MX2012013636A - Composiciones pesticidas. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición pesticida que comprende una cantidad pesticida efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1, y un fitoprotector.

Description

COMPOSICIONES PESTICIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas composiciones pesticidas, en particular composiciones insecticidas, acaricidas, molusquicidas y nematicidas y a métodos para usarlas para combatir y controlar pestes como insectos, ácaros, moluscos y nematodos .

La aplicación de composiciones pesticidas a plantas de cultivo o su locus puede ocasionar importantes daños a las plantas de cultivo, por ejemplo en función de la concentración de pesticida y del modo de aplicación, la planta de cultivo, la naturaleza del suelo y las condiciones climáticas, como el período de exposición a la luz, la temperatura y las cantidades de precipitaciones. Para superar estos problemas, se han propuesto diversas sustancias como fitoprotectores que son capaces de proteger a la planta contra la acción nociva del pesticida. Se ha descubierto que a menudo un fitoprotector determinado tiene una acción muy específica respecto de las plantas de cultivo y respecto del pesticida y, en algunos casos, también en función del modo de aplicación. Esto significa que un fitoprotector específico es a menudo adecuado solamente para una planta de cultivo específica y una clase particular de pesticidas o un pesticida específico.

REF: 236907 De manera sorprendente, se ha descubierto que la acción fitotóxica de determinados compuestos de diona cíclica puede reducirse significativamente al tiempo que la acción pesticida en las pestes que se desea controlar no es ve virtualmente alterada.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición pesticida que comprende (a) una cantidad pesticidamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I donde Q es i o ii o iii X , Y y Z independientemente el uno con respecto al otro son alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 haloalquiloCi-4 , alcoxiCi-4 , halógeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-4, haloalquiloCi- , halógeno o ciano; m y n, independientemente el uno con respecto al otro, son 0, 1, 2 o 3 y m+n es 0, 1, 2 o 3 ; G es hidrógeno, un metal, un amonio, a sulfonio o un grupo latente; R es hidrógeno, alquiloCi-6, haloalquiloC1-6 , cianoalquiloCi-6, bencilo, alcoxiC1-4alquilo (Ci-4) , alcoxiCx-4alcoxi (Ci-4) alquilo (Ci-4) o un grupo seleccionado de G; A es alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , cicloalquiloC3-6 , cicloalquilC3-6alquilo (Ci-4) , o cicloalquilC3-6- alquilo (Ci-4) donde la fracción cicloalquilo de un grupo metileno se reemplaza por 0, S o NR0/ donde R0 es alquiloCi-6 o alcoxiCi-6, o A es alqueniloC2-6/ haloalqueniloC2-6 / alquiniloC3-6 , cianoalquiloCi-6, bencilo, alcoxiCi-4alquilo (Ci-4) , alcoxiCi-4alcoxi (Ci-4) alquilo (Ci-4) , oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, alquilCi-6carbonilo, alcoxiCi-6carbonilo, cicloalquilC3.6carbonilo, N-di (Ci-6alquil) carbamoilo, benzoílo, alquilCi-6sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilCi-4tioalquilo (C1-4) , alquilCi-4sulfinilalquilo (Ci- ) o alquilC1-4sulfonilalquilo (Ci_ 4) ; y cuando Q es ii A también puede ser hidrógeno, furanil-alquilo (Ci-4) , tetrahidro-tiofuranilo, tetrahidro- tiopiranilo o 1-alcoxi (Ci-4) -piperidin-4-ilo; y Ri, R2, R3 y R4, independientemente el uno con respecto al otro, son hidrógeno o metilo; o una sal o un N-óxido agroquímicamente aceptable de este, y (b) un fitoprotecto , donde la proporción de compuesto de fórmula I con respecto al fitoprotector es de 20:1 a 0.5:15.

En los compuestos de fórmula I, cada fracción alquilo sola o como parte de un grupo mayor es una cadena recta o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo y n-hexilo.

Los grupos alcoxi tienen una longitud de cadena preferida de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Estos grupos pueden ser parte de un grupo mayor como alcoxialquilo y alcoxialcoxialquilo . Los grupos alcoxialquilo preferentemente tienen una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo , n-propoxietilo o isopropoximetilo .

Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo. Por consiguiente, esto también se aplica a halógeno en combinación con otros significados, como haloalquilo.

Los grupos haloalquilo preferentemente tienen una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2 -cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoro-2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2 , 2 , 2 -tricloroetilo; preferentemente triclorometilo, difluoroclororaetilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo .

Los grupos cicloalquilo preferentemente tienen de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En estos anillos, un grupo metileno puede remplazarse mediante un átomo de oxígeno y/o azufre, que conduce a, por ejemplo, anillos de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, tetrahidro-tiofuranilo y tetrahidro-tiopiranilo .

Fenilo, también como parte de un sustituyente como bencilo, puede estar sustituido, preferentemente por grupos alquilo, haloalquilo o halógeno. En este caso, los sustituyentes pueden estar en posición orto, meta y/o para. Las posiciones de sustituyentes preferidas son las posiciones orto y para para el punto de unión al anillo.

Los grupos latentes G se seleccionan para permitir su eliminación mediante uno o una combinación de procesos bioquímicos, químicos o físicos para producir compuestos de fórmula I donde G es hidrógeno antes, durante o después de la aplicación al área o las plantas afectadas. Los ejemplos de estos procesos incluyen escisición enzimática, hidrólisis química y fotolisis. Los compuestos portadores de estos grupos G pueden ofrecer algunas ventajas, como mejor penetración de la cutícula de las plantas tratadas, mayor tolerancia de los cultivos, mejor compatibilidad o estabilidad en las mezclas formuladas que contienen otros herbicidas, fitoprotectores de herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, fungicidas o insecticidas o menor filtración al suelo.

Estos grupos latentes son conocidos en la técnica, por ejemplo, en WO08/071405 y WO09/074314, WO09/049851, WO10/063670 y WO10/066780.

En particular, el grupo latente G es un grupo -C(Xa)-Ra o -C (Xb) -Xc-Rb, y Xa, Ra, Xb, Xc y R son como se define anteriormente. Donde Xa, Xb y Xc son independientemente el uno con respecto al otro oxígeno o azufre; Ra es H, alquiloCi-Ci8 , alqueniloC2-Cia, alquiniloC2-Ci8 , haloalquiloCi-Cio , cianoalquiloCi-Ci0, nitroalquiloCi-Cio, aminoalquiloCi-C10, alquilCi-C5aminoalquiloCi-C5, dialquilC2-C8aminoalquiloCi-C5 , cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5, alcoxiCi-C5alquiloCi-C5 , alquenilC3-C5oxialquiloCi-C5, alquinilC3-C5oxialquiloCi-Cs, alquilCi-CstioalquiloCi-Cs, alquilCi-C5sulfinilalquiloCi-C5, alquilCi-CsSulfonilalquiloCi-Cs, alquilC2- C8idenoaminoxialquiloCi-C5 , alquilCi-C5carbonilalquiloCi-C5 , alcoxiCi-CscarbonilalquiloCi-Cs, aminocarbonilalquiloCi-C5 , alquilCx-CBaminocarbonilalquiloCi-Cs, dialquilC2-C8aminocarbonilalquiloCi-C5 , alquilCx-CsCarbonilaminoalquiloCi-C5, N-alquilCi-Cscarbonil-N-alquilCi-CsaminoalquiloCi-Cs, trialquilC3-C6sililalquiloCi-C5, fenilalquiloCi-C5 (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido por alquiloCi-C3 , - - haloalquiloC!-C3 , alcoxiC1-C3, haloalcoxiC1-C3 , alquilCx-Cstio, alquilCi-C3sulfinilo, alquilCi-C3sulfonilo, halógeno, ciano, o por nitro) , heteroarilalquiloCi-C5 , (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquiloCi-C3 , haloalquiloC].-C3 , alcoxiCi-Cis, haloalcoxiCi-C3 , alquilCi-C3tio, alquilCi-C3sulfinilo, alquilCx-C^sulfonilo, halógeno, ciano o nitro) , haloalqueniloC2-C5 , cicloalquiloC3-C8 , fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3 , haloalquiloC;i.-C3 , alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3 , halógeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido por alquiloCi-C3 , haloalquiloCi-C3 , alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3 , halógeno, ciano o nitro, y Rb es alquiloCi-C1B, alqueniloC3-Ci8 , alquiniloC3-Ci8 , haloalquiloC2-Cio, cianoalquiloCx-Cxo , nitroalquiloCi-C o , aminoalquiloC2-C10, alquilCi-CsaminoalquiloCx-Cs, dialquilC2-C8aminoalquiloCi-C5 , cicloalquilC3-C7alquiloCi-C5, alcoxiCi-C5alquiloCi-C5, alquenilC3-C5oxialquiloCi-C5 , alquinilC3- C5oxialquiloCi-C5 , alquilCi-C5tioalquiloCi-C5, alquilCi- C5sulfinilalquiloCi-C5, alquilCi-C5sulfonilalquiloCi-C5 , alquilC2-C8idenoaminoxialquiloCi-C5/ alquilCi-C5carbonilalquiloCi-C5, alcoxiCi-C5carbonilalquiloCi-C5 , aminocarbonilalquiloCi-C5, alquilCi-CsaminocarbonilalquiloC!-C5, dialquilC2-C8aminocarbonilalquiloC1-C5 , alquilCi- C5carbonilaminoalquiloCi-C5, N-alquilCx-Cscarbonil-N-alquilCi-C5aminoalquiloCi-C5 , trialquilC3-C6sililalquiloCi-C5/ fenilalquiloCi-Cs (donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido por alquiloCi-C3 , haloalquiloCx-C^ , alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3 , alquilCx-Catio, alquilCi-C3sulfinilo, alquilCi-C3sulfonilo, halógeno, ciano o nitro) , heteroarilalquiloCi-C5, (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por alquiloCi-C3 , haloalquiloCi-C3 , alcoxiCa-C3, haloalcoxiCx-Cs, alquilCi-C3-tio, alquilCi-C3sulfinilo, alquilCi-C3sulfonilo, halógeno, ciano o nitro) , haloalqueniloC3-C5, cicloalquiloC3-C8 , fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-C3 , haloalquiloCi-C3 , alcoxiCi-C3, halo-alcoxiCi-C3 , halógeno, ciano o nitro, heteroarilo o heteroarilo sustituido por alquiloCi-C3, haloalquiloCx-3 , alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halógeno, ciano o nitro, Se prefiere que G sea hidrógeno, un metal, preferentemente un metal alcalino o metal alcalino terreo, o un grupo amonio o sulfonio, donde hidrógeno se prefiere especialmente .

En función de la naturaleza de los sustituyentes , los compuestos de fórmula I pueden existir en formas isoméricas diferentes. Cuando G es hidrógeno, por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas tautoméricas diferentes : La invención abarca todos los isómeros y tautómeros y mezclas de estos en todas las proporciones. Asimismo, cuando los sustituyentes contienen enlaces dobles, pueden existir isómeros cis- y trans- . Estos isómeros también están incluidos en el alcance de los compuestos reivindicados de fórmula I .

La invención también abarca las sales agrícolamente aceptables en las que los compuestos de fórmula I son capaces de formar con bases de transición metálica, metal alcalino y metal alcalino térreo, aminas, bases de amonio cuaternario o bases de sulfonio terciario.

Entre los formadores de sales de metal, metal alcalino y metal alcalino térreo cabe mencionar especialmente a los hidróxidos de cobre, hierro, litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, y preferentemente los hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos de sodio y potasio.

Los ejemplos de aminas adecuadas para la formación de sales de amonio incluyen amoníaco y alquilCi-Ci8aminas , hidroxialquilCi-C4aminas y alcoxialquilC2-C4-aminas primarias, secundarias y terciarias, por ejemplo metilamina, etilamina, n-propilamina, i -propilamina, los cuatro isómeros de butilamina, n-amilamina, i-amilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina , metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexilamina, metilnonilamina, metilpentadecilamina , metiloctadecilamina, etilbutilamina , etilheptilamina, etiloctilamina , hexilheptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-i-propilamina, di-n-butilamina, di -n-amilamina, di-i-amilamina, dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, i -propanolamina, N, N-dietañolamina, N-etilpropanolamina , iV-butiletanolamina , alilamina, n-but-2-enilamina, n-pent-2-enilamina, 2 , 3-dimetilbut-2-enilamina, dibut-2-enilamina, n-hex-2-enilamina, propilenodiamina , trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-i-opropilamina, tri-n-butilamina, tri-i-butilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, metoxietilamina y etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por ejemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina y azepina; arilaminas primarias, por ejemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- y p-toluidinas, fenilenodiaminas , bencidinas, naftilaminas y o-, m- y p-cloroanilinas ; pero especialmente trietilamina, i-propilamina y di-i-propilamina .

Las bases de amonio cuaternario adecuadas preferidas para la formación de sal corresponden, por ejemplo, a la fórmula [N (Ra Rb Rc Rd) ] OH, donde Ra, Rb, Rc y Ra son cada uno independientemente de los otros hidrógeno o alquiloCi-C4. Otras bases de tetraalquilamonio adecuadas con otros aniones pueden obtenerse, por ejemplo, mediante reacciones de intercambio aniónico.

Las bases de sulfonio terciario preferidas para formación de sales corresponden, por ejemplo, a la fórmula [SReRfRg]0H, donde Re, Rf y g son cada uno independientemente de los otros alquiloCi-C4. Se prefiere especialmente hidróxido de trimetilsulfonio . Las bases de sulfonio adecuadas pueden obtenerse mediante la reacción de tioéteres, en particular dialquilsulfuros , con alquilaluros , seguido de conversión en una base adecuada, por ejemplo un hidróxido, mediante reacciones de intercambio aniónico.

Se entenderá que en los compuestos de fórmula I, donde G es un metal, amonio o sulfonio mencionados anteriormente y de esta forma representa un catión, la carga negativa correspondiente está en gran medida deslocalizada a lo largo de la unidad 0-C=C-C=0.

Los compuestos de fórmula I también incluyen hidratos que pueden formarse durante la formación de sales.

De conformidad con la presente invención, los compuestos de fórmula I se utilizan en combinación con fitoprotectores seleccionados de cloquintocet-mexilo, ácido cloquintocet y sales de estos, fenclorazol-etilo, ácido fenclorazol y sales de estos, mefenpir-dietilo, diácido mefenpir, isoxadifén-etilo, ácido isoxadifén, furilazol, isómero R de furilazol, benoxacor, diclormid, AD-67, oxabetrinilo, ciometrinilo, isómero Z de ciometrinilo, fenclorim, ciprosulf mida, anhídrido naftálico, flurazol, N- (2-metoxibenzoíl) -4-[ (metilaminocarbonil) amino] -bencenosulfonamida, CL 304,415, diciclonón, fluxofenim, DKA-24, R-29148 y PPG-1292. También puede apreciarse un efecto protector para las mezclas de compuesto de fórmula I con dimron, MCPA, mecoprop y mecoprop-P. De esta forma, las composiciones preferidas de compuesto de fórmula I con fitoprotectores son las mezclas de compuesto de fórmula I + cloquintocet-mexilo, compuesto de fórmula I + ácido cloquintocet y sales de estos, compuesto de fórmula I + fenclorazol-etilo, compuesto de fórmula I + ácido fenclorazol y sales de estos, compuesto de fórmula I + mefenpir-dietilo, compuesto de fórmula I + diácido mefenpir, compuesto de fórmula I + isoxadifén-etilo, compuesto de fórmula I + ácido isoxadifén, compuesto de fórmula I + furilazol, compuesto de fórmula I + isómero R de furilazol, compuesto de fórmula I + benoxacor, compuesto de fórmula I + diclormid, compuesto de fórmula I + AD-67, compuesto de fórmula I + oxabetrinilo, - - compuesto de fórmula I + ciometrinilo, compuesto de fórmula I + isómero Z de ciometrinilo, compuesto de fórmula I + fenclorim, compuesto de fórmula I + ciprosulfamida, compuesto de fórmula I + anhídrido naftálico, compuesto de fórmula I + flurazol, compuesto de fórmula I + N- (2-methoxybenzoíl) -4-[ (metilaminocarbonil) amino] -bencenosulfonamida, compuesto de fórmula I + CL 304,415, compuesto de fórmula I + diciclonón, compuesto de fórmula I + fluxofenim, compuesto de fórmula I + DKA-24, compuesto de fórmula I + R-29148 y compuesto de fórmula I + PPG-1292, compuesto de fórmula I + dimrón, compuesto de fórmula I + MCPA, compuesto de fórmula I + mecoprop y compuesto de fórmula I + mecoprop-P, donde en estas combinaciones la proporción de compuesto de fórmula I con respecto al f itoprotector va de 20:1 a 0.5:15.

