MX2014007289A - Distribuidor de bolsa de guantes para el ensamblado aseptico de unidades de llenado de radiofarmacos. - Google Patents

Distribuidor de bolsa de guantes para el ensamblado aseptico de unidades de llenado de radiofarmacos.

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MX2014007289A
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Dirk Hinz
Peter Weinig
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Abstract

La presente invención se relaciona con el llenado o dispensado de radiofármacos en viales de muestra (6). Los radiofármacos deben ser dispensados en un ambiente de sala limpia de acuerdo con las regulaciones de las GMPc. Los sistemas de dispensado de tipo casete de llenado de uso único pueden ser usados para el llenado o dispensado de radiofármacos en viales de muestra. Un casete (3) de llenado de uso único es el núcleo de tal sistema de dispensador. Un recipiente de bolsa flexible que comprende una bolsa flexible (2) y un casete (3) de llenado se encontró. El casete de llenado se ensambla dentro de la bolsa flexible bajo condiciones asépticas. El casete de llenado ensamblado definió un sistema cerrado puesto que cada abertura está conectada con un vial de muestra (6) o filtro estéril que evita la contaminación desde el exterior.

Description

DISTRIBUIDOR DE BOLSA DE GUANTES PARA EL ENSAMBLADO ASÉPTICO DE UNIDADES DE LLENADO DE RADIOFÁRMACOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el llenado o dispensado de radiofármacos en viales de muestra. Los radiofármacos deben ser dispensados en un ambiente de sala limpia o estéril de acuerdo con las regulaciones de GMPc debido a la naturaleza de la solución inyectable. No se requiere una sala estéril para el manejo aséptico cuando se usa un sistema de dispensado cerrado. Los sistemas cerrados pueden ser sistemas de tipo cásete con componentes pre-ensamblados o pre-montados ; todas las conexiones al exterior están cerradas vía filtros estériles. Los sistemas de dispensado de tipo cásete de llenado de uso único pueden ser usados para el llenado o dispensado de radiofármacos en viales de muestra. Un cásete de llenado de uso único es el núcleo de tal sistema de dispensador. Sin embargo, el ensamblado del sistema cerrado necesita ser realizado en el sitio de manufactura y requiere condiciones asépticas. Estas condiciones pueden ser realizadas al menos por estaciones de trabajo con flujo laminar. Sin embargo, debido a la carestía y la complejidad en el mantenimiento de estas estaciones de trabajo esta aproximación no puede ser implementada en todos los sitios de manufactura. Por lo tanto, se encontró un recipiente de bolsa flexible que comprende una bolsa flexible y un c sete de llenado. El cásete de llenado se ensambla dentro de la bolsa flexible bajo condiciones asépticas. El cásete de llenado ensamblado define un sistema cerrado puesto que cada abertura se conecta a viales de muestra o filtros estériles que evitan la contaminación desde el exterior. Después del ensamblado del cásete de llenado bajo condiciones asépticas, el cásete de llenado preparado se monta sobre el sistema de dispensado de tipo cásete de llenado de uso único.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los radiofármacos son agentes farmacéuticos radiactivos que se usan en la medicina nuclear. Los radiof rmacos pueden ser usados para diagnóstico (por ejemplo, [18F] FDG, [99mTc]MIBI) así como también para aplicaciones terapéuticas (por ejemplo Zevalin® o [131I] Ioduro) . Los radiofármacos se aplican principalmente en forma de soluciones para inyección (por ejemplo [18F] FDG, [99mTc] MIBI) , Zevalin®). Por lo tanto, la esterilidad de la solución necesita estar garantizada. Para los fármacos no radiactivos, esto se realiza frecuentemente por esterilización terminal (por ejemplo esterilización térmica) . Debido a la corta vida media de los radiofármacos la esterilización terminal no puede ser realizada en muchos casos. Por lo tanto, los radiofármacos usualmente se producen, se esterilizan por filtración y se envasan bajo condiciones de sala estéril.
La manufactura de estos radiofármacos para inyección consiste de la radiosíntesis, incluyendo la purificación y la formulación y el envasado del radiofármaco final. Durante el envasado, la solución final se diluye si es necesario y se divide en porciones en viales estériles adecuados (por ejemplo vial de retención, vial de control de calidad, vial para pruebas de esterilidad, y vial del paciente) . Debido a la naturaleza radiactiva del producto se requiere un proceso de llenado automatizado. Se han descrito diferentes sistemas de llenado. Una posibilidad es el llenado vía un brazo robótico en viales abiertos y el cerrado subsiguiente de los viales. Un método adicional, usado frecuentemente es el llenado vía un sistema de dispensado cerrado. El transporte de los radiof rmacos dentro del sistema de dispensado se implementa vía mangueras y válvulas estériles, de uso único. Los viales que van a ser llenados se cierran por septos y están unidos a las mangueras vía agujas estériles. La ventilación de los viales se realiza vía agujas con filtros estériles unidos.
