CN103501774A - 含有他喷他多的半固体含水药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有他喷他多或其生理学上可接受的盐的半固体含水药用组合物。
Description
本发明涉及含有他喷他多或其生理学上可接受的盐的半固体含水药用组合物。
他喷他多是具有作为对μ-阿片类受体的激动剂和作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的两种作用模式的中枢作用性止痛药(参见T.M. Tzschentke等, 未来的药物(Drugs of the
future), 2006, 12,
1053-1061)。从现有技术，例如WO 02/67651、WO
03/035053、WO
2006/002886、WO
2007/128412、WO
2007/128413、WO
2008/110323、WO
2009/092601、WO 2009/067703和US2010-272815知道他喷他多的固体口服剂型。WO
2008/110323公开胃肠外给予已经通过加入NaCl等渗化的(isotonize) 1 L注射用水中的20 g (1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚盐酸盐的组合物。
然而，含有他喷他多的固体口服剂型并非在一切方面都令人满意，需要与已知的固体口服剂型相比有优势的药用制剂。
例如，疼痛可因不需要全身治疗的局部作用引起。在这种情况下，当局部和/或部分采用他喷他多时，可避免全身性的副作用。典型地，药物可以高剂量直接应用于疼痛源，从而使整个有机体的负担保持最小。因此，存在针对局部和/或区域性给药的含有他喷他多的药用制剂的需求。
最终产物中活性成分的稳定性是配制者主要关注的。通常，药物在含水介质中比在固体剂型中稳定性更差，适当地稳定和保存液体含水制剂诸如溶液剂、混悬剂和乳剂是重要的。在这些产物中可能发生酸-碱反应、酸可碱催化作用、氧化和还原。这些反应可源自药物-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-产物相互作用。对于pH敏感的化合物，这些相互作用中的任一种可改变pH并可能产生沉淀。
氧化不稳定药物或维生素、香料油和几乎所有脂肪和油类都可被自氧化而氧化。这类反应可被热、光、过氧化物或其它不稳定化合物或重金属诸如铜或铁介导。
可采用螯合剂诸如EDTA使微量金属的作用降至最小。抗氧化剂可通过在游离基形成时快速与它们反应(猝灭)而延缓和延迟氧化。普通的抗氧化剂包括没食子酸的丙基酯、辛基酯和十二烷基酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，维生素C，抗坏血酸钠，一硫代甘油(monothioglycerol)，焦亚硫酸钾或焦亚硫酸钠，丙酸，没食子酸丙酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和生育酚或维生素E。
除药用制剂抗化学和物理降解的稳定之外，液体和半固体制剂，尤其是多剂量制剂通常必须防止微生物污染。与固体制剂相比，含水溶液剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂经常为微生物诸如霉菌、酵母菌和细菌(诸如绿脓杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E. Coli)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus
aureus)、白色念珠菌(Candida
albicans)、黑曲霉(Aspergillus
niger))提供优异的生长介质。被这些微生物污染可发生在制备期间或者当从多剂量制剂中取出时。当足量水存在于制剂中时微生物出现生长。水包油型(O/W-type)的二相系统特别易于成为微生物的优良繁殖场所。
眼科制剂和注射剂典型地经高压灭菌或过滤灭菌。然而，它们中的许多需要抗微生物防腐剂的存在，以保持它们的整个规定保质期的无菌条件，特别是对于多剂量制剂。
当需要防腐剂时，基于几个考虑，具体为使用部位是否体内、体外或眼(进一步的详情可查阅诸如Remington, 制药科学与实践, 21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005)予以选择。
许多液体和半固体制剂，尤其是多剂量制剂和/或水包油制剂，含有作为防腐剂的对羟基苯甲酸酯类，诸如尼泊金甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)和尼泊金丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)。例如，在德意志联邦共和国，含有止痛剂诸如布洛芬和对羟基苯甲酸酯的半固体制剂以商标：Dolgit®、Ibutop® 和Elacur®上市销售。
由于药用制剂中的赋形剂和添加剂的量，推荐将全部成分列于容器上，以降低给予这些产品时遇到过敏患者的风险。
其它商业化药用制剂含有作为防腐剂的山梨酸或其钾盐(诸如Mobilat®)或苯扎氯铵。近来，报道了因苯扎氯铵和山梨酸钾引起的粘膜损伤产生的副作用(参见C.Y.
Ho等, Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9)。就关注的局部眼药中的防腐剂的过敏反应而言，季铵(苯扎氯铵)通常涉及刺激性毒性反应，而有机汞(硫柳汞)和醇(氯丁醇)分别与过敏响应高度相关(参见J. Hong等, Curr Opin Allergy Clin Immunol.
2009, 9(5), 447-53)。对羟基苯甲酸酯类已经牵涉许多与皮肤暴露有关的接触敏感的情况(参见M.G. Soni等, Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32)，并据报道发挥弱的雌激素活性(参见S. Oishi, Food Chem Toxicol.
2002, 40(12), 1807-13和M.G. Soni等, Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015)。
由于已知防腐剂的这些不想要的副作用，需要为局部和/或区域性给药提供在无防腐剂或至少在其相对少量的存在下呈现出充分的保质期的药用组合物。
本发明的目的是提供他喷他多的药用制剂，其具有超过现有技术的药用制剂的优点。药用制剂应不具有以上因防腐剂引起的副作用，可典型地观察到含有防腐剂的药用制剂的这些副作用，诸如过敏反应，并应适于局部和/或区域性给予他喷他多。
通过专利权利要求书的主题已经实现该目的。
已经令人惊奇地发现，他喷他多本身表现出防腐剂性质，因此，当配制相对不稳定的组合物，特别是含水液体或半固体组合物时，防腐剂可完全省略，或者至少只需要以相对低的量存在，以实现规定的保质期。
图1描绘25℃下借助于旋转粘度计测定的本发明组合物I-1和I-2的粘度曲线。
本发明的第一个方面涉及含有他喷他多的半固体含水药用组合物。
术语"药用组合物"包括为向人类或动物给药而定制的任何药用制剂或配方。
为说明起见，术语"他喷他多"包括游离碱((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚)及其任何生理学上可接受的盐，具体为盐酸盐((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚盐酸盐)。因此，除非另有明确规定，术语"他喷他多"不仅指游离碱，而且指任何生理学上可接受的盐。进一步地，除非另有明确规定，涉及他喷他多游离碱的所有的量、含量和浓度都是等同的。
在优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.01-50%重量，更优选0.05-45%重量，仍更优选0.1-40%重量，还更优选0.5-35%重量，最优选1.0-30%重量和特别是在5.0-25%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.0001-5.0%重量，更优选0.0005-4.5%重量，仍更优选0.001-4.0%重量，还更优选0.005-3.5%重量，最优选0.01-3.0%重量和特别是在0.05-2.5%重量范围内。在优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.01-3.0%重量，更优选0.05-2.8%重量，仍更优选0.1-2.6%重量，还更优选0.2-2.4%重量，最优选0.3-2.2%重量和特别是在0.4-2.0%重量范围内。
优选地，基于组合物的总重量计，他喷他多含量等于或少于5.0%重量。
在优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.4±0.35%重量，更优选0.4±0.3%重量，仍更优选0.4±0.2%重量，还更优选0.4±0.15%重量，最优选0.4±0.1%重量和特别是在0.4±0.05%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.6±0.5%重量，更优选0.6±0.4%重量，仍更优选0.6±0.3%重量，还更优选0.6±0.2%重量，最优选0.6±0.1%重量和特别是在0.6±0.05%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的0.8±0.6%重量，更优选0.8±0.5%重量，仍更优选0.8±0.4%重量，还更优选0.8±0.3%重量，最优选0.8±0.2%重量，和特别是在0.8±0.1%重量范围内。
