MX2013010100A - Composicion farmaceutica acuosa semisolida que contiene tapentadol. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ACUOSA SEMISÓLIDA QUE CONTIENE TAPENTADOL La invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

El tapentadol es un analgésico de acción central con un modelo de acción dual como agonista del receptor opioide µ y como inhibidor de la recaptación de noradrenalina (véase T.M. Tzschentke et al., Drugs bf the future, 2006, 12, 1053-1061 ). Formas de dosificación orales solidas de tapentadol son conocidas del estado de la técnica, por ejemplo WO 02/67651 , WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/1 10323, WO 2009/092601 , WO 2009/067703, y US2010-272815.

WO 2008/1 10323 describe una composición para administración parenteral de 20 g de (1 R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-et¡l-2-metil-propil)-fenol hidrocloruro en 1 I de agua para inyección la cual ha sido isotonizada mediante la adicción de NaCI.

Sin embargo, las formas de dosificación orales que contienen tapentadol no son satisfactorias en todos los aspectos y existe una demanda de formulaciones farmacéuticas que sean ventajosas comparadas con las formas de dosificación orales sólidas conocidas.

Por ejemplo, el dolor puede ser causado por un efecto tópico que no requiere tratamiento sistémico. En este caso, los efectos secundarios sistémicos pueden ser evitados cuando el tapentadol se aplica por vía tópica y/o localmente.

Típicamente, el fármaco se puede aplicar directamente a la fuente del dolor en una dosis alta, manteniendo así la carga en todo el organismo a un mínimo. Por consiguiente, existe una demanda de formulaciones farmacéuticas que contienen tapentadol para la administración tópica y/o local.

La estabilidad del ingrediente activo en el producto final es de principal interés para el formulador. En general, los medicamentos son menos estables en medios acuosos que en formas de dosificación solidas, y es importante estabilizar y preservar adecuadamente formulaciones liquidas acuosas tales como disoluciones, suspensiones, y emulsiones.; Reacciones acido-base, catálisis acidas o básicas, oxidación, y reducción pueden tener lugar en estos productos. Estas reacciones pueden surgir de interacciones medicamento-ingredientes, interacciones ingredientes-ingredientes o interacciones envase-producto. Para compuestos sensibles al pH, todas estas interacciones pueden alterar el pH y pueden provocar precipitación.

Medicamentos lábiles a la oxidación o vitaminas, aceites esenciales, y la mayoría de grasas y aceites pueden ser oxidados por autooxidación. Tales reacciones pueden ser iniciadas por calor, luz, peróxidos u otros compuestos lábiles o metales pesados tales como el cobre o el hierro.

El efecto de trazas metálicas puede ser minimizado mediante el uso de agentes quelantes como el EDTA. Antioxidantes pueden retrasar o demorar la oxidación por la rápida reacción con los radicales libres cuando estos se han formado (quenching). Antioxidantes comunes son los esteres propílico, octílico y dodecílico de ácido gálico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, monotioglicerol, metabisulfito de potasio o de sodio, ácido propiónico, galato de propilo, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, y los tocoferoles o vitamina E.

A parte de la estabilización de preparaciones farmacéuticas contra la degradación química y física, las preparaciones liquidas y semisólidas, particularmente las preparaciones dosificadas múltiples, deben ser protegidas usualmente contra contaminación microbiana. Al contrario que las preparaciones solidas, disoluciones acuosas, jarabes, emulsiones y suspensiones ofrecen frecuentemente un medio de crecimiento excelente para microorganismos tales como mohos, hongos y bacterias (por ejemplo Pseudomonas Aeruginosa, E. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). La contaminación por estos microorganismos puede producirse durante la fabricación o cuando se toma una dosis de una formulación dosificada múltiple. El crecimiento de los microorganismos se produce cuando una cantidad suficiente de agua está presente en la formulación. Sistemas bifásicos del tipo O/W son especialmente propensos a ser un ambiente ideal para microorganismos.

Preparaciones oftálmicas o inyectables se esterilizan típicamente en autoclave o por filtración. Sin embargo, muchos de ellos requieren la presencia de un conservante antimicrobiano para mantener condiciones asépticas durante su vida útil indicada, específicamente en las preparaciones dosificadas múltiples.

Cuando se requiere un conservante, su selección está basada en varias consideraciones, en particular, el sitio de uso ya sea interno, externo o oftálmico (para más detalles véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Muchas formulaciones liquidas y semisólidas, particularmente formulaciones dosificadas múltiples y/o O/W-formulaciones, contienen parabenos como conservantes, por ejemplo metil parabeno (p-hidroxibenzoato de metilo) y parabeno de propilo (4-hidroxibenzoato de propilo). Por ejemplo, en la República Federal de Alemania formulaciones semisólidas que contienen analgésicos tales como ibuprofeno y parabenos son comercializados bajo las marcas: Dolgit®, Ibutop® y Elacur® Debido al número de excipientes y aditivos en las formulaciones farmacéuticas, se recomienda listar todos los integrantes en el envase para reducir los riesgos a los que se enfrentan pacientes hipersensibles cuando son administrados estos productos.

Otras formulaciones farmacéuticas comercializadas contienen ácido sórbico o su sal potásica (por ejemplo Mobilat®) o cloruro de benzalconio como conservantes. Recientemente, han sido publicados efectos secundarios que resultantes del daño en la mucosa provocado por el cloruro de benzalconio y el sorbato de potasio (véase C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). En lo que se refiere a reacciones de hipersensibiiidad de conservantes en terapias oftálmicas tópicas, los amonios cuaternarios (cloruro de benzalconio) están comúnmente asociados con reacciones tóxicas irritantes mientras que los organomercuricos (thimerosal) y los alcoholes (clorobutanol) tienen están altamente asociados con las respuestas alérgicas, respectivamente (véase J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Los parabenos han estado implicados en nuerosos casos de sensibilidad de contacto asociados con exposición cutánea (véase M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001 , 39(6), 513-32) y se ha documentado que ejercen una débil actividad estrogénica (véase S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 y M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).

Debido a estos efectos secundarios no deseados de los conservantes conocidos, es deseable proporcionar composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica y/o local que presenten una vida útil suficiente en ausencia de conservantes o por lo menos en la presencia de cantidades relativamente bajos de los mismos.

Un objeto de la invención es suministrar formulaciones farmacéuticas de tapentadol que presenten ventajas sobre las formulaciones farmacéuticas del estado de la técnica. Las formulaciones farmacéuticas no deberían tener los efectos secundarios debido a los conservantes mencionados que son observados típicamente en formulaciones farmacéuticas que contienen conservantes tales como reacciones alérgicas y deberían ser adecuadas para la administración tópica y/o local de tapentadol.

Este objetivo ha sido alcanzado por el contenido de las reivindicaciones de la patente.

Sorprendentemente se ha encontrado que el tapentadol como tal presenta propiedades conservantes y así, cuando se formulan composiciones relativamente lábiles, particularmente composiciones liquidas acuosas o composiciones semisólidas, los conservantes pueden ser completamente obviados o al menos su presencia es necesaria en cantidades relativamente pequeñas con el fin de alcanzar la vida útil indicada.

La figura 1 representa las curvas de viscosidad de composiciones de la invención 1-1 y I-2 medidas a 25 °C por medio de un viscosímetro de rotación.

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol.

El término "composición farmacéutica" incluye toda preparación o formulación que haya sido hecha para ser administrada a seres humanos o animales.

En el contexto de la invención el término "tapentadol" incluye la base libre (1 R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol así como cualquier sal fisiológicamente aceptable del mismo, particularmente el hidrocloruro ((1 R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-et¡l-2-metil-propil)-fenol hidrocloruro). Así, excepto que se indique lo contrario, el término "tapentadol" no solo se refiere a la base libre sino también a cualquier sal fisiológicamente aceptable. Además, excepto que se indique lo contrario, todas las cantidades, contenidos y concentraciones son equivalentes referidos al tapentadol como base libre.

En una realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.01 a 50% en peso, de manera preferente de 0.05 a 45% en peso, de forma más preferente de 0.1 a 40% en peso, de forma aún más preferente de 0.5 a 35% en peso, de forma totalmente preferente de 1.0 a 30% en peso y en particular de 5 a 25% en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.0001 a 5.0% en peso, de manera preferente de 0.0005 a 4.5% en peso, de forma más preferente de 0.001 a 4.0% en peso, de forma aún más preferente de 0.005 a 3.5% en peso, de forma totalmente preferente de 0.01 a 3.0% en peso y en particular de 0.05 a 2.5% en peso, referido al peso total de la composición. En una realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.01 a 3.0% en peso, de manera preferente de 0.05 a 2.8% en peso, de forma más preferente de 0.1 a 2.6% en peso, de forma aún más preferente de 0.2 a 2.4% en peso, de forma totalmente preferente de 0.3 a 2.2% en peso y en particular de 0.4 a 2.0% en peso, referido al peso total de la composición.

Preferentemente, el contenido de tapentadol es igual o inferior al 5% en peso, referido al peso total de la composición.

En una realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.4±0.35% en peso, de manera preferente de 0.4±0.3% en peso, de forma más preferente de 0.4±0.2% en peso, de forma aún más preferente de 0.4+0.15% en peso, de forma totalmente preferente de 0.4±0.1 % en peso y en particular de 0.4±0.05 % en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.6±0.5% en peso, de manera preferente de 0.6±0.4% en peso, de forma más preferente de 0.6±0.3% en peso, de forma aún más preferente de 0.6±0.2% en peso, de forma totalmente preferente de 0.6±0.1 % en peso y en particular de 0.6±0.05 % en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida adicional, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.8±0.6% en peso, de manera preferente de 0.8±0.5% en peso, de forma más preferente de 0.8±0.4% en peso, de forma aún más preferente de 0.8±0.3% en peso, de forma totalmente preferente de 0.8±0.2% en peso y en particular de 0.8±0.1 % en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida adicional, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 1.0±0.9% en peso, de manera preferente de 1 .0±0.7% en peso, de forma más preferente de 1 .0±0.5% en peso, de forma aún más preferente de 1 .0±0.3% en peso, de forma totalmente preferente de 1 .0±0.2% en peso y en particular de 1 .0±0.1 % en peso, referido al peso total de la composición.