Los f itoprotectores mencionados se describen, por ejemplo, en Pesticide Manual, 12a edición, British Crop Protection Council, 2000, u otros recursos fácilmente disponibles. R-29148 se describe, por ejemplo, en P.B. Goldsbrough et al., Plant Physiology, (2002), Vol . 130 págs . 1497-1505 y referencias, PPG-1292 se da a conocer en O09211761 y N- ( 2 -metoxibenzoí1 ) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida se da a conocer en EP365484. DKA-24 se da a conocer en DE-A-3426541 y CL304415 de EP-A-613618.

Preferentemente, en estas mezclas el compuesto de fórmula I es uno de los compuestos enumerados en las Tablas 1 a 116, Tablas lii-102ii y Tablas liii-22iii, que figuran a continuación .

Preferentemente, proporción de fórmula I con respecto al fitoprotector es de 15:1 a 1:10. Preferentemente, en los cereales, la proporción de fórmula I con respecto al fitoprotector es de 1:1 a 1:8, más preferentemente de 1:1 a 1:4. Preferentemente, en el arroz, la proporción de fórmula I con respecto al fitoprotector es de 15:1 a 1:1.

Preferentemente, los fitoprotectores utilizados en las composiciones de conformidad con la invención son cloquintocet-mexilo, ácido cloquintocet y sales de estos, mefenpir-dietilo, diácido mefenpir, isoxadifén-etilo, ácido isoxadifén, ciprosulfamida o N- (2-metoxibenzoil) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] -bencenesulfonamida y, más preferentemente cloquintocet-mexilo, ácido cloquintocet y sales de estos, mefenpir-dietilo, diácido mefenpir o N- (2-metoxibenzoil ) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] -bencenosulfonamida .

Preferentemente, en los compuestos de fórmula I, el sustituyente R es hidrógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6 , alqueniloC2-C6 , alquiniloC3-C6 , bencilo o alcoxiCi-4alquilo (Ci-4) , en particular hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, alilo, propargilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo.

Preferentemente, X, Y y Z denotan alquiloCi-C4, cicloalquiloC3-C6 , alcoxiCi-C4 o halógeno, en particular metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, bromo o cloro, cuando m+n es 1-3, en particular, cuando m+n es 1-2.

Alternativamente, Y y Z, independientemente el uno con respecto al otro, denotan alquiloCi-C4 , cicloalquiloC3-C6 , alcoxiCi-4, halógeno, fenilo o fenilo sustituido con alquiloCi-4 o halógeno, en particular metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halógeno, en particular fluoro o cloro, en particular en la posición 4, cuando m+n es 1-3, en particular, cuando m+n es 1-2.

En los compuestos de fórmula I, el sustituyente A es preferentemente alquiloCi-6, haloalquiloCi-6 , cicloalquiloC3-6, cicloalquilC3-6alquilo (Ci-4) , o cicloalquilC3-6alquilo (Ci-4) donde la fracción cicloalquilo de un grupo metileno se reemplaza por 0, S o NR0, donde R0 es alquiloC1-6 o alcoxiCi-6, o A es alqueniloC2-6r alquiniloC3-6 , bencilo, alcoxiCi-4alquilo (Ci-4) , alcoxiCi-alcoxi (Ci-4) alquilo (Ci-4) , ' oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o alquilCi- 4tio (alquiloCi-4) , en particular metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, oxetan-3-ilmetilo, tetrahidrofurán-2 - ilmetilo, tetrahidro irán- 2 - ilmetilo, tetrahidrofurán-3 -ilmetilo, tetrahidropirán- 3 - ilmet ilo, tetrahidropirán-4-ilmetilo, alilo, propargilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxietoximetilo, metoximetoxietilo, oxetanil-3-ilo, tetrahidrofurán-2-ilo, tetrahidropirán-2-ilo, tetrahidrofurán-3-ilo, tetrahidropirán- - ilo o metiltioetilo; cuando Q es ii, A puede ser preferentemente hidrógeno, furanilalquilo (Ci-4) , tetrahidro-tiofuranilo, tetrahidro-tiopiranilo o 1-alcoxi (Ci-4) -piperidin-4 -ilo, en particular hidrógeno, furan-2-ilmetilo, furán-3-ilmetilo, tetrahidro-tiopirán-4 - ilmet ilo o l-metoxi-piperidin-4-ilo.

En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) , R es hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, alilo, propargilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, bromo o cloro, Y y Z, independientemente el uno con respecto al otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halógeno o alquiloC1-C2 , G es hidrógeno y A tiene los significados asignados anteriormente .

En un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) , R es metilo, etilo, alilo, propargilo, metoximetilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, bromo o cloro, Y y Z, independientemente el uno con respecto al otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halógeno o alquiloCi-C2 , G es hidrógeno y A tiene los significados asignados anteriormente.

Preferentemente, Q es i o ii, más preferentemente i.

En un grupo más preferido de compuestos de fórmula (I) , R es metilo, etilo, metoximetilo, X es metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, bromo o cloro, Y y Z, independientemente el uno con respecto al otro, son metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, fenilo o fenilo sustituido con halógeno o alquiloCi-C2/ G es hidrógeno y A es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, oxetán-3-ilmetilo, tetrahidrofurán-2 -ilmetilo, tetrahidropirán-2-ilmetilo, tetrahidrofurán-3 -ilmetilo, tetrahidropirán-3-ilmetilo, tetrahidropirán-4-ilmetilo, alilo, propargilo, bencilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxietoximetilo, metoximetoxietilo, oxetanil-3-ilo, tetrahidrofurán-2-ilo, tetrahidropirán-2 - ilo , tet ahidrofurán- 3 - ilo , tetrahidropirán-4-il o metiltioetilo; y cuando Q es ii, A también es hidrógeno, furán-2-ilmetilo, furán-3-ilmetilo, tetrahidro-tiopirán-4-ilmetilo o l-metoxi-piperidin-4 - ilo .

Preferentemente, Q es i o iii, más preferentemente i. Se prefiere que cuando Q es iii, Ri a R4 sean hidrógeno. En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R es metilo, X es metilo o metoxi, Y y Z, independientemente el uno con respecto al otro, son metilo, etilo, metoxi, cloro o bromo, G es hidrógeno, metoxicarbonilo o propeniloxicarbonilo, y A es metilo, etilo, metoximetilo, tetrahidrofurán-2-ilo o tetrahidrofurán-3 -ilo, y cuando Q es ii, A también es hidrógeno.

Los compuestos de la invención pueden prepararse en una variedad de métodos descritos en detalle en, por ejemplo, WO09/049851, WOlO/063670 y WOlO/066780.

Los compuestos I y, cuando resulte adecuado, sus tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma de sal, pueden estar presentes en forma de uno de los isómeros posibles o como una mezcla de estos, por ejemplo en forma de isómeros puros, como antípodas y/o diastereoisómeros, o como mezclas de isómeros, como mezclas de enant iómeros , por ejemplo racematos, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de racematos, en función del número, y la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que ocurren en la molécula y/o en función de la configuración de los enlaces dobles no aromáticos que ocurren en la molécula; la invención se refiere los isómeros puros y también a todas las - mezclas de isómeros que son posibles y se comprenderá en cada caso en este sentido anterior y posteriormente, incluso cuando los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada caso.

Las mezclas de diastereoisómeros o mezclas de racematos de compuestos I, en forma libre o en forma de sal, que pueden obtenerse en función de qué materiales de partida y procedimientos se han seleccionado de manera conocida en los diastereómeros o racematos sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo mediante cristalización fraccional, destilación y/o cromatografía.

Las mezclas de enantiómeros , como racematos, que pueden obtenerse de manera similar se pueden resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la recristalización a partir de un solvente ópticamente activo, mediante cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) sobre acetil celulosa, con ayuda de los microrganismo adecuados, mediante escisión con enzimas específicas e inmovilizadas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres corona quirales, donde solo un enantiómero se compleja, o mediante conversión en sales diastereoisoméricas , por ejemplo mediante reacción de un racemato básico final con un ácido ópticamente activo, como un ácido carboxílico, por ejemplo ácido canfórico, tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo ácido canforsulfónico, y separando la mezcla de diastereoisómeros , que puede obtenerse de esta forma, por ejemplo mediante cristalización fraccional basada en diferentes solubilidades, para proporcionar los diastereoisómeros, a partir de los cuales puede liberarse el enantiómero deseado mediante la acción de agentes adecuados, por ejemplo agentes básicos.

Los diastereoisómeros o enantiómeros puros se pueden obtener de conformidad con la invención no solo mediante la separación de mezclas de isómeros adecuados, pero también mediante métodos generalmente conocidos de síntesis diaestereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo llevando a cabo el proceso de conformidad con la invención con materiales de partida de una estereoquímica adecuada.

Es ventajoso aislar o sintetizar en cada caso el isómero biológicamente más efectivo, por ejemplo enantiómero o diastereoisómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo mezcla de enantiómeros o mezcla de diastereoisómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente .

Los compuestos de fórmula I y, cuando corresponda, sus tautómeros, en cada caso en forma libre o forma de sal pueden, de resultar adecuado, obtenerse también en forma de hidratos y/o incluir otros solventes, por ejemplo los que use pueden haber utilizado para la cristalización de los compuestos que están presentes en forma sólida.

Los compuestos de conformidad con las siguientes Tablas se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos anteriormente.

Tabla 1 : En esta tabla se presentan los 132 compuestos TI.001 a TI.132 de fórmula la: donde R es CH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb e Y Rd son como se define a continuación: Ciclo-C3 significa ciclopropilo .

Tabla 2 : Esta tabla describe los 132 compuestos T2.001 a T2.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 3 : Esta tabla describe los 132 compuestos T3.001 a T3.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es n-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 4 : Esta tabla describe los 132 compuestos T4.001 a T4.132 de fórmula la, donde R es CH3 , A es i-C3H , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 5 : Esta tabla describe los 132 compuestos T5.001 a T5.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es n-C4H9, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 6 : Esta tabla describe los 132 compuestos T6.001 a T6.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es i-C4H9, G es hidrógeno y Ra/ Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 7 : Esta tabla describe los 132 compuestos T7.001 a T7.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es t-C4H9, G es hidrógeno y Ra, Rt>/ Re y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 8 : Esta tabla describe los 132 compuestos T8.001 a T8.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 9 : Esta tabla describe los 132 compuestos T9.001 a T9.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es ciclopentilo, G es hidrógeno y Ra, b; c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 10: Esta tabla describe los 132 compuestos TIO.001 a TIO.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es ciclohexilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 11: Esta tabla describe los 132 compuestos Til.001 a Til.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es 2,2- (CH3) 2-propilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 12 : Esta tabla describe los 132 compuestos T12.001 a T12.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es alilo, G es hidrógeno y Ra, Rbí Rc y R son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 13 : Esta tabla describe los 132 compuestos T13.001 a T13.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2-CH=C (CH3) 2, G - - es hidrógeno y Ra, R , Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 1 : Esta tabla describe los 132 compuestos T14.001 a T14.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2-CH=C(C1)2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 15: Esta tabla describe los 132 compuestos T15.001 a T15.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 16: Esta tabla describe los 132 compuestos T16.001 a T16.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2C=CCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 17: Esta tabla describe los 132 compuestos T17.001 a T17.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 18: Esta tabla describe los 132 compuestos T18.001 a T18.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CN, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 19: Esta tabla describe los 132 compuestos T19.001 a T19.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb/ c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 20: Esta tabla describe los 132 compuestos T20.001 a T20.132 de fórmula la, donde R- es CH3, A es CH2OCH2CH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 21: Esta tabla describe los 132 compuestos T21.001 a T21.132 de fórmula la, donde R es CH3 , A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, b Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 22: Esta tabla describe los 132 compuestos T22.001 a T22.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra , b , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 23: Esta tabla describe los 132 compuestos T23.001 a T23.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 24: Esta tabla describe los 132 compuestos T24.001 a T24.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, b» Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 25: Esta tabla describe los 132 compuestos T25.001 a T25.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es tetrahidrofuran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 26: Esta tabla describe los 132 compuestos T26.001 a T26.132 de fórmula la, donde R es CH3; A es tetrahidrofuran-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, b, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 27: Esta tabla describe los 132 compuestos T27.001 a T27.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es tetrahidropiran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 28: Esta tabla describe los 132 compuestos T28.001 a T28.132 de fórmula la, donde R es CH3 , A es tetrahidropiran-4-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 29: Esta tabla describe los 132 compuestos T29.001 a T29.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CH2F, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R¿ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 30: Esta tabla describe los 132 compuestos T30.001 a T30.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CHF2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 31: Esta tabla describe los 132 compuestos T31.001 a T31.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 32: Esta tabla describe los 132 compuestos T32.001 a T32.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra , R , Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 33: Esta tabla describe los 132 compuestos T33.001 a T33.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es C(0)-CH3, G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 34 : Esta tabla describe los 132 compuestos T34.001 a T34.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es C (OJOCH3 , G es hidrógeno y Ra , b » c y Rd so como se definen en la Tabla 1.

Tabla 35: Esta tabla describe los 132 compuestos T35.001 a T35.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es C(0)-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 36: Esta tabla describe los 132 compuestos T36.001 a T36.132 de fórmula la, donde R es CH3 , A es C(0)-N ( CH3 ) 2 , G es hidrógeno y Ra / Rb , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 37: Esta tabla describe los 132 compuestos T37.001 a T37.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es C(O)-C6H5 , G es hidrógeno y Ra , Rb , c y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 38: Esta tabla describe los 132 compuestos T38.001 a T38.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es S02CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 39: Esta tabla describe los 132 compuestos T39.001 a T39.132 de fórmula la, donde R es CH3í A es S02C6H5, G es hidrógeno y Ra, b, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 40: Esta tabla describe los 132 compuestos T40.001 a T40.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 41: Esta tabla describe los 132 compuestos T41.001 a T41.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 42: Esta tabla describe los 132 compuestos T42.001 a T42.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es 1-C3H7, G es hidrógeno y Ra, b, c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 43: Esta tabla describe los 132 compuestos T43.001 a T43.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 44: Esta tabla describe los 132 compuestos T44.001 a T44.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 45: Esta tabla describe los 132 compuestos T45.001 a T45.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 46: Esta tabla describe los 132 compuestos T46.001 a T46.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 47: Esta tabla describe los 132 compuestos T47.001 a T47.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, b, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 48: Esta tabla describe los 132 compuestos T48.001 a T48.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 49: Esta tabla describe los 132 compuestos T49.001 a T49.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 50: Esta tabla describe los 132 compuestos T50.001 a T50.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2CHF2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 51: Esta tabla describe los 132 compuestos T51.001 a T51.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 52: Esta tabla describe los 132 compuestos T52.001 a T52.132 de fórmula la, donde R es hidrógeno, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 53 : Esta tabla describe los 132 compuestos T53.001 a T53.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 54: Esta tabla describe los 132 compuestos T54.001 a T54.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 55: Esta tabla describe los 132 compuestos T55.001 a T55.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es i-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 56: Esta tabla describe los 132 compuestos T56.001 a T56.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 57: Esta tabla describe los 132 compuestos T57.001 a T57.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, b, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 58: Esta tabla describe los 132 compuestos T58.001 a T58.132 de fórmul, la, donde R es CH2CH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, b, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 59: Esta tabla describe los 132 compuestos T59.001 a T59.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, ¾, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 60: Esta tabla describe los 132 compuestos T60.001 a T60.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 61: Esta tabla describe los 132 compuestos T61.001 a T61.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 62: Esta tabla describe los 132 compuestos T62.001 a T62.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 63: Esta tabla describe los 132 compuestos T63.001 a T63.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CHF2/ G es hidrógeno y Ra, Rb, Re y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 64 : Esta tabla describe los 132 compuestos T64.001 a T64.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 65: Esta tabla describe los 132 compuestos T65.001 a T65.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 66: Esta tabla describe los 132 compuestos T66.001 a T66.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 67: Esta tabla describe los 132 compuestos T67.001 a T67.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 68: Esta tabla describe los 132 compuestos T68.001 a T68.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3 A es i-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 69: Esta tabla describe los 132 compuestos T69.001 a T69.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 70: Esta tabla describe los 132 compuestos T70.001 a T70.132 de fórmula Ia, donde R es CH2OCH3, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Re y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 71: Esta tabla describe los 132 compuestos T71.001 a T71.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb Re y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 72: Esta tabla describe los 132 compuestos T72.001 a T72.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3/ A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra , Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 73: Esta tabla describe los 132 compuestos T73.001 a T73.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3 , A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 74 : Esta tabla describe los 132 compuestos T74.001 a T74.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 75: Esta tabla describe los 132 compuestos T75.001 a T75.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 76: Esta tabla describe los 132 compuestos T76.001 a T76.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2CHF2, G es hidrógeno y Ra, Rb, c y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 77: Esta tabla describe los 132 compuestos T77.001 a T77.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 78: Esta tabla describe los 132 compuestos T78.001 a T78.132 de fórmula la, donde R es CH2OCH3, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 79: Esta tabla describe los 132 compuestos T79.001 a T79.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, b/ Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 80: Esta tabla describe los 132 compuestos T80.001 a T80.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 81: Esta tabla describe los 132 compuestos T81.001 a T81.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es i-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 82: Esta tabla describe los 132 compuestos T82.001 a T82.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 83: Esta tabla describe los 132 compuestos T83.001 a T83.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, b Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 84 : Esta tabla describe los 132 compuestos T84.001 a T84.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2OCH , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 85: Esta tabla describe los 132 compuestos T85.001 a T85.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 86: Esta tabla describe los 132 compuestos T86.001 a T86.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 87: Esta tabla describe los 132 compuestos T87.001 a T87.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 88: Esta tabla describe los 132 compuestos T88.001 a T88.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, R / Re Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 89: Esta tabla describe los 132 compuestos T89.001 a T89.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3í A es CH2CHF2, G es hidrógeno y Ra, Rb e y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 90: Esta tabla describe los 132 compuestos T90.001 a T90.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 91: Esta tabla describe los 132 compuestos T91.001 a T91.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 92 : Esta tabla describe los 132 compuestos T92.001 a T92.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 93: Esta tabla describe los 132 compuestos T93.001 a T93.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 94 : Esta tabla describe los 132 compuestos T94.001 a T94.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es i-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 95: Esta tabla describe los 132 compuestos T95.001 a T95.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, b, Re y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 96: Esta tabla describe los 132 compuestos T96.001 a T96.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 97: Esta tabla describe los 132 compuestos T97.001 a T97.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 98: Esta tabla describe los 132 compuestos T98.001 a T98.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 99: Esta tabla describe los 132 compuestos T99.001 a T99.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 100: Esta tabla describe los 132 compuestos T100.001 a T100.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2CH2OCH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 101: Esta tabla describe los 132 compuestos T101.001 a T101.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rt>/ Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 102 : Esta tabla describe los 132 compuestos T102.001 a T102.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2CHF2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 103 : Esta tabla describe los 132 compuestos T103.001 a T103.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es CH2CF3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 104: Esta tabla describe los 132 compuestos T104.001 a T104.132 de fórmula la, donde R es bencilo, A es bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 105: Esta tabla describe los 132 compuestos T105.001 a T105.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es metoxipropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, ¾ y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 106 : Esta tabla describe los 132 compuestos T106.001 a T106.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es oxetan-3-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, b, Rc Y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 107: Esta tabla describe los 132 compuestos T107.001 a T107.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es tetrahidrofuran-2-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, Rt>/ Re Y R son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 108: Esta tabla describe los 132 compuestos T108.001 a T108.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es tetrahidrofuran-3-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra/ Rt>, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 109: Esta tabla describe los 132 compuestos T109.001 a T109.132 de fórmula la, donde R es CH3, A es tetrahidropiran-4-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 110: Esta tabla describe los 132 compuestos T110.001 a T110.132 de fórmula la, donde R es CH3í A es metiltioetilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 111: Esta tabla describe los 132 compuestos T111.001 a T111.132 de fórmula la, donde R es H, A es metoxipropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 112: Esta tabla describe los 132 compuestos T112.001 a T112.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es metoxipropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 113 : Esta tabla describe los 132 compuestos T113.001 a T113.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es metoxipropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 114 : Esta tabla describe los 132 compuestos T114.001 a T114.132 de fórmula la, donde R es H, A es tetrahidrofuran-2-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 115: Esta tabla describe los 132 compuestos T115.001 a T115.132 de fórmula la, donde R es CH2CH3, A es tetrahidrofuran-2 - ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 116 : Esta tabla describe los 132 compuestos T116.001 a T116.132 de fórmula la, donde R es CH2CH2OCH3, A es tetrahidrofuran-2-ilmetilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lii: Esta tabla describe los 132 compuestos Tlii.001 a Tlii.132 de fórmula Ib: donde R es CH3, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen a continuación: - - Ciclo-C3 significa ciclopropilo .

