MX2013007630A - Familia de compuestos ariletilamidas poliaminados, y sus aplicaciones cosmeticas o dermocosmeticas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una familia de compuestos estables ariletilamidas poliaminados, y la utilización de estos compuestos como agentes inhibidores de los daños del ADN inducidos por los subproductos de la glicosilación no enzimática de los tejidos cutáneos. La invención concierne igualmente composiciones cosméticas o dermocosméticas destinadas a luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a estos mismos subproductos de glicosilación.

Description

FAMILIA DE COMPUESTOS ARILETILAMIDAS POLIAMINADOS, Y SUS APLICACIONES COSMÉTICAS O DERMOCOSMÉTICAS Campo de la invención La invención se refiere a una familia de compuestos estables ariletilamidas poliaminados , y la utilización de estos compuestos como agentes inhibidores de los daños del ADN inducido por los subproductos de la glicosilación no enzimática de los tejidos cutáneos .

La invención concierne igualmente composiciones cosméticas o dermocosméticas destinadas a luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a estos mismos subproductos de glicosilación.

Antecedentes de la invención El proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas es un fenómeno identificado desde hace mucho tiempo, consiste inicialmente en la condensación espontánea de azúcares reductoras, tales como la glucosa o la fructosa, con las funciones aminas N-terminales de ciertos constituyentes proteico o lipoproteicos, tales como los aminoácidos : lisina y arginina. A la diferencia del proceso de glicosilación enzimática, genéticamente programado, un tal proceso conduce desfavorablemente, después de una sucesión de reacciones en cadena y de reordenamientos moleculares complejos, a alteraciones irreversibles de las proteínas.

El daño de estas alteraciones sobre los tejidos biológicos, y las células que lo componen, está claramente establecido, con consecuencias fisiológicas múltiples: alteraciones funcionales de las proteínas que conducen a disfunciones del metabolismo celular (perturbaciones de las actividades enzimáticas ) , alteraciones de las propiedades mecánicas de ciertos tejidos de sostén, desencadenando procesos inflamatorios o de estrés oxidativo con la producción de citoquinas o de especies reactivas derivadas del oxígeno, daños al proceso de reparación, etc. Es además demostrado que tales modificaciones de las proteínas juegan un papel esencial en el desarrollo o la aceleración de ciertas patologías, especialmente ligadas a la edad, como la diabetes mellitus, la aterosclerosis, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la insuficiencia renal, etc (J. Uribarri y col., J. Gerontol . A Biol. Sci. Med. Sci. (2007), vol.62, pp.437-433).

Con respecto a la piel de manera específica, el impacto del proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, en particular sobre su envejecimiento, es, indudable. En efecto, una vez glicadas por la condensación espontánea del azúcar, las proteínas cutáneas, en particular las de estructura tal y como el colágeno o la elastina, se rigidificán con la acumulación de enlaces cruzados covalentes interfibras. Las propiedades visco-elásticas de la piel se encuentran entonces disminuidas, acentuando las arrugas nacientes o formadas. La renovación de estas proteínas cutáneas es igualmente reducida (Dyer D.G. y col., J. Clin. Invest. (1993), vol.91, pp.2463-9).

Otro conocimiento bien adquirido actualmente, y no de los menores, sobre el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas es que este proceso complejo libera también sustancias, que se designan a menudo por el término de "subproductos de glicosilación", que se comportan como verdaderas toxinas. Por otra parte, como en un reciente artículo y de su título « ¿Glicotoxinas : una posible amenaza para la salud? » (Odetti P. y col., Mediterr. J. Nutr. Metab., (2008), vol.l, pp. 63-67), es cada vez más señalado en la literatura, y tal como expuesto en la invención a continuación, la terminología más : sugestiva de "glicotoxinas" para designar el conjunto de <los productos deletéreos que resultan de procesos de glicosilación" no enzimática de las proteínas (Koschinski T. y col., Proc Nati. Acad. Sci. USA (1997), vol.94, pp .6474- 6479 ) . Se trata de un conjunto mal definido de sustancias entre las cuales podemos sin embargo distinguir los compuestos -cetoaldehidos tal y como el glioxal, el metilglioxal o la desoxiglucosona .