在又一个优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的1.0±0.9%重量，更优选1.0±0.7%重量，仍更优选1.0±0.5%重量，还更优选1.0±0.3%重量，最优选1.0±0.2%重量，和特别是在1.0±0.1%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，他喷他多含量在基于组合物的总重量计的1.2±1.0%重量，更优选1.2±0.8%重量，仍更优选1.2±0.6%重量，还更优选1.2±0.4%重量，最优选1.2±0.2%重量，和特别是在1.2±0.1%重量范围内。
在优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，他喷他多含量共计为至少0.05、至少0.10或至少0.15%重量，更优选地至少0.20、至少0.25或至少0.30%重量，仍更优选地至少0.35、至少0.40或至少0.45%重量，还更优选地至少0.50、至少0.55或至少0.60%重量，最优选地至少0.65、至少0.70或至少0.75%重量和特别是至少0.80、至少0.85或至少0.90%重量。
优选地，他喷他多均匀地分布于根据本发明的组合物中。分别具有0.1 mL体积的两部分(two segments)组合物的他喷他多含量相互偏差优选不超过±10%，更优选不超过±7.5%，仍更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。
优选地，根据本发明的组合物的特征在于相对均匀的密度分布。优选地，分别具有0.1 mL体积的两部分组合物的密度相互偏差不超过±10%，更优选不超过±7.5%，仍更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。
根据本发明的组合物是含水的。为说明起见，术语"含水"指其水含量优选在由于其组成的或多或少明显的吸湿性而被大气湿润的固体药用组合物的典型水含量之上。
优选地，基于组合物的总重量计，组合物的水含量为至少0.5%重量，更优选地至少1.0%重量，仍更优选地至少2.0%重量，还更优选地至少3.0%重量，最优选地至少4.0%重量和特别是至少5.0%重量。
在优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在35±30%重量，更优选35±25%重量，仍更优选35±20%重量，还更优选35±15%重量，最优选35±10%重量和特别是在35±5%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在45±30%重量，更优选45±25%重量，仍更优选45±20%重量，还更优选45±15%重量，最优选45±10%重量和特别是在45±5%重量范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在55±30%重量，更优选55±25%重量，仍更优选55±20%重量，还更优选55±15%重量，最优选55±10%重量和特别是在55±5%重量范围内。
在又一个优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在65±30%重量，更优选65±25%重量，仍更优选65±20%重量，还更优选65±15%重量，最优选65±10%重量和特别是在65±5%重量范围内。
根据本发明的药用组合物在室温下为半固体。技术人员知道如何区别半固体药用组合物、固体药用组合物和液体药用组合物。术语"半固体"为本领域完全接受的。为说明起见，术语"半固体"优选具有如欧洲药典中使用的意义。
优选地，半固体制剂在至多100℃，更优选至多95℃，仍更优选至多90℃，还更优选至多85℃，最优选至多80℃和特别是至多75℃下变成液体。
根据欧洲药典，半固体制剂可系统地划分为软膏剂(疏水的、亲水的和吸收软膏剂)、霜剂(疏水的和亲水的)、凝胶剂(疏水的和亲水的)、糊剂、泥敷剂和硬膏剂。因此，根据本发明的组合物优选自软膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泥敷剂和硬膏剂。
软膏剂是不必含有水相并显现均匀性的脂质基的半固体制剂。简言之，它们具有作为单相制剂的特征，尽管液体和/或固体颗粒可能分散于其中。疏水的软膏剂的代表性基质配方含有硬石蜡、软石蜡、植物油、动物脂肪、氢化油、合成油材料、部分合成甘油酯和/或蜡。疏水的软膏剂只可吸收少量水。亲水的软膏剂和吸收软膏剂进一步含有增加其吸水能力的乳化剂。亲水的软膏剂基于可溶解于水的制剂。它们常常含有聚乙二醇。
霜剂是含有含水相和脂质相的两相或多相系统。与半透明软膏剂相比，它们往往具有不透明的外观。霜剂含有至少一种表面活性剂(乳化剂)，其亲水性决定霜剂是否是疏水(例如，油包水型)、亲水(例如，水包油型)或两亲的(ambiphilic)。霜剂的相的特征往往是复杂的。例如，霜剂可含有仅比含水相和脂质相更多的相，例如含水相和两个脂质相。或者它可进一步含有固体颗粒，或者脂质相可为固体自身。因此，通常不将霜剂归类为乳剂。然而，可将它们称为乳胶体。
凝胶剂是半固体系统，其中液体经在液体内形成三维交联网的胶凝剂而固化。液体可为含水的(疏水凝胶、油凝胶)或脂质基(亲水凝胶、水凝胶)。当呈稳定状态时，凝胶剂典型地表现出完全不流动。
霜剂和软膏剂也可含有增稠剂，分类并非在任何情况下都是明确的。例如，存在可划分为水包水型霜剂或水凝胶剂的半固体系统，并因此也称为乳浊型凝胶剂。
糊剂是脂质基制剂，其含有分散于其中的大量固体颗粒。它们通常只含有少量水。含有大量水的这种类型的制剂通常被称为泥敷剂。
照一般说法，作为在亲水溶剂或乳剂中的固体颗粒的混悬剂的自由流动的含水多相制剂也被称为洗剂。
优选地，根据本发明的组合物选自软膏剂、霜剂、乳浆剂、凝胶剂、乳剂、混悬剂、洗剂、搽剂、糊剂、泥敷剂、混悬型凝胶剂和乳浊型凝胶剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的组合物是乳胶体制剂诸如霜剂或洗剂。
乳胶体制剂可为亲水的、疏水的或两亲的。
为说明的目的，术语"亲水的乳胶体制剂"应指任何乳胶体制剂，其中含水相代表外相，包括油包水型的两相制剂和水包油包水型(w/o/w-type)的多相制剂。
为说明起见，术语"疏水的乳胶体制剂"应指任何两相乳胶体制剂，其中的脂质相代表外相，包括油包水型的两相制剂。
优选地，乳胶体制剂是亲水的。具体说来，乳胶体制剂是水包油型(油在水中)或水包油包水型(水中的油包水乳胶体制剂)。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是悬胶体制剂，优选自持续释放的混悬剂、凝胶剂和乳浆剂，以及洗剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的含水组合物是单相制剂。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是两相或多相制剂。
优选地，组合物含有至少一个含水相和至少一个脂质相。
在优选的实施方案中，含水相和脂质相形成双相干系统(bicoherent system)。
在另一个优选的实施方案中，含水相和脂质相形成乳胶体或悬胶体系统，其中它们可相互独立地作为分散相和/或相干相存在。
在乳胶体系统含有固体相的情况下，可存在两个或三个相干相。例如，脂质相可分散于含水相并含有分散于其中的第二个含水相(水包油包水型)。
优选地，乳胶体系统含有至少一个含水相干相。
根据本发明的半固体含水药用组合物含有他喷他多。
优选地，他喷他多分散于组合物中。特别是，他喷他多溶解于含水相，其可或者代表组合物的单一相或者作为部分多相系统。
在优选的实施方案中，组合物的含水相的pH值为至少5.50，更优选地至少5.75，仍更优选地至少6.00，还更优选地至少6.25，甚至更优选地至少6.50，最优选地至少6.75和特别是至少7.00。
在优选的实施方案中，组合物的含水相的pH值为至少5.4，更优选地至少5.5，仍更优选地至少5.6，还更优选地至少5.7，最优选地至少5.8和特别是至少5.9。
优选地，pH值在5.4-6.5，更优选在5.5-6.3，仍更优选在5.4-6.0范围内。