Tabla 2ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T2Ü.001 a T2Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 3ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T3Ü.001 a T3Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 4ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T4Ü.001 a T4Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es n-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 5ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T5Ü.001 a T5Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es i-C3H7, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 6ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T6Ü.001 a T6Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es n-C4H9, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 7ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T7Ü.001 a T7Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es i-C4H9, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 8ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T8Ü.001 a T8Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es t-C H9, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 9ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T9Ü.001 a T9Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rt>, Re Y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lOii: Esta tabla describe los 132 compuestos TlOii.001 a TlOii.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es ciclopentilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla llii: Esta tabla describe los 132 compuestos Tllii.001 a Tllii.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es ciclohexilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R<j son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 12ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T12Ü.001 a T12Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es 2 , 2 - (CH3) 2-propilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 13ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T13Ü.001 a T13Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es alilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 14ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T14Ü.001 a T14Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2-CH=C(CH3)2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R<_ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 15ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T15Ü.001 a T15Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2-CH=C(C1)2, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen - - en la Tabla 1.

Tabla 16ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T16Ü.001 a T16Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3í A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, b/ Rc Y R<a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 17ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T17Ü.001 a T17Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2C=CCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 18ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T18Ü.001 a T18Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2-ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 19ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T19Ü.001 a T19Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CN, G es hidrógeno y Ra, b Rc y R<a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 20ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T20Ü.001 a T20Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 21ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T21Ü.001 a T21Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2OCHCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 22ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T22Ü.001 a T22Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 23ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T23Ü.001 a T23Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2OCH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 24ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T24Ü.001 a T24Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es oxetan-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 25ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T25Ü.001 a T25Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es tetrahidrofuran-2 -ilo, G es hidrógeno y Ra/ Rb/ Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 26ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T26Ü.001 a T26Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es tetrahidrofuran-3-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 27ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T27Ü.001 a T27Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es tetrahidropiran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 28ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T28Ü.001 a T28Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3í A es tetrahidropiran-4-ilo, G es hidrógeno y Ra , Rb , e y R<_ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 29ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T29Ü.001 a T29Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CHF2 , G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 3Qii: Esta tabla describe los 132 compuestos T30Ü.001 a T30Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2C(0)-CH3, G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 31ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T31Ü.001 a T31Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2C (0) - CH2CH3 , G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 32ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T32Ü.001 a T32Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3 , A es CH (CH3) C (O) -CH3, G es hidrógeno y Ra , Rb , c y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 33ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T33Ü.001 a T33Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es C (CH3) 2C (0) -CH3 , G es hidrógeno y Ra , Rb , Rc y R¿ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 34ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T34Ü.001 a T34Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es - bencilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la tabla 1.

Tabla 35ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T35Ü.001 a T35Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3í A es C(0)-CH3, G es hidrógeno y Ra, R , Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 36ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T36Ü.001 a T36Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es C(0)-OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 37ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T37Ü.001 a T37Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es C (0) -ciclopropilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 38ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T37Ü.001 a T37Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es C (0) -N (CH3) 2 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 39ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T39Ü.001 a T39Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 40ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T40Ü.001 a T40Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 41ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T41Ü.001 a T41Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 42 ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T42Ü.001 a T42Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es CH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 43ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T43Ü.001 a T43Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 44ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T44Ü.001 a T44Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 45ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T45Ü.001 a T45Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 46ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T46Ü.001 a T46Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 47 i i: Esta tabla describe los 132 compuestos T47Ü.001 a T47Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 48ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T48Ü.001 a T48Ü.132 de fórmula Ib, donde R- es CH2CH3, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 49ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T49Ü.001 a T49Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R-d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 50ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T50Ü.001 a T50Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 51ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T51Ü.001 a T51Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH20CH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 52ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T52Ü.001 a T52Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 53ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T53Ü.001 a T53Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, b/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 54ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T54Ü.001 a T54Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH20CH3, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 55ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T55Ü.001 a T55Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH3/ G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R<j son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 56ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T56Ü.001 a T56Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rbí c y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 57ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T57Ü.001 a T57Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH20CH3f A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 58ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T58Ü.001 a T58Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 59ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T59Ü.001 a T59Ü.132 de fórmula Ib, donde R es bencilo, A es hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 60ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T60Ü.001 a T60Ü.132 de fórmula Ib, donde R es bencilo, A es CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R¿i son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 61ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T61Ü.001 a T61Ü.132 de fórmula Ib, donde R es bencilo, A es CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, c y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 62ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T62Ü.001 a T62Ü.132 de fórmula Ib, donde R es bencilo, A es CH2CH2OCH3, G es hidrógeno y Ra, b/ ¾ y i¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 63ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T63Ü.001 a T63Ü.132 de fórmula Ib, donde R es bencilo, A es propargilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 64ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T64Ü.001 a T64Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es ciclobutilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 65ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T65Ü.001 a T65Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH2CH2OCH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 66ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T66Ü.001 a T66Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH20 (tetrahidrofuran-2-ilo) , G es hidrógeno y Ra, b Re y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 67ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T67Ü.001 a T67Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3 A es CH2CH20 (tetrahidropiran-2-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 68ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T68Ü.001 a T68Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3( A es CH2 (oxetan-3-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R¡a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 69ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T69Ü.001 a T69Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (3-metil-oxetan-3-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 70ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T70Ü.001 a T70Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (tetrahidrofuran-2 - ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 71ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T71Ü.001 a T71Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (tetrahidrofuran-3-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R<a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 72ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T72Ü.001 a T72Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (tetrahidropiran-2-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 73ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T73Ü.001 a T73Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (tetrahidropiran-3-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 74ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T74Ü.001 a T74Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (tetrahidropiran-4-ilo) , G es hidrógeno y Ra, b/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 75ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T75Ü.001 a T75Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 76ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T76Ü.001 a T76Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es al i lo, G es hidrógeno y Ra, Rb c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 77ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T77Ü.001 a T77Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es tetrahidrofuran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 78ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T78Ü.001 a T78Ü.132 de fórmula Ib, donde R es hidrógeno, A es tetrahidropiran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, b, Rc Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 79ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T79Ü.001 a T79Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 80ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T80Ü.001 a T80Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es alilo, G es hidrógeno y Ra, R , Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 81ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T81Ü.001 a T81Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es tetrahidrofuran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 82ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T82Ü.001 a T82Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH3, A es tetrahidropiran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 83ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T83Ü.001 a T83Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH20CH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra, / Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 84ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T84Ü.001 a T84Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es alilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Re y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 85ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T85Ü.001 a T85Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es tetrahidrofurán-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 86ii : Esta tabla describe los 132 compuestos T86Ü.001 a T86Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2OCH3, A es tetrahidropirán-2 - ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 87ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T87Ü.001 a T87Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es CH2CH3, G es hidrógeno y Ra/ Rb Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 88ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T88Ü.001 a T88Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es alilo, G es hidrógeno y Ra, Rb/ Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 89ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T89Ü.001 a T89Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH2CH2OCH3, A es tetrahidrofuran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 90ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T90Ü.001 a T90Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH CHOCH3, A es tetrahidropiran-2-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 91ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T91Ü.001 a T91Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2-ciclobutilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 92ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T92Ü.001 a T92Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2-ciclopentilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 93ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T93Ü.001 a T93Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3 , A es CH2-ciclohexilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 94ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T94Ü.001 a T94Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (3-etil-oxetan-3-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y ¾ son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 95ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T95Ü.001 a T95Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 (furan-2-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb c y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 96ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T96Ü.001 a T96Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2 ( furan-3 - ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 97ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T97Ü.001 a T97Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3/ A es CH2 (tetrahidro-thiopiran-4-ilo) , G es hidrógeno y Ra, Rbí Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 98ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T98Ü.001 a T98Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es C (0) -OCH2CH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 99ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T99Ü.001 a T99Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH2SCH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lOOii: Esta tabla describe los 132 compuestos TlOOii.001 a TlOOii.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH2S (0) CH3 , G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lOlii: Esta tabla describe los 132 compuestos TlOlii.001 a TlOlii.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es CH2CH2S(0) 2CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 102ii: Esta tabla describe los 132 compuestos T102Ü.001 a T102Ü.132 de fórmula Ib, donde R es CH3, A es l-metoxi-piperidin-4-ilo, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla liii: Esta tabla describe los 105 compuestos Tliii.OOl a Tliii.105 de fórmula Ic: donde R es CH3, Rl7 R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rbz e y Rd son como se definen a continuación: Tabla 2iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T2ÍÜ.001 a T2ÍÜ.105 de fórmula le, donde R es CH2CH3í Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 3iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T3iii.O01 a T3iii.l05 de fórmula Ic, donde R es n-C3H7, Rlf R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 4iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T4iii.001 a T4iii.l05 de fórmula Ic, donde R es i-C3H7, R1# R2 R3 y 4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T5iii.001 a T5iii.l05 de fórmula Ic, donde R es alilo, RXí R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T6iii.001 a T6 iii.105 de fórmula Ic, donde R es bencilo, Rlf R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, R / c y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T7iii.001 a T7iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C(=0)-CH3, Ri, R2, R3 y 4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb c y R son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 8iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T8ÍÜ.001 a ?d??.105 de fórmula Ic, donde R es C (=0) -CH2CH3, RLF R2Í R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc Y R son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 9iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T9iii.O01 a T9ÍÜ.105 de fórmula Ic, donde R es C (=0) -n-C3H7, Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lOiii: Esta tabla describe los 105 compuestos TlOiii.001 a T10iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C(=0)0-CH3, R1( R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla lliii: Esta tabla describe los 105 compuestos Tlliii.001 a Tlliii.105 de fórmula Ic, donde R es C(=0)0- CH2CH3, Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, ¾, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 12iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T12ÍÜ.001 a T12iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C(=0)0-n- C3H7, Ri, R2/ R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 13iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T13iii.001 a T13ÍÜ.105 de fórmula Ic, donde R es C(=0)NH-CH3, Rx, R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 14iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T14iii.001 a T14iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C(=0)NH- CH2CH3, Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y RD son como se- definen en la Tabla 1.

Tabla 15iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T15iii.001 a T15iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C(=0)NH-n-C3H7, R1( R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 16iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T16iii.001 a T16ÍÜ.105 de fórmula Ic, donde R es hidrógeno, R1# R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, c y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 17iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T17iii.001 a T17iii.l05 de fórmula Ic, donde R es CH2-0-CH3, Ri R2 R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y R<j son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 18iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T18ÍÜ.001 a T18ÍÜ.105 de fórmula Ic, donde R es CH2-O-C2H5, i, R2, R3 y 4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y a son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 19iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T19ÍÜ.001 a T19iii.l05 de fórmula Ic, donde R es CH2-0-C2H4-O-CH3, Rlf R2, R3 y R4 son hidrógeno, G es hidrógeno y Ra, Rb» Rc y Rd son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 20iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T20iii.001 a T20iii.l05 de fórmula Ic, donde R es hidrógeno, Ri, R2, R3 y R4 are CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y Ra son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 21iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T21iii.001 a T21iii.l05 de fórmula Ic, donde R es CH3, Rl r R2, R3 y R4 are CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Tabla 22iii: Esta tabla describe los 105 compuestos T22iii.001 a T22iii.l05 de fórmula Ic, donde R es C2H5, Rlf R2, R3 y R4 are CH3, G es hidrógeno y Ra, Rb, Rc y d son como se definen en la Tabla 1.

Se pueden controlar las pestes en una variedad de cultivos. Los cultivos principales adecuados incluyen, particularmente, cereales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha, como remolacha azucarera o forrajera; fruta, como por ejemplo, fruta de pepitas, fruta de hueso, frutos rojos, como manzanas, peras, duraznos, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, frutillas, frambuesas o moras; cultivos de leguminosas, como porotos, lentejas, garbanzos o soja, cultivos oleaginosos, colza, mostaza, adormidera, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o maní; cucurbitáceas, como calabaza, pepino, o melones; plantas textiles, como algodón, lino, cáñamo o yute; frutas cítricas, como naranjas, limones, pomelo o mandarinas; vegetales como espinaca, lechuga, espárragos, repollo, zanahorias, cebollas, tomates, papas, o pimientos; Lauráceas, como palta, canela o alcanfor, y también tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vid, lúpulo, la familia del plátano, plantas de látex y ornamentales (como plantas de jardín, flores, arbustos y árboles) . Las plantas cultivadas se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en maíz, trigo, arroz, soja y otras plantas ornamentales .

Las composiciones de conformidad con la invención se aplican preferentemente a cultivos de plantas monocotiledóneas . El término "cultivos" incluye también los cultivos que se han vuelto tolerantes a herbicidas como bromoxinilo o clases de herbicidas (como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores como isoxazoles como isoxafluotol e isoxaclortol y trionas como mesotriona y sulcotriona, inhibidores de ALS, por ejemplo sulfonilurea como primisulfurón, prosulfurón, trifloxisulfurón, imidazolinonas , triazolopirimidinas , ftalidas, y pirimidiloxibenzoatos , inhibidores de ACCasa como ácidos ariloxifenoxi alcano carboxílicos y ciclohexadionas , inhibidores de PROTOX como éter difenílico, imidas cíclicas, fenil pirazolona, piridinas y oxadizolonas , inhibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-shiquimato-3-fosfato-sintetasa) , inhibidores de GS (glutamina sintetasa) así como inhibidores de fosfinotricin acetil transferasa, O-metil transferasa, adenilosuccinato liasa y sintasa, antranilato sintasa, nitrilasa, glifosato oxidorreductasa como se describe en las Tablas 1 a 3 de la patente US2010/0130561.

Un ejemplo de un cultivo que se ha vuelto tolerante a las imidazolinonas , por ejemplo, imazamox, por métodos convencionales de cultivo (mutagénesis) es la colza de verano Clearfield® (cañóla) . Los ejemplos de cultivos que se han vuelto tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen, variedades de maíz resistentes al glifosato y glufosinato disponibles para la venta con las marcas RoundupReady® and LibertyLink® .