Una característica de las glicotoxinas, particularmente perjudicial para los organismos vivientes, es su capacidad a dañar el ADN de las células. En efecto, tales modificaciones pueden inducir mutaciones génicas responsables de una inestabilidad genómica. A título de ejemplo, ha sido reportado así el carácter mutágeno de los subproductos formados cuando la proteína albúmina bovina (BSA) es incubada in vitro con la glucosa (Ogata M. y col., J. Clin. Biochem. Nutr. (2006), vol.38, pp.176-179). Varios a-cetoaldehídos, y en particular los glioxal y metilglioxal susodichos, son anunciados capaces de inducir mutaciones sobre los genes de cepa bacteriana y de células humanas (Ueno H. y col., Mutat. Res. (1991), vol. 251, pp.99-107). Más recientemente, ha sido reportado el potencial genotóxico de las glicotoxinas susceptibles de conllevar a la formación de aductos estables por reacción con ciertos nucléosidos constitutivos del ÁDN (Ahmad S., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2011), vol.15, pp.568-74). El metilglioxal se dirige así particularmente a las guanosinas del ADN de las cadenas nucleosídicas, conllevando entonces, en la ausencia de una reparación eficaz, a la aparición ,de mutaciones durante el proceso de replicación del ADN (Wuenschell G.E. y col., Biochemistry (2010), vol.49, pp .1814-1821 ) .

Breve descripción de la invención En consecuencia, considerando estos diferentes resultados, la solicitante se ha centrado en la identificación de sustancias, orientadas a la cosmética o la dermocosmética, capaces de interferir sobre el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, con el objetivo mayor de evitar todo daño que afecte al ADN de las células cutáneas y consecuente de la producción de glicotoxinas . Es en efecto un enfoque hoy en la industria cosmética, particularmente en la lucha contra la senescencia prematura de las células cutáneas, de proteger el ADN genómico de células tales como los queratinocitos o los fibroblastos.

Con este objetivo, la solicitante ha buscado más precisamente estructuras originales capaces de secuestrar, durante el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, los subproductos de glicosilación tales como las glicotoxinas genotóxicas descritas arriba, vigilando que los aductos (glicotoxina-secuestrante) formados no sean genotóxicos, pero también que estos mismos aductos no puedan evolucionar hacia la formación; de productos ellos mismos genotóxicos. Es en efecto de primera importancia en el marco de una finalidad cosmética o dermocosmética de asegurarse, además de la inocuidad de las sustancias, igualmente de la inocuidad de los subproductos reaccionales resultante de la actividad cosmética buscada .

Referente al estado de la técnica ligada a los objetivos de la solicitante, el arte anterior revela esencialmente, al conocimiento de ésta, sustancias o preparaciones que muestran un simple perfil preventivo o inhibidor en la formación de productos de glicosilación. Asi, como ejemplo, las sustancias de la familia de las guanidinas como el aminoguanidina y la metformina son de interés terapéutico por su capacidad a ligarse a los subproductos precoces de la glicosilación (Matsuki K. y col., Atherosclerosis (2009), vol.206, pp. 34-8). Muchas sales de tiazolio, particularmente el bromuro de N-fenacil-tiazolio o "PTB", serian también de interés terapéutico por motivo de su capacidad a romper los enlaces cruzados entre proteínas (Ulrich , P. y col., Diabetología (1997), vol.40, pp . S157-S159) .