在优选的实施方案中，pH值在5.7±0.3，更优选5.7±0.25，仍更优选5.7±0.2，最优选5.7±0.15和特别是在5.7±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在6.0±0.6，更优选6.0±0.5，仍更优选6.0±0.4，甚至更优选6.0±0.3，最优选6.0±0.2，和特别是在6.0±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在6.5±1.0，更优选6.5±0.9，仍更优选6.5±0.8，还更优选6.5±0.7，甚至更优选6.5±0.6或6.5±0.5，最优选6.5±0.4或6.5±0.3，和特别是在6.5±0.2或6.5±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在7.0±1.4或7.0±1.3，更优选7.0±1.2或7.0±1.1，仍更优选7.0±1.0或7.0±0.9，还更优选7.0±0.8或7.0±0.7，甚至更优选7.0±0.6或7.0±0.5，最优选7.0±0.4或7.0±0.3和特别是在7.0±0.2或7.0±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在7.5±1.4或7.5±1.3，更优选7.5±1.2或7.5±1.1，仍更优选7.5±1.0或7.5±0.9，还更优选7.5±0.8或7.5±0.7，甚至更优选7.5±0.6或7.5±0.5，最优选7.5±0.4或7.5±0.3和特别是在7.5±0.2或7.5±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在8.0±1.4或8.0±1.3，更优选8.0±1.2或8.0±1.1，仍更优选8.0±1.0或8.0±0.9，还更优选8.0±0.8或8.0±0.7，甚至更优选8.0±0.6或8.0±0.5，最优选8.0±0.4或8.0±0.3和特别是在8.0±0.2或8.0±0.1范围内。
在优选的实施方案中，pH值在8.5±1.4或8.5±1.3，更优选8.5±1.2或8.5±1.1，仍更优选8.5±1.0或8.5±0.9，还更优选8.5±0.8或8.5±0.7，甚至更优选8.5±0.6或8.5±0.5，最优选8.5±0.4或8.5±0.3和特别是在8.5±0.2或8.5±0.1范围内。
已经令人惊奇地发现，他喷他多呈现出pH依赖的抗微生物作用。因此，优选将根据本发明的组合物的含水相的pH值调节到在他喷他多的抗微生物作用最大的、生理学可接受的范围内的值。
在优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度等于或少于20
mg/mL。
在优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在17.5±6
mg/mL，更优选17.5±5 mg/mL，仍更优选17.5±4
mg/mL，还更优选17.5±3 mg/mL，最优选17.5±2
mg/mL，和特别是在17.5±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在15±6
mg/mL，更优选15±5 mg/mL，仍更优选15±4
mg/mL，还更优选15±3 mg/mL，最优选15±2
mg/mL，和特别是在15±1 mg/mL范围内。
在还一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在12.5±6
mg/mL，更优选12.5±5 mg/mL，仍更优选12.5±4
mg/mL，还更优选12.5±3 mg/mL，最优选12.5±2
mg/mL，和特别是在12.5±1 mg/mL范围内。
在还一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在10±6
mg/mL，更优选10±5 mg/mL，仍更优选10±4
mg/mL，还更优选10±3 mg/mL，最优选10±2
mg/mL，和特别是在10±1 mg/mL范围内。
在又一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在7.5±6
mg/mL，更优选7.5±5 mg/mL，仍更优选7.5±4
mg/mL，还更优选7.5±3 mg/mL，最优选7.5±2
mg/mL，和特别是在7.5±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在4±3
mg/mL，更优选4±2.5 mg/mL，仍更优选4±2
mg/mL，还更优选4±1.5 mg/mL，最优选0.6±1
mg/mL，和特别是在0.6±0.05 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度等于或超过20
mg/mL。
在优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在22.5±6
mg/mL，更优选22.5±5 mg/mL，仍更优选22.5±4
mg/mL，还更优选22.5±3 mg/mL，最优选22.5±2
mg/mL，和特别是在22.5±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在25±6
mg/mL，更优选25±5 mg/mL，仍更优选25±4
mg/mL，还更优选25±3 mg/mL，最优选25±2
mg/mL，和特别是在25±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在27.5±6
mg/mL，更优选27.5±5 mg/mL，仍更优选27.5±4
mg/mL，还更优选27.5±3 mg/mL，最优选27.5±2
mg/mL，和特别是在27.5±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在30±6
mg/mL，更优选30±5 mg/mL，仍更优选30±4
mg/mL，还更优选30±3 mg/mL，最优选30±2
mg/mL，和特别是在30±1 mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在32.5±6
mg/mL，更优选32.5±5 mg/mL，仍更优选32.5±4
mg/mL，还更优选32.5±3 mg/mL，最优选32.5±2
mg/mL，和特别是在32.5±1 mg/mL范围内。
在又一个优选的实施方案中，基于在组合物内的全部含水相的总体积，他喷他多的浓度在35±6
mg/mL，更优选35±5 mg/mL，仍更优选35±4
mg/mL，还更优选35±3 mg/mL，最优选35±2
mg/mL和特别是在35±1 mg/mL范围内。
在优选的实施方案中，组合物不含有任何防腐剂。为说明起见，"防腐剂"优选指通常加至药用组合物以保护其免于微生物降解或微生物生长的任何物质。在这点上，微生物生长通常起基本作用，即，防腐剂提供避免微生物污染的主要用途。作为一个侧面，它也可有望避免微生物分别对活性成分和赋形剂的任何作用，即，避免微生物降解。
防腐剂的代表性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲(imidurea)、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙醇钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
当他喷他多含量足够高，以致由于其防腐剂性质，想要的保质期或在使用稳定性可经由药物本身的存在而实现时，优选在组合物中完全没有防腐剂。优选地，在这些情况下，基于含水相的总体计，他喷他多的浓度为至少10
mg/mL、至少12.5 mg/mL、至少15
mg/mL或至少17.5 mg/mL。
为说明起见，优选区分保质期和使用稳定性。保质期优选指装在密闭容器的药用组合物的贮存稳定性。使用稳定性优选指装有已经被首次使用过的多剂量制剂的贮存容器。通常，多剂量制剂的保质期较其使用稳定性更长。
在另一个优选的实施方案中，组合物另外含有防腐剂，其优选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙醇钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
己经令人惊奇地发现，与含有对羟基苯甲酸酯的含水他喷他多组合物相比，含有苯甲酸钠的含水他喷他多组合物显示出更少的总降解产物。
因此，根据本发明，苯甲酸钠是特别优选的防腐剂。
优选地，以根据欧洲药典在不存在他喷他多的情况下不足以保护药用组合物的量含有防腐剂。
优选地，基于含水相的总重量，防腐剂的含量为至多5.0%重量，更优选地至多4.0%重量，仍更优选地至多3.0%重量，还更优选地至多2.0%重量，最优选地至多1.0%重量和特别是至多0.5%重量或至多0.2%重量。
已经发现，他喷他多的抗微生物作用、其防腐作用是pH值的函数。因此，在给定pH值下，为实现想要的防腐作用，他喷他多的某一最低浓度已经足够，而在另一pH值下，为实现相同的防腐作用，他喷他多的另一最低浓度是必须的。可由常规实验确定给定pH值下的该最低浓度。
在优选的实施方案中，基于含水相的总体计，防腐剂，优选苯甲酸或其钠盐的浓度在1.0±0.6 mg/mL，更优选1.0±0.5
mg/mL，仍更优选1.0±0.4 mg/mL，还更优选1.0±0.3
mg/mL，最优选1.0±0.2 mg/mL和特别是在1.0±0.1
mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于含水相的总体计，防腐剂，优选苯甲酸或其钠盐的浓度在1.5±0.6 mg/mL，更优选1.5±0.5
mg/mL，仍更优选1.5±0.4 mg/mL，还更优选1.5±0.3
mg/mL，最优选1.5±0.2 mg/mL，和特别是在1.5±0.1
mg/mL范围内。
在还一个优选的实施方案中，基于含水相的总体计，防腐剂，优选苯甲酸或其钠盐的浓度在2.0±0.6 mg/mL，更优选2.0±0.5
mg/mL，仍更优选2.0±0.4 mg/mL，还更优选2.0±0.3
mg/mL，最优选2.0±0.2 mg/mL，和特别是在2.0±0.1