De acuerdo con las guías de GMPc el proceso de llenado necesita ser realizado bajo condiciones asépticas (EudraLex Vol . 4 - Anexos 1 & 3, 21 CFR Parte 212, USP «823») . El proceso de llenado completo, así como también el cerrado de los viales necesita ser realizado bajo condiciones de grado A (clase 100) . Cuando el dispensado se realiza vía un sistema completamente cerrado, el llenado mismo no necesita ser realizado bajo condiciones de clase A. Sin embargo, el ensamblado del sistema cerrado requiere condiciones asépticas. Estas condiciones se realizan actualmente usando bancos de trabajo laminar o aisladores.
Sin embargo, estos aparatos son caros, necesitan mucho espacio, necesitan mucho mantenimiento y su función necesita ser controlada continuamente.
Para eliminar la necesidad de bancos de trabajo laminar o aisladores, se inventó un sistema que usa un recipiente de bolsa flexible pre-ensamblada esterilizada con radiación gamma para el ensamblado final de la unidad de dispensado cerrada.
Los aisladores de uso único han sido descritos para el manejo de compuestos químicos (por ejemplo AtmosBag, Sigma Aldrich, US5928075) para proteger el operador o el compuesto químico de la contaminación.
Además, los aisladores de uso único se aplican para la cirugía, para establecer un campo estéril alrededor de un instrumento quirúrgico (US20110088702 , WO2009138813) o el sitio de operación (US20090241970 ) .
Por otro lado, la transferencia aséptica de soluciones estériles dentro de un aislador de uso único se describió (EP0812177) . Sin embargo, tal concepto de llenado no puede ser usado para radiofármacos debido a razones de radioprotección.
Además, se han descrito los sistemas para el manejo y transporte aséptico de componentes estériles (EP646868) . Sin embargo, el sistema descrito es muy complejo y rígido y por lo tanto no es aplicable para el ensamblado de la unidad de llenado.
PROBLEMA A SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN Y SU SOLUCIÓN De acuerdo con las guías de GMPc (EudraLex Vol . 4 - Anexo 3, 21 CFR Parte 212, USP «823») el llenado o dispensado de radiofármacos requiere condiciones de sala estéril. Esto significa que las radiofarmacias necesitan tener o establecer laboratorios o compartimentos adecuados y calificados. Si no existe tal laboratorio, es posible usar sistemas cerrados para los procesos de llenado. Los sistemas cerrados pueden ser sistemas de tipo cásete con componentes pre-ensamblados ; todas las conexiones al exterior están cerradas vía filtros estériles. El pre-ensamblado de estos casetes necesita ser realizado en el sitio, porque la perforación permanente de los viales dará lugar a la ruptura de los septum y el sistema ya no está cerrado. Para el ensamblado del sistema se requiere una campana de flujo laminar (LFH) clasificada como grado A (clase 100) para asegurarse de que no existe contaminación durante la perforación de los septa. En un ambiente de G P la LFH necesita ser calificada y la calidad del aire necesita ser checada continuamente. Para instalaciones que no tienen un ambiente de grado A (clase 100) para el llenado y que no tienen una LFH calificada, el sistema de aislador de uso único inventado proporciona la posibilidad de realizar el ensamblado del cásete de llenado de acuerdo con las GMPc .