El término "cultivos" incluye además plantas de cultivo que se han transformado significativamente por el uso de técnicas de ADN recombinante , que son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, como se conoce por ejemplo, de bacterias productoras de toxinas, especialmente aquellas del género Bacillus.

Las toxinas que pueden expresarse mediante las plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, proteínas insecticidas como Bacillus cereus o Bacillus popill'iae; o proteínas insecticidas de Bacillus thuringiensis como d-endotoxinas , por ejemplo, CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylFa2 , Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip) , por ejemplo Vipl, Vip2 , Vip3 o Vip3A; o proteínas insecticidas de nematodos colonizadores de bacterias, por ejemplo, Photorhabdus spp . o Xenorhabdus spp., como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus ; toxinas producidas por animales, toxinas de escorpión, toxinas de arácnidos, toxinas de avispa y otras neurotoxinas específicas de insecto, toxinas producidas por hongos, como toxinas de Streptomycetes , lectinas vegetales, como lectina de poroto, lectinas de cebada o lectinas de campanilla; aglutininas, inhibidores de proteinasa, como inhibidores de tripsina, inhibidores de serina proteasa, patatina, cistatina, inhibidores de papaína, proteínas inactivadoras de ribosoma (RIP) , como ricina, maíz-RIP, abrina, lufina, saporina o briodina; enzimas metabolizadoras de esteroides, como 3-hidroxiesteroidoxidasa, ecdiesteroide-UDP-glicosil-transferasa, colesterol oxidasas, inhibidores de ecdisona, HMG-COA-reductasa, bloqueadores de los canales de iones, como bloqueadores de canales de sodio o calcio, esterasa de la hormona juvenil, receptores de la hormona diurética, sintasa de estilbeno, sintasa de bibencilo, quitinasas y glucanasas.

En el contexto de la presente invención, se debe entender por d-endotoxinas , por ejemplo, CrylAb, CrylAc , CrylF, CrylFa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl o Cry9C, o proteínas insecticidas vegetativas (Vip, por sus siglas en inglés) , por ejemplo, Vipl, Vip2 , Vip3 o Vip3A, también denominadas expresamente toxinas híbridas, toxinas truncadas y toxinas modificadas. Las toxinas híbridas se producen en forma recombinante mediante una combinación nueva de dominios diferentes de las proteínas (Ver por ejemplo O 02/15701) . Se conocen las toxinas truncadas, por ejemplo, CrylAb truncada. En el caso de toxinas modificadas, uno o más aminoácidos de la toxina natural están reemplazados. En los reemplazos de aminoácidos, se insertan en la toxina, preferentemente, secuencias de reconocimiento de proteasas no naturales, como por ejemplo, en el caso de Cry3A055, una secuencia de reconocimiento de catepsina-G se inserta en una toxina Cry3A (ver O/03/018810) .

Los ejemplos de las toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar las toxinas se describen, por ejemplo en EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0 427 529, EP-A-451 878 y WO 03/052073.

Los procesos para la preparación de las plantas transgénicas son generalmente conocidos por los entendidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones anteriormente mencionadas. Los ácidos desoxirribonucleicos del tipo Cryl y sus preparaciones son conocidos por ejemplo, a partir de WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0 401 979 y WO 90/13651.

La toxina que se encuentra en las plantas transgénicas transmite tolerancia a los insectos dañinos. Los insectos pueden estar presentes en cualquier grupo taxonómico de insectos pero suelen encontrarse en escarabajos (Coleóptera) , insectos de dos alas (Díptera) y polillas (Lepidoptera) .

Las plantas transgénicas que contienen uno o más genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o más toxinas son conocidas y algunas están disponibles para la venta. Los ejemplos de las plantas incluyen: YieldGard® (variedad de maíz que expresa una toxina CrylAb) ; YieldGard Rootworm® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry3Bbl) ; YieldGard Plus® (variedad de maíz que expresa una toxina CrylAb y una toxina Cry3Bbl) ; Starlink® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry9C) ; Herculex I® (variedad de maíz que expresa una toxina CrylFa2 y una enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio) ; NuCOTN 33B® (variedad de algodón que expresa una toxina CrylAc) ; Bollgard I® (variedad de algodón que expresa una toxina CrylAc) ; Bollgard II® (variedad de algodón que expresa una toxina CrylAc y una toxina Cry2Ab) ; VipCot® (variedad de algodón que expresa una toxina Vip3A y una toxina CrylAb) ; NewLeaf® (variedad de papa que expresa una toxina Cry3A) ; NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (GA21 característica tolerante al glifosato) , Agrisure® CB Advantage (característica de Btll taladro de maíz (CB) ) y Protecta® .

Otros ejemplos de los cultivos transgénicos incluyen: 1. Maíz Btll de Syngenta Seeds SAS, Chemin de 1 'Hobit 27, F-31 790 St . Sauveur, Francia, número de inscripción C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado que se ha vuelto resistente al ataque del taladro europeo del maíz (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante expresión transgénica de una toxina CrylAb truncada. El maíz Btll también expresa de forma transgénica la enzima PAT para volverse tolerante al herbicida glufosinato de amonio. 2. Maíz Btl76 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St . Sauveur, Francia, número de inscripción C/FR/96/05/10. Zea mays genéticamente modificado que se ha vuelto resistente al ataque del taladro europeo del maíz (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) mediante expresión transgénica de una toxina CrylAb. El maíz Btl76 también expresa de forma transgénica la enzima PAT para volverse tolerante al herbicida glufosinato de amonio. 3. Maíz MIR604 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St . Sauveur, Francia, número de inscripción C/FR/96/05/10. Maíz que se ha vuelto resistente a los insectos mediante expresión transgénica de una toxina Cry3A modificada. Esta toxina es Cry3A055 modificada por inserción de una secuencia de reconocimiento de la proteasa catepsina-G. La preparación de las plantas de maíz transgénico se describe en WO 03/018810. 4. Maíz MON 863 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de inscripción C/DE/02/9. MON 863 expresa una toxina Cry3Bbl y tiene resistencia a algunos insectos coleópteros. 5. Algodón IPC 531 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de inscripción C/ES/96/02. 6. Maíz 1507 de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruselas, Bélgica, número de inscripción C/NL/OO/10. Maíz modificado genéticamente para la expresión de la proteína CrylF para lograr resistencia a algunos insectos Lepidoptera y de la proteína PAT para lograr tolerancia al herbicida glufosinato de amonio. 7. Maíz NK603 x MON 810 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de inscripción C/GB/02/M3/03. Consiste de variedades de maíz híbrido cultivado convencionalmente mediante el cruzamiento de variedades de NK603 y MON 810 genéticamente modificadas. El maíz NK603 x MON 810 expresa de manera transgénica la proteína CP4 EPSPS, obtenida de Agro£>acterium sp. cepa CP4, que transmite tolerancia al herbicida Roundup® (contiene glifosato) , así como también una toxina CrylAb obtenida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que genera tolerancia a algunos Lepidoptera, incluyen el taladro europeo del maíz.

El término "cultivos" también incluye plantas cultivadas que han sido transformadas significativamente por el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar las sustancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, como por ejemplo, las llamadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP, ver por ejemplo, EP-A-0 392 225) . Los ejemplos de las sustancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de sintetizar las sustancias antipatógenas son conocidos, por ejemplo de EP-A-0 392 225, O 95/33818 y EP-A-0 353 191. Los métodos de producción de las plantas transgénicas son generalmente conocidos por el entendido en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones anteriormente mencionadas.

Las sustancias antipatógenas que pueden expresarse mediante las plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, bloqueadores del canal de iones, como bloqueadores de los canales de sodio y calcio, por ejemplo, las toxinas virales KP1, KP4 o KP6 ; sintasas de estilbeno; sintasas de bibencilo; quitinasas; glucanasas; las llamadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRP; ver por ejemplo, EP-A-0 392 225); sustancias antipatógenas producidas por microorganismos, por ejemplo, antibióticos peptídicos o antibióticos heterocíclicos (ver, por ejemplo, WO 95/33818) o factores proteicos o polipeptídicos involucrados en la defensa patógena de la planta (los llamados "genes resistentes a las enfermedades de las plantas" , como se describe en WO 03/000906) .

Las composiciones de conformidad con la invención son ingredientes activos con un valor preventivo y/o curativo en el campo del control de pestes, aún en proporciones de aplicación bajas, que tienen un espectro biocida altamente favorable y son bien toleradas por especies de sangre templada, peces y plantas. Los ingredientes activos de conformidad con la invención actúan contra todas las etapas de desarrollo o contra etapas de desarrollo individuales de pestes animales normalmente sensibles pero también resistentes, como insectos o miembros del orden Acariña. La actividad insecticida o acaricida de los ingredientes activos de conformidad con la invención pueden manifestarse directamente, es decir, en la destrucción de pestes, que se produce inmediatamente o solo después del paso de cierto tiempo, por ejemplo, durante ecdisis o indirectamente, por ejemplo, en una oviposición reducida y/o proporción de eclosión, una buena actividad correspondiente a una proporción de destrucción (mortalidad) de al menos entre un 50% y un 60% .

Las composiciones pueden utilizarse para combatir y controlar infestaciones de pestes de insectos como Lepidoptera, Díptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleóptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera así como también otras pestes de invertebrados, por ejemplo, pestes de ácaros, nematodos y moluscos. Los insectos, ácaros, nematodos y moluscos se denominan conjuntamente en adelante pestes. Las pestes que pueden combatirse y controlarse por el uso de los compuestos de la invención incluyen aquellas pestes asociadas con la agricultura (cuyo término incluye el crecimiento de cultivos para alimentos y productos textiles) , horticultura y cría de ganado, animales domésticos, silvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (como fruta, granos y madera) ; las pestes asociadas con el daño de estructuras artificiales y la transmisión de enfermedades humanas y animales; y también pestes molestas (como mariposas) .

Los ejemplos de especies de pestes que pueden ser controlados por las composiciones de conformidad con la invención incluyen: Myzus persicae (áfidos) , Aphis gossypii (áfidos) , Aphis fabae (áfidos), Lygus sp . (míridos) , Dysdercus spp. (míridos), Nilaparvata lugens (fulgoromorfos) , Nephotettixc incticeps (cicadélidos) , Nezara spp. (pentatómidos) , Euschistus spp. (pentatómidos) , Leptocorisa spp. (pentatómidos) , Frankliniella occidentalis (tisanóptero) , Thrips spp. (tisanópteros) , Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la papa de Colorado) , Anthonomus grandis (gorgojo de cápsula) , Aonidiella spp. (cochinillas) , Trialeurodes spp. (moscas blancas) , Bemisia tabaci (mosca blanca) , Ostrinia nubilalis (taladro europeo del maíz) , Spodoptera littoralis (oruga del algodón) , Heliothis virescens (gusano cogollero) , Helicoverpa armígera (gusano cogollero) , Helicoverpa zea (gusano cogollero) , Sylepta derogata (gusano del algodón) , Pieris brassicae (mariposa blanca) , Plutella xylostella (parásito de la crucifera) , Agrotis spp. (gusano cortador) , Chilo suppressalis (perforador del tallo del arroz) , Locusta migratoria (langosta) , Chortiocetes terminifera (langosta) , Diabrotica spp. (gusano de la raíz) , Panonychus ulmi (ácaro rojo europeo) , Panonychus citri (ácaro rojo del cítrico) , Tetranychus urticae (araña roja) , Tetranychus cinnabarinus (arañita roja) , Phyllocoptruta oleivora (ácaro del tostado) , Polyphagotarsonemus latus (araña blanca) , Brevipalpus spp. (falsa arañuela parda) , Boophilus microplus (garrapata tropical) , Dermacentor variabilis (garrapata Americana del perro) , Ctenocephalides felis (pulga del gato) , Liriomyza spp. (minador de la hoja) , Musca domestica (mosca) , Aedes aegypti (mosquito) , Anopheles spp. (mosquitos) , Culex spp. (mosquitos) , Lucillia spp. (moscardones) , Blattella germánica (cucaracha) , Periplaneta americana (cucaracha) , Blatta orientalis (cucaracha) , termitas de la familia Mastotermitidae (por ejemplo, Mastotermes spp.) , de la familia Kalotermitidae (por ejemplo, Neotermes spp.), de la familia Rhinotermitidae (por ejemplo, Coptotermes formosanus, Reticuli termes flavipes , R. speratu, R. virginicus , R. hesperus, y R. santonensis) y de la familia Termitidae (por ejemplo, Globitermes sulphureus) , Solenopsis geminata (hormiga de fuego) , Monomorium pharaonis (hormiga faraón) , Damalinia spp. y Linognathus spp. (piojo mordedor y succionador) , Meloidogyne spp. (nemátodos de nudo de raíces), Globodera spp. y Heterodera spp. (nemátodos del quiste), Pratylenchus spp. (nemátodos lesionadores) , Rhodopholus spp. (nemátodos barrenadores de la banana) , Tylenchulus spp . (nemátodos de los cítricos), Haemonchus contortus (gusano poste de barbero) , Caenorhabditis elegans (nemátodo del vinagre), Trichostrongylus spp. (nemátodos gastro intestinales) y Deroceras reticulatum (babosa) .

Los ejemplos de las pestes previamente mencionadas: Del orden de Acariña, por ejemplo, Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Acería spp, Acarus siró, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.; Del orden Anoplura, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.; Del orden Coleóptera, por ejemplo, Agriotes spp., Amphimallon majale, Anómala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus , Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp. , Cotinis nítida, Curculio spp., Ciclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp . , Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.; Del orden Díptera, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata, Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Típula spp.; Del orden Hemiptera, por ejemplo, Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nítida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp . , Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus sp . , Edessa spp, Euchistus sp . , Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp . , Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp. , Nysius simulans, Oebalus insularis, Piesma spp . , Piezodorus spp, Rhodnius spp . , Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp. , Thyanta spp , Triatoraa spp., Vatiga illudens; Acyrthosium pisura, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targionii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp . , Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp . , Aulacorthum solani , Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp . , Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi , Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp . , Eriosoma larigerum, Erythroneura spp . , Gascardia spp . , Glycaspis brimblecombei , Hyadaphis pseudobrassicae , Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes sp . , Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp . , Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanígera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp . , Pemphigus spp . , Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humuli, Phylloxera spp, Planococ-cus spp., Pseudaulacaspis spp . , Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethiopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp . , Saissetia spp., Scaphoideus spp . , Schizaphis spp . , Sitobion sp . , Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae , Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris ; Del orden Hymenoptera, por e emplo, Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, Solenopsis spp. y Vespa spp.; Del orden Isoptera , por ejemplo, Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp. ; Solenopsis gemínate, Del orden Lepidoptera, por ejemplo, Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambi-guella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis , Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene aerea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hellula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipettia nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sylepta derógate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni , Tuta absoluta, e Yponomeuta spp.; Del orden Mallophaga, por ejemplo, Damalinea spp. y Trichodectes sp . ,- Del orden Orthoptera, por ejemplo, Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp. , Scapteriscus spp, y Schistocerca spp.; Del orden Psocoptera, por ejemplo, Liposcelis spp.; Del orden Siphonaptera, por ejemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis ; Del orden Thysanoptera, por ejemplo, Calliothrips phaseoli, Frankliniella spp., Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Thrips spp; Del orden Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina.

Los ingredientes activos de conformidad con la invención pueden utilizarse para controlar, es decir, para contener o destruir pestes del tipo previamente mencionado que surgen particularmente en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales, en agricultura, horticultura y en bosques o en órganos como frutas, flores, follaje, tallos, raíces y tubérculos de las plantas, y en algunos casos aún los órganos vegetales que se forman posteriormente se encuentran protegidos contra estas pestes.

Los cultivos principales adecuados incluyen, particularmente, cereales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha, como remolacha azucarera o forrajera; fruta, como por ejemplo, fruta de pepitas, fruta de hueso, frutos rojos, como manzanas, peras, duraznos, ciruelas, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo, frutillas, frambuesas o moras; cultivos de leguminosas, como porotos, lentejas, garbanzos o soja, cultivos oleaginosos, colza, mostaza, adormidera, aceitunas, girasoles, coco, ricino, cacao o maní; cucurbitáceas, como calabaza, pepino, o melones; plantas textiles, como algodón, lino, cáñamo o yute; frutas cítricas, como naranjas, limones, pomelo o mandarinas; vegetales como espinaca, lechuga, espárragos, repollo, zanahorias, cebollas, tomates, papas, o pimientos; Lauráceas, como palta, canela o alcanfor, y también tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimiento, vid, lúpulo, la familia del plátano, plantas de látex y ornamentales.