En una realización preferida adicional, el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 1.2+1.0 % en peso, de manera preferente de 1.2±0.8% en peso, de forma más preferente de 1.2±0.6 % en peso, de forma aún más preferente de 1.2±0.4 % en peso, de forma totalmente preferente de 1.2+0.2 % en peso y en particular de 1.2±0.1 % en peso, referido al peso total de la composición.

En una realización preferida, el contenido de tapentadol asciende a al menos de 0.05, al menos de 0.10 o al menos 0.15% en peso, de manera preferente al menos de 0.20, al menos de 0.25 o al menos 0.30% en peso, de forma más preferente al menos de 0.35, al menos de 0.40 o al menos 0.45% en peso de forma aún más preferente al menos de 0.50, al menos de 0.55 o al menos 0.60% en peso, de forma totalmente preferente al menos de 0.65, al menos de 0.70 o al menos 0.75% en peso, y en particular de al menos de 0.80, al menos de 0.85 o al menos 0.90% en peso, referido al peso total de la composición.

Preferiblemente, el tapentadol está distribuido de forma homogénea en la composición según la invención. El contenido de tapentadol de dos segmentos de la composición cada uno con un volumen de 0.1 mi, difieren el uno del otro preferentemente no más de ±10%, de manera preferente no más de ±7.5%, de forma aún más preferente no más de ±5.0%, de forma totalmente preferente no más de ±2.5%, y en particular no más de ±1.0%.

Preferentemente, la composición según la invención está caracterizada por una distribución comparativamente homogénea de la densidad. Preferentemente, las densidades de dos segmentos de la composición farmacéutica con un volumen de 0.1 mi cada uno, difieren el uno del otro no más de ±10%, de manera preferente no más de ±7.5%, de forma aún más preferente no más de ±5.0%, de forma totalmente preferente no más de ±2.5%, y en particular no más de ±1.0%.

La composición de acuerdo con la invención es acuosa. En el contexto de la especificación, el término "acuoso" significa que su contenido en agua es preferiblemente superior al contenido de agua típico de composiciones sólidas farmacéuticas que absorben humedad de la atmósfera debido a las I propiedades higroscópicas más o menos pronunciadas de sus constituyentes.

Preferentemente, el contenido de agua de la composición es de como mínimo 0.5% en peso, de manera preferente como mínimo 1.0% en peso, de forma más preferente como mínimo 2.0% en peso, de forma aún más preferente como mínimo 3.0% en peso, de forma totalmente preferente como mínimo 4.0% en peso y en particular como mínimo 5.0% en peso, referido al peso total de la composición En una realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 35±30% en peso, de manera preferente de 35±25% en peso, de forma más preferente de 35±20% en peso, de forma aún más preferente de 35±15% en peso, de forma totalmente preferente de 35±10% en peso y en particular de 35+5% en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 45±30% en peso, de manera preferente de 45±25% en peso, de forma más preferente de 45±20% en peso, de forma aún más preferente de 45±15% en peso, de forma totalmente preferente de 45±10% en peso y en particular de 45±5% en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida adicional, el contenido de agua de la composición está dentro del intervalo de 55±30% en peso, de manera preferente de 55+25% en peso, de forma más preferente de 55±20% en peso, de forma aún más preferente de 55±15% en peso, de forma totalmente preferente de 55±10% en peso y en particular de 55±5% en peso, referido al peso total de la composición.

En otra realización preferida adicional, el contenido dé agua de la composición está dentro del intervalo de 65±30% en peso, de manera preferente de 65±25% en peso, de forma más preferente de 65±20% en peso, de forma aún más preferente de 65±15% en peso, de forma totalmente preferente de 65±10% en peso y en particular de 65±5% en peso, referido al peso total de la composición.

La composición según la invención es semisólida a temperatura ambiente. Una persona experta en la materia sabe cómo distinguir composiciones farmacéuticas semisólidas de composiciones farmacéuticas solidas y de composiciones farmacéuticas liquidas. El término "semisólido" es bien aceptado en el campo. En el contexto de la especificación, el término "semisólido" tiene preferentemente el significado tal y como se utiliza en la Eur. Ph.

Preferentemente, la preparación semisólida se vuelve liquida a una temperatura de a lo sumo 100°C, de manera más preferente a lo sumo 95°C, de forma aun más preferente a lo sumo 90°C, de forma especialmente preferente a lo sumo 85°C, de forma totalmente preferente a lo sumo 80°C, y en particular a lo sumo 75°C.

Según la Eur. Ph. las preparaciones semisólidas pueden ser divididas de forma sistemática en ungüentos (ungüentos hidrofóbicos, ungüentos hidrofílicos e ungüentos de absorción), cremas (hidrofóbicas e hidrofílicas), geles (hidrofóbicos e hidrofílicos), pastas, cataplasmas e emplastos.

Los ungüentos son preparaciones semisólidas basadas en lípidos que no contienen necesariamente una fase acuosa y apariencia homogénea. En términos simples, se caracterizan como preparaciones de fase única, aunque partículas líquidas y/o sólidas pueden estar dispersas en ellos. Formulaciones base típicas para ungüentos hidrofóbicos contienen parafina dura, parafina blanda, aceites vegetales, grasas animales, aceites hidrogenados, materiales sintéticos aceitosos, glicéridos parcialmente sintéticos y/o ceras. Los ungüentos hidrofóbicos pueden absorber solamente pequeñas cantidades de agua. Los ungüentos hidrofílicos y los ungüentos de absorción contienen además emulsionantes que incrementan su potencia para absorber el agua. Ungüentos hidrofílicos están basados en formulaciones que son solubles en agua. A menudo contienen un polietilenglicol.

Las cremas son sistemas bifásicos o de fase múltiple que contienen una fase acuosa y una fase lipídica. A menudo tienen una apariencia opaca a diferencia de los ungüentos translúcidos. Las cremas contienen al menos un tensoactivo (emulsionante) cuya hidrofilicidad determina si la crema es hidrofóbica (por ejemplo tipo w/o), hidrofílica (por ejemplo tipo o/w) o anfipática. Las características de las fases de una crema son a menudo complejas. Por ejemplo, las cremas pueden contener más fases además de la fase acuosa y lipídica, por ejemplo una fase acuosa y dos fases lipídicas. O pueden contener adicionalmente partículas sólidas o la fase lipídica puede ser por sí misma solida.

Por eso, las cremas no son clasificadas usualmente como emulsiones. Sin embargo, pueden ser citadas como un emulsoide.

Los geles son sistemas semisólidos en los cuales un liquido es solidificado por un agente gelificante el cual forma una red tridimensional reticulada dentro del líquido. El líquido puede ser acuoso (gel hidrofóbíco, oleogel) o de base lipídica (gel hidrofílico, hidrogel). Los geles típicamente no exhiben flujo en estado inmóvil.

Las cremas y los ungüentos pueden además contener agentes espesantes y la clasificación no es en todos y cada uno de los caso inequívoca. Por ejemplo, hay sistemas semisólidos que pueden ser clasificados como cremas-o/w o hidrogeles, y así puede pueden ser citadas como geles de emulsión.

Las pastas son preparaciones a base de lípidos que contienen una alta cantidad de partículas sólidas dispersadas en los mismos. Usualmente contienen solamente una pequeña cantidad de agua. Las preparaciones de este tipo que contienen una alta cantidad de agua son conocidas usualmente como cataplasmas.

En el lenguaje corriente, preparaciones de fases múltiples acuosas libres que son suspensiones de partículas sólidas en disolventes hidrófilos o emulsiones también se conocen como lociones.

Preferiblemente, la composición según la invención es seleccionada del grupo formado por ungüentos, cremas, magmas, geles, emulsiones, suspensiones, lociones, linimentos, pastas, cataplasma, geles de suspensión y geles de emulsión.

En una realización preferida, la composición según la invención es una preparación emulsoide tal como una crema o una loción.

La preparación emulsoide puede ser hidrofílica, hidrofóbica o anfipática.

En el contexto de la especificación, el término "preparación hidrofílica emulsoide" se referirá a cualquier preparación emulsoide en la cual la fase acuosa representa la fase externa, incluyendo preparaciones bifásicas del tipo w/o y preparaciones de fases múltiples del tipo w/o/w.

En el contexto de la especificación, el término "preparación hidrofóbica emulsoide" se referirá a cualquier preparación bifásica emulsoide en la cual la fase lipídica representa la fase externa, incluyendo preparaciones bifásicas del tipo w/o.

Preferiblemente, la preparación emulsoide es hidrofílica. En particular, la preparación emulsoide es del tipo o/w (aceite-en-agua) o del tipo w/o/w (preparación emulsoide w/o en agua).

En otra realización preferida, la composición según la invención es una preparación suspensoide, preferiblemente seleccionada del grupo formado por suspensiones de liberación sostenida, geles y magmás, y lociones.

En una realización preferida, la composición acuosa según la invención es una formulación de fase única. En otra realización preferida, la composición según la invención es una formulación de dos fases o de fase múltiple.

Preferiblemente, la composición contiene al menos una fase acuosa y al menos una fase lipídica.

En una realización preferida, la fase acuosa y la fase lipídica forman un sistema bicoherente.

En otra realización preferida, la fase acuosa y la fase lipidia forman un sistema emulsoide o un sistema suspendido, en el cual pueden estar presente de manera independiente entre sí como fase dispersa y/o fase coherente.