En materia de cuidado cutáneo, ciertos derivados hidroxilados del benzofurano son utilizados con fines cosméticos por sus propiedades limitantes, anunciadas como inhibidoras, ;de la reacción de glicosilación no enzimática de proteínas dérmicas o queratínicas (patente FR 2833165) . Los solicitantes de las patentes FR 2802425 y WO 2010/010248 llegaron a identificar extractos vegetales, respectivamente de la familia de los Ericaceae y Sapotaceae, para la protección de células y proteínas cutáneas con un mismo resultado limitante o inhibidor. Pero es a subrayar que ninguno de estos documentos no aporta en combinación, y una enseñanza sobre un beneficio en contra del ADN de las células cutáneas con respecto específicamente de las glicotoxinas genotóxicas, y una enseñanza sobre el devenir de los subproductos de glicosilación destoxificados . Más ampliamente, es citado igualmente las propiedades antioxidantes de productos que poseen un grupo imidazol, objetos de la petición de patente 095/12581 depositada por la solicitante, explotadas para diversas aplicaciones terapéuticas y cosmetológicas .

Teniendo como base inicial de obtenir una estructura poliamina lineal como por ejemplo las sustancias espermina y espermidina de interés contra la glicosilación no enzimática de ciertas proteínas (Gugliucci A. y col. Life Sciences (2003), vol.72, pp .2603-2616) , la solicitante ha descubierto así que una familia limitada de compuestos, obtenidos por reacción de acoplamiento entre un panel de ácidos aminoalcanoícos y de etilaminas primarias que llevan un núcleo aromático o un heterociclo aromático, presentaba un comportamiento general inhibidor de los daños al ADN inducido por los subproductos deletéreos de glicosilación como las glicotoxinas . Los compuestos de la invención presentan las propiedades ventajosas siguientes: una capacidad para proteger una proteina nuclear, blanco privilegiado de las glicotoxinas, las histonas [cf. prueba 1 a continuación] . Las histonas constituyen las proteínas esenciales al enrollamiento del ADN alrededor del nucleosoma, pues orquestan el nivel de compactación o de relajación de la cromatina, forma bajo la cual se presenta el ADN en el núcleo y quien permite una accesibilidad de los sistemas de reparación al sitio de daños del ADN (Roberts y col., Mut. Res. (2003), vol.522, pp. 5-56) ; una capacidad a suprimir el carácter mutágeno de los subproductos genotóxicos derivados de la glicosilación no enzimática de una proteína por la fructosa, reflejada por una capacidad a reducir significativamente, incluso totalmente, el número de mutaciones (llamadas "reversiones") inducidas en una procariota de referencia [cf. prueba 2 a continuación] ; una capacidad a suprimir el carácter mutágeno de una glicotoxina de referencia, el metilglioxal [cf . prueba 3 a continuación] ; - una capacidad a interferir sobre el proceso de glicosilación no enzimática con la propiedad de no formar, en condiciones glicosilantes, subproductos genotóxicos, o de no evolucionar en esas condiciones hacia la formación de tales subproductos [cf. prueba 4 a continuación] .

La invención tiene pues como primer objeto una familia de compuestos estables ariletilamidas poliaminados, caracterizada en que la susodicha familia es representada por la fórmula general (I) siguiente : (CH2)2— ( en la cual : n = 1 a 4 eon excepción del compuesto donde n = 3 y R = imidazol.