Con el dispositivo descrito en la presente invención, una preparación aséptica del cásete usado para el dispensado aséptico de fármacos podría ser realizada en cualquier ambiente. En general, para el ensamblado de un cásete listo para usarse como sistema cerrado, se requieren equipo y procedimientos de sala estéril como aislador, banco de trabajo de flujo laminar, sala estéril, calificación de equipo, pruebas para partículas viables y no viables y sanitización. Con la presente invención ya nada de esto se necesita, y hay menos gasto debido al ahorro de equipo y de tiempo para el mantenimiento y las recalificaciones. Por lo tanto también las compañías o sitios académicos sin equipo de sala estéril para el manejo aséptico podrían realizar el dispensado de un fármaco estéril .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El componente fundamental del dispositivo descrito en la presente invención es un aislador de uso único o bolsa flexible hecha de plástico. Este recipiente de bolsa flexible contiene todos los componentes del cásete (por ejemplo válvulas, mangueras, viales, filtros estériles, agujas y agujas de ventilación). Opcionalmente , los componentes del cásete están empacados por contracción en una hoja o película de plástico adicional (empaque primario) . Si se requiere, se agrega un cortador de seguridad para abrir este empaque primario. Un tubo con un filtro estéril conectado se introduce en una parte vuelta hacia fuera de la bolsa flexible. El tubo se conecta con la bolsa flexible. La bolsa flexible de uso único aplanada se cierra, por ejemplo, por empacado por contracción. En esto, se obtiene una bolsa flexible de uso único cerrada. La bolsa flexible cerrada se esteriliza por radiación gamma. Esta bolsa flexible cerrada y estéril que contiene todos los componentes del cásete de dispensado puede ser enviada a los sitios de manufactura.
En el sitio de manufactura, la parte vuelta hacia afuera de la bolsa flexible se corta para tener acceso al tubo con el filtro estéril. Vía el tubo, la bolsa flexible se infla con gas estéril, por ejemplo nitrógeno o aire. La porción rebajada del guante (guante) integrada en la bolsa flexible se usa para manipular los componentes dentro de la bolsa flexible. Después de tener ensamblado el cásete de llenado, la bolsa flexible se abre y el cásete de llenado se conecta al sistema de dispensado. No se requiere una LFH para estas etapas .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: bolsa flexible de guante.
Referencia: 1: Ubicación del guante, 2: bolsa de guantes, 3: cásete de llenado, 4: tubo de transferencia de aire, 5: cortador de seguridad, 6: viales de muestra, y 8: empaque primario.
Figura 2: bolsa flexible de guante con manos.
Referencia: 1: guante, 2: bolsa de guantes, 3: cásete de llenado, 4: tubo de transferencia de aire, 5: cortador de seguridad, 6: viales de muestra, y 8: empaque primario .
Figura 3: bolsa flexible de guante con manos.
Referencia: 1: guante, 2: bolsa de guantes, 3: cásete de llenado, 4: tubo de transferencia de aire, 5: cortador de seguridad, 6: viales de muestra, 7: filtro estéril y 8: empaque primario.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se dirige a un recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible comprende - una bolsa flexible, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra.
El cásete de llenado ensamblado se monta luego a un dispositivo de sistema de llenado o dispensado y se conecta con la solución no envasada que contiene el radiofármaco para ser envasado en el o los viales de muestra.
Bolsa flexible: La bolsa flexible comprende al menos dos paredes opuestas selladas entre sí que definen una cámara de volumen variable con una abertura, en donde las paredes son óptimamente transparentes y definen un interior cerrado. Preferentemente, la bolsa flexible comprende 2 paredes selladas entre sí con una abertura. La abertura se cierra por un clip, cordón o por empacado por contracción. Más preferentemente, la bolsa flexible se cierra por empacado por compresión.
La bolsa flexible comprende adicionalmente al menos un repliegue interior para facilitar el ensamblado del cásete de llenado. Preferentemente, los repliegues interiores están formados como porción rebajada de guante (guante) acoplada integralmente y que se extiende en la bolsa flexible, permitiendo desde el exterior el manejo de artículo (s) presente (s) dentro de la bolsa flexible. La bolsa flexible tiene de 1 a 4 porciones rebajadas con forma de guante. Preferentemente la bolsa flexible tiene 2 porciones rebajadas con forma de guante.
La bolsa flexible con la porción rebajada con forma de guante (guante) es una bolsa de guantes. La bolsa flexible o bolsa de guantes está hecha de material plástico ópticamente transparente. Preferentemente, la bolsa flexible o bolsa de guantes está hecha de material plástico seleccionado de polietileno, polipropileno, sulfuro de polifenileno, cloruro de polivinilo, polisulfona, tereftalato de polietileno, etilen-tetrafluoroetileno y fluoroetileno-propileno .
Más preferentemente, la bolsa de guantes está hecha de polietileno o polipropileno.
El tamaño de la bolsa de guantes debe ser suficientemente grande para acomodar el cásete de llenado y para permitir el manejo de del cásete de llenado. En una sub-modalidad adicional, la bolsa de guantes es una bolsa de plástico de cualquier forma y tamaño.