En función de la especie o variedad de planta, su ubicación y condiciones de cultivo (suelos, clima, período de vegetación, alimentación) , el tratamiento de conformidad con la invención también pueden resultar en efectos superaditivos . Por lo tanto, por ejemplo, las proporciones de aplicación reducidas y/o la ampliación del espectro de la actividad y/o un aumento en la actividad de las composiciones de conformidad con la invención y las composiciones que derivan en un mejor crecimiento vegetal, mayor tolerancia a temperaturas altas o bajas, mayor tolerancia a la sequía o al agua o al contenido de sal en el suelo, mayor florecimiento, fácil maduración acelerada por la cosecha, mayores rendimientos de la cosecha, mejor calidad y/o mayor valor nutricional de los productos cosechados, mejor capacidad de almacenamiento y/o procesamiento de los productos cosechados son posibles y exceden los efectos esperados.

Los compuestos de fórmula I y los fitoprotectores se aplican generalmente como composiciones tales como concentrados emulsionantes, concentrados en suspensión, soluciones directamente diluibles o pulverizables , pastas untuosas, emulsiones diluidas, polvos solubles, polvos dispersables , polvos humectantes, partículas, granulos o cápsulas en sustancias poliméricas, que al menos comprenden uno de los ingredientes activos de conformidad con la invención y que se seleccionarán para adaptarse a los objetivos pretendidos y las circunstancias imperantes.

En estas composiciones, el ingrediente activo se emplea en forma pura, un ingrediente activo sólido, por ejemplo en una granulometría específica o preferentemente junto con al menos uno de los auxiliares generalmente utilizados en la técnica de formulación, como expansores, disolventes o medios sólidos o como compuestos activos en la superficie ( tensioactivos) .

Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos hidrogenados parcialmente o no hidrogenados, preferentemente las fracciones C8 a C12 de alquilbencenos , como mezclas de xilenos, naftálenos alquilados o tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o cicloalifáticos , como parafinas o ciclohexano, alcoholes, como etanol, propanol o butanol, glicoles y sus éteres y ésteres como propilenglicol , éter de dipropilenglicol , etilenglicol o etilenglicol monometil éter o etilenglicol monoetil éter, cetonas, como ciclohexanona , isoforona o alcohol de diacetona, disolventes fuertemente polares, como N-metilpirrolid-2-ona, dimetil sulfóxido o N,N-dimetilformamida, agua, aceites vegetales epoxidados o no epoxidados, como aceite de soja, coco, ricino o colza epoxidados o no epoxidados y aceites de silicona.

Los portadores sólidos que se utilizan por ejemplo para polvos dispersables y partículas son, por regla general, minerales naturales de tierra, como calcita, talco, caolina, montmorillonita o atapulgita. Para mejorar las propiedades físicas, también es posible incluir sílicas altamente dispersables o polímeros absorbentes altamente dispersables. Los portadores absorbentes de partículas adecuados para gránulos son los tipos porosos, como pómez, ladrillo picado, sepiolita o bentonita, y materiales de portador no absorbentes adecuados como calcita o arena. Asimismo, se puede utilizar un gran número de materiales peletizados de naturaleza orgánica o inorgánica, en especial, dolomita o residuos vegetales triturados.

Los compuestos tensioactivos adecuados son, en función del tipo de ingrediente activo que se desea formular, tensioactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos o mezclas de tensioactivos que tienen buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes. Los tensioactivos que se mencionan a continuación solo deben considerarse a modo de ejemplo; en la técnica de formulación se utilizan muchos otros tensioactivos y de conformidad con la invención, se describen en la bibliografía relevante.

Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, especialmente, derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos de ácidos grasos saturados o no saturados o de alquil fenoles que pueden contener entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 grupos glicol éter y entre aproximadamente 8 y aproximadamente 20 átomos de carbono en el radical de hidrocarburo (ciclo) alifático o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 átomos de carbono en la porción alquilo de los alquil fenoles. También son adecuados los aditivos de óxido de polietileno solubles en agua con polipropilenglicol , etilendiamino polipropilenglicol o alquil polipropilenglicol que tienen entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena alquilo y entre aproximadamente 20 y aproximadamente 250 grupos de etilenglicol éter y entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 grupos de propilenglicol éter. Normalmente, los compuestos mencionados contienen entre 1 y aproximadamente 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos que pueden mencionarse son nonilfenoxipolietoxietanol , poliglicol éter de aceite de ricino, aditivos de polipropilenglicol/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol , polietilenglicol u octifenoxipolietoxietanol . También son adecuados los esteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, como trioleato de polioxietileno sorbitán.

Los tensioactivos catiónicos son, especialmente sales de amonio cuaternarias que tienen generalmente al menos un radical alquilo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 22 átomos C como sustituyentes y como otros sustituyentes (halogenados o no halogenados) , radicales alquilo o hidroxialquilo o bencilo inferiores. Las sales tienen preferentemente la forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos . Los ejemplos son cloruro de estearil trimetil amonio y bromuro de bencil bis (2-cloroetil) etil amonio.

Los ejemplos de tensioactivos aniónicos adecuados incluyen jabones solubles en agua o compuestos tensioactivos, sintéticos y solubles en agua. Los ejemplos de jabones adecuados incluyen sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio (sustituidas o no sustituidas) de ácidos grasos que tienen entre aproximadamente 10 y aproximadamente 22 átomos C como las sales sódicas o de potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácido graso naturales que se obtienen, por ejemplo, del aceite de coco o de resina ; también se deben mencionar los metil tauratos de ácido graso. Sin embargo, los tensioactivos sintéticos se utilizan con mayor frecuencia, en particular sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de bencimidazol sulfonado o alquilaril sulfonatos. Como regla, los sulfonatos y sulfatos grasos están presentes como sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio (sustituidas o no sustituidas) y suelen tener un radical alquilo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 22 átomos C. Alquilo también incluye la porción alquilo de radicales acilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son las sales sódicas o de calcio de ácido lignosulfónico, del éster dodecilsulfónico o de una mezcla de sulfato de alcohol graso preparada de ácidos grasos naturales. Este grupo también incluye las sales de ésteres sulfúricos y ácidos sulfúricos de aditivos de óxido de etileno/alcohol graso. Los derivados de bencimidazol sulfonado contienen preferentemente 2 grupos sulfonilo y un radical de ácido graso de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 22 átomos C. Los ejemplos de alquil aril sulfonatos son sales sódicas, de calcio o trietanol amonio del ácido decilbencenosulfónico, de ácido dibutil-naftaleno-sulfónico o de un ácido naftaleno-sulfónico/condensado formaldéhido . Asimismo, son posibles fosfatos adecuados, como sales de éster fosfórico de un aditivo de un p-nonilfenol/ (4-14) óxido de etileno o fosfolípidos . Otros fosfatos adecuados son tris-ésteres de ácido fosfórico con alcoholes alifáticos o aromáticos y/o bi-ésteres de ácidos alquil fosfónicos con alcoholes alifáticos o aromáticos que constituyen un adyuvante del tipo aceite de alto rendimiento. Estos tri-ésteres se han descrito, por ejemplo, en O0147356, O0056146, EP-A-0579052 o EP-A-1018299 o están disponibles para la venta con su denominación química. Los tri-ésteres preferidos de ácido fosfórico para uso en las nuevas composiciones son tri- (2-etilhexil) fosfato, tri-n-octil fosfato y tri-butoxietil fosfato, donde se prefiere tri- (2-etilhexil) fosfato. Un bi-éster adecuado de ácidos alquil fosfónicos incluye bi- (2-etilhexil) - (2-etilhexil) -fosfonato, bi- (2-etilhexil) - (n-octil) -fosfonato, dibutil -butil fosfonato y bi- (2-etilexil) -tripropilen-fosfonato, donde se prefiere especialmente bi- (2-etilhexil) -(n-octil ) fosfonato .

Las composiciones de conformidad con la invención pueden incluir preferente y adicionalmente un aditivo que comprende un aceite de origen animal o vegetal, un aceite mineral, ésteres de alquilo de los aceites o mezclas de los aceites y derivados de aceite. La cantidad de aditivo de aceite utilizada en la composición de conformidad con la invención oscila generalmente entre 0,01% y 10%, en base a la mezcla en aerosol. Por ejemplo, el aditivo de aceite puede incorporarse al tanque de pulverización en la concentración deseada después de que la mezcla en aerosol ha sido preparada. Los aditivos de aceite preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza como ADIGOR® y MERO®, aceite de olive o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado, como AMIGO® (Rhóne-Poulenc Canadá Inc.), alquil ésteres de aceites de origen vegetal, por ejemplo, los derivados de metilo, o un aceite de origen animal, como aceite de pescado o sebo bovino. Un aditivo preferido contiene, por ejemplo, como componentes activos básicamente un 80% en peso de ésteres de alquilo de aceites de pescado y un 15% en peso de aceite de colza metilado, y también un 5% en peso de emulsionantes habituales y modificadores de pH. Los aditivos de aceite preferido comprenden especialmente ésteres de alquilo de ácidos grasos C8-C22 especialmente los derivados de metilo de ácidos grasos i2-Ci8i por ejemplo, los ésteres de metilo de ácido láurico, ácido palmítico y oleico son importantes. Estos ésteres son conocidos como laurato de metilo (CAS-111-82-0) , palmitato de metilo (CAS-112-39-0) y oleato de metilo (CAS-112-62-9) . Un derivado de éster de metilo de ácido graso preferido es Emery® 2230 and 2231 (Cognis GmbH) . Estos y otros derivados de aceite también son conocidos del Compendium of Herbicide Adjuvants, 5th Edition, Southern Illinois University, 2000. Asimismo, se pueden utilizar ácidos grasos alcoxilados como aditivos en las composiciones inventivas así como también aditivos a base de polimetilsiloxano, que se han descrito en WO08/037373.

La aplicación y acción de los aditivos de aceite pueden mejorar aún más mediante su combinación con sustancias tensioactivas , como tensioactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos, no iónicos y catiónicos adecuados se enumeran en las páginas 7 y 8 de WO 97/34485. Las sustancias tensioactivas preferidas son tensioactivos aniónicos del tipo dodecil bencil sulfonato, especialmente sales de calcio de estos, y también tensioactivos no iónicos de alcohol graso del tipo etoxilado.

Se prefieren los alcoholes grasos CÍ2-C22 etoxilados que tienen un grado de etoxilación de entre 5 y 40! Los ejemplos de tensioactivos disponibles para la venta son los tipos Genapol (Clariant AG) . Asimismo, se prefieren los tensioactivos de silicona, especialmente los heptametiltrisiloxanos modificados por óxido de polialquilo, que están disponibles para la venta, por ejemplo como Silwet L-77®, así como también tensioactivos perfluorados . La concentración de sustancias tensioactivas en relación con el aditivo total oscila generalmente entre 1% y 30% en peso. Los ejemplos de aditivos de aceite que consisten en mezclas de aceites o aceites minerales o derivados de estos con tensioactivos son Edenor ME SU®, Turbocharge® (Syngenta AG, CH) y Actipron® (BP Oil UK Limited, GB) .

Las sustancias tensioactivas también pueden utilizarse por sí solas en las formulaciones, es decir sin aditivos de aceite .

Asimismo, la incorporación de un disolvente orgánico a la mezcla de aditivo de aceite/tensioactivo puede contribuir a la mejora de la acción. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, Solvesso® (ESSO) y Aromatic Solvent® (Exxon Corporation) . La concentración de los disolventes puede oscilar entre 10 y 80% en peso del peso total. Los aditivos de aceite, que pueden estar en una mezcla con disolventes, se describen, por ejemplo en US-A-4 834 908. Un aditivo de aceite disponible para la venta y describeda en el documento se conoce con la marca MERGE® (BASF Corporation) . Otro aditivo de aceite que se prefiere de conformidad con la invención es SCORE® (Syngenta Crop Protection Canadá.) Además de los aditivos de aceite arriba enumerados, para mejorar la actividad de las composiciones de conformidad con la invención también es posible la incorporación de formulaciones de alquilpirrolidonas (por ejemplo, Agrimax®) a la mezcla en aerosol. Las formulaciones de látex sintético, como, por ejemplo, poliacrilamida , compuestos de polivinilo o poli-l-p-menteno (por ejemplo, Bond®, Courier® o Emerald®) también pueden utilizarse. Las soluciones que contienen ácido propiónico, por ejemplo, Eurogkem Pen-e-trate®, también pueden mezclarse en la mezcla en aerosol como agentes promotores de la actividad.

Como regla general, las composiciones comprenden entre un 0,1% y un 99%, especialmente entre un 0,1% y un 95%, de ingrediente activo de la fórmula I y entre un 1 y un 99,9%, especialmente entre un 5% y un 99,9% de al menos un adyuvante sólido o líquido, siendo posible como regla que entre un 0% y un 25%, especialmente entre un 0,1% y un 20%, de la composición sean tensioactivos (% significa en cada caso porcentaje en peso) . Aunque se prefieren las composiciones concentradas para los bienes comerciales, el usuario final utiliza, como regla, composiciones diluidas que tienen concentraciones básicamente inferiores de ingrediente activo.

Las composiciones también pueden comprender otros auxiliares sólidos o líquidos, como estabilizadores, por ejemplo aceites vegetales epoxidados o no epoxidados (por ejemplo, aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidado) , antiespumantes , por ejemplo aceite de silicona o conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y/o adherentes; fertilizantes, en especial fertilizantes que contienen nitrógeno, como nitratos y urea de amonio como se describe en WO08/017388, que pueden mejorar la eficacia de los compuestos utilizados en la invención; u otros ingredientes activos para lograr efectos específicos, por ejemplo, sales de amonio o fosfonio, en especial, haluros (hidrógeno) sulfatos, nitratos, (hidrógeno) carbonatos , citratos, tartratos, formiatos y acetatos como se describe en WO07/068427 y WO07/068428, que también pueden mejorar la eficacia de los compuestos utilizados en la invención y que pueden utilizarse en combinación con potenciadores de la penetración como ácidos grasos alcoxilados ; bactericidas, fungicidas, nematocidas, activadores vegetales, molusquicidas o herbicidas.

Las composiciones de conformidad con la invención se preparan de una manera por sí conocida, en ausencia de auxiliares por ejemplo, mediante la trituración, el monitoreo y/o la compresión de un ingrediente activo sólido y en presencia de al menos un auxiliar, por ejemplo, mediante la mezcla y/o trituración del ingrediente activo con el auxiliar (o auxiliares) . Estos procesos para la preparación de las composiciones y el uso de los compuestos I para preparar estas composiciones también son objeto de la invención.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para combatir y controlar pestes que comprende el tratamiento de las pestes o el locus de las pestes o la planta susceptible de ataque por una peste con una cantidad efectiva a nivel insecticida, nematicida o molusquicida de una composición de conformidad con esta invención.

Los métodos de aplicación para las composiciones, es decir, los métodos para controlar las pestes del tipo previamente mencionado, como pulverización, atomización, espolvoreo, cepillado, recubrimiento, dispersión o volcado -que se deben seleccionar para adaptarse a los objetivos pretendidos de las circunstancias vigentes - y el uso de las composiciones para controlar pestes son otros objetos de la invención. Las proporciones de concentración típicas oscilan entre 0,1 y 1000 ppm, preferentemente entre 0,1 y 500 ppm, del ingrediente activo. La proporción de aplicación por hectárea es generalmente 1 a 2000 gramos del ingrediente activo por hectárea, en particular 10 a 1000 g/ha, preferentemente 10 a 600 g/ha.

Un método de aplicación preferido en el campo de la protección del cultivo es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar) , siendo posible seleccionar la frecuencia y proporción de aplicación para conciliar el daño de la infestación con la peste en cuestión. En forma alternativa, el ingrediente activo puede alcanzar la planta mediante el sistema de raíz (acción sistémica) , empapando el locus de las plantas con una composición líquida o incorporando el ingrediente activo en forma sólida en el locus de las plantas, por ejemplo, en el suelo, por ejemplo, en forma de gránulos (aplicación al suelo) . En el caso de cultivos de arroz, los gránulos pueden incorporarse al arrozal inundado .

Las composiciones de conformidad con la invención también son adecuadas para proteger el material de propagación de la planta, por ejemplo, semillas como fruta, tubérculos o granos, o plantas de vivero, de las pestes arriba mencionadas. El material de propagación puede tratarse con las composiciones previo a su cultivo, por ejemplo, la semilla puede tratarse antes de su siembra. En forma alternativa, las composiciones pueden aplicarse a semillas (revestimiento) remojando los granos en una composición líquida o aplicando una capa de una composición sólida. También es posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el sitio de aplicación, por ejemplo en el surco para siembra durante la siembra. Estos métodos de tratamiento para el material de propagación de la planta y el material de propagación de la planta tratado son objeto de la invención.

Otros métodos de aplicación de las composiciones de conformidad con la invención comprenden la aplicación por goteo en el suelo, goteo de partes de plantas como bulbos o tubérculos de raíz, empapado del suelo así como también inyección del suelo. Estos métodos son conocidos en la técnica .