mg/mL范围内。
在又一个优选的实施方案中，基于含水相的总体计，防腐剂，优选苯甲酸或其钠盐的浓度在2.5±0.6 mg/mL，更优选2.5±0.5
mg/mL，仍更优选2.5±0.4 mg/mL，还更优选2.5±0.3
mg/mL，最优选2.5±0.2 mg/mL和特别是在2.5±0.1
mg/mL范围。
当他喷他多含量过低以致由于其防腐性导致想要的保质期或使用稳定性不能经由药物本身的存在而实现时，优选在组合物中存在另外的防腐剂。如上已经介绍的，他喷他多的防腐性是pH值的函数，因此，在一个pH值下，加入另一防腐剂也许是必须的，而在另一pH值下，其完全可以省去。优选地，在这些情况下，基于含水相的总体计，他喷他多的浓度为至多12.5
mg/mL，至多10 mg/mL，至多8.0
mg/mL，至多7.5 mg/mL，至多5.0
mg/mL，至多4.0 mg/mL，至多3.0
mg/mL或至多2.5 mg/mL。
在优选的实施方案中，他喷他多对防腐剂的相对重量比在10:1-0.25:1，更优选9:1-0.33:1，仍更优选8:1-0.5:1，还更优选7:1-0.66:1，最优选6:1-0.75:1和特别是在5:1-1:1范围内。优选地，他喷他多对防腐剂的相对重量比在5:1-1:1，更优选4.5:1-1:1，仍更优选4:1-1:1，还更优选3.5:1-1:1，最优选3:1-1:1和特别是在2.5:1-1:1范围内。
优选地，基于含水相的总体计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和低于30 mg/mL。
在优选的实施方案中，基于含水相的总体计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和在20±15 mg/mL，更优选20±17.5 mg/mL，仍更优选20±15 mg/mL，还更优选20±10
mg/mL，最优选20±7.5 mg/mL，和特别是在20±5
mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于含水相的总体计，他喷他多的浓度和防腐剂的浓度的总和在15±12.5 mg/mL，更优选15±10 mg/mL，仍更优选15±7.5 mg/mL，还更优选15±5
mg/mL，和最优选 15±3 mg/mL，和特别是在10±1
mg/mL范围内。
在另一个优选的实施方案中，基于含水相的总体计，他喷他多的浓度和防腐剂的浓度的总和在10±8 mg/mL，更优选10±6 mg/mL，仍更优选10±4 mg/mL，还更优选10±3
mg/mL，最优选10±2 mg/mL，和特别是在10±1 mg/mL范围内。
在优选的实施方案中，防腐剂的含量为至多90%，更优选地至多80%，仍更优选地至多70%，还更优选地至多60%，最优选地至多50%和特别是至多40%的根据欧洲药典所需要的含量，以在无他喷他多时充分保护药用组合物，或者涉及其保质期或者在多剂量制剂情况下，任选涉及其使用稳定性。如果(a) 至第十四天存活细菌的浓度被减少至不超过0.1%的最初浓度；和(b) 在28天测试期间的剩余时间内各测试微生物的浓度保持在这些指定水平或以下，则满足根据欧洲药典的充分保护的标准。在实验章节中更明确定义这些标准。优选地，2天后，得到2个对数减少值，7天后，得到3个对数减少值，之后未能观察到增加。
优选地，根据本发明的组合物呈现出遵从欧洲药典优选在其2010版本中的要求的抗微生物鲁棒性。优选地，实现对大肠杆菌(E. Coli)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)、铜绿假单孢菌(Ps. Aeruginosa)、S. spp.、白色念珠菌( C. albicans)和/或黑曲霉(A. niger)的抗微生物鲁棒性，优选满足14天后1个、优选 3个对数减少值的需要并在28天后没有增加。在特别优选的实施方案中，实现的抗微生物鲁棒性，对细菌满足14天后3个对数减少值，及对霉菌和酵母菌满足14天后1个对数减少值的要求。
优选地，在加速贮存条件下根据本发明的组合物呈现出至少1个月，更优选地至少2个月，仍更优选地至少3个月，还更优选地至少4个月，最优选地至少5个月和特别是至少6个月的保质期。优选地，根据欧洲药典，特别是如在实验章节中描述的确定保质期。加速贮存条件优选平均40±2℃/75% RH。
优选地，在环境条件下，根据本发明的组合物呈现出至少6个月，更优选地至少12个月，仍更优选地至少15个月，还更优选地至少18个月，最优选地至少21个月和特别是至少24个月的保质期。
优选地，根据本发明的组合物是多剂量制剂，其在环境条件下呈现出至少1 周，更优选地至少2周，仍更优选地至少3周，还更优选地至少4周，最优选地至少5周和特别是至少6周的使用稳定性。
优选地，根据本发明的组合物进一步含有至少一种脂质。
在优选的实施方案中，组合物含有一种脂质。
在另一个优选的实施方案中，组合物含有至少两种脂质的混合物。
在优选的实施方案中，脂质选自
- 饱和C8-C18脂肪酸，诸如肉豆蔻酸和硬脂酸；
- 不饱和C8-C18脂肪酸及其酯，诸如油酸和油酸乙酯；
- 饱和与不饱和的C8-C18脂肪酸，包括植物油诸如大豆油和花生油；氢化油诸如氢化蓖麻油；和动物脂肪的混合物；和
- 脂肪酸的甘油酯，包括甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物；优选C6-C12 脂肪酸，更优选C6-C10脂肪酸，诸如辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric
triglyceride)混合物，最优选中链甘油三酸酯，根据欧洲药典或USP，诸如已知和可通过商业途径得到的商品名“Captex®” 和Miglyol®”；
- 丙二醇脂肪酸脂诸如丙二醇单辛酸酯(已知并可以商品名“Capryol®”通过商业途径得到)；
- 蜡，包括羊毛脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡和饱和C18-C32烃诸如硬石蜡和软石蜡的混合物(例如白凡士林)。
优选地，脂质是一元醇(诸如C1-C12-烷醇)的C8-C18-脂肪酸酯、二元醇(dialcohol) (诸如乙二醇或丙二醇)的二-C8-C18-脂肪酸酯或三元醇(trialcohol) (诸如丙三醇)的三-C8-C18-脂肪酸酯。
根据欧洲药典或USP，特别优选中链甘油三酸酯诸如所述的辛酸/癸酸三酸甘油酯混合物。
优选地，基于包含在组合物中的全部脂质的含量，组合物中脂质的含量在0.1%重量-90%重量，优选1%重量-80%重量，更优选5%重量-70%重量，仍更优选10%重量-50%重量，还更优选15%重量-45%重量，和最优选20%重量-40%重量范围内。
在优选的实施方案中，在室温下，脂质是半固体或固体；即，脂质是蜡或硬脂肪。
优选地，半固体或固体脂质的熔点为至多100℃，更优选至多95℃，仍更优选至多90℃，和最优选至多85℃，甚至更优选至多80℃，和最优选至多75℃。
在另一个优选的实施方案中，在室温下，脂质是流体；即脂质是油。
优选地，油的密度在0.94±0.07 g/cm3，更优选0.94±0.06 g/cm3，仍更优选0.94±0.05
g/cm3，还更优选0.94±0.04 g/cm3，甚至更优选0.94±0.03 g/cm3，最优选0.94±0.02
g/cm3，和特别是0.94±0.01 g/cm3范围。
优选地，20℃下根据欧洲药典2.2.8测得的纯油的粘度在30±9 mPas，更优选30±8 mPas，仍更优选30±7 mPas，还更优选30±6 mPas，甚至更优选30±5 mPas，最优选30±4 mPas，和特别是30±3 mPas范围内。
在特别优选的实施方案中，组合物含有油和蜡二者。例如，组合物可含有液体甘油三酸酯混合物和软石蜡。
优选地，油对蜡的相对重量比在30:1-1:30，更优选20:1-1:20，仍更优选10:1-1:15，还更优选5:1-1:10，最优选1:1-1:7.5和特别是1:2-1:5范围内。
优选地，根据本发明的组合物进一步含有表面活性剂。
表面活性剂可起乳化剂、湿润剂、增溶剂和/或洗涤剂的作用。
在优选的实施方案中，表面活性剂起水包油乳化剂的作用。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂起油包水乳化剂的作用。
在优选的实施方案中，组合物含有单一表面活性剂。在另一个优选的实施方案中，组合物含有两种或更多种表面活性剂的混合物。
优选地，包含在组合物中的表面活性剂的加权平均值HLB值为至少10，特别是HLB值在11-14之间。
表面活性剂可为离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。
在优选的实施方案中，表面活性剂离子型的，具体为阴离子型的。适用的阴离子型的离子表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)、十六十八基硫酸钠(sodium
cetyl stearyl sulfate)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(多库酯钠)；和它们的相应的钾或钙盐。