Preferentemente, la bolsa flexible o la bolsa de guantes es del tamaño de 20 cm x 20 cm a 200 cm x 200 cm. Más preferentemente, la bolsa flexible o la bolsa de guantes es del tamaño de 60 cm x 70 cm. Preferentemente, la bolsa flexible o la bolsa de guantes es del tamaño que tiene un diámetro de 20 cm a 200 cm. Más preferentemente, la bolsa flexible o la bolsa de guantes es del tamaño que tiene un diámetro de 40 cm.
Preferentemente, la bolsa de guantes tiene una forma redonda o elíptica, así como también una forma rectangular con guantes integrados. Más preferentemente, la bolsa de guantes tiene una forma rectangular.
La bolsa de guantes comprende adicionalmente un tubo de transferencia de aire que define un pasaje para la entrada (inflado) y salida (compresión) de aire o gas a o desde la bolsa de guantes. El tubo de transferencia de aire tiene opcionalmente un sistema de cierre que limita la entrada de aire, gas o cualquier líquido en la bolsa de guantes . El tubo de transferencia de aire comprende una manguera para la entrada y salida de aire o gas y un filtro estéril montado a la manguera. Preferentemente, el filtro estéril está montado en un extremo de la manguera ubicado dentro de la bolsa de guantes o fuera de la bolsa de guantes. Más preferentemente, existe un filtro estéril en cada extremo del tubo .
El gas estéril es aire, argón o nitrógeno.
Preferentemente, el gas es argón o nitrógeno.
El filtro estéril se usa para prevenir cualquier contaminación del compartimiento de la bolsa interna con microorganismos o partículas. Durante el inflado de la bolsa con gas o aire, el filtro estéril elimina partículas o microorganismos potenciales.
Normalmente, el tamaño de poro del filtro estéril es = 0.22 µp?. Los filtros estériles que se usan para este propósito son por ejemplo filtros Sartorius Midisart 2000 de 0.2 µ??; Whatman Puradisc 30 Syringe Filter o Millipore Millex-GV.
El pasaje del tubo a través de la bolsa de guantes se sella por empacado por compresión o la manguera se amarra en la bolsa de guantes .
Como una alternativa, el filtro estéril se empaca por contracción en la pared de la bolsa de guantes que define un pasaje para la entrada (inflado) y salida (compresión) de aire o gas a o desde la bolsa de guantes.
Cásete de llenado: El cásete de llenado se usa para preparar porciones individuales de una solución a granel en donde la solución a granel es preferentemente una solución que contiene un radiofármaco. El cásete de llenado está cumpliendo los requerimientos de protección contra la radiación y/o la regulación de GMP. El cásete de llenado se usa para transferir la solución que contiene un radiofármaco desde el vial sin envasar a los viales de muestra bajo condiciones asépticas.
El cásete de llenado comprende un sistema de mangueras y válvulas . Las válvulas son operadas por diferentes mecanismos, tales como válvulas de compresión o accionadores . En la bolsa flexible o bolsa de guantes, el cásete de llenado está conectado con los viales de muestra (por ejemplo vial del paciente, vial de QC, vial para control de esterilidad, vial de retención) vía las mangueras y las válvulas del cásete . Las válvulas están opcionalmente conectadas entre sí por otros canales en forma de un distribuidor.
El cásete de llenado está en una forma pre-ensamblada o en forma ensamblada en la bolsa flexible o bolsa de guantes .
Forma pre-ensamblada significa que el cásete de llenado no está conectado con los viales de muestra (por ejemplo (por ejemplo vial del paciente, vial de QC, vial para control de esterilidad, vial de retención) vía las mangueras y las válvulas del cásete .
Forma ensamblada significa que el cásete de llenado está conectado con los viales de muestra (por ejemplo (por ejemplo vial del paciente, vial de QC, vial para control de esterilidad, vial de retención) vía las mangueras y las válvulas del cásete. La conexión con el vial a granel ocurre después del ensamblado del cásete de llenado y retiro del cásete de llenado ensamblado de la bolsa flexible o bolsa de guantes. La vía del fluido se controla cambiando las válvulas . Cuando el cásete de llenado cerrado se monta al sistema de dispensado de tipo cásete de llenado de uso único y el vial a granel se conecta al cásete de llenado cerrado ensamblado, entonces la solución que contiene el radiofármaco se transporta desde el vial a granel a través de las mangueras y las válvulas y luego se distribuye al vial o los viales de muestra. El transporte mismo se realiza vía una jeringa que también está conectada con una manguera o vía presión de gas sobre el vial a granel o evacuación de los viales de muestra .