Siguiendo un modo de realización preferido de la> invención, los compuestos de la invención son representados por la fórmula (II) a continuación : H2N— (CH2)n— CH— C— NH— (CH2)2— R i H2N (II) en la cual : n = 1 a 2 Siguiendo otro modo de realización preferido de la invención, os compuestos de la invención son representados por la fórmula (III) a continuación : A titulo de ejemplos no limitativos de compuest ariletilamidas poliaminados de formula (I), se pueden citar 1 siguientes compuestos, y más especialmente : - N- ( (4-imidazolil) etil) -L-lisinamida - N- ( (4-imidazolil) etil) -a, ?-diaminobutanamida - N- ( (4-imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida - M- ( (3-indolil) étyl) -a, ß-diaminopropanamida - ?7- ( (4-hidroxifenil) etil) -a, ß-diaminopropanamida : - N- ( ( 3, -dihidroxifenil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida A título de ejemplos no limitativos de los compuestos ariletilamidas poliaminados de formula ( II ) , se puede citar más especialmente los compuestos siguientes : - N- ( ( 4-imidazolil ) etil) -a, ?-diaminobutanamida - N- ( (4-imidazolil ) etil ) -a, -diaminopropanamida - N- ( ( 3-indolil ) etil ) - , -diaminopropanamida - N- ( (4-hidroxifenil) etil) -a, -diaminopropanamida - N- { { 3 , 4-dihidroxifenil ) etil ) -a, -diaminopropanamida Los compuestos ariletilamidas poliaminados de formula (III) son los siguientes : - N- ( ( -imidazolil) etil) - , ?-diaminobutanamida - N- ( ( -imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida .

Siguiendo un modo de realización todavía más ventajoso de la invención, las fórmulas (I), (II) y (III) susodichas se refieren más especialmente a los compuestos ariletilamidas poliaminados N- ( (4-imidazolil) etil) -a, ?-diaminobutanamida y N- ( (4imidazolil) etil) - a, ß-diaminopropanamida, más especialmente el compuesto W-((4- imidazolil ) etil ) -a, -diaminopropanamida .

Los compuestos según la invención pueden ser sintetizados bajo la forma base o sales según los métodos bien conocidos del hombre del oficio, como las vías químicas clásicas de protección, acoplamiento y desprotección.

Según un segundo aspecto, la invención se extiende igualmente a una composición, para uso cosmético o dermocosmético, destinada a prevenir o limitar el "riesgo genotóxico" asociado al proceso de glicosilación no enzimática, y en particular asociado a la formación de subproductos de glicosilación genotóxicos (glicotoxinas) . La susodicha composición comprende en asociación con todo coadyuvante fisiológicamente compatible con la piel, a título de ingrediente activo principal, un compuesto de fórmula general (I), (II), o (III) tal que definido anteriormente, presentándose bajo forma sólida pulverulenta, soluble en medio acuoso o hidro-alcohólico pero insoluble en el etanol, estable sobre una amplia gama de pH (3-9) .

En el marco de la presente invención, se entiende por "ingrediente activo principal" una sustancia activa capaz de destoxificar las glicotoxinas y de oponerse a su formación y a sus efectos deletéreos.

Ventajosamente, la cantidad de compuesto de fórmula general (I) en la composición anterior es comprendida entre 0,01 % y 1 % en peso con respecto al peso total de la composición, de preferencia entre 0,01 % y 0,5 % en peso, y más especialmente todavía entre 0, 02 % y 0,2 % en peso.

Las composiciones según la invención son adaptadas a una administración por vía tópica cutánea, presentadas bajo todas las formas normalmente utilizadas para tal administración. A título indicativo y no limitativo, las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, lociones, cremas, geles acuosos o hidro-alcohólicos, polvos y emulsiones múltiples que pueden ser eventualmente micro-emulsiones o nano-emulsiones , etc.

Las composiciones según la invención pueden ser formuladas también para una administración por vía oral ilustrada de modo no limitativo por un comprimido, una tableta, una cápsula, una pastilla, una bolsita, una pasta, un líquido (emulsionado o no) etc .

Las composiciones según la invención pueden contener como coadyuvante fisiológicamente aceptable por lo menos un coadyuvante conocido del hombre del arte y aceptable en los dominios cosmético o dermo-cosméticos, escogido entre los aceites, las ceras, los elastómeros de silicona, los tensio-activos , los co-tensio- activos, los espesantes y/o gelificantes, los humectantes, los emolientes, los filtros solares orgánicos o inorgánicos, los foto-estabilizantes, los conservantes con excepción de los conservantes donadores de aldehidos, los colorantes, los agentes matificantes , los agentes tensores, los secuestrantes, los perfumes, etc., y sus mezclas .