En el caso que el sistema emulsoide contenga una fase sólida, dos o tres fases coherentes pueden estar presentes. Por ejemplo, la fase lipídica puede estar dispersa en una fase acuosa y contener una segunda fase acuosa dispersa en ella (tipo w/o/w).

Preferiblemente, el sistema emulsoide contiene al menos una fase acuosa coherente.

La composición farmacéutica acuosa semisólida según la invención contiene tapentadol.

Preferiblemente, el tapentadol está disperso en la composición. En particular, el tapentadol está disuelto en una fase acuosa, la cual puede o bien estar representar la fase única de la composición o ser parte de un sistema de fases múltiples.

En una realización preferida, el valor de pH de la fase acuosa de la composición tiene un valor de al menos 5.50, de manera preferente de al menos 5.75, de forma más preferente de al menos 6.00, de forma aún más preferente de la menos 6.25, de forma especialmente preferente de al menos 6.50, de forma totalmente preferente de al menos 6.75, y en particular de al menos 7,00.

En una realización preferida, el valor del pH de la fase acuosa de la composición tiene un valor de al menos 5.4, de manera preferente de al menos 5.5, de forma más preferente de al menos 5.6, de forma aún más preferente de al menos 5.7, de forma totalmente preferente de al menos 5.8 y en particular de al menos 5.9.

Preferentemente, el valor del pH está dentro del intervalo de 5.4 a 6.5, de forma más preferente de 5.5 a 6.3, de forma aún más preferente de 5.4 a 6.0.

En una realización preferida, el valor del pH está dentro del intervalo de 5.7+0.3, de forma más preferente 5.7±0.25, de forma aún más preferente 5.7±0.2, de forma totalmente preferente 5.7±0.15, y en particular 5.7±0.1.

En una realización preferida, el valor del pH esta dentro del intervalo de 6.0±0.6, de manera preferente 6.0±0.5, de forma más preferente 6.0±0.4, de forma aún más preferente 6.0±0.3, de forma totalmente preferente 6.0±0.2, y en particular 6.0±0.1.

En una realización preferida, el valor de pH está dentro del intervalo de 6.5±1.0, de manera preferente 6.5±0.9, de forma más preferente 6.5±0.8, de forma aún más preferente 6.5±0.7, de forma especialmente preferente 6.5±0.6 o 6.5±0.5, de forma totalmente preferente 6.5±0.4 o 6.5±0.3, y en particular 6.5±0.2 O 6.5+0.1.

En una realización preferida, el valor de pH está dentro del intervalo de 7.0±1.4 o 7.0±1.3, de manera preferente 7.0±1.2 o 7.0±1.1 , de forma más preferente 7.0±1.0 o 7.0±0.9, de forma aún más preferente 7.0±0.8 o 7.0±0.7, de forma especialmente preferente 7.0±0.6 o 7.0±0.5, de forma totalmente preferente 7.0±0.4 o 7.0±0.3, y en particular 7.0±0.2 o 7.0±0.1.

En una realización preferida, el valor de pH está dentro del intervalo de 7.5±1.4 o 7.5±1.3, de manera preferente 7.5±1.2 o 7.5±1.1 , de forma más preferente 7.5+1.0 o 7.5±0.9, de forma aún más preferente 7.5±0.8 o 7.5±0.7, de forma especialmente preferente 7.5±0.6 o 7.5±0.5, de forma totalmente preferente 7.5±0.4 o 7.5±0.3, y en particular 7.5±0.2 o 7.5±0.1.

En una realización preferida, el valor de pH está dentro del intervalo de 8.0±1.4 o 8.0±1.3 de manera preferente 8.0±1.2 o 8.0±1.1 , de forma más preferente 8.0±1.0 o 8.0±0.9, de forma aún más preferente 8.0±0.8 o 8.0±0.7, de forma especialmente preferente 8.0±0.6 o 8.0±0.5, de forma totalmente preferente 8.0±0.4 o 8.0±0.3, y en particular 8.0±0.2 o 8.0±0.1.

En una realización preferida, el valor de pH está dentro del intervalo de 8.5+1.4 o 8.5+1.3 de manera preferente 8.5±1.2 o 8.5±1.1 , de forma más preferente 8.5±1.0 o 8.5±0.9, de forma aún más preferente 8.5±0.8 o 8.5±0.7, de forma especialmente preferente 8.5±0.6 o 8.5±0.5, de forma totalmente preferente 8.5±0.4 o 8.5+0.3, y en particular 8.5±0.2 o 8.5±0.1.

Se ha demostrado que sorprendentemente el tapentadol exhibe un efecto antimicrobiano dependiendo del pH. Por lo tanto, el valor de pH de la fase acuosa de la composición según la invención es ajustado preferiblemente a un valor dentro del intervalo fisiológicamente aceptable en el cual se maximiza el efecto antimicrobiano del tapentadol.

En una realización preferida, la concentración de tapentadol es igual o inferior a 20 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En una realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 17.5±6 mg/ml, de manera preferente 17.5±5 mg/ml, de forma más preferente 17.5±4 mg/ml, de forma aún más 17.5±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 17.5±2 mg/ml, y en particular 17.5±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 15±6 mg/ml, de manera preferente 15±5 mg/ml, de forma más preferente 15±4 mg/ml, de forma aún más 15±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 15±2 mg/ml, y en particular 15±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 12.5±6 mg/ml, de manera preferente 12.5±5 mg/ml, de forma más preferente 12.5±4 mg/ml, de forma aún más 12.5±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 12.5+2 mg/ml, y en particular 12.5±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 10±6 mg/ml, de manera preferente 10±5 mg/ml, de forma más preferente 10±4 mg/ml, de forma aún más 10±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 10±2 mg/ml, y en particular 10±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 7.5±6 mg/ml, de manera preferente 7.5±5 mg/ml, de forma más preferente 7.5±4 mg/ml, de forma aún más 7.5+3 mg/ml, de forma totalmente preferente 7.5±2 mg/ml, y en particular 7.5±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En una realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 4±3 mg/ml, de manera preferente 4±2.5 mg/ml, de forma más preferente 4±2 mg/ml, de forma aún más 4±1.5 mg/ml, de forma totalmente preferente 0.6±1 mg/ml, y en particular 0.6±0.05 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol es igual a superior a 20 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En una realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 22.5±6 mg/ml, de manera preferente 22.5±5 mg/ml, de forma más preferente 22.5±4 mg/ml, de forma aún más 22.5±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 22.5±2 mg/ml, y en particular 22.5±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 25±6 mg/ml, de manera preferente 25±5 mg/ml, de forma más preferente 25±4 mg/ml, de forma aún más 25±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 25±2 mg/ml, y en particular 25±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 27.5±6 mg/ml, de manera preferente 27.5+5 mg/ml, de forma más preferente 27.5±4 mg/ml, de forma aún más 27.5±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 27.5±2 mg/ml, y en particular 27.5±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 30±6 mg/ml, de manera preferente 30±5 mg/ml, de forma más preferente 30±4 mg/ml, de forma aún más 30±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 30±2 mg/ml, y en particular 30±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 32.5±6 mg/ml, de manera preferente 32.5±5 mg/ml, de forma más preferente 32.5±4 mg/ml, de forma aún más 32.5±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 32.5±2 mg/ml, y en particular 32.5+1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición.

En otra realización preferida adicional, la concentración de tapentadol está dentro del intervalo de 35±6 mg/ml, de manera preferente 35±5 mg/ml, de forma más preferente 35±4 mg/ml, de forma aún más 35±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 35±2 mg/ml, y en particular 35±1 mg/ml, referida al volumen total de todas las fases acuosas dentro de la composición. '.

En una realización preferente, la composición no contiene ningún conservante. En el contexto de la invención, un "conservante" se refiere preferentemente a toda sustancia que es añadida usualmente a composiciones farmacéuticas con el fin de protegerlas contra degradación microbiana o contra el crecimiento microbiano. En este sentido, el crecimiento microbiano juega un papel esencial, es decir el conservante tiene por objeto principal el impedir la contaminación microbiana. Como un aspecto secundario, puede ser además deseable el impedir cualquier efecto de los microbios sobre el ingrediente activo y los excipientes respectivamente, es decir evitar la degradación microbiana.

Entre los ejemplos representativos de conservantes se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, bencil parabeno, ácido sórbico y sorbato de potasio.

Se prefiere la ausencia total de conservantes en la composición cuando el contenido de tapentadol es suficientemente elevado de manera que debido a su propiedad conservante la vida útil o la estabilidad en-uso deseadas pueden ser alcanzadas por la sola presencia del fármaco. Preferiblemente, bajo estas circunstancias la concentración de tapentadol es al menos 10 mg/ml, al menos 12.5 mg/ml, al menos 15 mg/ml, o al menos 17.5 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa. i En el contexto de la especificación, se distingue preferentemente entre la vida útil o estabilidad en-uso. La vida útil se refiere preferiblemente a la estabilidad de almacenamiento de una composición farmacéutica en un envase cerrado. Estabilidad en-uso se refiere al envase para el almacenamiento que contiene una preparación de de dosis múltiple que ha sido utilizada por primera vez. Típicamente, la vida útil de una preparación de de dosis múltiple es mucho mayor que su estabilidad en-uso.

En otra realización preferida, la composición adicionalmente contiene un conservante, el cual es seleccionado preferentemente del grupo formado por cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, propionato de sodio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, bencil parabeno, ácido sórbico y sorbato de potasio Se ha demostrado sorprendentemente que composiciones acuosas de tapentadol que contienen benzoato de sodio muestran menos productos de degradación total comparadas con composiciones acuosas de tapentadol que contienen parabenos.

Así, el benzoato de sodio en un conservante especialmente preferido según la invención.

