MX2014006893A - Proceso para la preparacion de un tioprecursor de estatinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un precursor para la síntesis de estatinas derivadas del ácido hexanoico y al uso de dicho precursor en la fabricación de un medicamento.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UN TIOPRECURSOR DE ESTATINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la reparación de un precursor para la síntesis de estatinas erivadas del ácido hexanoico y al uso de dicho precursor en a fabricación de un medicamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, las estatinas derivadas de ácido hexanoico de fórmula general (1) o sales de las mismas inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) son útiles como agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos . Ejemplos de estas estatinas son cerivastatina en la que Rl es un radical de fórmula (C) , fluvastatina en la que Rl es un radical de fórmula (F) , pitavastatina en la que Rl es un radical de fórmula (P) y rosuvastatina en la que Rl es un radical de fórmula (R) (C) (F) (P) (R) Para la introducción de la parte quiral de las moléculas mencionadas anteriormente, los intermedios de fórmula general (2) desempeñan un papel central.

En los compuestos de de fórmula general (2) R2 y R3 representan cada uno de forma independiente un alquilo con, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, y R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos. El grupo R4 es un grupo protector de ácido carboxilico. Para fines preparativos, R4 debe ser un grupo que se pueda eliminar fácilmente después de la formación de la estructura de la estatina. Se ha demostrado que los grupos adecuados a este respecto son sec-butilo, tere-butilo, iso-propilo y similares. R5 es un grupo arilo que es adecuado para una olefinación en una vez o de Julia-Kocienski modificada, ejemplos de los cuales son grupos basados en tetrazol y compuestos de tipo bencimidazol y sustituidos con fenilo (p. ej . , P.R. Blakemore, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 2002, 2563) . Para los fines de esta olefinación, el compuesto de la fórmula general (2) se oxida en la sulfona de fórmula general (3) .

Un método para preparar diolsulfonas quirales se describe en los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311. En estas referencias se prepara una sulfona a partir de un alcohol, más en particular 2- ( ( 4J, 6S) -6- (hidroximetil ) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan-4-il) acetato de tere-butilo conocido como "alcohol de Kaneka". La preparación de un alcohol de este tipo se describe en el documento EP 1024139. La síntesis en la técnica anterior tiene desventajas, siendo la más importante que se requieren muchas etapas de reacción y que el anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente activador derivado de ácido sulfónico se usa para activar la función de alcohol en una medida en que es posible un ataque nucleofílico con un tiol. El anhídrido trifluorometanosulfónico es un componente extremadamente peligroso y caro, lo que causa procedimientos de procesamiento costosos debido a corrientes residuales problemáticas para el ambiente. Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso en el que no solo se omite el uso de un agente activador como anhídrido trifluorometanosulfónico sino que también reduce el número de conversiones químicas requerido.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un primer aspecto de la invención se proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (2) . que comprende poner en contacto en presencia de agua un compuesto de fórmula general (4) con un alcohol de fórmula general R4-0H, un tiol de fórmula general R5-SH y un agente de acetalizacion.

En el contexto de la presente invención, X se refiere a un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, flúor o yodo, preferentemente bromo o cloro. R2 y R3 representan cada uno de forma independiente alquilo con, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, un alquenilo con, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo con, por ejemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, un cicloalquenilo con, por ejemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo con, por ejemplo, de 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con, por ejemplo, de 7 a 12 átomos de carbono, cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos. Los grupos R2 y R3 son, por ejemplo, halógenos o grupos de hidrocarburo con, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo Si, N, P, O, S, F, Cl, Br o I. En la práctica, R2 = R3 es metilo es el más preferido. En el compuesto de fórmula general (2) R4 es un grupo alquilo o alquenilo con de 1 a 6 átomos de carbono. Dichos sustituyentes relativamente pequeños son favorables, ya que tienen una denominada "economía de carbono" elevada, es decir, el uso de material orgánico es inferior que en el caso con grupos protectores más complejos. Ejemplos adecuados son alilo, iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo, 2-metil-3-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 4-metil-2-pentilo, n-propilo, iso-propilo o vinilo. El alcohol R4-0H se puede añadir en cantidades estequiométricas, pero también en cantidades mayores, y el alcohol R4-0H puede incluso estar presente como disolvente. En el compuesto de fórmula general (2) , R5 es un grupo arilo que, por ejemplo, es adecuado para una olefinación de una vez o de Julia-Kocienski modificada. Grupos arilo adecuados se describen en, por ejemplo, P.R. Blakemore, J. · Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 2563. Grupos arilo preferidos incluyen tetrazol, fenilo sustituido y compuestos de tipo bencimidazol . Ejemplos específicos de grupos arilo preferidos incluyen piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lií-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-l-ií-tetrazol-5-ilo, 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 4-metil-l, 2, 4-triazol-3-ilo e iso-quinolin-l-ilo . Los grupos arilo más preferidos son 1-metil- lfí-tetrazol-5-ilo, 1-fenil-lJí-tetrazol-5-ilo, 1- terc-butil-1-H-tetrazol-5-ilo, benzotiazol-2-ilo y 3, 5-bis (trifluorometil) fenil-l-ilo .