在另一个优选的实施方案中，表面活性剂是阳离子型的。适用的阳离子型离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基三甲铵、5-溴-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷, 双十八烷基二甲基氯化铵和双十八烷基二甲基溴化铵；和胺的氢卤酸盐，诸如奥替尼啶二盐酸盐。
在另一个优选的实施方案中，表面活性剂是两性的。适用的两性型的表面活性剂包括磷脂类，例如卵磷脂。
在又一个优选的实施方案中，表面活性剂是非离子型的。适用的非离子型表面活性剂 包括但不限于
- 聚氧乙烯-山梨坦-脂肪酸酯，诸如单-和三-月桂基, 棕榈基, 硬脂基和油烯基酯，诸如名为“聚山梨酯(polysorbat)”的已知类型和可通过商业途径以商品名“Tween®(吐温)”得到的类型包括表面活性剂吐温(tween) 20 [聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯]、吐温(tween) 40 [聚氧乙烯(20)山梨坦单棕榈酸酯]、吐温(tween) 60 [聚氧乙烯(20)山梨坦单硬脂酸酯]、吐温(tween) 65 [聚氧乙烯(20)山梨坦三硬脂酸酯]、吐温(tween) 80 [聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯]、吐温(tween) 85 [聚氧乙烯(20)山梨坦三油酸酯]、吐温(tween) 21 [聚氧乙烯(4)山梨坦单月桂酸酯]和吐温(tween) 81 [聚氧乙烯(5)山梨坦单油酸酯]；
- 聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯, 诸如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油烯基酯，诸如已知并可以商品名“Tagat®”通过商业途径得到类型；
- 聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪酸优选具有约8至约18个碳原子，诸如硬脂酸二甘醇酯、硬脂酸乙二醇酯、乙二醇二硬脂酸酯和12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯的混合物，诸如已知并可以商品名“Solutol®”通过商业途径得到的类型；
- α-生育酚琥珀酸酯(tocopheryl succinate)例如D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯 (TPGS)的聚氧乙烯酯；
- 聚乙二醇化甘油酯，诸如已知并可通过商业途径以商品名Gelucire®”和“Labrasol®”得到的类型；
- 天然或氢化蓖麻油和氧化乙烯的反应产物诸如已知并可以商品名“聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor®)”通过商业途径得到的各种液体表面活性剂；
- 甘油脂肪酸酯，诸如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油烯基酯，包括硬脂酸二甘醇酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油三油酸酯；
- 脂肪醇或固醇，包括十六烷基醇、硬脂基醇、十六烷基硬脂基醇和胆固醇。
- 在特别优选的实施方案中，根据本发明的药用组合物包括表面活性剂或可通过用甘油和任选的聚乙二醇化饱和或不饱和的任选带羟基的C12-C18-脂肪酸得到的不同的表面活性剂的混合物；其中的聚乙二醇优选包含10-40氧化乙烯单位(-CH2CH2O-)。
包含在根据本发明的组合物中的特别优选的表面活性剂是亲水的-亲脂平衡(HLB)值为至少10的非离子型表面活性剂，特别是HLB值为至少12的非离子型表面活性剂，更特别是非离子型表面活性剂的HLB值在14-16之间。该类型的表面活性剂的实例有表面活性剂"吐温(Tween®)
80"、"Solutol® HS 15"和"Tagat® S2"。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的药用组合物含有至少一种HLB值为至少10 (亲水的表面活性剂)的表面活性剂和至少一种HLB值低于10 (亲脂表面活性剂)的表面活性剂。例如，组合物可含有作为亲水的表面活性剂组分的聚乙二醇-20-甘油羟基硬脂酸酯40 (glycerolhydroxystearat) (例如，Tagat® S2)和/或十六烷基醇和作为亲脂表面活性剂组分的甘油单硬脂酸酯。
优选地，亲水的表面活性剂选自
- 聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油基羟基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基月桂酸酯，其中的聚乙二醇部分优选包括15-45个氧化乙烯单位组成的一组；和/或
- 十六烷基醇、硬脂基醇和十六烷基硬脂基醇组成的一组。
优选地，亲脂表面活性剂选自甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯 和甘油三油酸酯。
优选地，HLB值为至少10的表面活性剂(亲水的表面活性剂)和HLB值低于10的表面活性剂(亲脂表面活性剂)的相对重量比大于或等于1。
优选地，HLB值为至少10的表面活性剂(亲水的表面活性剂)和HLB值低于10的表面活性剂(亲脂表面活性剂)的相对重量比在20:1-1:15，更优选15:1-1:10，仍更优选12:1-1:8，还更优选10:1-1:6，甚至更优选7:1-1:5，最优选5:1-1:2和特别是4:1-1:1范围内。
在优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，表面活性剂的含量为至少0.1%重量，更优选地至少1%重量，仍更优选地至少2%重量，或至少3%重量，还更优选地至少5%重量，或至少7%重量，最优选地至少10%重量，或至少12%重量和特别是至少14%重量，或至少15%重量。
在优选的实施方案中，基于组合物的总重量计，表面活性剂含量优选介于0.1%重量-95%重量，更优选1%重量-80%重量，仍更优选2.5%重量-70%重量，还更优选5%重量-50%重量，最优选7.5%重量-30%重量，和特别是10%重量-25%重量的范围。
在优选的实施方案中，表面活性剂对脂质的相对重量比在20:1-1:20，更优选10:1-1:10，仍更优选7.5:1-1:5，还更优选6:1-1:2，最优选5:1-1:1和特别是3.5:1-1.5:1范围内。
根据本发明的组合物可进一步含有亲水溶剂。
亲水溶剂可选自丙二醇、乙醇、聚(乙二醇)或PEG、碳酸丙烯、二乙二醇单乙醚、泊洛沙姆、糖原质(glycofurol)、甘油，及它们的混合物。
根据本发明的组合物可被缓冲，即，分别含有一种或多种缓冲液和缓冲系统(即共轭酸-碱-对)。优选的缓冲系统衍生自以下酸：有机酸诸如乙酸、丙酸、顺丁烯二酸, 反丁烯二酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸；或无机酸诸如磷酸，或有机碱诸如氨基丁三醇。特别优选衍生自柠檬酸、磷酸或氨基丁三醇的缓冲系统。当缓冲系统衍生自以上酸的任一种时，缓冲系统由所述酸及其共轭碱组成。
技术人员完全懂得，多质子酸可形成不止一种缓冲系统。例如，柠檬酸是三质子酸，以致其形成共轭酸-碱对柠檬酸-柠檬酸二氢盐、柠檬酸二氢盐-柠檬酸氢盐和柠檬酸氢盐-柠檬酸盐。换言之，任何柠檬酸、柠檬酸二氢盐和柠檬酸氢盐可为带共轭碱的缓冲系统的酸。为说明起见，表达"缓冲和缓冲系统分别"优选指酸及其共轭碱二者的量。进一步地，技术人员完全懂得，可通过加入柠檬酸和适当量的氢氧化钠或柠檬酸和柠檬酸二氢钠本身建立缓冲系统，诸如共轭系统柠檬酸/柠檬酸二氢钠。
液体和半固体组合物可通过它们的粘度和流动性进行特征鉴定并如下进行分类。
牛顿流体表现出理想的液体特征；即，剪应力和剪切速率之间的关系是线性的，因此其粘度不依赖于剪切速率。纯液体通常表现出牛顿流体的特征。
然而，大部分半固体组合物，在剪应力和剪切速率之间表现出非线性关系。它们被称为非牛顿流体或在结构上粘性的流体。根据其剪应力和剪切速率间的不同的相互关系，将它们分类为假塑性流体、胀流型流体、厄姆塑性流体(Bingham
plastic fluid)或Casson塑性流体。
随着施加的剪切速率增加，假塑性流体呈现出下降的粘度。实例有含有不等轴固体颗粒的霜剂。
随着施加的剪切速率增加，膨胀性流体呈现出增加的粘度。这种类型的实例有具有高含量的固体材料的糊剂。
塑性流体不能以低剪应力流动。然而，在某一剪应力值之后，已经达到所谓的剪应力屈服，其可呈现出理想的塑性流体行为(Bingham 塑性流体)或非理想的流体行为(Casson塑性流体)。实例有其中在k 发生流动前经凝胶剂形成的聚合物结构不得不被一定量的剪应力破坏的凝胶。结构一旦被破坏，剪应力就会进一步增加，例如流体行为可如液体，并呈现出牛顿特征。一旦除去剪应力，流体通常恢复其塑性流体特征，然而，更往往是，伴有时滞(触变流体)。
流体也可呈现出上述流体特征的组合。例如，流体可在低剪应力下呈现出牛顿流体的行为，在高剪应力下呈现出假塑性流体行为。
可借助旋转粘度计通过实验确定液体或半固体组合物的粘度和流体行为。
优选地，根据本发明的组合物呈现至多1012 mPa . s，更优选至多1010 mPa . s，仍更优选至多109 mPa . s，还更优选至多108，最优选至多107
mPa . s，和特别是106 mPa .