Preferiblemente, el conservante está contenido en una cantidad tal que en ausencia de tapentadol no sería suficiente para conservar la composición farmacéutica según la Ph.Eur. 1 En una realización preferida, el contenido de conservante es como máximo 5.0% en peso, de manera preferente como máximo 4.0% en peso, de forma más preferente como máximo 3.0% en peso, de forma aún más preferente como máximo 2.0% en peso, de forma totalmente preferente como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% o como máximo 0.2% en peso, referido al peso total de la fase acuosa.

Se ha demostrado que el efecto antimícrobiano del tapentadol, su efecto conservante, es función del valor del pH. Así, a un valor de pH determinado una cierta concentración mínima de tapentadol ya es suficiente para alcanzar el efecto conservante deseado, mientras que a otro valor de pH es necesaria otra concentración mínima de tapentadol para alcanzar el mismo efecto conservante. Esta concentración mínima para un valor de pH determinado puede ser determinada por trabajo de experimentación rutinario.

En una realización preferida, la concentración del conservante, preferiblemente acido benzoico a su sal sódica, está dentro del intervalo de 1.0±0.6 mg/ml, de manera preferente 1.0±0.5 mg/ml, de forma más preferente 1.0±0.4 mg/ml, de forma aún más preferente 1.0±0.3 mg/ml, de forma totalmente preferente 1.0±0.2 mg/ml, y en particular 1 .0±0.1 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En otra realización preferida, la concentración del conservante, preferiblemente acido benzoico a su sal sódica, está dentro del intervalo de 1.5+0.6 mg/ml, de manera preferente 1 .5+0.5 mg/ml, de forma más preferente 1 .5±0.4 mg/ml, de forma aún más preferente 1.5±0.3 mg/ml, de forma totalmente preferente 1.5±0.2 mg/ml, y en particular 1.5+0.1 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En otra realización preferida adicional, la concentración del conservante, preferiblemente acido benzoico a su sal sódica, está dentro del intervalo de 2.0±0.6 mg/ml, de manera preferente 2.0±0.5 mg/ml, de forma más preferente 2.0±0.4 mg/ml, de forma aún más preferente 2.0±0.3 mg/ml, de forma totalmente preferente 2.0±0.2 mg/ml, y en particular 2.0+0.1 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En otra realización preferida adicional, la concentración del conservante, preferiblemente acido benzoico a su sal sódica, está dentro del intervalo de 2.5±0.6 mg/ml, de manera preferente 2.5±0.5 mg/ml, de forma más preferente 2.5±0.4 mg/ml, de forma aún más preferente 2.5±0.3 mg/ml, de forma totalmente preferente 2.5±0.2 mg/ml, y en particular 2.5±0.1 mg/mi, referido al volumen total de la fase acuosa.

Se prefiere la presencia adicional de conservantes en la composición cuando el contenido de tapentadol es demasiado bajo de manera que debido a su propiedad conservante la vida útil o estabilidad en-uso deseados no pueden alcanzarse por la sola presencia del medicamento. Como se ha mencionado anteriormente, la propiedad conservante del tapentadol es una función del valor del pH y así, a un valor de pH la adicción de otro conservante puede ser necesaria, mientras que a otro valor de pH este puede ser completamente omitido. Preferentemente, bajo estas circunstancias la concentración de tapentadol es como máximo de 12.5 mg/ml, como máximo de 10 mg/ml, como máximo de 8 mg/ml, como máximo de 7.5 mg/ml, como máximo de 5.0 mg/ml, como máximo de 4.0 mg/ml, como máximo de 3.0 mg/ml o como máximo de 2.5 mg/ml, referida al volumen total de la composición.

En una realización preferida, la proporción relativa en peso de tapentadol al conservante está dentro del intervalo de 10:1 a 0.25:1 , de manera más preferida de 9:1 a 0.33: 1 , de manera aún más preferida de 8: 1 a 0.5: 1 , de manera incluso aún más preferida de 7:1 a 0.66:1 , de manera mucho más preferida de 6:1 a 0.75:1 y en particular de 5: 1 a 1 : 1 . Preferentemente, la proporción relativa en peso de tapentadol al conservante está dentro del intervalo de 5:1 a 1 :1 , de manera más preferida de 4.5.1 a 1 :1 , de manera aún más preferida de 4: 1 a 1 : 1 , de manera incluso aún más preferida de 3.5:1 a 1 : 1 , de manera mucho más preferida de 3.1 :1 a 1 :1 y en particular de 2.5: 1 a 1 :1.

Preferiblemente, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración de conservante es inferior a 30 mg/ml, referida I volumen total de la fase acuosa.

En una realización preferida, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración del conservante está dentro del intervalo de 20±15 mg/ml, de manera preferente 20±17.5 mg/ml, de forma más preferente 20±15 mg/ml, de forma aún más preferente 20±10 mg/ml, de forma totalmente preferente 20±7.5 mg/ml, y en particular 20±5 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En otra realización preferida, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración del conservante está dentro del intervalo de 15±12.5 mg/ml, de manera preferente 15±10 mg/ml, de forma más preferente 15+7.5 mg/ml, de forma aún más preferente 15±5 mg/ml, de forma totalmente preferente 15±3 mg/ml, y en particular 10±1 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En otra realización preferida adicional, la suma de la concentración de tapentadol y la concentración del conservante está dentro del intervalo de 10±8 mg/ml, de manera preferente 10+6 mg/ml, de forma más preferente 10±4 mg/ml, de forma aún más preferente 10±3 mg/ml, de forma totalmente preferente 10±2 mg/ml, y en particular 10±1 mg/ml, referido al volumen total de la fase acuosa.

En una realización preferida, el contenido de conservante es como máximo el 90%, de manera más preferente como máximo el 80%, de manera aún más preferida como máximo el 70%, de manera aún más preferida como máximo el 60%, de manera mucho más preferida como máximo el 50% y en particular como máximo el 40% del contenido que sería necesario según la Ph. Eur. con el fin de conservar la composición farmacéutica en ausencia de tapentadol, o bien referida a su vida útil o, en caso de preparaciones de unidades de dosis múltiples, opcionalmente referida a su estabilidad en-uso. Los criterios para una suficiente conservación según la Ph. Eur. se cumplen, si (a) las concentraciones de las bacterias viables se redujeron a no más de 0.1 % de las concentraciones iniciales al decimocuarto día, y (b) la concentración de cada microorganismo de ensayo se mantiene en o por debajo de estos niveles designados durante el resto del período de prueba de 28 días. Estos criterios se definen más específicamente en la sección experimental. Preferiblemente, después de 2 días una log reducción de 2 es alcanzada, después de 7 días una log reducción de 3 es alcanzada, y después no puede ser observado un incremento.

Preferiblemente, la composición según la "invención exhibe una resistencia antimicrobiana que satisface los requerimientos de la Ph. Eur., preferentemente en su versión del 2010. Preferiblemente, la resistencia antimicrobiana es lograda contra E. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., C. albicans, and/or A. niger, preferentemente satisfaciendo el requerimiento de log reduction de 1 preferiblemente 3 después de 14 y no incremento después de 28 días. En una realización preferida, resistencia antimicrobiana es lograda contra bacteria satisfaciendo el requerimiento de log reducción de 3 después de 14 días y contra mohos y hongos de log reducción de 1 después de 14 días.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una vida útil bajo condiciones de almacenamiento acelerado de por lo menos de 1 mes, de manera más preferente de por lo menos 2 meses, de manera aún más preferida de por lo menos 3 meses, de manera aún más preferida de por lo menos 4 meses, de manera mucho más preferida de por lo menos 5 meses y en particular por lo menos 6 meses. Preferiblemente la vida útil es determinada según la Ph. Eur., particularmente tal y como se describe en la sección experimental. Condiciones de almacenamiento acelerado significan preferentemente 40±2 °C/75% RH.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una vida útil bajo condiciones ambientales de al menos 6 meses, de manera más preferente de al menos 12 meses, de manera aún más preferida de al menos 15 meses, de manera aún más preferida de al menos 18 meses, de manera mucho más preferida de al menos 21 meses y en particular al menos 24 meses.

Preferiblemente, la composición según la invención es una preparación dosificada múltiple que presenta una estabilidad en uso bajo condiciones ambientales de al menos 1 semana, de manera más preferente de al menos 2 semanas, de manera aún más preferida de al menos 3 semanas, de manera aún más preferida de al menos 4 semanas, de manera mucho más preferida de al menos 5 semanas y en particular al menos 6 semanas.

Preferiblemente, la composición según la invención contiene además al menos un lípido.

En una realización preferida, la composición contiene un lípido. En otra realización preferida, la composición contiene una mezcla de al menos dos lípidos.

En una modalidad preferida, el lípido se selecciona del grupo formado por ácidos grasos saturados de 8 a 18 átomos de carbono, tales como el ácido miristico y el ácido esteárico; ácidos grasos insaturados de 8 a 18 átomos de carbono y sus esteres, tales como ácido oleico y oleato de etilo; mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tal como aceite de frijol de soya y aceite de cacahuate; aceites hidrogenados tales como el aceite de ricino hidrogenado; y grasas animales; y glicéridos de ácidos grasos, incluyendo monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos, preferiblemente de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono, de manera más preferible de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono tales como mezclas de triglicéridos caprílico/cáprico, de manera mucho más preferible triglicrideos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP, por ejemplo conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Captex®" y Miglyol®"; esteres de ácido graso de propilenglicol tales como monpcaprilato de propilenglicol (conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Capryol®"); ceras incluyendo cera de lana, cera carnauba, cera de abeja y mezclas de hidrocarburos saturados de C-i8 a C32 tales como la parafina dura y la parafina blanda (por ejemplo vaselina) Preferiblemente, el lípido es un ester de ácido graso de 8 a 18 átomos de carbono de un monoalcohol (por ejemplo alquilalcoholes de Ci a C12), un diester de ácido graso de 8 a 18 átomos de carbono de un dialcohol (por ejemplo etilenglicol o propilenglicol) o un triester de ácido graso de 8 a 18 átomos de carbono de un trialcohol (por ejemplo glicerol).