Opcionalmente, el cásete de llenado comprende una unidad de filtración (filtros) para filtración estéril durante la etapa de llenado.
Preferentemente, el cásete de llenado está diseñado para un uso único.
Preferentemente, el cásete de llenado consiste de materiales que son adecuados para la esterilización con rayos gamma. Más preferentemente, el cásete de llenado está hecho substancialmente de material seleccionado de PP, PE, Poliéster, Polisulfona, Policarbonato y Poliuretano.
Los sistemas de dispensado de cásete para el llenado de radiofármacos son por ejemplo Scintomics InViala, Eckert & Ziegler Modular-Lab PharmTracer o Bioscan ReFORM-Plus .
El cásete de llenado puede ser empacado en una hoja o película de plástico protector (empaque primario) . El empaque de hoja o película plástica tiene un mecanismo de exfoliado para abrirse, o es abierto con un cortador de seguridad.
El cásete de llenado también puede ser empacado directamente en el recipiente de bolsa flexible sin ningún empaque adicional.
Preferentemente, el recipiente de bolsa flexible comprende de 1 a 10 casetes de llenado. Más preferentemente, el recipiente de bolsa flexible comprende 1, 2, 3, 4 o 5 casetes de llenado. Aun más preferentemente, el recipiente de bolsa flexible comprende 1, 2 o 3 casetes de llenado o un cásete de llenado individual.
Como se muestra en los dibujos, la bolsa flexible comprende un cásete de llenado individual opcionalmente empacado en una hoja o película de plástico protector (empaque primario) .
Los radiofármacos son fármacos que contienen un isótopo radiactivo. Se usan para el diagnóstico así como también para propósitos terapéuticos. El radioisótopo es un emisor alfa, beta o gamma.
Los radiof rmacos para propósitos diagnósticos son por ejemplo [18F] FDG, [18F] FET, [18F] FLT, [18F] FMISO, [18F]FAZA, [18F] Galacto-RGD, [18F] FDOPA, [18F] Flumazenil , [18F] Annexin, [18F] Fluoroetilcolina, [18F] Fluorometilcolina, [11C]Metionina, [X1C] Colina, [ 1C] Acetato, ácido (2S,4S)-2-amino-4- (3- [18F] -fluoropropil) -pentanodioico, ácido (2S) -2-amino-4- [18F] -fluoropentanodioico, N- [2- (2- [18F] -fluoroetoxi] -5-metoxibencil] -N- (5-fluoro-2-fenoxifenil) -acetamida, N- {2- [2- [18F] fluoroetoxi] -5-metoxibencil} -N- [2-(4-metoxifenoxi) piridin-3-il] acetamida, ácido (2RS,4S)-2- [18F] Fluoro-4 -fosfonometilpentanodioico, [18F] Sigma2, [18F] Bombesin, [68Ga] Bombesin, N, N-dietil-2- { 2 - [4 - (2 -fluoroetoxi) -fenil] -5 , 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] irimidin-3-il} -acetamida, Florbetaben, Florbetapir, Flormetamol, ácido (R) -2-amino-3- (4- [18F] fluorometoxi-fenil) -propiónico, [99mTc]MIBI, [99mTc]MDP, [99mTc]DMSA, [99mTc]HMDP, [99mTc]HEDP, [99mTc] HMPAO, [99mTc] nanocoloides, [99mTc] macroagregados , [99mTc]MAG3, [99mTc]ECD, [99mTc] gluconato , [99mTc]HIDA, [68Ga] DOTATOC, [68Ga] DOTANOC, [68Ga] DOTATATE .
Los radiofármacos para propósitos terapéuticos son por ejemplo [177Lu] DOTATOC, [177Lu] DOTATATE, [90Y] DOTATOC, [90Y] DOTATATE, Zevalin, cloruro de 223Radio.
Los radiof rmacos mencionados arriba son soluciones para inyección.
Vial de muestra de llenado: El vial de muestra de llenado es un recipiente lavado y esterilizado adecuado para ser llenado con radiofármacos . Preferentemente, están presentes de 1 a 20 viales de muestra de llenado. Más preferentemente, están presentes de 1 a 10 viales de muestra de llenado para cada cásete de llenado. Aun más preferentemente, están presentes 1, 2, 3, 4, 5 o 6 viales de muestra de llenado. Aun más preferentemente, están presentes 4 viales de muestra de llenado. El volumen de la bolsa flexible es dependiente del tamaño del cásete de llenado, el número de viales de muestra de llenado y otros artículos presentes en la bolsa flexible .