Las composiciones según la invención pueden comprender además uno o varios activos adicionales, el hombre del arte debe cuidar sin embargo a que estos eventuales compuestos complementarios activos, lo mismo que sus proporciones, sean elegidos de tal manera a que las propiedades ventajosas reconocidas a las composiciones según la invención no sean alteradas. Estos activos adicionales pueden ser elegidos, sin que esta lista no sea limitativa, entre los agentes desglicantes, los agentes que estimulan la síntesis de colágeno o de elastina o que previenen su degradación, los agentes que estimulan la- síntesis de glicosaminoglicanos o de proteoglicanos o , previenen su degradación, los agentes que aumentan la proliferación celular, los agentes des-pigmentantes o pro-pigmentantes , los agentes antioxidantes o anti-radicalares o anti-polución, los : agentes hidratantes, los agentes que estimulan la lipólisis, los agentes drenantes o des-toxificantes, los agentes anti-inflamatorios, los agentes aceleradores de penetración, los agentes descamantes, los agentes aliviantes y/o anti-irritantes, los agentes astringentes, los agentes que actúan sobre la microcirculación, etc., y sus mezclas.

Las composiciones según la invención tienen como objetivo prevenir o luchar contra todo desorden cutáneo asociado al proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas y a la formación de glicotoxinas genotóxicas, escogido entre la senescencia prematura de las células cutáneas, la aclaración de la piel, etc. En tales composiciones, el compuesto ariletilamida poliaminado es preferentemente de fórmula (III), particularmente más todavía el compuesto N- ( (4-imidazolil ) etil) -a, ß-diaminopropanamida .

Otro objeto de la invención concierne la utilización cosmética o dermocosmética de un compuesto ariletilamida poliaminado como agente inhibidor de los daños al ADN inducido por las glicotoxinas genotóxicas, el susodicho compuesto ariletilamida poliaminado que es de fórmula general siguiente (I) : De preferencia en la utilización anterior, es seleccionado un compuesto de fórmula (III) siguiente: y de manera preferida el compuesto N- ( ( 4-imidazblil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida .

Otro objeto de la invención concierne un método ,de tratamiento cosmético que comprende la aplicación sobre por lo menos una parte de la piel del cuerpo, de una composición cosmética tal y como definida anteriormente en cantidad eficaz para luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a los subproductos de glicosilación no enzimática de los tejidos cutáneos.

Ejemplo 1 : A título de ilustración, es mencionado a continuación dos ejemplos de formulación de composición según la invención, que contienen un compuesto ariletilamida poliaminado de fórmula general (I) precitada : Formule A (crema) ¡V- ( (4-imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida 0,05 % Poli-isobuteno hidrogenado 7 % Miristato de isobutilo 3 % Palmitato de cetilo 7 % onoestearato de etilenglicol 5 % Laurato de sorbitano 2 % Polisorbato 20 2 % Carbomero (copolímero de acrilato/acrilamida & aceite mineral) 0,3 % Fenoxietanol 0,5 % Agua qsp 100% Formule B (gel) 2V- ( (4-imidazolil) etil) -a,?-diaminobutanamida o;;, i % Carbomero (copolímero de acrilato/acrilamida S aceite mineral) 1,5 % Benzoato de sodio 0,2 % Acido sórbico 1 % 1, 3-butanodiol Í0 % Glicerina 5 % Solución de hidróxido de sodio a 30 % 0,13 % Fenoxietanol 0,9 I Agua qsp 100% Ejemplo 2 : La invención es ilustrada a continuación, a titulo puramente indicativo, por los siguientes tests evocados más alto en la descripción de la invención (pruebas 1 a 4).

Es también a señalar que los primeros resultados de estudios in vivo llevados sobre el hombre (pruebas de aplicaciones repetidas bajo patch, proveedor : Sociedad Evic Rumania) indican una buena tolerancia cutánea de un compuesto ariletilamida poliaminado según la presente invención.