Especialmente preferidos son triglicéridos de cadena media según la Ph. Eur. o la USP tales como las mencionadas mezclas de triglicéridos caprílico/cáprico.

Preferentemente, el contenido del lípido en la composición está dentro del intervalo de 0.1 % al 90% en peso, de manera preferente de 1 % al 80% en peso, de forma más preferente de 5% al 70% en peso, de forma aún más preferente de 10% al 50% en peso, de forma aún más preferente de 15% al 45% en peso, de forma totalmente preferente de 20% al 40% en peso, referido al contenido de todos los lípidos presentes en la composición.

En una realización preferida, el lípido es semisólido o solido a temperatura ambiente, es decir el lípido es una cera o una grasa dura.

Preferiblemente, el lípido semisólido o sólido tiene un punto de fusión como máximo de 100°C, de manera preferente de cómo máximo 95°C, de forma más preferente de cómo máximo 90°C, y de forma aun más preferente de cómo máximo 85°C, de forma especialmente preferente de como máximo 80°C, y de forma totalmente preferente de como máximo 75°C.

En otra realización preferida, el lípido es líquido a temperatura ambiente, es decir el lípido es un aceite.

Preferentemente, el aceite tiene una densidad dentro del intervalo de 0.94±0.07 g/cm3, de manera preferente 0.94±0.06 g/cm3, de forma más preferente de 0.94±0.05 g/cm3, de forma aún más preferente de 0.94±0.04 g/cm3, de forma especialmente preferente 0.94±0.03 g/cm3, de forma totalmente preferente 0.94±0.02 g/cm3, y en particular 0.94±0.01 g/cm3.

Preferentemente, el aceite puro tiene viscosidad a 20°C medida de acuerdo con Ph.Eur. 2.2.8, dentro del intervalo de 30±9 mPas, de manera preferente 30±8 mPas, de forma más preferente de 30±7 mPas, de forma aún más preferente de 30±6 mPas, de forma especialmente preferente 30±5 mPas, de forma totalmente preferente 30+4 mPas,y en particular 30+3 mPas.

En una realización especialmente preferida, la composición contiene un aceite y una cera. Por ejemplo, la composición puede contener una mezcla de triglicérido líquido y parafina blanda.

Preferentemente, la relación relativa en peso del aceite a la cera esta dentro del intervalo 30: 1 a 1 :30, de manera preferente 20: 1 to 1 :20, de forma más preferente 10:1 a 1 :15, de forma aun más preferente5:1 a 1 :10, de forma totalmente preferente de 1 :1 a 1 :7.5 y en particular de 1 :2 a 1 :5.

Preferentemente, la composición según la invención contiene además un tensoactivo.

El tensoactivo puede actuar como un emulsionante, agente humectante, solubilizante y/o detergente.

En una realización preferida, el tensoactivo actúa como un emulsionante O/W. En otra realización preferida, el tensoactivo actúa como un emulsionante W/O.

En una realización preferida, la composición contiene un único tensoactivo. En otra realización preferida, la composición contiene una mezcla de dos o más tensoactivos.

Preferiblemente, los tensoactivos presentes en la composición tienen un valor de HLB medio ponderado de al menos 10, en particular un valor HLB entre 11 y 14.

El tensoactivo puede ser un tensoactivo iónico, un tensoactivo anfotérico o un tensoactivo no-iónico.

En una forma de realización preferente, el tensoactivo es iónico, en particular aniónico. Agentes tensoactivos iónicos amónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio), cetilsulfato de estearilo sódico, dioctil sulfosuccinato de sodio (docusato de sodio), y las correspondientes sales de potasio o calcio de los mismos.

En otra realización preferida, el tensoactivo es catiónico. Tensoactivos iónicos catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a los compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconip, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de cetil trimetil amonio, 5-bromo-5-nitro-1 ,3-dioxano, cloruro de dimetildioctadecilamonio y bromuro de dimetildioctadecilamonio; y sales hidrohaluro de aminas, tales como dihidrocloruro de octenidina.

En otra realización preferida adicional, el tensoactivo és anfotérico. Tensoactivos anfotéricos adecuados incluyen el grupo de los fosfolípidos, por ejemplo lecitina.

En otra realización preferente adicional, el tensoactivo es no iónico. Agentes tensoactivos no iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan, por ejemplo ésteres mono, y tri-laurílico, palmitílico, estearílico y oleílico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polisorbato" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween®" incluyendo los tensoactivos tween 20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan], Tween 40 [monopalmitato de pol¡oxiet¡len(20)sorbitan], Tween 60 [monoestearato de polioxietilen(20)sorbitan], Tween 65 [triestearato de pol¡ox¡etilen(20)sorbitan], Tween 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitan], Tween 85 [trioleato de polioxietilen(20)sorbitan], Tween 21 [monolaurato de polioxietilen(4)sorbitan], Tween 81 [monooleato de polioxietilen(5)sorbitan]¡ esteres de ácido graso de glicerol de polioxietileno, por ejemplo ésteres mono, y tri-laurílico, palmitílico, estearílico y oleílico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tagat®"; esteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, tales como estearato de diglicol, estearato de glicol, diestearato de glicol y mezclas de ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico, tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol®"; esteres de polioxietileno de succinato de a-tocoferilo, por ejemplo PEG-1000-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS); glicéridos poliglucolizados tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire®", y "Labrasol®"; productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno tal como diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor®"; esteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurílico, palmitírico, estearílico y oleilíco, incluyendo estearato de diglicol, monoestearato de glicerol, monopalmitato de glicerol y trioleato de glicerol; alcoholes grasos o esteróles como el alcohol cetílico, el alcohol estearílico, el alcohol cetilestearílico y el colesterol.

En una forma de realización particularmente preferida, la composición farmacéutica según la invención comprende un tensoactivo o una mezcla de diferentes tensoactivos que se pueden obtener por esterificación de ácidos grasos saturados o insaturados de 12 a 18 átomos de carbono, que llevan opcionalmente un grupo hidroxilo, con glicerol y, opcionalmente, un polietilenglícol, en donde el polietilenglicol comprende preferentemente de 10 a 40 unidades de óxido de etileno (-CH2CH20-).

Tensoactivos especialmente preferidos contenidos en la composición según la invención son tensoactivos no-iónicos con un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensoactivos no iónicos con un valor HLB de al menos 12, más concretamentetensoactivos no iónicos con un valor HLB dentro del intervalo limitado por 14 y 16. Ejemplos de este tipo de tensoactivos son los tensoactivos "Tween® 80", "Solutol® HS 15" y "Tagat® S2".

En otra forma de realización preferida, la composición farmacéutica según la invención contiene al menos un tenioactivo con un valor HLB de al menos 10 (tensoactivo hidrofílico) y al menos un tensioactivo con un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofílico). Por ejemplo, la composición puede contener macrogol-20- hidroxiestearato de glicerol 40 (por ejemplo Tagat® S2) y/o alcohol cetílico como el componente de tensioactivo hidrofílico y monoestearato de glicerol como el componente de tensioactivo lipofílico.

Preferentemente, el tensoactivo hidrofílico es seleccionado de grupo formado por hidroxiestereato de macrogol, gliceril-hidroxiestereato de macrogol y gliceril laurato de macrogol, en donde el resto macrogol comprende preferiblemente de 15 a 45 unidades de óxido de etileno, y/o el grupo formado por alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetil-estearílico.

Preferiblemente, el tensoactivo lipofílico se selecciona del grupo formado por monoestearato de glicerol, monopalmitato de glicerol y trioleato de glicerol.

Preferiblemente, la relación relativa en peso del tensoactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 (tensoactivo hidrofílico) y el agente tensoactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensoactivo lipofílico) es mayor que o igual a 1.

Preferiblemente, la relación en peso relativo de tensoactivo con un valor de HLB de al menos 10 (tensoactivo hidrofílico) y el tensoactivo con un valor de HLB inferior a 10 (tensoactivo lipofílico) está dentro del intervalo de 20:1 a 1 :15, de manera preferente 15:1 a 1 :10, de forma más preferente 12:1 a 1 :8, de forma aun más preferente 10:1 a 1 :6, de forma especialmente preferente 7:1 a 1 :5, de forma totalmente preferente 5:1 a 1 :2 y en particular 4:1 a 1 :1.

En una realización preferida, el contenido del tensoactivo es al menos 0.1 % en peso, de manera preferente al menos de 1% en peso, de forma preferente de al menos 2% en peso, o al menos 3% en peso, de forma aún más preferente de al menos 5% en peso, o al menos 7% en peso, de forma totalmente preferente de al menos 10% en peso, o al menos 12% en peso, y en particular de al menos 14% en peso, o al menos 15% en peso, referido al peso total de la composición.

En una realización preferida, el contenido del tensoactivo oscila preferiblemente de 0.1% a 95% en peso, de manera preferente de 1 % a 80% en peso, de forma preferente de 2.5% a 70% en peso, de forma aún más preferente de 5% a 50% en peso, de forma totalmente preferente de 7.5% a 30% en peso, y en particular de 10% a 25% en peso, referido al peso total de la composición.

En una realización preferida, la relación de peso ; relativo del tensoactivo al lípido está dentro del intervalo de 20:1 a 1 :20, de manera preferente de 10:1 a 1 :10, de forma preferente 7.5:1 a 1 :5, de forma aun más preferente 6:1 a 1 :2, de forma totalmente preferente 5:1 a 1 :1 y en particular 3.5:1 a 1.5:1.

La composición según la invención puede contener además un solvente hidrofílico.

El solvente hidrofílico puede ser seleccionado del grupo formado por propilenglicol, etanol, poli(etilenglicol) o PEG, carbonato de propileno, dietilenglicol monoetil éter, poloxámero, glicofurol, glicerol y mezclas de los mismos.