Para aplicar composiciones de conformidad con la invención como un insecticida, acaric da, nematicida o molusquicida a una peste, un locus de una peste o una planta susceptible de ataque por una peste, se formula un compuesto de fórmula I y el protector en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula I, un diluyente o portador inerte adecuado y opcionalmente , un adyuvante de formulación en forma de un agente tensioactivo (SFA, por sus siglas en inglés) como se describe en la presente, o por ejemplo, en EP-B-1062217. Los SFA son químicos capaces de modificar las propiedades de una interfaz (por ejemplo, interfaces líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) disminuyendo la tensión interfacial y por lo tanto, derivando en cambios en otras propiedades (por ejemplo, dispersión, emulsificación y humectación) . Se prefiere que todas las composiciones (tanto formulaciones sólidas como líquidas) comprendan entre un 0,0001 y un 95% en peso, más preferentemente entre un 1 y un 85%, por ejemplo entre un 5 y un 60% en peso de un compuesto de fórmula I. La composición suele utilizarse para controlar pestes de forma tal que un compuesto de fórmula I se aplique en una proporción que oscila entre 0,1 g y 10kg por hectárea, preferentemente entre lg y 6kg por hectárea, más preferentemente entre lg y lkg por hectárea.

Cuando se utiliza en el recubrimiento de semillas, un compuesto de fórmula I se utiliza en una proporción de entre 0,0001g y lOg (por ejemplo, 0,001g o 0,05g), preferentemente entre 0,005g y lOg, más preferentemente, entre 0,005g y 4g por kilogramo de semilla.

Las composiciones pueden elegirse de un número de tipos de formulación, que incluyen polvos secos (DP, por sus siglas en inglés) , polvos solubles (SP, por sus siglas en inglés) , gránulos solubles en agua (SG, por sus siglas en inglés) , gránulos dispersables en agua (WG) , polvos humectantes ( P) , gránulos (GR, por sus siglas en inglés) (de liberación rápida o lenta) , concentrados solubles (SL, por sus siglas en inglés) , líquidos miscibles en aceite (OL, por sus siglas en inglés) , líquidos de volumen ultra bajo (UL, por sus siglas en inglés) , concentrados emulsionantes (EC, por sus siglas en inglés) , concentrados dispersables (DC, por sus siglas en inglés) , emulsiones (tanto aceite en agua (E , por sus siglas en inglés) como agua en aceite (EO, por sus siglas en inglés) ) , micro emulsiones (ME, por sus siglas en inglés) , concentrados de suspensión (SC, por sus siglas en inglés) , concentrado de suspensión a base de aceite (OD, por sus siglas en inglés) , aerosoles, formulaciones de rocío/humo, suspensiones de cápsula (CS, por sus siglas en inglés) y formulaciones de tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier instancia dependerá del objetivo particular previsto y las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula I y, opcionalmente, el fitoprotector .

Los polvos secos (DP, por sus siglas en inglés) pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I y opcionalmente el protector, con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselgur, tiza, tierras diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla para formar un polvo fino.

Los polvos solubles (SP, por sus siglas en inglés) pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I y opcionalmente el fitoprotector, con una o más sales inorgánicas solubles en agua (como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (como un polisacárido) y opcionalmente , uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de los agentes para mejorar la solubilidad/dispersabilidad en agua. La mezcla posteriormente se tritura para formar un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (SG, por sus siglas en inglés) .

Los polvos humectantes (WP) pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I y opcionalmente el protector, con uno o más diluyentes o portadores sólidos, uno o más agentes humectantes y preferentemente uno o más agentes dispersantes y opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla se tritura posteriormente en un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (WG, por sus siglas en inglés) .

Los gránulos (GR, por sus siglas en inglés) pueden formarse granulando una mezcla de un compuesto de fórmula I y opcionalmente, el protector y uno o más diluyentes o portadores sólidos polvorosos, o de gránulos blancos pre formados mediante la absorción de un compuesto de fórmula I y opcionalmente, el protector (o una solución de esta, en un agente adecuado) en un material granular poroso (como pómez, arcillas de atapulgita, tierras de FUller, kieselgur, tierras diatomeas mazorca triturada) o mediante la absorción un compuesto de fórmula I y opcionalmente, el fitoprotector (o una solución de este, en un agente adecuado) en un material duro (como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y secando, de ser necesario. Los agentes que suelen utilizarse para ayudar a la absorción o adsorción incluyen disolventes (como disolventes de petróleo aromáticos y alifáticos, alcoholes, éteres, cetonas y esteres) y agentes adhesivos (como acetatos de polivinilo, alcoholes de polivinilo, dextrinas, azúcares y aceites vegetales) . También se pueden incluir uno o más de otros aditivos en gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, un agente humectante o un agente dispersante) .

Los concentrados dispersables (DC, por sus siglas en inglés) pueden prepararse disolviendo un compuesto de fórmula I y opcionalmente el protector, en agua o un disolvente orgánico, como una cetona, un alcohol, o glicol-éter. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un tanque pulverizador) .

Los concentrados emulsionantes (EC, por sus siglas en inglés) o emulsiones de aceite en agua (EW, por sus siglas en inglés) pueden prepararse disolviendo un compuesto de fórmula I y opcionalmente, el protector, en un disolvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes, o una mezcla de los agentes) . Los disolventes orgánicos correctos para utilizar en EC incluyen hidrocarburos aromáticos (como alquilbencenos o alquilnaftálenos , ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca registrada) , cetonas (como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona) , dimetilamidas de ácidos grasos (como dimetilamida de ácido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto EC puede emulsionar espontáneamente con la incorporación de agua, para producir una emulsión con estabilidad suficiente para permitir la aplicación por pulverización a través de un equipo adecuado. La preparación de E implica obtener un compuesto de fórmula I y opcionalmente , el protector, como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, generalmente por debajo de los 70 °C) o en solución (mediante la disolución en un disolvente adecuado) y emulsionando el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más SFA, bajo un cizallamiento alto, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para utilizar en EW incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (como clorobencenos) , disolventes aromáticos (como alquilbencenos o alquilnaftálenos) u otros disolventes orgánicos adecuados que tienen baja solubilidad en agua.

Las microemulsiones (ME) pueden prepararse mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más SFA, para producir, en forma espontánea, una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Un compuesto de fórmula I y, opcionalmente , el fitoprotector, está presente inicialmente en agua o en el disolvente/mezcla de SFA. Los disolventes adecuados para uso en ME incluyen aquellos previamente descritos para su uso en EC o en EW. Una ME puede ser ün sistema de aceite en agua o de agua en aceite (la presencia de alguno de los sistemas puede determinarse mediante mediciones de conductividad) y puede ser adecuado para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para su dilución en agua, ya sea manteniéndose como una microemulsión o formando una emulsión convencional de aceite en agua.

Los concentrados de suspensión (SC, por sus siglas en inglés) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas no solubles en agua y finamente divididas de un compuesto de fórmula I y, opcionalmente, el protector. Los SC pueden prepararse a través de la molienda con bolas o perlas de un compuesto sólido en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Uno o más agentes humectantes pueden incluirse en la composición y un agente de suspensión puede incluirse para reducir la proporción de fijación de las partículas. En forma alternativa, un compuesto de fórmula I y opcionalmente, el protector, puede molerse a seco y agregarse al agua que contiene agentes previamente descritos para producir el producto terminado deseado.

El concentrado de suspensión a base de aceite (OD) puede prepararse de manera similar suspendiendo partículas sólidas insolubles y divididas finamente de un compuesto de fórmula I y opcionalmente el protector, en un fluido orgánico (por ejemplo, al menos un aceite mineral o vegetal) . OD puede comprender además al menos un promotor de penetración (por ejemplo un alcohol etoxilado o un compuesto relacionado) , al menos un tensioactivo no iónico y/o al menos un tensioactivo aniónico, y opcionalmente al menos un aditivo del grupo de emulsionantes, agentes inhibidores de espuma, conservantes, anti -oxidantes , colorantes y/o materiales de relleno inerte. Un OD es adecuado para dilución con agua antes de su uso para producir una solución para pulverización con estabilidad suficiente para permitir la aplicación de pulverización a través del equipo adecuado.

Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula I y el fitoprotector y un carburante adecuado (por ejemplo, n-butano) . Un compuesto de fórmula I y el protector también pueden disolverse o dispersarse en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua, como n-propanol) para producir composiciones para su uso en bombas rociadoras manuales, no presurizadas .

Un compuesto de fórmula I y el protector pueden mezclarse en el estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, humo que contiene el compuesto.

Las suspensiones en cápsulas (CS) pueden prepararse en una forma similar a la preparación de las formulaciones de EW pero con una etapa de polimerización adicional tal que se obtiene una dispersión acuosa de gotas de aceite en donde cada gota de aceite se encapsula con una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula I y opcionalmente , el fitoprotector y, opcionalmente, un portador o diluyente de este. La cubierta polimérica puede producirse por una reacción de policondensación interfacial o por un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden permitir una liberación controlada del compuesto de fórmula I y el protector y pueden utilizarse para el tratamiento con semillas. Un compuesto de fórmula I también puede formularse en una matriz polimérica biodegradable para permitir una liberación lenta y controlada del compuesto.

Un compuesto de fórmula I y un fitoprotector también pueden formularse para utilizarse como un tratamiento de semillas, por ejemplo, como una composición polvorosa, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (DS) , un polvo soluble en agua (SS) , o un polvo dispersable en agua para el tratamiento de suspensiones (WS) , o como una composición líquida, que incluye un concentrado fluido (FS) , una solución (LS) o una suspensión en cápsula (CS) . Las preparaciones de composiciones de DS, SS, WS, FS y LS son muy similares a aquellas de las composiciones de DP, SP, P, SC, OD y DC, respectivamente, descritas más arriba. Las composiciones para tratar la semilla pueden incluir un agente para ayudar a la adhesión de la composición a la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera que forma una película) .

Una composición utilizada de conformidad con la presente invención puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición (por ejemplo, al mejorar la humectación, retención o distribución en superficies, la resistencia a la lluvia en superficies tratadas o la absorción o movilidad de un compuesto de fórmula I) . Los aditivos incluyen agentes tensioactivos (SFA) , aditivos en aerosol a base de aceites, por ejemplo, algunos aceites minerales o aceites vegetales naturales (como aceite de soja y colza) , y mezclas de estos con otros adyuvantes biomej oradores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula I) . Se puede mejorar el efecto de un compuesto de fórmula I incorporando sales de amonio y/o fosfonio, y/u opcionalmente al menos un promotor de penetración como alcoxilados de alcohol graso (por ejemplo, éster de metilo de aceite de colza) o ésteres de aceite vegetal.

Los agentes humectantes, los agentes dispersantes y los agentes emulsionantes pueden ser agentes tensioactivos (SFA) del tipo catiónico, aniónico, anfotérico o no iónico.

Los SFA adecuados para el tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternarios (por ejemplo, bromuro de cetrilmetilamonio) , imidazolinas y sales aminas.

Los SFA aniónicos adecuados incluyen sales metálicas alcalinas de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, lauril sulfato sódico) , sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbenceno sulfonato de sodio, dodecilbenceno sulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de sulfonato de naftaleno de di - isopropilo y tri-isopropilo de sodio) , éter sulfato, éter sulfato de alcohol (por ejemplo, lauril-3-sulfato de sodio) , éter carboxilatos (por ejemplo, sodio lauril-3-carboxilato) , ésteres de fosfato (productos de la reacción de uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente, di-ésteres) , por ejemplo la reacción entre alcohol láurico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos pueden etoxilarse) , sulfosuccinamatos , parafina o sulfonatos de olefina) , tauratos y lignosulfonatos .

Los SFA adecuados del tipo anfotérico incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.

Los SFA adecuados del tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos con alcoholes grasos (como alcohol oleico o cetílico) o con alquilfenoles (como octilfenol, nonilfenol u octilcresol) ; esteres parciales derivados de los ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol ; productos de condensación de los ásteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno) ; alcanolaminas , ásteres simples (por ejemplo, ásteres de polietilenglicol de ácido graso) ; óxidos de amina (por ejemplo, óxido de amina de lauril dimetilo) y lecitinas.

Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (como polisacáridos , polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas esponjosas (como bentonita o atapulgita) .

Una composición de conformidad con la invención puede aplicarse mediante cualquier medio conocido de aplicación de compuestos pesticidas. Por ejemplo, se puede aplicar a las pestes o a un locus de las pestes (como un hábitat de las pestes, o una planta cultivada susceptible de infestación por las pestes) o a cualquier parte de la planta, que incluye, el follaje, los tallos, las ramas o las raíces, a la semilla antes de plantarse o a otro medio en donde las plantas crecen o se han de plantear (como el suelo que rodea las raíces, el suelo en general, agua de arrozal o sistemas de cultivo hidropónico) , en forma directa o puede pulverizarse, espolvorearse o aplicarse por inmersión, aplicarse como una crema o una formulación de pasta, aplicarse como un vapor, o aplicarse a través de la distribución o incorporación de una composición (como una composición granular o una composición incluida en una bolsa soluble en agua) en el suelo o en un entorno acuoso.

Una composición de conformidad con la invención puede también inyectarse en las plantas o pulverizarse en la vegetación utilizando técnicas de pulverización electrodinámicas u otros métodos de bajo volumen, o aplicarse mediante sistemas de irrigación terrestre o aérea.

Las composiciones para uso como preparaciones acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) suelen proporcionarse en la forma de un concentrado que contiene una alta proporción del ingrediente activo, el concentrado se agrega al agua antes del uso. Estos concentrados, que pueden incluir DC, SC, OD, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG y CS suelen ser necesarios para soportar el almacenamiento por períodos prolongados y, después del almacenamiento, para ser capaces de incorporarse al agua para formar preparaciones acuosas que siguen siendo homogéneas por un tiempo suficiente para poder aplicarse mediante un equipo convencional de pulverización. Las preparaciones acuosas pueden contener diferentes cantidades de un compuesto de fórmula I (por ejemplo, entre 0,0001 y 10% en peso) en función del fin para el cual se utilizarán.

Una composición de conformidad con la invención puede utilizarse en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo y más particularmente, nitrato de amonio y/o fertilizadoras de urea) . Los tipos de formulación adecuados incluyen granulos de fertilizante. Las mezclas contienen hasta un 25% en peso del compuesto de fórmula I.

Por lo tanto, la invención también proporciona una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula I y un fitoprotector .

Las composiciones de la invención pueden incluir otros compuestos que tienen actividad biológica, por ejemplo, micronutrientes, sacáridos, aminoácidos, flavonoides, quininas; u otros activadores y/o estimuladores y/o reguladores del crecimiento vegetal como por ejemplo, hormonas naturales o sintéticas, auxinas, brasinoesteroides , giberelinas, poliaminas, ácido abscísico, citoquininas , jasmonatos, cis-jasmonatos, estrigolactonas , ácido salicílico, etileno, 1-metilciclopropeno, o derivados de estos; o compuestos que poseen actividad fungicida, herbicida, protectora, insecticida, nematicida o acárida.

Los métodos para aplicar o tratar ingredientes activos pesticidas en el material de propagación vegetal, especialmente, semillas, son conocidos en la técnica e incluyen los métodos de preparación, revestimiento, peletizado, remojo y aplicación del material de propagación. Se prefiere que el material de propagación vegetal sea una semilla.

A pesar de que se cree que el método actual puede aplicarse a una semilla en cualquier estado fisiológico, se prefiere que la semilla dure lo suficiente para no sufrir daño alguno durante el proceso de tratamiento. Generalmente, la semilla sería una semilla que ha sido cosechada del campo; extraída de la planta y separada del bulbo, tallo, capa externa, y pulpa circundante o el material vegetal que no es una semilla. La semilla sería preferentemente biológicamente estable en la medida en que el tratamiento no causaría daño biológico a la semilla. Se considera que el tratamiento puede aplicarse a la semilla en todo momento entre su cosecha y siembra o durante el proceso de siembra (aplicaciones directas de semilla) . La semilla también puede pregerminarse antes o después del tratamiento.

Incluso la distribución del compuesto y su adherencia a las semillas es deseable durante el tratamiento del material de propagación. El tratamiento puede variar desde una película fina (revestimiento) de una formulación que contiene el compuesto, por ejemplo, una mezcla de ingredientes activos, en un material de propagación vegetal, como una semilla, donde el tamaño original y/o forma son reconocibles en un estado intermedio (como recubrimiento) y posteriormente a una película más gruesa (como peletizar con muchas capas de materiales diferentes (como portadores, por ejemplo, arcillas; formulaciones diferentes, como de otros ingredientes activos; polímeros y colorantes) donde la forma y/o tamaño original de la semilla ya no es reconocible en el material de liberación controlada o se aplica entre capas de materiales, o ambos. El tratamiento de la semilla se produce en una semilla no sembrada y el término "semilla no sembrada" se refiere a una semilla en un período entre la cosecha de la semilla y su siembra en el suelo para la germinación y crecimiento vegetal.

El tratamiento de una semilla no sembrada no incluye aquellas prácticas en donde el ingrediente activo se aplica al suelo pero incluiría cualquier práctica de aplicación enfocada en la semilla durante el proceso de plantación.