Prueba 1 -. puesta en evidencia de la capacidad de los compuestos ariletilamidas poliaminados de fórmula general (I) a proteger las proteínas esenciales al enrollamiento del ADN nuclear, las histonas, con respecto a una glicotoxina de referencia, el metilglioxal (MGO) Una solución de histonas purificadas (5mg/ml), enriquecida en histone Hl, es incubada en presencia de la glicotoxina de referencia MGO (lOmM) durante 24 h a 37 °C bajo agitación. Para seguir específicamente la fluorescencia de los productos formados por la glicosilación no enzimática de las histonas, es necesario liberarse de la fluorescencia del MGO, lo mismo que de aquella de los productos glicotoxina-secuestrante, para eso la mezcla de reacción es dializada. La mezcla es introducida en un cassete de diálisis y sufrirá 3 baños sucesivos de 3 horas cada uno en una solución tampón NaH2P04 (83,3mM), en la cual es diluido el MGO. La fluorescencia de la mezcla dializada, indicativa de los daños de las histonas por reacción con el MGO (formación de aductos) es medida por fluorimetria (? de excitación: 340nm ; ? de emisión: 470nm. La unidad de medida corresponde a de los RFU (del Inglés : Relative fluorescence Unit) .

Los resultados subrayan, para los compuestos JV— ( ( 4— imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida y N- ( (4-imidazolil ) etil ) - , ?-diaminobutanamida según la invención, una capacidad a disminuir fuertemente la formación de productos de glicosilación no enzimática generados por la reacción de la glicotoxina con las histonas .

Prueba 2 : puesta en evidencia de la capacidad de los compuestos ariletilamidas poliaminados de fórmula general (I) para destoxificar las glicotoxinas liberadas por una proteina glicosilada El estudio ha sido realizado sobre una cepa bacteriana Salmonella typhimurium (TA 100) perteneciente a las cepas de referencia utilizada para el test reglamentario de Ames (ICH steering committee, 19 Juillet 1995, Guidance on specific aspect of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals ) , el objetivo es de determinar en las colonias de cepas mutadas el número de reversiones, indicadoras de la mutagénesis, del sistema caseína-fructosa, en presencia o en ausencia de un compuesto según la invención . „ , Experimentalmente, 2,7g de D- (+) -fructosa son, solubiiizados a temperatura ambiente en 100 mL de tampón fosfato. Después de tomar una muestra de 20g de la solución límpida incolora, (Cfruct0se = 150mM) , 0,600g de caseinato de sodio son introducidos hasta solubilización completa. La solución es introducida después en 2 tubos de ensayo de 10 mL con tapas de rosca, luego colocados en un baño de aceite a 120 °C durante 1 h.

Paralelamente la cepa TA 100 es puesta en cultivo en el nutriente Broth Oxoid N°2 (NB02) suplementado en Ampicilina. El cultivo es puesto una noche a 37 °C en un agitador orbital (88 tr/min) de manera que las bacterias se encuentren en fase exponencial de crecimiento (107 á 109 bacterias/ml ) . Por otro lado, 0,92g del compuesto según la invención, el N- ( ( 4-imidazolil ) etil) -a, ß-diaminopropanamida es solubilizado en una solución tampón de fosfato salino (PBS) recientemente preparada.' A diferentes concentraciones (400 µ?) de compuesto según la invención son añadidos sucesivamente 500 µ? de caseína glicada susodicha y 100 µ? de la suspensión bacteriana susodicha, la mezcla resultante siendo incubada 30 minutos a 37 °C bajo agitación orbital, 122 tr/mi. 2 mi de agar blanda suplementada en Histidina Biotina y mantenida a 45 °C son añadidos y, después de mezclarlos al vórtice, son depositados sobre una caja de petri: que contiene de la gelosa dura Vogel-Bonner . Después de solidificación las cajas han sido trasladadas en la incubadora a 37 °C durante 48 a 72 h.