La composición según la invención puede estar tamponada, es decir contiene uno o más tampones o sistemas tampón (es decir, pares conjugados acido-base) respectivamente. Los sistemas tampón preferidos son derivados de los siguientes ácidos: ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos inorgánicos tales como el ácido fosfórico, o bases orgánicas tales como trometamol. Sistemas tampón derivados del ácido cítrico, el ácido fosfórico o trometamol son particularmente preferidos. Cuando los sistemas tampón son derivados de alguno de los ácidos anteriormente mencionados, el sistema tampón está constituido por dicho ácido y su base conjugada.

Una persona experta en la materia es plenamente consciente de que los ácidos multiprotónicos pueden formar más de un único sistema tampón. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido triprotónico de manera que forma los pares ácido-base conjugados ácido cítrico - dihidrógeno citrato, dihidrógeno citrato - hidrógeno citrato e hidrógeno citrato - citrato. En otras palabras, tanto el ácido cítrico como el dihidrógeno citrato como el hidrógeno citrato pueden ser el ácido de un sistema tampón con la base conjugada. En el contexto de la invención, la expresión "tampón y sistema tampón, respectivamente" se refiere preferentemente a la cantidad de ambos, el ácido y su base conjugada. Además, una persona experta en la materia es plenamente consciente de qué un sistema tampón, por ejemplo el sistema conjugado ácido cítrico/ dihidrógeno citrato sódico puede establecerse bien añadiendo ácido cítrico y una cantidad adecuada de hidróxido sódico o bien ácido cítrico e dihidrógeno citrato sódico como tal.

Las composiciones liquidas y semisólidas pueden caracterizarse por su viscosidad y su comportamiento de flujo y clasificarse como sigue a continuación.

Fluidos newtonianos presentan características ideales de flujo, es decir la relación entre la tensión de corte y la velocidad de corte es linear y su viscosidad no depende así de la velocidad de corte. Líquidos puros exhiben usualmente características de fluidos newtonianos.

Sin embargo, la mayoría de las composiciones semisólidas, muestran una relación no linear entre la tensión de corte y la velocidad de corte. Son conocidos como fluidos no newtonianos o fluidos estructuralmente viscosos. Según sus diferentes correlaciones entre la tensión de corte y la velocidad de corte, pueden clasificarse como pseudoplásticos, fluidos dilatantes, plástico de Bingham o plástico de Casson.

Fluidos pseudoplásticos presentan una viscosidad decreciente cuando la velocidad de corte aplicada es incrementada. Ejemplos son cremas que contienen partículas solidas anisométricas.

Fluidos dilatantes presentan un incremento en la viscosidad cuando la velocidad de corte aplicada es incrementada. Ejemplos de este tipo son pastas con un alto contenido de material solido.

Fluidos plásticos no son capaces de fluir a tensiones de corte bajas. Sin embargo, después de que un cierto valor de tensión de corte, el denominado esfuerzo cortante, ha sido alcanzado, pueden mostrar un comportamiento ideal de plasticidad (fluido plástico de Bingham) o un comportamiento no ideal de plasticidad (fluido plástico de Casson). Ejemplos son geles en los cuales la estructura polimérica formada por el agente gelíficante tiene que ser rota por una cierta cantidad de tensión de corte antes de que el flujo pueda ocurrir. Una vez que la estructura ha sido rota y la tensión de corte se incrementa más, el fluido puede por ejemplo comportarse como un líquido y presentar características newtonianas. Una vez que la tensión de corte es retirada, el fluido usualmente recupera sus características de flujo plásticas, sin embargo más a menudo, con un tiempo de demora (fluido tixotrópico).

Los fluidos pueden mostrar también una combinación de las características de flujo mencionadas anteriormente. Por ejemplo, un fluido puede exhibir un comportamiento de fluido newtoniano a tensiones corte bajas y un comportamiento de fluido pseudoplástico a tensiones de corte altas.

La viscosidad y el comportamiento de flujo de un liquido a composición semisólida pueden ser determinadas experimentalmehte mediante un viscosímetro de rotación.

Preferiblemente, la composición según la invención presenta una viscosidad como máximo de 10 2 mPa s, de manera preferente como máximo de 1010 mPa s, de forma preferente como máximo de 109 mPa s, de forma aun más preferente como máximo de 108 mPa s, de forma totalmente preferente como máximo de 107 mPa s, y en particular de 106 mPa s. En una realización preferida, la viscosidad esta dentro del intervalo de 1 a 100 Pa s, dé forma más preferente de 5 a 20 Pa s, cuando se mide según la Eur. Ph.

En una realización preferida, la composición según la invención presenta características de fluido newtoniano.

En otra realización preferida, la composición presenta características de fluido no newtoniano.

Preferiblemente, la composición semisólida es seleccionada del grupo formado por fluidos pseudoplásticos, fluidos dilatantes y fluidos plásticos. En una realización preferida, la composición semisólida exhibe las características de fluidez de un fluido dilatante.

En otra realización preferida, la composición semisólida presenta las características de fluidez de un fluido plástico. El fluido plástico puede ser un fluido plástico de Bingham o un fluido plástico de Casson.

Preferentemente, el fluido plástico presenta también propiedades viscoelásticas.

En otra realización preferida adicional, la composición semisólida presenta características de fluidez de un fluido pseudoplástico.

Preferiblemente, la curva de viscosidad del fluido pseudoplástico se parece a la de un fluido newtoniano a bajas tensiones de corte y/o a tensiones de corte altas.

Preferiblemente, a bajas tensiones de corte de cómo máximo 50 Pa y 25°C, la viscosidad no varía como máximo un 40%, de manera preferente como máximo 30%, de forma aun más preferente como máximo 20%, de forma totalmente preferente como máximo 10%.

Preferiblemente, a bajas tensiones de corte de cómo máximo 100 Pa y 25°C, la viscosidad no varía como máximo un 40%, de manera preferente como máximo 30%, de forma aun más preferente como máximo 20%, de forma totalmente preferente como máximo 10%.

Preferiblemente, a una velocidad de corte de 40 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad dentro del intervalo de 1 mPa s a 1 1012 mPa s, de manera preferente dentro del intervalo de 2 mPa s a 1 101 1 mPa ¦ s, de forma preferente dentro del intervalo de 5 mPa s a 1 1010 mPa i s, de forma aun más preferente dentro del intervalo de 10 mPa s a 1 109 mPa : s, de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 50 mPa s a 1 06 mPa s, y en particular dentro del intervalo de 102 mPa s a 1 104 mPa s.

Preferiblemente, a una velocidad de corte de 80 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad dentro del intervalo de 1 mPa s a 1 1012 mPa s, de manera preferente dentro del intervalo de 2 mPa s a 1 1011 mPa s, de forma preferente dentro del intervalo de 5 mPa s a 1 1010 mPa s, de forma aun más preferente dentro del intervalo de 10 mPa s a 1 109 mPa s, de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 50 mPa s a 1 106 mPa s, y en particular dentro del intervalo de 102 mPa s a 1 104 mPa s.

Preferiblemente, a una velocidad de corte de 120 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad dentro del intervalo de 1 mPa s a 1 · 1012 mPa s, de manera preferente dentro del intervalo de 2 mPa s a 1 1011 mPa s, de forma preferente dentro del intervalo de 5 mPa s a l 1010 mPa s, de forma aun más preferente dentro del intervalo de 10 mPa s a 1 109 mPa s, de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 50 mPa s a 1 106 mPa s, y en particular dentro del intervalo de 102 mPa s a l 104 mPa s.

Preferiblemente, a una velocidad de corte de 160 s"^ y 25°C, la composición presenta una viscosidad dentro del intervalo de 1 mPa s a 1 1012 mPa s, de manera preferente dentro del intervalo de 2 mPa s a 1 1011 mPa s, de forma preferente dentro del intervalo de 5 mPa s a 1 1010 mPa ¦ s, de forma aun más preferente dentro del intervalo de 10 mPa s a 1 109 mPa s, de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 50 mPa s a 1 106 mPa s, y en particular dentro del intervalo de 102 mPa s a 1 104 mPa s.

En una realización preferida, a una velocidad de corte de 40 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad de al menos 4.850 mPa s, de manera preferente de al menos 4.900 mPa s, de forma preferente de al menos 4.950 mPa s, de forma aun más preferente de al menos 5.000 mPa s, de forma totalmente preferente de al menos 5.100 mPa s, y en particular de al menos 5.200 mPa s.

En una realización preferida, a una velocidad de corte de 80 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad de al menos 2.250 mPa s, de manera preferente de al menos 2.300 mPa s, de forma preferente de al menos 2.350 mPa s, de forma aun más preferente de al menos 2.400 mPa s, dé forma totalmente preferente de al menos 2.450 mPa s, y en particular de al menos 2.500 mPa s.

En una realización preferida, a una velocidad de corte de 120 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad de al menos 1.600 mPa · s, de manera preferente de al menos 1.650 mPa s, de forma preferente de al menos 1.700 mPa s, de forma aun más preferente de al menos 1.750 mPa s, de forma totalmente preferente de al menos 1 ,800 mPa s, y en particular de al menos 1.850 mPa s.

En una realización preferida, a una velocidad de corte de 160 s"1 y 25°C, la composición presenta una viscosidad de al menos 1.300 mPa s, de manera preferente de al menos 1 .350 mPa s, de forma más preferente de al menos 1 .400 mPa s, de forma aun más preferente de al menos 1 .450 mPa s, de forma totalmente preferente de al menos 1 .500 mPa s.

La composición según la invención puede ser transparente, translúcida u opaca.

En una realización preferida, la composición es translúcida con una transmisión de luz visible de al menos 10%, de manera preferente de al menos 20%, de forma más preferente de al menos 30%, de forma aún más preferente de al menos 50%, de forma especialmente preferente de al menos 70%, de forma totalmente preferente de al menos 80%, y en particular de al menos 90%.