Preferentemente, el tratamiento se realizaría antes de la siembra de la semilla para que la semilla sembrada haya sido pretratada con el compuesto. En particular, el revestimiento o peletizado de la semilla se prefieren en el tratamiento del compuesto. Como resultado del tratamiento, el compuesto se adhiere a la semilla y por lo tanto, está disponible para el control de pestes.

Las semillas tratadas pueden almacenarse, administrarse, sembrarse y trabajarse al igual que otra semilla tratada con ingrediente activo.

La invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos de preparación. Los datos de H-NMR de algunos compuestos de la invención muestran ampliación de la línea a temperatura ambiente, lo que sugiere la existencia de isómeros conformacionales plurales debido, por ejemplo, a tautomerismo ceto-enol, rotación obstaculizada, inversión del anillo en la porción de piperidina o inversión del nitrógeno en el centro N-OR de piperidina. Las señales amplias han sido etiquetadas con "br" .

EJEMPLO 1 : Preparación de etil áster del ácido 8-metoxi-l-metil-2-oxo-3 - (2,4, 6- trimetil-fenil) - 1 , 8 -diaza-espiro [ , 5] dec-3-en-4-il áster carbónico (Compuesto P1.2) Etapa 1: Preparación de 4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-3-(2,4, 6 - rimet il - fenil ) -1, 8-diaza-es iro[4, 5] dec - 3 - en- 2 -ona (Compuesto P2.2) [dos-etapas (amida N-alquilación y ciclización) , procedimiento de un recipiente] A una solución de metil éster del ácido l-metoxi-4- [2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetilamino] -piperidina-4 -carboxílico [que se preparó de conformidad con el WO09/049851] (850 mg, 2,44 mmoleses) en dimetilformamida (20 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (122 mg, 55% p/p dispersión en aceite mineral, 2,81 mmoleses) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora, se trató con yoduro de metilo (0,175 mi, 398 mg, 2,81 mmoleses) por goteo, y se agitó adicionalmente a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla, que se volvió a enfriar a 0°C, se agregó metóxido de sodio (198 mg, 3,66 mmoleses) en una porción, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, a 40°C durante 30 minutos y después de la adición de metóxido de sodio (-20 mg) a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso helado, se acidificó hasta un pH de 5-6 con una solución acuosa HC1 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto aceitoso bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) , y se trituró adicionalmente con éter dietílico frío, se filtró y se secó. Rendimiento: 338 mg de 4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-3- (2,4, 6 -trimetil- fenil ) -1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2.2) como un sólido, p.f. 241-243°C.

XH-NMR (CD3OD) : 1,44 (br m, 1H) , 1,72 (br m, 1H) , 2,10 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,33 (br m, 1H) , 2,48 (br m, 1H) , 2,89 (señal br, 3H) , 3,20 (br m, 1H) , 3,27-3,43 (señales br, total 3H) , 3,54 (s, 3H) , 6,89 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 331 (M+H)+, LC/MS (ES-): 329 (M-H) " Etapa 2: Preparación de etil éster del ácido 8-metoxi-l- metil-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza- espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (compuesto del título P1.2) A una solución de 4 -hidroxi - 8 -metoxi - 1 -met i 1 -3 - (2,4, 6 -trimetil - fenil) -1, 8-diaza-es iro [4, 5] dec-3- en-2- ona (238 mg, 0,72 mmoleses) , trietilamina (0,15 mi, 109 mg, 1,08 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (2 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se agregó por goteo cloroformato de etilo (0,075 mi, 85 mg, 0,79 mmoles) . La suspensión se agitó a 0°C durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 5:1) , Rendimiento: 145 mg de etil éster del ácido 8-metoxi-l-metil-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (compuesto del título P1.2) como un sólido blanco, p.f. 134-136°C.

""¦H-NMR (CDC13) : 1,05 (t, 3H) , 1,59 (br m, 1H) , 1,83 (br m, 1H) , 2,15 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,36 (br m, 2H) , 2,88 (br m, 1H) , 2,95 (br s, 3H) , 3,22 (br m, 1H) , 3,38 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 3,98 (q, 2H) , 6,84 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 403 (M+H) + EJEMPLO 2 : Preparación de 4 -Hidroxi - 8 -metoxi - 1 -meti 1 - 3 - (2,4,6 -trimet il - fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-encona (Compuesto P2.2) Etapa 1: Preparación de 4-benciloxi-8-metoxi-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -1 , 8-diaza-espiro [4,5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P3.4) A una suspensión de 4 -hidroxi-8 -metoxi-3 - (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -l,8-diaza-espiro[4,5]dec -3-en-2-ona [que se preparó de conformidad con el WO09/049851] (67,0 g, 211,7 mmoles) en acetona (900 mi) se agregó por goteo carbonato de potasio (35,1 g, 254,1 mmoles), seguido de bromuro de bencilo (35,3 mi, 50,7 g, 296,4 mmoles) . La suspensión se agitó a reflujo durante una hora, después se vertió en agua helada y acetato de etilo. El precipitado resultante se filtró, se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y secó sobre pentóxido de fósforo al vacío a 50°C durante la noche para proporcionar una primera partida del producto como un sólido blanco (55,8 g) . Las capas del licor madre se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró y se secó adicionalmente para proporcionar 22,6 g del producto. Rendimiento: 78,4 g de 4-benciloxi-8-metoxi-3- (2 , 4 , 6-trimetil - fenil ) -l,8-diaza-es iro[4,5]dec-3-en-2 -ona (Compuesto P3.4) como un sólido, p.f. 184-186°C. 1H-NMR (CDC13) : 1,66 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 2,33 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 4,68 (s, 2H) , 6,13 (br s, 1H) , 6,87 (s, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) .

LC/MS (ES+) : 407 (M+H) + Etapa 2: Preparación de 4-benciloxi-8-metoxi-l-metil-3-(2,4, 6 -trimetil-fenil ) -1 , 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en- 2 -ona (Compuesto P3.5) A una solución de 4 -benciloxi -8 -metoxi - 3 - (2 , 4 , 6 -trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4,5] dec- 3 -en- 2 -ona (40,0 g, 98,4 mmoles) en tetrahidrofurano (500 mi) a 0°C se agregó por goteo bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (108,3 mi, 108,3 mmoles) durante una hora. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se trató con yoduro de metilo (6,75 mi, 15,4 g, 108,2 mmoles) por goteo a 0°C durante 10 minutos. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla de reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado frío. Las - - capas se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendió en éter dietílico, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó. Rendimiento: 28,6 g de 4 -benciloxi - 8-metoxi - 1 -metil -3 - ( 2 , 4 , 6 - trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec -3 -en-2 -ona (Compuesto P3.5) como un sólido, p.f. 139-141°C.

¦"¦H-NMR (CDC13) : 1,52 (br m, 1H) , 1,74 (br m, 1H) , 2,11 (br s, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 2,34 (br m, 2H) , 2,92 (señal br, 3H) , 3,12 (br m, 1H) , 3,30 (m, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,67 (señal br, 2H) , 6,85 (s, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) .

LC/MS (ES+) : 421 (M+H)+ Etapa 3: Preparación de 4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-3-(2,4, 6 -trimetil -fenil ) - 1 , 8-diaza-espiro [4,5] dec -3 -en- 2 -ona (compuesto del título P2.2 ) A una solución de 4-benciloxi-8-metoxi-l-metil-3-(2,4, 6 -trimetil -fenil ) -1 , 8-diaza-espiro [4,5] dec -3 -en-2 -ona (22,6 g, 53,7 mmoles) en metanol (226 mi) y agua (22,6 mi) en un hidrogenador de tipo agitador Parr se agregó Pd 5%/C (22,6 g) . Después de hidrogenación bajo 4 bares H2 a 36°C durante 22 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con carbonato de sodio acuoso saturado bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica se eliminó, la fase acuosa alcalina se acidificó luego de enfriarse a pH 5-6 con una solución acuosa HC1 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 13,0 g de 4 -hidroxi -8 -metoxi - 1-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil ) -1, 8 -diaza -espiro [4, 5] dec-3 -en-2-ona (compuesto del título P2.2) como un sólido, p.f. 239-241°C.

Los datos espectroscópicos fueron idénticos a los que se describen anteriormente bajo Preparación de Ejemplo 1, etapa 1.

EJEMPLO : Preparación de l-Ciclopropilmetil-4-hidroxi-8-metoxi-3 - (2,4, 6 - trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza -espiro [4 , 5] dec-3 -en-2-ona (Compuesto P2.8) Etapa 1: Preparación de 4-benciloxi-l-ciclopropilmetil-8-metoxi - 3 - (2,4, 6 - trimetil - fenil) -1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P3.8) A una solución de 4-benciloxi-8-metoxi-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [4,5] dec- 3 -en-2 -ona (Compuesto P3.4) (1,0 g, 2,46 mmoles) en dioxano (40 mi) se agregó bromometil-ciclopropano (1,257 mi, 1,78 g, 13,16 mmoles) y terc-butóxido de potasio (1,50 g, 13,37 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 5 días, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se suspendió en acetato de etilo/heptano 1:5, se agitó durante la noche, se filtró y se secó para proporcionar una primera partida del producto como un sólido blanco (350 mg) . El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetona 10:1) para proporcionar 205 mg de producto. Rendimiento: 555 mg de 4-benciloxi-l-ciclopropilmetil-8-metoxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P3.8) como un sólido, p.f. 119-121°C. 1H-NMR (CD3OD) : 0,34 (m, 2H) , 0,52 (m, 2H) , 1,10 (m, 1H) , 1,48 (br m, 1H) , 1,83 (br m, 1H) , 2,11 (br s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 2,41 (br m, 1H) , 2,60 (br m, 1H) , 3,12 (br m, 1H) , 3,23 (m, 2H) , 3,24-3,41 (señales br, total 3H) , 3,50 (s, 3H) , 4,72 (señal br, 2H) , 6,91 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,29 (m, 3H) .

LC/MS (ES+) : 461 (M+H) + Etapa 2: Preparación de l-ciclopropilmetil-4-hidroxi-8-metoxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza-espiro [4,5] dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2.8) Se realizó la desbencilación utilizando un hidrogenador © H-Cube de corriente continua: 4-benciloxi-l-ciclopropilmetil-8-metoxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [ , 5] dec-3 -en-2-ona (546mg, 1,34 mmoles) disuelta en metanol (47 mi) y esta solución sustrato (0,029 M) se bombeó dos veces a través un cartucho llenado con Pd 5%/C a una tasa de flujo de 1 mL/min, una temperatura de 35°C y una presión de 2-3 bares. El producto en solución recogido se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1), Rendimiento: 215 mg de l-ciclopropilmetil-4-hidroxi- 8-metoxi-3 - (2,4, 6 -trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3 -en-2 -ona (compuesto del título P2.8) como un sólido blanco, p.f . 223-225°C.

^- MR (CD3OD) : 0,34 (m, 2H) , 0,52 (m, 2H) , 1,11 (m, 1H) , 1,43 (br m, 1H) , 1,78 (br m, 1H) , 2,11 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,41 (br m, 1H) , 2,62 (br m, 1H) , 3,23 (señal br, total 3H) , 3,28-3,45 (señales br, total 3H) , 3,55 (s, 3H) , 6,90 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 371 (M+H)+, 369 (M-H) " EJEMPLO 4 : Preparación de 4-Hidroxi-8-metoxi-l-metil-3-(2,4, 6 -trimetil-fenil) -l,8-diaza-espiro[4,5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2.2) Etapa 1: Preparación de l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P5.1) A una solución de l-metoxi-piperidin-4-ona [que se preparó de conformidad con el Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (100 g, 0,77 mol), metilamina acuosa (40 % p en H20, 86 mi) e hidrocloruro de metilamina (57,5 g, 0,85 mol) en agua (700 mi) a 0°C se agregó una solución de cianuro de potasio (55,5 g, 0,85 mol) en agua (150 mi) por goteo durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Durante los próximos 5 días, la mezcla se trató adicionalmente con hidrocloruro de metilamina (5x 2,6 g, total 13,0 g) , metilamina acuosa (5x 4,3 mi, total 21,5 mi) y cianuro de potasio (5x 2,5 g, total 12,5 g), y se continuó agitando a temperatura ambiente hasta que la reacción se había consideró completa mediante cromatografía de capa delgada. La mezcla acuosa de reacción se extrajo con diclorometano (lx 500 mi, y 4x 200 mi) , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 113,0 g de l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P5.1) como un líquido rojo. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-NMR (CDC13) : 1,36 (br s, 1H) , 1,62-2,22 (señales br, total 4H) , 2,51 (s, 3H) , 2,63-3,41 (señales br, total 4H) , 3, 51 (s, 3H) .

IR (CN) : v 2220 cm"1' LC/MS (ES+) : 170 (M+H) + Etapa 2: Preparación de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-metil-2- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetamida (Compuesto P4.1) Método A: a una solución de l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrilo (20,0 g, 118,2 mmoles) , trietilamina (24,6 mi, 17,9 g, 177,3 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (DMAP, 0,1 g) en tetrahidrofurano (250 mi) a 0-5°C se agregó por goteo una solución de cloruro de (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) - acetilo (25,6 g, 130,0 mmoles) en THF (25 mi) durante 1,5 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un total de tres horas, durante lo cual se trató adicionalmente con cloruro de (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) - acetilo (5,4 g) y trietilamina (7 mi) . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo sólido se suspendió en éter dietílico (500 mi) , se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se secó. Rendimiento: 27,5 g de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-metil-2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetamida (Compuesto P4.1) como un sólido blanco, p.f. 171-178°C. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Hl-NMR (CDC13) : 2,01 (br m, 1H) , 2,11 (br m, 1H) , 2,20 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,34 (br m, 1H) , 2,57 (br m, 1H) , 2,83 (br m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,20 (br m, 1H) , 3,34 (br m, 2H) , 3,50 (br s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 6,85 (s, 2H) .

IR (CN) : v 2231 cm"1' LC/ S (ES+ ) : 330 (M+H) + Método B : a una solución de l-metoxi-4 -metilamino-piperidina-4-carbonitrilo (20,0 g, 118,2 mmoles) en piridina (250 mi) se agregó por goteo cloruro de (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetilo (25,6 g, 130,0 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua helada y se acidificó hasta un pH de 7 con una solución de HC1 2N acuoso. El precipitado espeso resultante se filtró, se lavó con agua fría, se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo sólido se suspendió en hexano, se agitó a temperatura ambiente, se filtró y se secó. Rendimiento: 32,7 g de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-metil-2- (2,4, 6-trimetil- enil) -acetamida (Compuesto P4.1) como un sólido amarillo claro, p.f. 175- 177°C. Los datos espectroscópicos de este material resultaron idénticos a los que se describen anteriormente bajo Preparación de Ejemplo 4, etapa 2, Método A.

Etapa 3: Preparación de metil éster del ácido 1-metoxi-{metil- [2 - (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-carboxílico (Compuesto P4.2) A una suspensión de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-metil-2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetamida (106,0 g, 0,322 mol) en metanol (222 mi) a 15-20°C se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (85,7 mi, 157,8 g, 1,609 mol) durante 75 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se vertió en hielo (1 kg) , se agitó durante una hora, se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de sodio acuoso al 30% hasta un pH de 5-5,5 (enfriamiento externo con hielo) . La mezcla espesa pastosa se diluyó con agua (1000 mi) y se filtró. El residuo sólido se lavó con agua y hexano, se secó con aire y se secó adicionalmente con pentóxido de fósforo al vacío a 40°C durante dos horas. Para eliminar las impurezas inorgánicas (sulfato de sodio) , el material sólido se diluyó con dielorómetaño (600 mi) , se lavó con agua (2x 300 mi) . La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 85,4 g de l-metoxi-4- {metil- [2-(2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-4 -carboxílico metil éster del ácido (Compuesto P4.2) como un sólido blanco, p.f. 133-135°C.

¦"¦H-NMR (CDC13) : 1,92 (br m, 1H) , 2,04 (br m, 1H) , 2,16 (s, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,27-2,49 (br ra, 2H) , 2,82 (br m, 2H) , 3,14 (br m, 2H) , 3,22 (br s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 3,62 (br s, 5H) , 6, 82 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 363 (M+H) + Etapa 4: Preparación de 4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2.2) A una solución de metil éster del ácido l-metoxi-4- {metil- [2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-4 -carboxílico (85,0 g, 234,5 mmoles) en dimetilformamida (800 mi) a 0°C se agregó metóxido de sodio (38,0 g, 703,5 mmoles) en cuatro porciones y se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos, posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo y cloruro de amonio acuoso saturado, se acidificó hasta un pH de 5-6 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se secó al vacío. Rendimiento: 72,7 g de 4-hidroxi-8-metoxi- l-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza-espiro [4,5] dec-3- en-2-ona (compuesto del título P2.2) como un sólido.