s的粘度。在优选的实施方案中，当根据欧洲药典测定时，粘度在1-100 Pa·s，更优选5-20
Pa·s范围内。
在优选的实施方案中，根据本发明的组合物呈现出牛顿流体特征。
在另一个优选的实施方案中，组合物呈现非牛顿流体特征。
优选地，半固体组合物选自假塑性流体、膨胀性流体和塑性流体。
在优选的实施方案中，半固体组合物呈现出膨胀性流体的流体特征。
在另一个优选的实施方案中，半固体组合物呈现出塑性流体的流体特征。塑性流体可为厄姆塑性流体(Bingham
plastic fluid)或Casson 塑性流体。
优选地，塑性流体还呈现出粘弹性质。
在另一个优选的实施方案中，半固体组合物呈现出假塑性流体的流体特征。
优选地，假塑性流体的粘度曲线类似于低剪应力和/或高剪应力下的牛顿流体的粘度曲线。
优选地，在至多50 Pa的低剪应力和25℃下，粘度不会变化到至多40%，更优选地至多30%，仍更优选地至多20%，最优选地至多10%。
优选地，在至多100 Pa的低剪应力和25℃下，粘度不会变化到至多40%，更优选地至多30%，仍更优选地至多20%，最优选地至多10%。
优选地，在剪切速率40 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度在1 mPa . s-1 .1012 mPa .s范围内，更优选在2
mPa . s-1 .1011 mPa .s范围内，仍更优选在5 mPa . s-1 .1010 mPa .s范围内，还更优选在10
mPa . s -1 . 109 mPa .s范围内，最优选在50 mPa . s-1 .106 mPa .s范围内，和特别是在102
mPa . s-1 .104 mPa .s范围内。
优选地，在剪切速率80 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度在1 mPa . s-1 .1012 mPa
.s范围内，更优选在2
mPa . s-1 .1011
mPa .s范围内，仍更优选在5
mPa . s-1 .1010
mPa .s范围内，还更优选在10
mPa . s-1 .109 mPa .s范围内，最优选在50
mPa . s-1 .106 mPa .s范围内，和特别是在102
mPa . s-1 .104 mPa .s范围内。
优选地，在剪切速率120 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度在1 mPa . s-1 .1012 mPa
.s范围内，更优选在2
mPa . s-1 .1011
mPa .s范围内，仍更优选在5
mPa . s-1 .1010
mPa .s范围内，还更优选在10
mPa . s-1 .109 mPa .s范围内，最优选在50
mPa . s-1 .106 mPa .s范围内，和特别是在102
mPa . s-1 .104 mPa .s范围内。
优选地，在剪切速率160 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度在1 mPa . s-1 .1012 mPa
.s范围内，更优选在2
mPa . s-1 .1011
mPa .s范围内，仍更优选在5
mPa . s-1 .1010
mPa .s范围内，还更优选在10
mPa . s-1 .109 mPa .s范围内，最优选在50
mPa . s-1 .106 mPa .s范围内，和特别是在102
mPa . s-1 .104 mPa .s范围内。
在优选的实施方案中，在剪切速率40 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度优选至少4,850 mPa . s，更优选至少4,900 mPa . s，仍更优选至少4,950
mPa . s，还更优选至少5,000 mPa . s，最优选至少5,100 mPa . s，和特别是至少5,200
mPa . s。
在优选的实施方案中，在剪切速率80 s-1和25℃下，组合物呈现出粘度优选至少2,250 mPa . s，更优选至少2,300 mPa . s，仍更优选至少2,350
mPa . s，还更优选至少2,400 mPa . s，最优选至少2,450 mPa . s，和特别是至少2,500
mPa . s。
在优选的实施方案中，在剪切速率120 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度优选至少1,600 mPa . s，更优选至少1,650
mPa . s，仍更优选至少1,700 mPa . s，还更优选至少1,750 mPa . s，最优选至少1,800
mPa . s，和特别是至少1,850 mPa . s。
在优选的实施方案中，在剪切速率160 s-1和25℃下，组合物呈现出的粘度优选至少1,300 mPa . s，更优选至少1,350
mPa . s，仍更优选至少1,400 mPa . s，还更优选至少1,450 mPa . s，和最优选至少1,500
mPa . s。
根据本发明的组合物可为透明、半透明或不透明的。
在优选的实施方案中，组合物为半透明的，具有至少10%，更优选至少20%，甚至更优选至少30%，还更优选至少50%，仍更优选至少70%，最优选至少80%，和特别是至少90%的可见光透射。
在优选的实施方案中，组合物为半透明的，具有至多90%，更优选至多80%，甚至更优选至多70%，还更优选至多50%，仍更优选至多30，最优选至多20%，和特别是至多10%的可见光透射。
组合物可包含选自增稠剂、胶凝剂、抗氧化剂、芳香剂、螯合剂和渗透促进剂的一种或多种其它的赋形剂。
可包含增稠剂、粘度提高剂或胶凝剂以通常使液体组合物增稠。尽管任何适用的增稠剂可包含在本发明d 组合物中，但当使用时，优选的增稠剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、麦芽糊精、果胶、聚丙烯酸及其衍生物(卡波姆)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚烯吡酮、碳酸丙烯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羧基乙酸淀粉钠、淀粉、高分散性二氧化硅、西黄蓍胶、黄蓍胶(tragant)和黄原胶和它们的任何组合中的一种或多种。更优选的增稠剂有卡波姆、纤维素衍生物诸如羧甲基纤维素钠和甲基纤维素、半乳甘露聚糖诸如瓜尔胶和刺槐豆胶、海藻酸钠和它们的任何组合。如存在，这样的增稠剂将典型地组成组合物总重量的约0.1%重量-20%重量，优选约0.3%重量-约15%重量和更优选约0.5%重量-4%重量。
如果使用，合适的抗氧化组分的实例包括以下的一种或多种：亚硫酸盐；维生素C；抗坏血酸盐，诸如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾；抗坏血酸棕榈酸酯；反丁烯二酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐或钙盐；生育酚；没食子酸酯，诸如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷基酯；维生素E；丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)，及它们的混合物。加入抗氧化组分可帮助增强和确保组合物的稳定性和使组合物甚至在40 ℃下6个月后仍然稳定。如果存在，抗氧化剂组分的适用量为组合物总重量的约0.01%重量-约3%重量，优选约0.05%重量-约2%重量。
根据本发明的组合物可进一步含有香料。适用的香料包括熏衣草油、玫瑰油、柠檬油和杏仁油。
如果使用，合适的螯合剂的实例包括柠檬酸、顺丁烯二酸和乙二胺四乙酸(EDTA)及其钠盐或钙盐。
根据本发明的组合物可含有促进经皮药物传递的渗透促进剂。适用的渗透促进剂包括环糊精、乙醇、油酸、卵磷脂、丙二醇、丙二醇的脂肪酸脂(例如二壬酸丙二醇酯(propylene glycol
