hiperactividad locomotora inducida por d-Anfetamina La actividad locomotora fue registrada en un monitor de actividad de canal múltiple Opto M3 (MultiDevice Software v.1.3, Columbus Instruments). Los ratones fueron colocados individualmente en jaulas de plástico (22 x 12 x 13 cm) y entonces los cruces de cada canal (ambulación) fueron contados durante 2 h con el registro de los datos cada 5 minutos. Las jaulas fueron limpiadas con etanol al 70% después de cada ratón. Los fármacos d-Anfetamina (s.c.) y el Compuesto 60 (i.p.) fueron administrados inmediatamente antes de la prueba a 10 ratones por grupo de tratamiento.
CUADRO 11 Resultados de la prueba de hiperactividad locomotora inducida por d- anfetamina * MED = Dosis Mínima Eficaz El compuesto de prueba ejemplar resultó ser activo en el procedimiento lo cual indicó una eficacia en la actividad antipsicótica.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general (I): en donde A representa: - fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo de C1-C3, alquiloxi de C1-C3, OH y fenilo; o grupo bicíclico de - 9- o 10-miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con: - anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N, y en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; o - anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilos de C1-C3; D representa un grupo seleccionado de: - fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C3, halógeno-alquilo de C1-C3, halógeno- alquiloxi de C1-C3, átomo de halógeno, -CN, y fenilo; - naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; - tiofeno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C1-C3, átomo de halógeno, anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N; - grupo bicíclico que consiste en un anillo imidazol fusionado con un anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros, enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos; - grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N y en donde el grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de C1-C3 y átomo de halógeno, y está enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos; y - grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido con un =0, y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de los átomos de carbono del anillo benceno; R representa H o -CH3; x es 0 o 1 ; y es 2 o 3; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que si x es 0 y y es 2, entonces D es naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, y si R representa -CH3, entonces A no es fenilo no sustituido o sustituido.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo de C1-C3, alquiloxi de C1-C3, OH y fenilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5-miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N, y en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un grupo bicíclico de 9- o 10 miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilos de C1-C3.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C3, halógeno-alquilo de C^-Cz, halógeno-alquiloxi de C1-C3, átomo de halógeno, -CN, y fenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa tiofeno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-C3, átomo de halógeno y anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo imidazol fusionado con un anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros, enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa un grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en donde si tal anillo heteroaromático contiene 2 heteroátomos, entonces por lo menos uno es N y en donde el grupo bicíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo que consiste en alquilo de CrC3 y átomo de halógeno, y está enlazado a la porción sulfonamida a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque D representa grupo bicíclico que consiste en un anillo benceno fusionado con un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido con un =0, y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de los átomos de carbono del anillo benceno.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R representa H, que tiene la fórmula general (IA):
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R representa -CH3, que tiene la fórmula general (IB):
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque x es 1 y y es 2 o x es 0 y y es 3.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque x es 1 y y es 2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque x es 0 y y es 3.
16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados además porque x es 0 y y es 2.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos: N-[3-[(feniletilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[(2-fenox¡etilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[(3-fenilpropilamino)metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-fluorofenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(3-fluorofenoxi)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-clorofenil)et¡lamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3- clorofenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-metilfenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(3-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(4-metoxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(4-metoxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(4-metoxifenil)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-hidroxifenil)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-fluoro-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida, 4-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-(trifluorometil)ben8nsulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-3-metoxH bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro- 1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4- (trifluorometoxi)bencensulfonamida, 3-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 4-ciano-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡loxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 6-cloro-N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrol[1 ,2-a]imidazol-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-di idro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-4-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-5-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzofuran-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]benzotiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etilamino]metil]fenil]-5-fluoro-3-metil- benzotiof eno-2-sulfonam ida , 3-cloro-N-[3-[[2-(2 , 3-d ¡h ¡d ro-1 ,4-benzod ioxi