La prueba ha sido realizada en ausencia de activador metabólico según el método de pre-incubación sobre la cepa TA 100. La cuenta de las colonias es realizada después manualmente.

Los resultados son presentados en la tabla 2 a continuación, en comparación con un testigo negativo (tampón fosfato PBS) .

Tabla 2 Los resultados subrayan que el compuesto W-((4- imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida según la invención es capaz de disminuir fuertemente la toxicidad de las glicotoxinas formadas. Un efecto dosis es además observado.

Prueba 3 : puesta en evidencia de la capacidad de los compuestos ariletilamidas poliaminados de fórmula general (I) a destoxificar una glicotoxina de referencia, el metilglioxal (MGO) El estudio ha sido realizado de manera casi-idéntica a la prueba 2 anterior, con sin embargo una solución de MGO a la concentración de 140 µ? que vienen a reemplazar los 500 µ? de caseína glicada. Además del compuesto N- ( (4-imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida, hemos probado igualmente los siguiente compuestos según la invención, a diferentes concentraciones : - N- ( (4-hidroxifenil) etil) -a, ß-diaminopropanamida - N- ( (4-imidazolil) etil) -a,?-diaminobutanamida - N- ( (3, 4-dihidroxifenil) etil) -a, ß-diaminopropanamida - N- (( 4-imidazolil ) etil ) -L-lisinamida .

Los resultados son reunidos en la tabla 3 a continuación, en comparación a un testigo negativo (tampón fosfato PBS) .

Tabla 3 Los resultados subrayan que un panel bastante vasto compuestos según la invención es capaz de reducir fuertemente mutagenicidad del metilgloxal.

Prueba 4 : puesta en evidencia de la capacidad de los compuestos ariletilamidas poliaminados de fórmula general (I) a interferir sobre el proceso de glicosilación no enzimática sin formar subproductos mutágenos El estudio ha sido realizado de manera casi-idéntica a la prueba 2 anterior, con sin embargo la D-glucosa que viene reemplazar la D- (+) -fructosa y según las siguientes condiciones.

Experimentalmente, 18,02 g de D-glucosa son solubilizados a temperatura ambiente en lOOmL de agua. Después de tomar una muestra de 10 mL de la solución, 10 mM del compuesto según la invención, el N- ( (4-imidazolil) etil) -a, -diaminopropanamida, son introducidos con ajuste del pH por adición de una solución de hidróxido de sodio. La mezcla reaccional resultante es introducido entonces en un tubo de ensayo con tapa de rosca, luego calentada 80 minutos a 100 °C.

Paralelamente, la cepa TA 100 es puesta en cultivo en el Nutriente Broth Oxoid N°2 (NB02) suplementado en Ampicilina. El cultivo es colocado una noche a 37 °C en un agitador orbital, 88 tr/min, de manera que las bacterias se encuentren en fase exponencial de crecimiento (107 á 109 bacterias/ml) .

A 100 µ? de solución de prueba son añadidos 100 µ? de la suspensión bacteriana susodicha y 500 µ? de tampóri fosfato PBS, la mezcla obtenida es incubada 1 h a 37 °C bajo agitación orbital (122 tr/min) . 2 mi de gelosa blanda suplementada con Histidina Biotina y mantenido a 45 °C son añadidos y, después de mezclarlos al vórtice, son depositados en cajas de petri que contienen gelosa sólida Vogel-Bonner . Después de solidificación las cajas han sido trasladadas al incubador a 37 °C por 48-72 h.

La prueba ha sido realizada en ausencia de activador metabólico según el método de pre-incubación sobre la cepa TA 100. La cuenta de las colonias es realizada después manualmente. Los resultados son presentados en la tabla 4 a continuación, en comparación con dos referencias : una referencia negativa (tampón fosfato PBS) y una referencia positiva mutagénica (nitruro de sodio NaN3) .