Otros artículos: El recipiente de bolsa flexible comprende adicionalmente artículos útiles para ensamblar el cásete de llenado, por ejemplo agujas de ventilación y/o un cortador de seguridad para retirar la hoja o película de plásticos protector (empaque primario) del cásete de llenado si no existe un mecanismo de exfoliación.
Recipiente de bolsa flexible: El recipiente de bolsa flexible que comprende una bolsa flexible, al menos un cásete de llenado y al menos un vial de muestra de llenado se almacena y se transporta preferentemente en una forma aplanada (comprimida) o inflada (dilatada) . El recipiente de bolsa flexible se almacena y se transporta más preferentemente en una forma comprimida debido a que el riesgo de una perforación de la bolsa flexible se reduce. El recipiente de bolsa flexible novedoso es para un propósito de uso único.
En una sub modalidad adicional, la invención está dirigida a un recipiente de bolsa flexible (8) para el ensamblado de un cásete de llenado (3) bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible (8) comprende : - una bolsa de guantes (2) , - al menos un cásete de llenado (3) , y - al menos un vial de muestra de llenado (6) .
Preferentemente, el recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas comprende: una bolsa de guantes con un tubo de transferencia de aire, que define un pasaje para la entrada y salida de aire o gas, - cásete (s) de llenado, en donde el cásete de llenado está opcionalmente empacado en una hoja o película, y - vial (es) de muestra de llenado, en donde el recipiente de bolsa flexible está en una forma comprimida (aplanada) durante el almacenamiento y transporte .
Más preferentemente, el recipiente de bolsa flexible (8) para el ensamblado de un cásete de llenado (3) bajo condiciones asépticas comprende: - una bolsa de guantes (2) con un tubo de transferencia de aire (4) que define un pasaje para la entrada y salida de aire o un gas, en donde el tubo de transferencia de aire (4) comprende un filtro estéril (7), - cásete (s) de llenado (3) en donde el cásete de llenado (3) está opcionalmente empacado en una hoja o película, - vial (es) de muestra de llenado (6), y - opcionalmente un cortador de seguridad (5) , en donde el recipiente de bolsa flexible (8) está en una forma comprimida (aplanada) durante el almacenamiento y transporte.
Aun más preferentemente, el recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas comprende: - una bolsa de guantes con un tubo de transferencia de aire que define un pasaje para la entrada y salida de aire o un gas, en done el tubo de transferencia de aire comprende un filtro estéril, - cásete (s) de llenado, en donde el cásete de llenado está opcionalmente empacado en una hoja o película, - vial (es) de muestra de llenado, - agujas de ventilación, y - opcionalmente un cortador de seguridad, en donde el recipiente de bolsa flexible está en una forma comprimida (aplanada) durante el almacenamiento y transporte .
El segundo aspecto de la presente invención está dirigido a un método para obtener un recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa flexible, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende las etapas de: - Introducir el c sete de llenado y el vial de muestra en la bolsa flexible a través de la abertura de la bolsa flexible, y - Cerrar la bolsa flexible.
Opcionalmente, la bolsa flexible se comprime retirando el aire o gas encerrado antes o después de la etapa de cerrar la bolsa flexible. La bolsa está cerrada o se cierra de una manera que existe un intercambio de gas o aire a través del tubo de transferencia de aire. En el último caso, el filtro estéril conectado prevendrá cualquier contaminación del compartimiento de la bolsa interna con partículas o microorganismos . El aire o gas es totalmente o parcialmente retirado de la bolsa flexible o la bolsa de guantes.
Adicionalmente , la bolsa flexible se esteriliza por radiación gamma después de la etapa de "cierre de la bolsa flexible" .
Preferentemente, la etapa de "cierre de la bolsa flexible" se completa por empacado por contracción.
En una modalidad preferida adicional, los componentes del cásete de llenado se empacan primero en una hoja o película de plástico adicional y luego se empacan por contracción en la bolsa de guantes y se esterilizan con radiación gamma.
En una modalidad preferida adicional, el aire se retira de la bolsa de guantes antes de la radiación gamma para esterilización.
En una sub-modalidad, la presente invención se dirige a un método para obtener un recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa de guantes, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende las etapas de: - Introducir el cásete de llenado y el vial de muestra en la bolsa flexible a través de la abertura de la bolsa flexible, y - Cerrar la bolsa flexible.
Los aspectos y sub-modalidades preferidas descritos en el primer aspecto están incluidos en la presente .