En una realización preferida, la composición es translúcida con una transmisión de luz visible de al menos 90%, de manera preferente de al menos 80%, de forma más preferente de al menos 70%, de forma aún más preferente de al menos 50%, de forma especialmente preferente de al menos 30%, de forma totalmente preferente de al menos 20%, y en particular de al menos 10%.

Las composiciones pueden incluir uno o más excipientes adicionales seleccionados del grupo formado por agentes espesantes, agentes gelificantes, antioxidantes, fragancias, agentes quelantes y mejoradores de la penetración.

Un agente espesante o un agente viscosante puede ser incluido para espesar en general la composición líquida. Mientras que cualquier agente espesante adecuado puede ser incluido en las composiciones de la presente invención, un agente espesante preferido, en caso de ser utilizado, incluye uno o más de acacia, ácido algínico bentonita, , carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, glicerina, gelatina goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma garrofín, maltodextrina, pectina, ácido poliacrílico y sus derivados (carbomeros), alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, , povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón, almidón, dióxido de silicio altamente dispersado, tragacanto, astragalus, y goma de xantano, y cualquier combinación de los mismos. Agentes espesantes más preferidos son carbomeros, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio y metilcelulosa, galactomananos tales como goma guar y goma garrqfin, alginato de sodio, y cualquier combinación de los mismos. Tal agente espesante, en caso de estar presente, formará típicamente aproximadamente de 0.1 % en peso a 20% en peso, preferentemente de 0.3% en peso a aproximadamente 15% en peso, y de forma más preferente de aproximadamente 0.5% en peso a 4% en peso, del peso total de la composición.

Ejemplos de un componente antioxidante adecuado, si se usa, incluyen uno o más de los siguientes antioxidantes: sulfitos; ácido ascórbico; ascorbatos, tales como ascorbato sódico, ascorbato cálcico, o ascorbato potásico; palmitato de ascorbilo; ácido fumárico; ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o sus sales de sodio o calcio; tocoferol; galatos, tales como galato de propilo, galato de octilo, o galato de dodecilo; vitamina E; butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), y mezclas de los mismos. La adición del componente antioxidante puede ayudar a incrementar y garantizar la estabilidad de las composiciones y proporciona composiciones estables incluso después de seis meses a 40 °C. Una cantidad adecuada del componente antioxidante, en caso de estar presente, es aproximadamente de 0.01 % en peso a aproximadamente 3% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 2% en peso, del peso total de la composición.

La composición según la invención puede además contener una fragancia. Fragancias adecuadas incluyen aceite de lavanda, aceite de rosas, aceite de limón y aceite de almendra.

Ejemplos de agentes quelantes adecuados, en caso de ser utilizado, incluyen ácido cítrico, acido maleico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales de sodio o calcio.

La composición según la invención puede contener un mejorador de la penetración que incrementa la liberación transdérmica del fármaco.

Mejoradores de la penetración adecuados incluyen coclodextrinas, etanol, acido oleico, lecitina, propilenglicol, esteres de ácidos grasos de propilenglicol (por ejemplo dipelargonato de propilenglicol), polietilenglicol, y terpenos tales como nerolidol, geraniol, carvacrol, eucaliptol, mentol, limoneno, linalol y cineol.

Preferentemente, la composición farmacéutica es para el tratamiento del dolor agudo a crónico.

En una realización preferida, el dolor está relacionado con heridas, quemaduras, úlceras o abscesos de la piel y/o membranas mucosas.

En otra realización preferida, el dolor está relacionado con enfermedades óseas, trastornos de las articulaciones y/o trastornos musculares.

Preferiblemente, el dolor está relacionado con enfermedades reumáticas, trastornos artríticos, dolor en las articulaciones, quejas postoperatorias, cirugía dental, inflamación de la piel (dermatitis), lesiones de piel, cáncer de piel, llagas en la boca y/o lesiones deportivas.

En una realización preferida, la administración de la composición se realiza por vía tópica y/o por vía local. En este sentido, la administración por vía tópica y/o por vía local incluye toda administración de la composición en un lugar que idéntico al lugar de dolor y/o al menos se encuentra cerca del mismo. En particular, la administración por vía tópica y/o por vía local tiene el objetivo de liberar el tapentadol directamente en el sitio de acción deseado, evitando así efectos secundarios sistémicos.

Preferiblemente, la concentración sistémica de tapentadol se mantiene a una concentración subterapéutica, es decir, durante el tratamiento, la concentración sistémica de tapentadol nunca alcanza el nivel requerido para desarrollar un efecto terapéutico cuando el fármaco sólo se administra sistémicamente.

La composición puede ser aplicada por vía tópica a la piel, córnea, tejido rectal, mucosa nasal, vagina, tejido bucal, membrana uretral y/o revestimiento externo del oído.

En otra realización preferida, la administración de la composición tiene el objetivo de inducir un modo de acción sistémico.

Preferiblemente, la composición según la invención está adapta para la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, o incluso con más frecuencia.

En una realización preferida la composición según la invención está adaptada para la administración a pacientes pediátricos, pacientes geriátricos y/o embarazados.

En el contexto de la especificación, los pacientes pediátricos incluyen preferiblemente lactantes, niños y adolescentes. Preferiblemente, el límite superior de edad de los pacientes pediátricos es 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21.

En el contexto de la especificación, los pacientes geriátricos incluyen preferiblemente pacientes con un límite de edad inferior a 60, preferentemente 62, de forma más preferente 64, de forma aun más preferente 66, de forma especialmente preferente 68, y en particular 70.

En este sentido, las sorprendentes propiedades conservantes de tapentadol son aún más beneficiosas, ya que las autoridades de homologación de medicamentos han recomendado normas más estrictas en relación a la presencia de conservantes en medicamentos para pacientes pediátricos. Además, como el tapentadol es adecuado para el tratamiento del dolor en pacientes que sufren enfermedades graves, por ejemplo para el tratamiento del dolor del cáncer, pacientes que, incluyendo pacientes pediátricos generalmente se tratan simultáneamente con otros medicamentos, por ejemplo, quimioterapéuticos, que tienen efectos secundarios graves. Bajo estas circunstancias, es incluso aún más deseable para no exponer a estos pacientes pediátricos a conservantes, si es posible evitarlo.

En este sentido, el tratamiento local o regional es especialmente beneficioso, ya que la concentración sistémica de tapentadol se puede mantener a un nivel subterapéutico y los efectos secundarios sistémicos que soporta todo el organismo pueden ser evitados. Mantener la concentración sistémica de un fármaco a un nivel bajo es especialmente crucial en el tratamiento de los pacientes pediátricos, pacientes geriátricos y/o embarazadas.

Preferiblemente, la composición es una forma dosificada múltiple, es decir adaptada para más de una administración única.

En el contexto de la especificación, "dosificada múltiple" significa que la composición comprende más de una única unidad de dosificación.

Por ejemplo, cuando la composición es una crema dosificada múltiple, su volumen total es mayor que el volumen típicamente administrado de una sola vez. En su lugar, la crema está adaptada para ser dividida en múltiples unidades de dosificación para ser administradas durante un intervalo de tratamiento que comprende típicamente varios días. Por ejemplo, cuando la composición dosificada múltiple que está contenida en un recipiente de almacenamiento tiene un volumen total de 20 mi y la unidad des dosis prescrita es de aproximadamente 2 mi una vez al día, el primer día del intervalo de tratamiento el paciente toma 2 mi de manera que 18 mi permanecen en el recipiente de almacenamiento, al segundo día del intervalo de tratamiento el paciente toma otros 2 mi de manera que 16 mi permanecen en recipiente de almacenamiento, y así sucesivamente, hasta que el décimo día en el paciente ha tomado la cantidad total.

En una forma de realización preferida, la composición acuosa semisólída según la invención está preparada para usar, es decir, no requiere etapas de tratamiento particulares, tales como dispersión en un disolvente antes de que pueda ser administrada al paciente.

Un experto en la materia sabe que la composición acuosa semisólida según la invención puede ser alternativamente comercializada como un precursor en forma de un polvo seco que se dispersa en una cantidad apropiada de agua antes de la primera utilización.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a uña forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición farmacéutica según la invención. Todas las realizaciones preferidas que han sido descritas anteriormente en relación con la composición según la invención pueden ser aplicadas también a la forma de dosificación según la invención.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de tapentadol para la fabricación de una composición farmacéutica según la invención tal y como se ha descrito anteriormente o la forma de dosificación farmacéutica según la invención tal y como se ha descrito anteriormente para el tratamiento del dolor.

En una realización preferida, la composición está hecha fusionando sus ingredientes semisólidos y/o sólidos, opcionalmente en presencia de otros ingredientes, y mezclándolos con el resto de ingredientes para formas una mezcla homogénea.

En otra realización preferida, la composición se hace mediante la preparación de forma separada de la fase acuosa que contiene el tapentadol, agua y preferiblemente un tensoactivo; y la fase lipídica que contiene el lípido, y opcionalmente otros ingredientes tales como tensoactivos, ceras y/o lubricantes; y mezcla de las dos fases después, preferiblemente a una temperatura aumentada a la cual las dos fases son liquidas.

En otra realización preferida adicional, la composición es preparada triturando dos o más de los ingredientes.

En otra realización preferida adicional, la composición es preparada mediante un molino para ungüento.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor que comprende la administración por vía tópica y/o local de la composición farmacéutica según la invención tal y como se ha descrito anteriormente o de la forma de dosificación farmacéutica según la invención tal y como se ha descrito anteriormente a un sujeto en necesidad de la misma.