Tabla 4 Los resultados subrayan que los compuestos ariletilamidas poliaminados de formula general (I) según la invención no engendran, a pesar de las condiciones glicosilantes , subproductos mutágenos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto ariletilamida poliaminado, caracterizado en lo que es representado por la formula general (II) siguiente: — R (ID en la cual : n = 1 a 2

2. Compuesto ariletilamida poliaminado según la reivindicación 1, caracterizado en lo se trata del N- ( ( 4-imidazolil) etil) -a,?-diaminobutanamida o N- (( 4-imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida .

3. Compuesto ariletilamida poliaminado según la reivindicación 2, caracterizado en lo que se trata del N- { (4-imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida .

4. Composición cosmética o dermocosmética, caracterizada en lo que incluye, en asociación con todo adyuvante fisiológicamente compatible con la piel, a titulo de ingrediente activo principal, un compuesto tal como definido en algunas de las ¡reivindicaciones 1 a 3.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada en lo que el dicho compuesto de formula general (II) es elegido dentro del N- ( (4-imidazolil) etil) -a, ?-diaminobutanamida y el ?7- { ( -imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida .

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada en lo que el dicho compuesto de formula general (II) es el W-((4-imidazolil) etil) -a, ß-diaminopropanamida .

7. Composición según una o cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada en lo que la cantidad del dicho compuesto de formula general (II) es incluida entre 0,01 % y 1 % en peso con respecto al peso total de la composición.

8. Composición según una o cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada en lo que incluye además uno o varios activos elegidos dentro de los agentes desglicantes, los agentes que estimulan la síntesis de colágeno o de elastina o previenen su degradación, los agentes que estimulan la síntesis de glicosaminoglicanos o de proteoglicanos o ; previenen su degradación, los agentes que aumentan la proliferación celular, los agentes despigmentantes o pro-pigmentantes, los agentes antioxidantes o anti-radicalares o anti-polución, los agentes hidratantes, los agentes que estimulan el lipólisis, los agentes drenantes o detoxificantes , los agentes antiinflamatorios, los agentes aceleradores de la penetración, los agentes descamantes, los agentes aliviantes y/o anti-irritantes, los agentes astringentes, los agentes que actúan sobre la microcirculación, y sus mezclas.

9. Utilización en una composición cosmética o dermocosmética o para la preparación de una tal composición, de un compuesto de formula general (II), tal como un ingrediente activo, para luchar o limitar los desórdenes cutáneos asociados a la formación de subproductos de glicosilación no enzimatica y de glicotoxinas genotóxicas :

10. Utilización según la reivindicación 9, para luchar contra la senescencia prematura de las células cutáneas y ía aclaración de la piel.

11. Utilización según la reivindicación 9 o 10, ¡en la cual el compuesto de formula general (II) es el N- ( ( 4-imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida o N- (( 4-imidazolil ) etil ) -a, ?-diaminobutanamida .

12. Utilización según la reivindicación 11, en la ¡ cual el compuesto de formula general (II) es el N- (( 4-imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida .

13. Utilización en una composición cosmética o dermocosmética o para la preparación de una tal composición, de un compuesto de formula general (II), tal como un ingrediente activo, como agente inhibidor de los daños del ADN inducidos por las glicotoxinas genotóxicas :

14. Utilización en una composición cosmética o dermocosmética o para la preparación de una tal composición, de un compuesto de formula general (II), tal como un ingrediente activo, como un agente capaz de oponerse a los efectos mutágenos de las glicotoxinas : y

15. Utilización según la reivindicación 13 o 14, en la cual el compuesto de formula general (II) es el N- ( ( 4-imidazolil ) etil ) -a, íi-diaminopropanamida o N- { ( 4-imidazolil ) etil ) -a, ?-diaminobutanamida .

16. Utilización según la reivindicación 15, en la cual el compuesto de formula general (II) es el N- (( -imidazolil ) etil ) -a, ß-diaminopropanamida.