El método se lleva a cabo en presencia de una base tal como un alcanolato como el metanolato, etanolato, propanolato o butanolato de un metal alcalino. Ejemplos son terc-butanolato de potasio, etanolato de potasio, metanolato de sodio y similares. Preferentemente, el tiol de fórmula general R5-SH y la base se mezclan antes de la adición de dicha mezcla al compuesto de fórmula general (4) y el alcohol R4-0H. Tras la mezcla de los componentes mencionados anteriormente, el método comprende además la adición de un agente de acetalización . El agente de acetalización es un acetal, un alcoxi-alqueno o una cetona. Ejemplos adecuados de agentes de acetalización son acetona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetoxipropano, 2-etoxipropeno, 2-metoxipropeno y 3-pentanona.

La reacción con el alcohol R4-OH y el agente de acetalización se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de un ácido tal como un ácido inorgánico u orgánico. Ácidos adecuados son ácido acético, ácido fórmico, ácido bromhidrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Además, la reacción con el alcohol R4-0H y el agente de acetalización se lleva a cabo, preferentemente, en ausencia de agua. El agua se puede eliminar antes, durante o después de la adición del alcohol R4-0H y/o el agente de acetalización. La eliminación de agua se puede llevar a cabo usando varias metodologías conocidas por el experto en la técnica, tal como evaporación o destilación, opcionalmente a presión reducida, adición de agentes de secado tales como sales anhidras, tamices moleculares y similares, separación de fases o combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el método de la presente invención se lleva a cano en presencia de un disolvente capaz de formar un azeótropo con agua, ejemplos preferidos de los cuales son acetonitrilo, alcohol alílico, acetato de iso-amilo, alcohol n-amílico, acetato de n-butilo, acetato de iso-butilo, alcohol n-butílico, alcohol sec-butílico, propionato de iso-butilo, iso-butironitrilo, butirato de etilo, alcohol etílico, 2-heptanona, 3-heptanona, 4-heptanona, alcohol n-hexílico, 2-pentanol, alcohol n-propílico, alcohol iso-propílico, tolueno. En resumen, el método de la presente invención comprende las etapas de: (a) mezclar un compuesto de fórmula general R5-SH con una base; (b) añadir a la mezcla obtenida en la etapa (a) agua y un compuesto de fórmula general (4) ; (c) añadir durante y/o después de la etapa (b) un alcohol de fórmula general R4-0H; (d) añadir un agente de acetalización y eliminación de agua y eliminación de agua antes, durante o después de dicha adición (e) añadir un ácido a la mezcla obtenida en la etapa (c) y/o la etapa (d) El método del primer aspecto de la invención se puede llevar a cabo a temperaturas que varían de -20°C a 150°C, preferentemente que varían de 0 °C a 100 °C, más preferentemente que varían de 10 °C a 70 °C. Los tiempos de reacción adecuados son de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas, más preferentemente de 1 hora a 18 horas.

En una realización, se aisla el compuesto de fórmula general (2) . Esto se puede conseguir mediante la adición de agua o una solución acuosa y neutralización opcional por medio de la adición de una baste, tales como carbonatos, hidrógeno carbonatos, hidróxidos y similares. La fase orgánica de la mezcla obtenida de este modo se puede separar de la fase acuosa y, opcionalmente, purificar adicionalmente mediante lavado con agua o una solución acuosa. El aislamiento final del compuesto de fórmula general (2) de la fase orgánica se consigue mediante cristalización, precipitación, evaporación de la fase orgánica o combinaciones de los mismos. El compuesto resultante de fórmula general (2) puede recristalizarse opcionalmente o purificarse mediante destilación.