n-5-¡loxi)et¡lamino]metil]fenil]-4-fluorobencensulfonam¡da, N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida, N-[3-[[2-[(2,2-d¡metil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fenil]naftalen-1-sulfonamida, N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)et¡lamino]metil]fenil]-3-metilbencensulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-fenilbencensulfonamida, N-[3-[[2-(1H-indol-4-ilox¡)etilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(5-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]-3-metilbencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-metilfenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(3-h¡droxifenoxi)etilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[2-(2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-5-iloxi)etil-metil-amino]metil]fen¡l]-bencensulfonamida, N-[3-[[2-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-7-il)oxi]et¡l-metil-amino]metil]fenil]-bencensulfonamida, N-[3-[[2-(1 H-indol-4-iloxi)etilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2- benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, 4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 3,4-difluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 3-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 4-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenN]-bencensulfonamida, 3,4-dicloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 3-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, 4-bromo-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-yodo-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metil-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-metil-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-propil-bencensulfonamida, 4-ter-butil-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-(trifluorometil)bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metoxi-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro- 1.2- benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4- (trifluorometoxi)bencensulfonamida, 3-ciano-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-4-fenil-bencensulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]naftalen-1 -sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]naftalen-2-sulfonamida, 6-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-naftalen-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxino-6-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-2-okso-indolino-5-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrol[1 ,2-a]imidazol-3-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1 -metil-indol-4-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-1-metil-indol-5-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]- 1.3- benzotiazol-4-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3- il)prop¡lmet¡lam¡no]met¡l]fenil]-1 ,3-benzot¡azol-5-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)prop¡lmetilam¡no]metil]fen¡l]benzofuran-2-sulfonamida, N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilam¡no]metil]fenil]benzotio sulfonamida, 5-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metil-benzot¡ofeno-2-sulfonam¡da, 5-cloro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-il)propilmetilamino]metil]fenil]-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonamida, 3-cloro-4-fluoro-N-[3-[[3-(6-fluoro-1 ,2-benzoxazol-3-¡l)prop¡lmetilamino]metil]-fenil]bencensulfonamida, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Los compuestos de fórmula (I) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse como un medicamento.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como un ingrediente activo en combinación con un portador(es) y/o excipiente(s) farmacéuticamente aceptables.
20. El compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse en un método de tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central relacionados a la transmisión dopaminérgica y/o serotoninérgica y/o noradrenérgica.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nervioso central relacionados a la transmisión dopaminérgica y/o serotoninérgica y/o noradrenérgica.
22. El compuesto para usarse de la reivindicación 20, o el uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastornos esquizofreniformes, síndromes con delirios y otras condiciones psicóticas relacionadas y no relacionadas a la toma de sustancias psicoactivas, trastorno afectivo, trastorno bipolar, manía, depresión, trastornos de ansiedad de varias etiologías, reacciones de estrés, trastornos de conciencia, coma, delirio de alcohólico y otra etiología, agresión, agitación psicomotora y otros trastornos de la conducta, trastornos de sueño de varias etiologías, síndromes de abstinencia de varias etiologías, adicción, síndromes de dolor de varias etiologías, intoxicación con sustancias psicoactivas, trastornos circulatorios cerebrales de varias etiologías, trastornos psicosomáticos de varias etiologías, trastornos de conversión, trastornos disociativos, trastornos de micción, autismo y otros trastornos de desarrollo, incluyendo nocturia, tartamudeo, tics, trastornos cognoscitivos de varios tipos, como la enfermedad de Alzheimer, síntomas de psicopatológicos y trastornos neurológicos en el transcurso de otras enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de sulfonamida de bencilamina de fórmula (I) en donde A representa fenilo no sustituido o sustituido; o grupo bicíclico de -9- o 10-miembros, enlazado a -(O)x-(CH2)y- a través de uno de sus átomos de carbono aromáticos, que consiste en un anillo benceno fusionado con anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, en donde tal grupo bicíclico está no sustituido o sustituido o con anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más alquilos de C1-C3; D representa un grupo seleccionado de: fenilo no sustituido o sustituido; naftilo no sustituido o sustituido; tiofeno no sustituido o sustituido; grupo bicíclico que consiste en anillo imidazol fusionado con anillo carbocíclico no aromático de 5 miembros; grupo bicíclico que consiste en anillo benceno fusionado con anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de átomos de carbono de anillo benceno; y grupo bicíclico que consiste en anillo benceno fusionado con anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N y O, no sustituido o sustituido y enlazado a una porción sulfonamida a través de uno de átomos de carbono de anillo benceno; R representa H o -CH3; x es 0 o 1 ; y es 2 o 3; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que si x es 0 y y es 2, entonces D es naftilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, y si R representa -CH3, entonces A no es fenilo no sustituido o sustituido; los compuestos se pueden usar en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central. 41 B P14/1 167F
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