El tercer aspecto de la presente invención se dirige a un método para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa flexible, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende la etapa de : - Ensamblar el cásete de llenado conectando el vial de muestra con el c sete de llenado.
Adicionalmente, las siguientes etapas están ocurriendo antes de la etapa de "Ensamblado" : - Inflar la bolsa flexible introduciendo aire o gas estéril en la bolsa flexible a través de un tubo de transferencia de aire, Opcionalmente abrir y retirar la hoja o película de empaque que protege el cásete de llenado, y/o - Introducir la o las manos en los repliegues interiores .
Adicionalmente , la siguiente etapa está ocurriendo después de la etapa de "Ensamblado" : - Abrir y retirar la bolsa flexible.
Adicionalmente, la siguiente etapa está ocurriendo después de la etapa "Abrir y retirar la bolsa flexible" : - Apertura y retiro de la bolsa flexible, - Transferir el cásete de llenado sobre el sistema de dispensado de cásete, - Conectar el cásete de llenado al sistema de dispensado de cásete y/o al vial de granel, Dispensado/llenado del radiofármaco en los viales de muestra usando el cásete de llenado montado sobre el sistema de cásete de dispensado.
Adicionalmente, la siguiente etapa está ocurriendo después de la etapa "Abrir y retirar la bolsa flexible" : - Transferir el cásete de llenado sobre el sistema de dispensado de cásete, - Conectar el cásete de llenado al sistema de dispensado de cásete y/o al vial de granel, Dispensado/llenado del radiofármaco en los viales de muestra usando el cásete de llenado montado sobre el sistema de cásete de dispensado.
El gas estéril es aire, argón o nitrógeno.
Preferentemente, el gas es argón o nitrógeno.
En una modalidad preferida, el aire o nitrógeno se introduce en la bolsa de guantes vía un filtro estéril integrado.
En una sub-modalidad, la presente invención se dirige a un método para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, en donde el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa de guantes, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende la etapa de : - Ensamblar el cásete de llenado conectando el vial de muestra al cásete de llenado.
Los aspectos y sub-modalidades preferidos descritos en el primer aspecto están incluidos en la presente .
El cásete de llenado y el vial de muestra de llenado se van a entender como uno o más casetes de llenado y viales de muestra de llenado. Preferentemente, se van a entender como un cásete de llenado y/o un conjunto adecuado de viales de muestra de llenado.
No se propone limitar la invención al aspecto ejemplificado en las Figuras 1 a 3.
Sección Experimental Abreviaturas General ; Experimental : El concepto descrito se usó para el llenado de ácido (2RS , 4S) - 2 - [18F] Fluoro-4 - fosfonometilpentanodioico . El llenado se realizó para cuatro lotes independientes de ácido (2RS, 4S) - 2- [18F] Fluoro-4 - fosfonometilpentanodioico . El ácido (2RS,4S) -2- [18F] Fluoro-4 - fosfonometilpentanodioico se produjo en una síntesis de dos etapas y dos matraces, incluyendo la [18F] fluoración, la desprotección, así como también CLAR y purificaciones en cartucho.
El ácido (2RS, 4S) -2- [18F] Fluoro-4 -fosfonometil- pentanodioico final, que comprende un volumen de 10 mi se depositó en un vial de granel.
La bolsa de guantes usada tuvo dimensiones de aproximadamente 60 cm x 70 cm. Dos guantes se integraron en la bolsa. Un tubo con dos filtros estériles se unió a la bolsa. La bolsa se suministró y se almacenó en forma comprimida. La bolsa contenía un cásete de llenado que estaba empacada por compresión en otra hoja. El cásete de llenado consistió de 6 válvulas. Una aguja o una manguera que llevaba una aguja se conectó a cuatro válvulas. Una manguera que llevaba una jeringa (20 mi) se conectó a una válvula. La jeringa se usó para el transporte de líquidos. Un filtro estéril se conectó con una válvula para introducir aire estéril para la limpieza del cásete de llenado. Un filtro estéril adicional se unió con una válvula para la filtración estéril de la solución a granel. El filtro estéril estaba unido al cásete de llenado con su salida. Un tubo con una aguja estaba conectado con la entrada del filtro estéril.
Además, 4 agujas de ventilación con un filtro estéril integrado y viales estériles y cerrados (con septum) se colocaron al lado del cásete de llenado.