El material de partida de la fórmula general (4) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos para el experto en la técnica, tal como se describe en, por ejemplo, el documento EP 1404844. El método del primer aspecto de la invención tiene la ventaja de que se pueden introducir varios grupos R4 en una sola etapa sn la necesidad de realizar varias etapas tale como preparar primero el éster metílico, hidrolizar dicho éster metílico e introducir un grupo éster alternativo. Dichas etapas adicionales tienen la desventaja de reducir el rendimiento global, introducir impurezas indeseadas y/o reducir la pureza óptica mediante racemización . En consecuencia, los productos de fórmula general (2) obtenido mediante el método de la presente invención se aislan con rendimientos elevados sin precedentes y con una pureza elevada.

En un segundo aspecto de la invención se divulga el uso de un compuesto de fórmula general (2) obtenido de acuerdo con el primer aspecto de la invención en la fabricación de un medicamento antilipémico . Adecuadamente, el compuesto de fórmula general (2) se convierte en una estatina de fórmula (1) en la que Rl es un radical de fórmula (A) , (C) , (F) , (P) o (R) como se ha definido anteriormente.

En una primera realización del segundo aspecto, el compuesto de fórmula general (2) se oxida mediante formas conocidas en la técnica, mediante oxidación con peróxido de hidrógeno u otros oxidantes como perácidos (p. j . , ácido 3-cloroperoxibenzoico, . ácido peroxiacético, ácido monoperoxiftálico) , blanqueante, terc-BuOCl, perboratos, N-óxidos, permanganato, cromato, clorato, bromato, perclorato, peryodato, terc-butilhidroperóxido, oxona, peroxodisulfatos y aire/oxigeno. En caso necesario, la oxidación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado, tales como sales u óxidos de los metales V, Ce, Mn, Ni, Fe, Cu, Os, Mo, W, Re o Ru, o catalizadores orgánicos como iso-butiraldehido en el caso de are/oxigeno o N-óxido de tetrametilpiperidina (TEMPO) en el caso del blanqueante. Las sulfonas resultantes son de fórmula general (3) con R2, R3, R4 y R5 como se ha definido anteriormente. La oxidación generalmente se realiza en un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrilo, ácido acético, tolueno, agua, NMP, DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF) o MTBE. También es posible usar sistemas de disolvente bifásico que consiste en una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fases, como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio) o éter corona (como 18-corona-6) . Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1,3-dialquilimidazolio o sales de -alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico. En general, una temperatura de reacción de aproximadamente -20°C o superior es eficaz. Preferentemente, se aplica una temperatura de aproximadamente 0°C o superior, más preferentemente una temperatura cercana a la temperatura ambiente (18-25°C, es decir de aproximadamente 20°C) . Una temperatura de aproximadamente 150 °C o menor generalmente es eficaz para realizar la oxidación. Generalmente, la temperatura de reacción será de aproximadamente 100 °C o menor, más preferentemente de aproximadamente 60 °C o menor, lo más preferentemente de aproximadamente 40°C o menor. La cantidad molar entre el oxidante y el tioéter generalmente es de aproximadamente 1 a 1 o superior, preferentemente de aproximadamente 2 a 1 o superior, más preferentemente de aproximadamente 3 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad entre el oxidante terminal y el tioéter será de aproximadamente 20 a 1 o menor, preferentemente de aproximadamente 10 a 1 o menor, más preferentemente de aproximadamente 5 a 1 o menor. La sulfona de fórmula general (3) se puede aislar mediante extracción acuosa de exceso de oxidante/catalizador y la posterior eliminación del disolvente mediante evaporación. Si los disolventes miscibles en agua como alcoholes o disolventes polares apróticos se aplican como medio de reacción, la mezcla de reacción se puede repartir entre una fase acuosa y una orgánica antes de esta operación, con el fin de extraer el disolvente en la fase acuosa. Si los líquidos iónicos se aplican como medio de reacción, la sulfona se puede aislar mediante extracción con un disolvente orgánico inmiscible con el líquido iónico, seguido de evaporación del disolvente. Como alternativa, la sulfona de fórmula general (3) se puede aislar de la mezcla de reacción mediante precipitación o cristalización, por ejemplo mediante la adición (o cambio de disolvente) de un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Si se desea, se puede realizar una purificación adicional mediante cromatografía o recristalización.