dipelargonate))、聚乙二醇(polyethylene glycole)和萜烯诸如橙花叔醇、香叶醇、香芹酚、桉油精、薄荷醇、柠檬油精、里哪醇和桉树脑。
优选地，药用组合物用于急性或慢性疼痛的治疗。
在优选的实施方案中，疼痛与创伤、灼伤、溃疡或皮肤和/或粘膜脓肿有关。
在另一个优选的实施方案中，疼痛与骨障碍、关节障碍和/或肌肉障碍有关。
优选地，疼痛与风湿病、关节障碍、关节痛、术后不适、牙科手术、皮肤炎症(皮炎)、皮损、皮肤癌、口腔溃疡和/或运动损伤有关。
在优选的实施方案中，局部和/或区域性给予组合物。在这点上，局部和/或区域性给药包括每次给予组合物至与疼痛部位相同的部位和/或至少附近的部位。具体说来，局部和/或区域性给药旨在直接将他喷他多递送至想要的作用部位，从而避免全身性副作用。
优选地，当仅全身使用药物时，将他喷他多的全身浓度保持在亚治疗浓度；即，在治疗期间，他喷他多的全身浓度从未达到表现出治疗效果所需要的水平。
可将组合物局部地应用于皮肤、眼角膜、直肠组织、鼻粘膜、阴道、颊组织、尿道膜和/或外耳郭(external ear
lining)。
在另一个优选的实施方案中，给予组合物旨在介导全身性作用方式。
优选地，将根据本发明的组合物调整为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或甚至更多次数地给药。
在优选的实施方案中，将根据本发明的组合物调整为对小儿、老年人和/或怀孕患者给药。
为说明起见，小儿患者优选涵盖婴儿、儿童和少年。这类患者的年龄上限优选12、13、14、15、16、17、18、19、20或21。
为说明起见，老年患者优选涵盖60，优选 62，更优选64，甚至更优选66，还更优选68，和特别是70岁年龄下限的患者。
在这点上，他喷他多的令人惊奇的防腐性质甚至更加有益，因为药物批准机构已经就怀孕患者的用药中存在的防腐剂推荐更加严格的标准。此外，由于他喷他多适用于治疗患有严重疾病的患者的疼痛，诸如适用于治疗癌症疼痛，包括通常同时用其它药物，诸如具有严重副作用的化学疗法治疗儿科患者的这类患者。在这些情况下，甚至更不想将这类儿科患者暴露于防腐剂，如果可以避免的话。
在这点上，既然可将他喷他多的全身浓度保持在亚治疗水平，并可避免负载在整个有机体上的全身性副作用，局部和/或部分治疗也是有益的。在特别是儿科、老年和/或孕妇患者的治疗中，保持药物的全身浓度处于低水平是特别关键的。
优选地，组合物是多剂量形式，即为不止单次给药而定制的。
为说明起见，"多剂量的"优选意指组合物涵盖多于单一剂量单位。
例如，当组合物是多剂量霜剂时，其总体积大于通常要立即给药的体积。代之以针对分成要经通常涵盖数天的治疗时间间隔给予的多个剂量单位而定制多剂量霜剂。例如，当装在贮存容器中的多剂量组合物的总体积为20 mL和开出处方的剂量单位约每日2 mL时，则在治疗时间间隔的第一天，给患者使用2 mL，以致在贮存容器中剩余18 mL；在时间时间间隔的第二天，患者使用另外2 mL，以致在贮存容器中剩余16 mL；依此类推，直到患者在10天时取用了总量。
在优选的实施方案中，根据本发明的半固体含水组合物易于使用，即不需要特别的处理步骤例如在可将其给予患者之前分散在液体介质中。
技术人员认识到，作为选择，可将根据本发明的含水半固体组合物商品化为呈干粉末形式的前体，在第一次使用前要将其分散在适当量的水中 。
本发明的另一方面涉及含有根据本发明的药用组合物的药用剂型。与根据本发明的组合物有关的上述全部优选的实施方案也适用于根据本发明的剂型。
本发明的又一方面涉及他喷他多在制备用于治疗疼痛的如上所述的根据本发明的药用组合物或制备如上所述的根据本发明的药用剂型中的用途。
在优选的实施方案中，通过熔化其半固体和/或固体成分，任选在其它成分的存在下，再将其与剩余成分混合，形成均匀混合物，制备组合物。
在另一个优选的实施方案中，通过单独制备：
- 含有他喷他多、水和优选的表面活性剂的含水相；和
- 含有脂质，和任选的其它成分诸如表面活性剂、蜡和/或润滑剂的脂质相；
之后优选在增加的温度下，在两相都是液体下混合这两相。
在另一个优选的实施方案中，通过研磨两种或更多种成分制备组合物。
在又一个优选的实施方案中，借助软膏磨制备组合物，制备组合物。
本发明的又一方面涉及治疗疼痛的方法，包括局部和/或区域性给予有需要的受治者如上所述的根据本发明的药用组合物或给予如上所述的根据本发明的药用剂型。
在特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物，
- 其中他喷他多的含量在0.01-50%重量范围内；和/或
- 其中的水含量为至少0.5%重量；和/或
- 其含有HLB值为至少10的表面活性剂；和/或
- 其含有脂质，优选甘油三酯；和/或
- 其含有选自羊毛脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、硬石蜡、软石蜡和白凡士林的蜡；
- 其不含任何防腐剂；和/或
- 其为含有至少一个含水相和至少一个脂质相的双相或多相系统，而含水相优选相干相；和/或
- 其为非牛顿流体；和/或
- 其呈现出假塑性流体的流体特征；和/或
- 其适于局部和/或区域性给药；和/或
- 其适于对儿科、老年和/或孕妇患者给药。
- 其制备包括熔化半固体和/或固体成分。
实施例
以下各实施例进一步说明本发明，但不应被理解为对其范围的限制。
实施例
1
：
根据以下组成配制霜剂
表1：
在霜剂中，含水相表示相干相(水包油型)，以致制剂将主要对微生物污染敏感。将制剂贮存于琥珀玻璃容器中。
假定他喷他多盐酸盐只存在于含水相中，其中对本发明制剂I-1而言，其浓度共计12.0 mg/mL (10.3 mg/mL 他喷他多)和对本发明制剂I-2而言，其浓度共计25.0 mg/mL (21.46 mg/mL 他喷他多)。
将制剂搀入(spiked)金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、绿浓杆菌(Ps. aerouginosa)、黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌(Candida albicans)，并按欧洲药典推荐的，根据“抗微生物剂防腐的功效” 试验评价其抗微生物剂防腐的功效。
表2和3中给出根据欧洲药典的制剂试验验收标准。标准A表达推荐的要达到的功效。在不能达到标准A的有正当理由的情况下，例如因为不良反应的增加的风险，必须满足标准B。
表2：局部制剂的验收标准("抗微生物剂防腐的功效”试验，欧洲药典)
(NI = 未增加, NR = 未恢复)
表3：胃肠外制剂的验收标准(“抗微生物剂防腐的功效”试验，欧洲药典)
(NI = 未增加,
NR = 未恢复)
"抗微生物剂防腐的功效"试验表明，安慰剂霜剂不显示制剂本身的任何防腐作用。因此含有他喷他多HCl的制剂的抗微生物作用是存在他喷他多的结果。此外，证实抗微生物防腐的功效取决于他喷他多的量；他喷他多对每mL含水相含有10.3 mg他喷他多的本发明制剂I-1提供一定程度的防腐作用，但根据试验参数，在试验时间期间金黄色葡萄球菌( Staph. Aureus ) (标准A和B)和黑曲霉(Asp. niger)(标准A)并未充分减少。然而，他喷他多对本发明制剂I-2 (每mL含水相21.6 mg
他喷他多)提供甚至针对所有试验的细菌/真菌的充分防腐作用。
结论：
采用霜剂中不同浓度的他喷他多的实验表明，在100
mL含水相中，12和25 mg他喷他多HCl之间的浓度下开始他喷他多的防腐作用。因此在适用的浓度中，他喷他多可用作霜剂的防腐剂。
实施例
2
：
如下确定本发明实施例I-1和I-2的粘度曲线：
25.0±0.1℃下，借助Haake RotoVisco RV1装置(与热敏控制器DC30一起的传感器C60/1°, Haake)进行实验。将原料(1.0
mL)放在定子和转子之间，将其间距调整至0.052 mm。在实验开始前将原料调节在25.0℃。用软件RheoWin 3确定粘度曲线，取不同剪应力(△= 40 s-1)下的粘度值(n= 4)表征各本发明的试样。
图1中绘出粘度曲线，计算出的粘度值在下表中。
表4：
在两种情况下，粘度都随剪切速率增加而下降，即，两种流体呈现出假塑性流动行为。