En una realización particularmente preferida, la composición según la invención, - en la cual el contenido de tapentadol está dentro del intervalo de 0.01 a 50% en peso; y/o en la cual el contenido de agua es de al menos 0.5% en peso; y/o la cual contiene un tensoactivo con un valor HLB de al menos 10; y/o la cual contiene un lípido, preferiblemente un triglicérido; y/o la cual contiene una cera seleccionada cera de lana, cera carnauba, cera de abeja, parafina dura y la parafina blanda y vaselina; la cual no contiene ningún conservante; y/o la cual es un sistema bifásico o de fases múltiples que contiene al menos una fase acuosa y al menos una fase lipídica, y la fase acuosa es preferiblemente una fase coherente; y/o la cual es un fluido no newtoniano; y/o la cual presenta características de fluidez de un fluido pseudoplástico; y/o la cual está adaptada para administración vía tópica y/o administración local; y/o la cual está adaptada para la administración a pacientes pediátricos, pacientes geriátricos y/o embarazados. cuya preparación incluye la fusión de ingredientes semisólidos y/o sólidos.

EJEMPLOS A continuación se ilustra la invención por medio de ejemplos. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no limitan el alcance general de la invención.

Ejemplo 1 : Las cremas fueron formuladas según las siguientes composiciones.

Tabla 1 : Ingredientes [% en peso] C-1 1-1 I-2 Fase acuosa Tapentadol HCI 0.0 0.6 1 .25 Macrogol-20-monoestearato de glicerol (Tagat S2) 7.0 7.0 7.0 Agua purificada 50.0 49.4 48.75 Fase lipídica monoestearato de glicerol 4.0 4.0 4.0 alcohol cetílico 6.0 6.0 6.0 Miglyol® 812 7.5 7.5 7.5 Vaselina 25.5 25.5 25.5 En las cremas la fase acuosa representa la fase coherente (tipo o/w), de manera que la formulación seria principalmente sensible a la contaminación microbiana. Las formulaciones fueron guardas en un recipiente de vidrio de color ámbar.

Asumiendo que el tapentadol hidrocloruro está solamente presente en la fase acuosa, su concentración en ella asciende a 12.0 mg/ml (10.3 mg/ml tapentadol) para la formulación de la invención 1-1 y 25.0 mg/ml (21.46 mg/ml tapentadol) para la formulación de invención I-2.

Las formulaciones fueron inoculadas con Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) y Candida albicans y su eficacia de conservación antimicrobiana fue evaluada según el ensayo "efficacy of antimicrobial preservation" tal como recomienda la Ph.Eur.

Los criterios de aceptación del ensayo para las preparaciones según la Ph. Eur. se indican en las tablas 2 y 3. El criterio A expresa la eficacia recomendada a ser alcanzada. En casos justificados en donde el criterio A no puede ser logrado, por ejemplo por razones de un riesgo incrementado de una reacción adversa, el criterio B debe de ser satisfecho.

Tabla 2: Criterios de aceptación para preparaciones tópicas (Ensayo "Efficacy of antimicrobial preservation", Ph. Eur.) (Nl= no incremento, NR= no se recupera) Tabla 3: Criterios de aceptación para preparaciones parenterales (Ensayo "Efficacy of antimicrobial preservation", Ph. Eur.) (Nl= no incremento, NR= no se recupera) Los ensayos "efficacy of antimicrobial preservation" revelaron que la crema placebo no mostró ningún efecto conservante de la formulación por sí misma. El efecto antimicrobiano de la formulación que contiene tapentadol HCI es por lo tanto una consecuencia del tapentadol. Además, ha sido demostrado que la eficacia de conservación antimicrobiana depende de la cantidad de tapentadol; la formulación de la invención 1-1 que contiene 10.3 mg de tapentadol por mi de fase acuosa fue preservada por tapentadol en cierta medida, pero Staph. aureus (crit. A and B) y Aps. niger (crit. A) no se redujeron lo suficiente durante el tiempo de ensayo según los parámetros del ensayo. La formulación de la invención I-2 (21.6 mg tapentadol por mi de la fase acuosa), sin embargo, fue suficientemente preservada por tapentadol incluso para todas bacterias/hongos ensayados.

Conclusión Los experimentos usando diferentes concentraciones de tapentadol en la crema muestran que la concentración a la que el efecto conservante del tapentadol comienza es entre 12 y 25 mg de tapentadol HCI en 100 mi fase acuosa. Por lo tanto en una concentración adecuada el tapentadol puede ser utilizado como conservante para cremas.

Ejemplo 2: Las curvas de viscosidad de los ejemplos de la invención 1-1 y I-2 fueron determinadas como sigue: Los experimentos fueron realizados por medio de un aparato Haake RotoVisco RV1 (sensor C60/1 ° junto con termo controlador DC30, Haake) a 25.0±0.1 ° C. El material (1.0 mi) fue colocado entre el estátor y el rotor y la distancia de separación de la misma fue ajustada a 0.052 mm. El material se templó a 25.0°C antes de iniciar el experimento. La curva de viscosidad fue determinada con el software RheoWin 3 y los valores de viscosidad (n= 4) a diferentes tensiones de corte (? = 40 s"1) fueron tomados para caracterizar las muestras de la invención.

La curva de viscosidad está representada en la figura 1 y los valores de viscosidad calculados en la siguiente tabla.

Tabla 4: En ambos casos la viscosidad disminuye según aumenta la tensión de corte, es decir ambos fluidos exhiben un comportamiento de flujo pseudoplástico.

Ejemplo 3: Efecto antimicrobiano del tapentadol a pH 3 y pH 8 Se preparó una disolución de tapentadol con una concentración de 15 mg/ml tapentadol (base libre). El valor del pH fue ajustado a un valor diana de 3 o 9 mediante ácido cítrico y disolución 1 N NaOH respectivamente. No fue añadido tampón adicional. Para asegurar que la disolución placebo no muestra efecto antimicrobiano por sí misma, se preparó una disolución placebo con pH 8, con el foco en el mismo valor de pH, a pesar de que se utilizó una cantidad diferente de solución N de NaOH para ajusfar el pH.

Se prepararon las formulaciones, traspasadas en botellas de vidrio y esterilizadas en una autoclave durante 30 min a 121 °C y 2 bares. Las botellas de vidrio esterilizadas se inocularon con Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aerouginosa), Aspergillus niger (Asp. niger) y Candida albicans para la prueba de "Efficacy of antimicrobial preservation" sobre la base de la Ph. Eur. 6.6 monografía 5.1.3.

Los criterios de aceptación del ensayo del la Ph. Eur. para preparaciones parenterales se indican en la tabla (Nl= no incremento, NR= no se recupera): El criterio A expresa la eficacia recomendada a ser alcanzada, en casos justificados en donde el criterio A no puede ser logrado por ejemplo por razones de un riesgo incrementado de una reacción adversa, el criterio B debe de ser satisfecho. Para reducir la cantidad de experimentos para este primer inicio de experimentos del valor del pH, los puntos de ensayo a 6 y 24 horas fueron sustituidos por punto de ensayo a 30 minutos (tabla 5).

Tabla 5: Criterios de aceptación para preparaciones parenterales para "Efficacy of antimicrobial preservation" (Ph. Eur.) Los resultados para la prueba microbiana de las soluciones se dan para cada bacterias/hongos en las Tablas 6 a 9.

Tabla 6: Crecimiento microbiano de Staph. aureus Tabla 7: Crecimiento microbiano de Ps. Aeruginosa Tabla 8: Crecimiento microbiano de Asp. niger Tabla 9: Crecimiento microbiano de Candida albicans En ausencia de conservantes adicionales, la solución de tapentadol a pH 3 no está suficientemente conservada según los criterios de Ph. Eur. (criterios A and B) para Asp. niger Cand. albicans, mientras que la solución de tapentadol a pH 8 cumple los criterios A y B para todas las bacterias y hongos ensayados. La solución placebo a pH 8 no muestra efecto conservante de la solución por sí misma, de manera que el efecto antimicrobiano de la formulación que contiene tapentadol HCI es una consecuencia de la cantidad añadida de tapentadol HCI. Considerando estos resultados pudo ser demostrada una clara dependencia del valor del pH en el efecto conservante de la disolución de tapentadol HCI.

La solución de tapentadol HCI con un más elevado valor de pH 8 tiene un efecto antimicrobiano mejorado comparado con la solución de pH 3, así fue encontrada una clara dependencia del valor del pH de la solución sobre el efecto conservante del tapentadol.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

2. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , la cual está adaptada para la administración tópica y/o local.

3. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el valor del pH de la fase acuosa de la composición es de al menos 5.5.

4. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el uso en el tratamiento de dolor crónico o agudo.

5. - La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el dolor está relacionado con enfermedades reumáticas, trastornos artríticos, dolor en las articulaciones, quejas postoperatorias, cirugía dental, inflamación de la piel (dermatitis), lesiones de piel, cáncer de piel, llagas en la boca y/o lesiones deportivas.

6. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual esta seleccionada del grupo formado por ungüentos, cremas, magmas, geles, emulsiones, suspensiones, lociones, linimentos, pastas, cataplasmas, geles de suspensión y geles de emulsión.

7. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual es una formulación bifásica o una formulación de fases múltiples.

8. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de tapentadol asciende a al menos 0.55% en peso, referido al peso total de la composición.

9. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones preferentes. la cual (i) no contiene ningún conservante; o (ii) adicionalmente contiene un conservante en una cantidad que en ausencia de tapentadol no conservaría suficientemente la composición farmacéutica según a la Ph. Eur.

10. - La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el contenido del conservante es como máximo 5.0% en peso basado en el peso total de la composición.

11. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual contiene además un lípido y/o un tensoactivo.

12. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 1 , en donde el lípido es seleccionado del grupo formado por monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos; y mezclas de los mismos.

13. - La composición farmacéutica según la reivindicación 11 o 12, en donde el tensoactivo tiene un valor HLB de al menos 12.

14. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual exhibe características de fluidez de un fluido pseudoplástico.

15. - La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual presenta una vida útil bajo condiciones de almacenamiento acelerado de al menos 3 meses.