En una segunda realización, la sulfona de fórmula general (3) se trata con un aldehido R6-CH=0, en el que R6 se escoge para obtener precursores adecuados de los compuestos de tipo estatina útiles, incluyendo cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina o en el que R6 es un precursor adecuado de estos restos (véanse los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311) . Ejemplos preferidos del aldehido R6-CH=0 son 4- (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5- (metoximetil ) nicotinaldehído, 3- (4-fluorofenil) -1-isopropil- lH-indol-2-carbaldehído, 2-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -quinolin-3-carbaldehído y N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida, ya que estos aldehidos son los precursores de cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina, respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, ejemplos preferidos de las cuales son hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio, hidróxido potásico sólido, hidróxido sódico sólido, alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, metóxido de litio y metóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, bis-trimetilsililamida de litio, bis-trimetilsililamida de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, amida sódica, P4-tBu y 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno y similares.

En una tercera realización, siguiendo la olefinación de Julia-Kocienski, el producto resultante (5) se puede aislar y purificar, tras lo cual se desprotege, dando estatinas derivadas de ácido hexanoico de fórmula general (1) , en la que Rl es un radical de fórmula (C) , (F) , (P) o (R) o sales del mismo. Como alternativa, la desprotección se puede llevar a cabo sin aislamiento y7o purificación del producto intermedio (5) . La desprotección se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo usando ácido tal como ácido clorhídrico, como se describe en los documentos US 6,844,437 o W 2007/000121.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 2- ( (4R, 6S) -6- ( (BENZO [6] TIAZOL-2-ILTIO) METIL) -2 , 2-DIMETIL-1 , 3-DIOXAN-4-IL) ACÉTICO A 28,8 g de NaOH-32% y 22,0 g de agua se añaden 2-mercapto-lH-benzotiazol (33,4 g, 200 mmol) . Después, se añadió (4R, 6S) -6- (clorometil) -4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (documento EP 1404844, 32,9 gr 200 mmol) en 1 hora a 25-30°C, manteniendo el pH entre 12-12,5 mediante la adición de NaOH-32%. La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 2 horas. Después, se añadieron 200 mi de metanol y el pH se ajustó con HC1 acuoso concentrado hasta 0,7-0,8. La reacción se agitó durante 20 horas y el pH se ajustó a -05 con HC1 acuoso concentrado. Después, el metanol/agua se eliminó mediante destilación al vacio, dando un aceite espeso. A este aceite se añadieron 200 mi de metanol, se agitó durante 1 hora y se concentró de nuevo. Después se añadieron 150 mi de metanol. Las sales precipitadas se eliminaron mediante filtración. El metanol se eliminó de nuevo mediante destilación al vacio. Después, al residuo se añadieron 320 mi de tolueno y 200 mi de NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica se separó y aproximadamente 75 mi se eliminaron mediante destilación. A la solución transparente se añadió ácido metanosulfónico (0,96 g, 10 mmol) y 2, 2-dimetoxipropano (31,2 g, 300 mmol) . La mezcla se agitó durante aproximadamente 20 horas a 20-25 °C. Después se añadieron 200 mi de NaOH acuoso 0,5N. Las fases se agitaron, se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (1 x 100 mi) . Después de la concentración de la fase orgánica, el compuesto del titulo se obtuvo como aceite amarillo (55,9 g, rendimiento del 76%) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) d 8,22 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,64-7,58 (m, 2H) , 4, 62-4, 52 (m, 1H) , 4, 35 - 4, 25 (m, 1H) , 3,86 (dd, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,42 (dd, 1H) , 2,43 (dd, 2H) , 1,70 (dt, 1H) , 1,37-1,26 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H) .