Al principio, la bolsa de guantes se infló introduciendo argón en la bolsa usando el tubo con los filtros estériles. Esto tomó de 5-10 minutos, dependiendo de la presión del gas. Después de inflar la bolsa de guantes, el cortador de seguridad se usó para abrir la hoja que cubre el cásete de llenado. Luego se retiraron las tapas de las agujas y de los septum de los viales. Los viales se conectaron a las agujas en el c sete de llenado. Además, cada vial estaba equipado con una aguja de ventilación. El cásete de llenado fue entonces un sistema cerrado. La bolsa de guantes se abrió finalmente por ruptura o corte.
El cásete se unió a la unidad de llenado. La unidad de llenado consistió de accionadores de válvula y un mecanismo accionador para la jeringa.
La aguja unida a la entrada del filtro estéril se insertó en el vial a granel. Además, el vial a granel estaba equipado con una aguja de ventilación.
Las válvulas se cambiaron para que tuvieran un pasaje (vía mangueras y canales) desde la jeringa al vial de granel. La jeringa se llevó luego a un volumen de 15 mi. En este punto la solución se transfirió completamente desde el vial de granel a la jeringa. Las válvulas se cambiaron para crear un pasaje al primer vial. 1 mi de solución se dispensó en el primer vial (vial de QC) . La válvula se cambió de nuevo y 6 mi se dispensaron en un segundo vial (vial del paciente) . Las válvulas se cambiaron de nuevo y los 3 mi restantes se dosificaron en un tercer vial (prueba de esterilidad) . Se introdujo aire en la jeringa vía el filtro estéril. El aire se usó para la transferencia completa del líquido en las mangueras a los viales.
El vial de QC se usó para determinar parámetros tales como pureza radioquímica, pureza química o concentración de radiactividad.
El tercer vial se usó para las pruebas de esterilidad. Las pruebas resultaron para los cuatro lotes en el resultado "estéril" .
Por lo tanto, el sistema descrito cumplió los requerimientos para tener soluciones estériles después del llenado.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, caracterizado porque el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa de guantes, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado .
2. Recipiente de bolsa flexible de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la bolsa flexible es una bolsa de guantes.
3. Recipiente de bolsa flexible de conformidad con cualquiera de la reivindicación 2, caracterizada porque comprende : - una bolsa de guantes con un tubo de transferencia de aire que define un pasaje para la entrada y salida de aire o gas, en donde el tubo de transferencia de aire comprende un filtro estéril, - cásete (s) de llenado, en donde el cásete de llenado está opcionalmente empacado en una hoja o película, - vial (es) de muestra de llenado, - agujas de ventilación, y - opcionalmente un cortador de seguridad, en donde el recipiente de bolsa flexible está en una forma comprimida (aplanada) y esterilizada con radiación gamma.
4. Método para obtener un recipiente de bolsa flexible para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, caracterizado porque el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa flexible, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende las etapas de: - Introducir el cásete de llenado y el vial de muestra en la bolsa flexible a través de la abertura de la bolsa flexible, y - Cerrar la bolsa flexible.
5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la bolsa flexible es una bolsa de guantes .
6. Método de conformidad con la reivindicación 4 o la 5, caracterizado porque la bolsa flexible se comprime retirando el aire encerrado antes o después de la etapa de cerrado de la bolsa flexible.
7. Método para el ensamblado de un cásete de llenado bajo condiciones asépticas, caracterizado porque el recipiente de bolsa flexible comprende: - una bolsa flexible, - al menos un cásete de llenado, y - al menos un vial de muestra de llenado, que comprende la etapa de: -Ensamblar el cásete de llenado conectando el vial de muestra con el cásete de llenado.
8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la bolsa flexible es una bolsa de guantes .
9. Método de conformidad con la reivindicación 7 o la 8, caracterizada porque antes de la etapa de "Ensamblado", ocurren las siguientes etapas: - Inflar la bolsa flexible introduciendo aire o gas estéril en la bolsa flexible a través de un tubo de transferencia de aire, -Opcionalmente abrir y retirar la hoja o película de empaque que protege el cásete de llenado, y/o - Introducir la o las manos en los repliegues interiores.
10. Método de conformidad con la reivindicación 7 o la 8, caracterizada porque después de la etapa de "Ensamblado" ocurren las siguientes etapas: - Apertura y retiro de la bolsa flexible, - Transferir el cásete de llenado sobre el sistema de dispensado de cásete,- Conectar el cásete de llenado al sistema de dispensado de cásete y/o al vial de granel, - Dispensado/llenado del radiofármaco en los viales de muestra usando el cásete de llenado montado sobre el sistema de cásete de dispensado.
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