实施例3：
pH 3和pH 8下他喷他多的抗微生物作用
制备浓度为15 mg/mL他喷他多(游离碱)的他喷他多溶液。分别用柠檬酸和1N NaOH溶液将pH值调节至目标值3或8。不加入另外的缓冲系统。为确保安慰剂溶液本身不呈现抗微生物作用，制备pH 8的安慰剂溶液，把焦点集中在相同的pH值，即使用不同量的1N NaOH溶液调节pH。
制备制剂，装入玻璃瓶，在高压灭菌器中，于121℃和2巴下灭菌30 min。向经灭菌的玻璃瓶搀入(spiked)金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、绿浓杆菌(Ps. aerouginosa)、黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌(Candida albicans)，用于根据欧洲药典Ph. Eur. 6.6专题论文5.1.3.进行“抗微生物防腐的功效”试验。
表1中给出胃肠外制剂的欧洲药典试验验收标准(NI = 未增加，NR = 未恢复)。A标准表示推荐的要达到的功效，在不能达到标准A的有正当理由的情况下，例如因为不良反应的增加的风险，必须满足标准B。为减少pH值实验的第一个安排的实验的量，6和24小时的试验点由30分钟时的试验点替换(表5)。
表5 对“抗微生物防腐的功效”的胃肠外制剂的验收标准(欧洲药典)
表6-9中，对各细菌/真菌给出的溶液的微生物测试结果。
表6 金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)的微生物生长
| 微生物数量 | 安慰剂pH 8 | 他喷他多 pH 8 | 他喷他多 pH 3 |
| 搀入的细菌/真菌量 | 7.4 x 105 | 1.7 x 106 | 1.6 x 106 |
| 30 min | 8.3 x 105 | 8 x 105 | 2.5 x 106 |
| 7天 | 2.8 x 105 | < x 102 | 2.3 x 103 |
| 14天 | 未测试 | < x 102 | < x 102 |
| 28天 | 未测试 | < x 102 | < x 101 |
| 试验标准A | 失败 | 通过 | 通过 |
| 试验标准B | 失败 | 通过 | 通过 |
表7 铜绿假单孢菌(Ps. Aeruginosa)的微生物生长
| 微生物数量 | 安慰剂pH 8 | 他喷他多 pH 8 | 他喷他多 pH 3 |
| 搀入的细菌/真菌量 | 1.4 x 106 | 1.7 x 106 | 1.6 x 106 |
| 30 min | 1.6 x 106 | < x 104 | 4.5 x 105 |
| 7天 | 8.8 x 106 | < x 102 | 2 x 103 |
| 14天 | 未测试 | < x 102 | < x 102 |
| 28天 | 未测试 | < x 102 | < x 102 |
| 试验标准 A | 失败 | 通过 | 通过 |
| 试验标准 B | 失败 | 通过 | 通过 |
表8 黑曲霉(Asp. niger)的微生物生长
| 微生物数量 | 安慰剂pH 8 | 他喷他多 pH 8 | 他喷他多 pH 3 |
| 搀入的细菌/真菌量 | 4.2 x 105 | 5.4 x 105 | 3.9 x 105 |
| 30 min | 4.3 x 105 | 6 x 105 | 4.5 x 105 |
| 7天 | 6.3 x 105 | 4.5 x 102 | 8 x 104 |
| 14天 | 未测试 | 0.3 x 102 | 4.1 x 105 |
| 28天 | 未测试 | 1.8 x 101 | 4.5 x 105 |
| 试验标准 A | 失败 | 通过 | 失败 |
| 试验标准 B | 失败 | 通过 | 失败 |
表9 白色念珠菌(Candida albicans)的微生物生长
| 微生物数量 | 安慰剂pH 8 | 他喷他多 pH 8 | 他喷他多 pH 3 |
| 搀入的细菌/真菌量 | 2 x 105 | 1.7 x 105 | 2.4 x 105 |
| 30 min | 2.5 x 105 | < x 104 | 2 x 105 |
| 7天 | 3.4 x 106 | < x 102 | 1.3 x 103 |
| 14天 | 未测试 | < x 102 | 1.8 x 103 |
| 28天 | 未测试 | < x 102 | 2.5 x 103 |
| 试验标准 A | 失败 | 通过 | 失败 |
| 试验标准 B | 失败 | 通过 | 失败 |
根据欧洲药典(标准A和B)，在无另外的防腐剂的存在下，他喷他多溶液pH 3对黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌(Candida albicans)并不充分防腐，而他喷他多溶液pH 8对全部受测试的细菌和真菌都通过标准A和B。安慰剂pH
8溶液表明溶液本身无防腐作用，以致含有他喷他多HCl的制剂的抗微生物作用是由于额外量的他喷他多HCl的结果。考虑到该结果，可表明他喷他多HCl溶液的防腐作用明显依赖于pH值。
与pH 3溶液相比，较高pH值8的他喷他多HCl溶液具有改善的抗微生物作用，所以发现他喷他多的防腐作用明显依赖于溶液的pH 值。
Claims (15)
1. 一种含有他喷他多或其生理学上可接受的盐的半固体含水药用组合物。
2. 根据权利要求1的药用组合物，其适于局部和/或区域性给药。
3. 根据权利要求1或2的药用组合物，其中组合物的含水相的pH值为至少5.5。
4. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其用于治疗慢性或急性疼痛。
5. 根据权利要求4的药用组合物，其中的疼痛涉及风湿病、关节障碍、关节痛、术后不适、牙科手术、皮肤炎症(皮炎)、皮损、皮肤癌、口腔溃疡和/或运动损伤。
6. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其选自软膏剂、霜剂、乳浆剂、凝胶剂、乳剂、混悬剂、洗剂、搽剂、糊剂、泥敷剂、混悬型凝胶剂和乳浊型凝胶剂。
7. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其为两相制剂或多相制剂。
8. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其中他喷他多的含量等于基于组合物的总重量计的至少0.55%重量。
9. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其
(i) 不含有任何防腐剂；或
(ii) 另外含有一定量的防腐剂，其根据欧洲药典在不存在他喷他多的情况下应不足以保护药用组合物。
10. 根据权利要求9的药用组合物，其中的防腐剂含量为基于组合物的总重量的至多5.0%重量。
11. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其进一步含有脂质和/或表面活性剂。
12. 根据权利要求11的药用组合物，其中的脂质选自甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯；及其混合物。
13. 根据权利要求11或12的药用组合物，其中的表面活性剂的HLB值为至少12。
14. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其表现出假塑性流体的流体特性。
15. 根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其在加速贮存条件下表现出至少3个月的保质期。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161449329P | 2011-03-04 | 2011-03-04 | |
| US61/449329 | 2011-03-04 | ||
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