EJEMPLO PROVISIONAL 2 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 2- ( (4JR, 6S) -2 , 2-DIMETIL-6- ( (1-METIL-lH-TETRAZOL-5-ILTIO)METIL) -1 , 3-DIOXAN-4-IL) ACÉTICO A 28,8 g de NaOH-32% y 22,0 g de agua se añaden 1-Metil-lif-tetrazol-5-tiol (5-mercapto-l-metiltetrazol, (23,3 g, 200 mmol). Después, se añadió (4J?, 6S) -6- (clorometil) -4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (documento EP 1404844, 32,9 g, 200 mmol) en 1 hora a 25-30°C, manteniendo el pH entre 12-12,5 mediante la adición de NaOH-32%. La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 2 horas. Después, se añadieron 200 mi de metanol y el pH se ajustó con HC1 acuoso concentrado hasta 0,7-0,8. La reacción se agitó durante 20 horas y el pH se ajustó a -05 con HC1 acuoso concentrado. Después, el metanpl/agua se eliminó mediante destilación al vacio, dando un aceite espeso. A este aceite se añadieron 200 mi de metanol, se agitó durante 1 hora y se concentró de nuevo. Después se añadieron 150 mi de metanol. Las sales precipitadas se eliminaron mediante filtración. El metanol se eliminó de nuevo mediante destilación al vacio. Después, al residuo se añadieron 320 mi de tolueno y 200 mi de NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica se separó y aproximadamente 75 mi se eliminaron mediante destilación. A la solución transparente se añadió ácido metanosulfónico (0,96 g, 10 mmol) y 2 , 2-dimetoxipropano (31,2 g, 300 mmol) . La mezcla se agitó durante aproximadamente 20 horas a 20-25°C. Después se añadieron 200 mi de NaOH acuoso 0,5N. Las fases se agitaron, se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (1 x 100 mi) . Después de la concentración de la fase orgánica, el compuesto del titulo se obtuvo como un liquido. RMN de 1H (300 MHz , CDC13) d 4, 40 - 4, 22 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3,40 (dd, 2H) , 2,48 (dd, 2H) , 1,74 (dt, 1H) , 1,42 (s, 3H) , 1,39 - 1,29 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) .

EJEMPLO 3 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 2- ( (4JR, 6S) -6- ( (BENZO [D] TIAZOL-2-ILSULFONIL) METIL) -2 , 2-DIMETIL-l , 3-DIOXAN-4-IL) ACÉTICO El éster metílico del ácido 2- ( (4i?, 6S) -6- ( (Benzo [d] tiazol-2-iltio) metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acético (60,0 g, 163 mmol) se disolvió en metanol (200 mi) y se añadió Na2W04»2H20 (5,34 g, 16,2 mmol, 10 mol%), seguido de 40 mi de metanol para aclarar. Después, se añadieron 60 mi de una solución de H202 al 30% (580 mmol) en 2 horas manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C y el pH a aproximadamente 6,0 con NaOH 4M (en 2,2 mi totales requeridos) . Después de completada la adición, la mezcla se agitó durante 18 horas a 20 °C, después 3 horas a 40 °C y se enfrió de nuevo hasta 20°C. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con 50 mi de etanol. Después de secar, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (49,8 g, rendimiento del 76%) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) d 8,22 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7, 64-7, 58 (m, 2H) , 4, 65-4, 55 (m, 1H) , 4,41 - 4,28 (m, 1H) , 3,86 (dd, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,42 (dd, 1H) , 2,45 (dd, 2H) , 1,70 (dt, 1H) , 1,38-1,32 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H) .

EJEMPLO 4 2- ( (4R,65) -6- ( (1-METIL-1H-TETRAZOL-5-ILSULFONIL) METIL) -2,2-DIMETIL-1 , 3-DIOXAN-4-IL) ACETATO, ESTER METÍLICO El éster metílico del ácido 2- ( ( 4R, 6S) -2 , 2-dimetil-6- ( (l-metil-líí-tetrazol-5-ilsulfonil)metil) -1, 3-dioxan-4-il) acético (31.6 g, 100 mmol) se disolvió en metanol (150 mi) y se añadió Na2W04«2H20 (3,0 g, 10 mol%) . La temperatura se aumentó hasta 40-45°C. Después, se añadieron 32 mi de una solución al 30% de H202 (310 mmol) en 2 horas a 40-45oC. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 40-45°C y de nuevo se añadieron 30 mi de H202 al 30% en 2 horas. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25°C y se dejó agitar durante 18 horas. El precipitado sólido se aisló mediante filtración y se lavó con 50 mi de metanol. Después de secar, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (29,1 g, rendimiento del 83%) . RMN de 1H (300 MHz, CDC13) d 4,58-4,50 (m, 1H) , 4,38-4,28 (m, 1H) 4,32 (s, 3H) , 3,82 (dd, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,56 (dd, 1H) , 2,45 (ddd, 2H) , 1,69 (dt, 1H) , 1,42-1,31 (m, 1H) , 1,38 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) .

EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DEL 2- ( (4J¾, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-FLUOROFENIL) -6-ISOPROPIL-2- (N-METILMETILSULFONAMIDO) PIRIMIDIN-5-IL) VINIL) -2,2-DIMETIL-l,3-DIOXAN-4-IL)ACETATO, ESTER METÍLICO Se añadieron N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (1,0 g, 2,9 mmol) y 2- ( (4K, 6S) -6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil)metil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il) acetato, éster metílico (0,79 g, 2,3 mmol) se añadieron a tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla se calentó hasta que todos los reactantes se disolvieron y después se enfrió hasta -60°C. A esta temperatura se añadieron 3,3 mi de una solución de NaHMDS (1 M en tetrahidrofurano, 3,3 mmol total) en 1 hora manteniendo la temperatura entre -50 y -60 °C. Una vez completada la dosificación, se dejó aumentar la temperatura hasta -10°C, tras lo cual la reacción se inactivo con NH4C1 acuoso al 10% (10 mi) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con NH4C1 acuoso al 10% (1 x 10 mi) y NaHC03 acuoso al 10% (3 x 10 mi) . La fase orgánica se evaporó, dando el compuesto del título como un sólido (0,58 g, 1,1 mmol, rendimiento del 48%). RMN de 1H (300 Hz, CDC13) d 7,66 (dd, 2H) , 7,09 (t, 2H), 6,53 (d, 1H) , 5,49 (dd, 1H) , 4,42-4,21 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 3,49-3, 32 (m, 1H) , 2,54 (ddd, 2H) , 1, 59-1, 43 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H), 1,28, (dd, 6H) .

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (2) en que R2 y R3 representan cada uno de forma independiente alquilo con de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo con de 1 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, un cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, en que cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y en que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con de 1 a 6 átomos de carbono y en que R5 es un grupo arilo, que comprende las etapas de: (a) mezclar un compuesto de fórmula general R5-SH con una base; (b) añadir a la mezcla obtenida en la etapa (a) agua y un compuesto de fórmula general (4) en que X es halógeno; (c) añadir durante y/o después de la etapa (b) un alcohol de fórmula general R4-0H; (d) añadir un acetal o un alcoxi-alqueno o una cetona y eliminar el agua antes, durante o después de dicha adición (e) añadir un ácido a la mezcla obtenida en la etapa (c) y/o la etapa (d)

2.- Método según la reivindicación 1, caracterizado por que R4 es alilo, iso-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo, 2-metil-3-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 4-metil-2-pentilo, n-propilo, iso-propilo o vinilo.

3. - Método según la reivindicación 2 caracterizado porque dicho acetato es dimetoxipropano y dicho alcoxi-alqueno es 2-etoxipropeno o 2-metoxipropeno y dicha cetona es acetona o ciclohexanona o ciclopentanona o 3-pentanona.

4. - Método según la reivindicación 3, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula general R5-SH es bencimidazol-2-tiol , 3, 5-bis (trifluorometil ) tiofenol, 1- terc-butil-l-if-tetrazol-5-tiol, 2-mercapto-lH-benzotiazol , l-metilimid zol-2-tiol, l-metil-lH-tetrazol-5-tiol, 4-metil-l, 2, 4-triazol-3-tiol, 1-fenil-lfí-tetrazol-5-tiol , piridin-2-tiol, pirimidin-2-tiol o iso-quinolin-l-tiol .

5. - Método según la reivindicación 4, caracterizado por que X es bromo o cloro y R2 y R3 son metilo.

6.- Uso de un compuesto de fórmula general (2) en que R2 y R3 representan cada uno de forma independiente alquilo con de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo con de 1 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, un cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, en que cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y en que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con de 1 a 6 átomos de carbono y en que R5 es un grupo arilo, obtenido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento antilipémico.

7.- Uso según la reivindicación 6, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula general (2) se oxida, dando un compuesto de fórmula general (3) con R2, R3, R4 y R5 como se ha definido anteriormente.

8.- Uso según la reivindicación 7, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula general (3) se trata con un aldehido elegido de la lista que consiste en 4- (4-fluorofenil) -2, 6-diisopropil-5- (metoximetil ) nicotinaldehido, -fluorofenil ) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehído, 2- ciclopropil-4- ( 4-fluorofenil) -quinolin-3-carbaldehído y N-(4-(4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida, seguido de desprotección, dando cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina o rosuvastatina, respectivamente.