Los datos espectroscópicos de este material bruto resultaron idénticos a los que se describen anteriormente bajo Preparación de Ejemplo 1, etapa 1.

EJEMPLO 5 : Preparación de 4-Ciclopropilamino-l-metoxi- piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P5.2) A una solución de ciclopropilamina (1,4 mi, 1,14 g, 20,0 mmoles) en metanol (20 mi) a 0°C se agregó por goteo ácido clorhídrico 1N (20 mi, 20,0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron por goteo l-Metoxi-piperidin-4 -ona [que se preparó de conformidad con el Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (2,58 g, 20,0 mmoles), seguido 10 minutos después por cianuro de potasio (1,3 g, 20,0 mmoles) en agua (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se - - agitó durante la noche, se diluyó con agua y éter dietílico, Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 3,19 g de 4-ciclopropilamino-l-metoxi-piperidina-4 -carbonitrilo (compuesto del título P5,2) como un aceite. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

""¦H-NMR (CDC13) : 0,42 (br m, 2H) , 0,56 (m, 2H) , 1,57-2,30 (señales br, total 5H) , 2,31 (m, 1H) , 2,63-3,41 (señales br, total 4H) , 3, 51 (br s, 3H) .

IR (CN) : v 2223 cm"1' LC/MS (ES+) : 196 (M+H) + EJEMPLO 6 : Preparación de metil éster del ácido l-Metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P5.4) Etapa 1: Preparación de 8-metoxi-l-metil-l , 3 , 8-triaza-espiro [4 , 5] decano-2 , 4 -diona (Compuesto P5.6) A una solución de l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P5.1) (10,0 g, 59,09 mmoles) en diclorometano (180 mi) se agregó por goteo isocianato de clorosulfonilo (5,14 mi, 8,36 g, 59,05 mmoles) durante 15 minutos a 20-30°C. La suspensión amarillenta se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró para generar un sólido amarillo pálido. Este material se disolvió en acuoso ácido clorhídrico 1N (180 mi) , se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió a 0°C y se acidificó hasta un pH de 5,5 con una solución de NaOH 4N acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1), Rendimiento: 3,86 g de 8-metoxi-l-metil-l , 3 , 8-triaza-espiro [4 , 5] decano-2 , 4 -diona (Compuesto P5.6) como un sólido. ""¦H-NMR (CDC13) : 1,33-2,41 (señales br, total 4H) , 2,86 (br s, 3H) , 3,09-3,42 (señales br, total 4H) , 3,52 (br s, 3H) , 7,76 (br s, 1H) .

LC/MS (ES+) : 214 (M+H) + Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico (compuesto del título P5,4) A una suspensión de 8-metoxi-l-metil-l, 3 , 8-triaza-espiro [4 , 5] decano-2 , 4-diona (3,36 g, 15,76 mmoles) en agua (100 mi) se agregó hidróxido de sodio (0,63 g, 15,75 mmoles) y la mezcla se calentó en un aparato de microondas a 190 °C durante 30 minutos, a 200°C durante una hora y a 210°C durante una hora hasta que se había completado según el análisis LC-MS. La mezcla de reacción se acidificó hasta un pH de 3 (enfriamiento con hielo) con una solución acuosa HCL, concentrada al vacío, El residuo sólido se recogió en metanol tibio (40°C) , se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se secó sobre pentóxido de fósforo a 40°C durante la noche. Rendimiento: 2,08 g de l-metoxi-4-metilamino-piperidina- Sal Hidrocloruro de ácido 4 -carboxílico .

LC/MS (ES+) : 189 (M+H) + de la base libre.

A una suspensión de sal hidrocloruro de ácido 1-metoxi-4 -metilamino-piperidina-4-carboxílico (2,08 g, 9,26 mmoles) en metanol (20 mi) a 0-5°C se agregó cloruro de tionilo (2,41 mi, 3,97 g, 33,40 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 días. Después de enfriarse, la mezcla se concentró, El residuo se diluyó con agua helada y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo ? acetato de etilo/metanol 20:1), Rendimiento: 76 mg de metil éster del ácido l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico (compuesto del título P5,4) como un aceite.

^- MR (CDC13) : 1,46-2,33 (señales br, total 5H) , 2,22 (br s, 3H) , 2,51-3,31 (señales br, total 4H) , 3,51 (s, 3H) , 3,72 (br s, 3H) .

IR (COOMe) : v 1726 cm-1, LC/MS (ES+) : 203 (M+H) + EJEMPLO 7: Preparación de 3- (2-Cloro-4 , 5 -dimetil - fenil ) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P2.26) A una solución de 2- (2-cloro-4 , 5-dimetil-fenil) -N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-metil -acetamida (Compuesto P4.27) (1,15 g, 3,29 mmoles) en metanol (~3 mi) a 10°C se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (0,876 mi, 16,43 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de tratamiento adicional con ácido sulfúrico concentrado (0,876 mi, 16,43 mmoles) y agitarse a 80°C durante la noche, se agregó ácido sulfúrico concentrado adicional (0,876 mi, 16,43 mmoles) y se continuó agitando a 90°C durante otra noche. La mezcla se vertió en hielo, se neutralizó cuidadosamente con 30% hidróxido de sodio acuoso hasta un pH de 5-6, el precipitado resultante se filtró y secó para proporcionar una primera partida del producto como un sólido beige (225 mg) . El licor madre se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 462 mg de producto como un sólido amarillento. Rendimiento: 687 mg de 3- (2-cloro-4 , 5-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metil- 1 , 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2 -ona (compuesto del título P2.26) como un sólido, p.f. 191-192°C.

^-NMR (a¾Cl3) : 1,49-2,57 (señales br, total 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,79-3,46 (señales br, total 4H) , 3,00 (br s, 3H) , 3,52 (br s, 3H) , 4,40 (br s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) . LC/MS (ES+) : 351/353 (M+H) + EJEMPLO 8 : Preparación alternativa de 4-Hidroxi-8-metoxi-l-metil-3- (2,4, 6-trimetil- fenil) -1, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2.2) A una solución de 4 -hidroxi - 8 -metoxi - 3 - (2 , 4 , 6 -trimetil - fenil ) -1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec- 3 -en-2 -ona [material de partida (SM) que se preparó de conformidad con el WO09/049851] (500 mg, 1,58 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C se agregó por goteo a una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio 1,0 M en hexanos (3,32 mi, 3,32 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó una hora a 0°C, se trató por goteo con yoduro de metilo (0,099 mi, 225 mg, 1,59 mmoles) durante 10 minutos, y se agitó adicionalmente a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se inactivo sobre cloruro de amonio acuoso saturado frío y se extrajo con terc-butil metil éter (3x) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo (210 mg) se suspendió en hexano, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtró y se secó. Rendimiento: 171 mg de una mezcla limpia de material de partida (SM) y 4-hidroxi-8-metoxi-l-metil-3- (2,4, 6 - trimet i 1 - fenil ) -1,8-diaza-espiro [4 , 5] dec- 3 -en- 2 -ona (compuesto del título P2.2) como un sólido beige. ^- MR y el análisis LC-MS del material en bruto indicaron una proporción -1:2,5 de esta mezcla SM/Compuesto P2.2 , ¦"¦H-NMR (CD30D, solo señales selectas) : 6,86 (s, 2H, Harom SM) , 6,89 (s, 2H, Harom Compuesto P2.2) ; Ambas señales en una proporción 1:2,6, LC/MS (ES+) : 317 (M+H)+; Rt = 1,40 min para SM. LC/MS (ES+) : 331 (M+H)+; Rt = 1,46 min para el Compuesto P2.2 , Ambas señales en una proporción 1:2,5 considerando áreas pico de UV a 220 nm.

EJEMPLO 9 : Preparación de 8-metoxi-l-metil-2-oxo-3- (2 , 4 , 6-t imet il - fenil ) -1, 8-diaza-espi o[4, 5] dec - 3 - e -4 - il éster del ácido 2 , 2-Dimetil-propiónico (Compuesto P1.31) A una solución de 4 -hidroxi - 8 -metoxi - 1 -met il - 3 -(2,4, 6 -trimet il - fenil)-l,8-diaza-es iro[4,5]dec-3-en-2-ona (Compuesto P2.2) (350 mg, 1,06 mmoles) y trietilamina (0,221 mi, 160,7 mg, 1,59 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se agregó por goteo cloruro de pivaloilo (0,143 mi, 140,1 mg, 1,16 mmoles) . La suspensión se agitó a 0°C durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) , Rendimiento: 344 mg de 8-metoxi-l-metil-2-oxo-3 - (2,4, 6- rimet il-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5 ] dec- 3 -en-4 - i 1 éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (Compuesto P1.31) como una goma incolora.

""¦H-NMR (CDC13) : 1,02 (br s, 9H) , 1,46-2,51 (señales br, total 4H) , 2,14 (s, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,70-3,46 (señales br, total 4H) , 2,95 (br s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 6,82 (s, 2H) .

LC/MS (ES+ ) : 415 (M+H) + EJEMPLO 10: Preparación de metil éster del ácido 4-{ [2- (2 , 5 -Dimet il-fenil) -acetil] -metil-amino) -1 -metoxi -piperidina-4 -carboxí lico (Compuesto P4.46) Etapa 1: Preparación de ácido 1 -metoxi - 4 -met i lamino-piperidina-4 - carboxílico (Compuesto P5.7) Se agregó -metoxi -4-metilamino-piperidina carbonitrilo (Compuesto P5.1) (3,0 g, 17,73 mmoles) en dos porciones a ácido sulfúrico concentrado (30 mi) a 0°C. Después de agitarse durante 20 minutos, se obtuvo una solución amarilla que se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua helada (60 mi) , se calentó a reflujo durante 4 horas, después se vertió en hielo (50 g) y se neutralizó con amoníaco acuoso 25% bajo enfriamiento hasta un pH de 7-8. Se evaporó la mezcla de reacción y el residuo sólido blanco se trituró con metanol (3x 50 mi) caliente (40°C) , se filtró y se concentraron las fases de metanol. El residuo se trató con tolueno (3x 50 mi) para eliminar agua azeotrópicamente hasta un peso constante, después se trituró con tetrahidrofurano, se filtró y se secó. Rendimiento: 2,30 g de ácido 1 -metoxi -4 -metilamino-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P5.7) como un sólido blanco, p.f. >250°C.

XH-NMR (D20) : 1,73 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2,54 (appar. d, 3H) , 2,69 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3,49 (appar. d, 3H) . Los datos - espectroscópicos sugieren dos confórmeros importantes en una proporción 1:1.

LC/MS (ES+) : 189 (M+H) + Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P5.4) A una suspensión de ácido l-metoxi- -metilamino-piperidina-4-carboxílico (2,0 g, 10,63 mmoles) en metanol (50 mi) a 0-10°C se agregó cloruro de tionilo (2,29 mi, 3,76 g, 31,57 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró, El residuo se diluyó con agua helada (20 mi) y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x 25 mi) y diclorometano (4x 50 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (15 mi) y salmuera (15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 0,76 g de metil éster del ácido l-metoxi -4 -metilamino-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P5.4) como un aceite viscoso anaranjado. Los datos espectroscópicos de este material bruto resultaron idénticos a los que se describen anteriormente bajo - Preparación de Ejemplo 6, etapa 2.

LC/MS (ES+) : 203 (M+H) + Etapa 3: Preparación de metil éster del ácido 4-{[2-(2,5-dimetil - fenil ) -acetil] -metil-amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (compuesto del título P4.46) A una solución de metil éster del ácido l-metoxi-4-metilamino-piperidina-4 -carboxílico (200 mg, 0,99 mmoles) en piridina (5 mi) se agregó por goteo cloruro de (2 , 5-dimetil-fenil) -acetilo (240 mg, 1,31 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 6 horas, se vertió en agua helada, se acidificó hasta un pH de 7 con una solución de HCl 2N acuoso y se diluyó con acetato de etilo (50 mi) . Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 25 mi) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x 15 mi) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2:1), Rendimiento: 170 mg de metil éster del ácido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil) -acetil] -metil-amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (compuesto del título P4.46) como una goma incolora.

- - ""?-???? (CD3OD) : 1,99 (br m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,36 (br m, 2H) , 2,79 (br m, 1H) , 2,93 (br m, 1H) , 3,06 (appar. d, 3H) , 3,21 (br m, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 3,68 (br s, 2H) , 6,91 (br s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) . LC/MS (ES+) : 349 (M+H) + Compuestos de fórmula I de la Tabla Pl . Compuestos de fórmula II de la Tabla P2 e Intermediarios enumerados en Tablas P3 , P4 y P5 se pueden preparar mediante procedimientos análogos. Se usaron cualquiera de los siguientes Métodos LC-MS para caracterizar los compuestos: Método A MS : Espectrómetro de masa ZQ de Waters (Espectrómetro de masa de cuadrúpolo único) ; Método de ionización : Electro espray; Polaridad: iones positivos/negativos; Capilar (kV) 3,00, Cono (V) 30,00, Extractor (V) 2,00, Temperatura fuente (°C) 100, Temperatura de evaporación del disolvente (°C) 250, Cono Gas Flujo (L/Hr) 50, Flujo de Gas de Desolvatación (L/Hr) 400; intervalo de Masa: 150 a 1000 o 100 a 900 Da.

LC: HP 1100 HPLC de Agilent: disolvente desgasificador, bomba cuaternaria (ZCQ) / bomba binaria (ZDQ) , compartimento de columna de calentamiento y detector dispositivo de diodo. Columna: Fenomenex Gemini C18, tamaño de partícula 3 m, 110 Angstróm, 30 x 3 mm, Temp : 60°C; intervalo de longitud de onda DAD (nm) : 200 a 500; Gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v HCOOH, B= Acetonitrilo/Metanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v HCOOH.

Tiempo (min) A% B% Flujo (ml/min) 0,00 95, 0 5,0 1,700 2, 00 0,0 100, 0 1,700 2 , 80 0, 0 100, 0 1, 700 2, 90 95, 0 5,0 1,700 3 , 00 95, 0 5, 0 1, 700 Método B MS : ZMD Espectrómetro de masa de aters (Espectrómetro de masa de cuadrúpolo único) ; Método de ionización : Electro espray; Polaridad: iones positivos/negativos; Capilar (kv) 3,80, Cono (V) 30,00, Extractor (V) 3,00, Temperatura fuente (°C) 150, Temperatura de evaporación del disolvente (°C) 350, Cono Gas Flujo (L/Hr) OFF, Flujo de Gas de Desolvatación (L/Hr) 600; intervalo de Masa: 150 a 1000 (100 a 1500 para masa baja) o 100 a 900 Da.

LC: HP 1100 HPLC de Agilent : disolvente desgasificador , bomba binaria, compartimento de columna de calentamiento y detector dispositivo de diodo. Columna: Fenomenex Gemini C18, tamaño de partícula 3 µp?, 110 Angstróm, 30 x 3 mm, Temp : 60 °C; intervalo de longitud de onda DAD (nm) : 200 a 500; Gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v HCOOH, B= Acetonitrilo/Metanol (4:1, v:v) + 0,04% v/v HCOOH.

Tiempo (min) A% B% Flujo (ml/min 0,00 95, 0 5,0 1,700 2, 00 0,0 100, 0 1,700 2, 80 0,0 100, 0 1, 700 2, 90 95, 0 5,0 1,700 3, 00 95, 0 5,0 1,700 Los valores característicos que se obtuvieron para cada Compuesto fueron el Tiempo de Retención ("Rt", registrado en minutos) y el ion molecular como se enumera en la Tabla Pl . Tabla P2 , Tabla P3 , Tabla P4 y en la Tabla P5.

- Tabla P2 : Datos físicos de los compuestos de fórmula II: Los Intermediarios de la fórmula XIII o XIV de la Tabla P3 se pueden preparar mediante procedimientos análogos .

Tabla P3 : Datos físicos de los Intermediarios de fórmula XIII o XIV: - - Los Intermediarios de la fórmula IV o XI de la Tabla P4 se pueden preparar mediante procedimientos análogos .

Tabla P4 : Datos f ísicos de los Intermediarios de fórmula IV o XI : - - Intermediarios de la fórmula V, VII, VIII o IX de la Tabla P5 se pueden preparar mediante procedimientos análogos. Tabla P5 : Datos físicos de los Intermediarios de fórmula V, VII, VIII o IX: - EJEMPLO 11: Preparación de 3- (2 , 5 -dimetil - fenil ) -8-metoxi-l-metoxi-metoxi-2-oxo-l , 8-diaza-espiro[4,5]dec-3-en-4-il áster etil áster del ácido carbónico (Compuesto Plii.2) Etapa 1: Preparación de l-metoxi-piperidin-4-ona oxima A una solución de l-metoxi-piperidin-4 -ona [que se preparó de conformidad con el Journal oí Organic Chemístry (1961), 26, 1867-74] (258 g, 2,0 mol) y trietilamina (305,2 mi, 221,9 g, 4,4 mol) en metanol (3000 mi) se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (277,6 g, 4,0 mol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con éter dietílico y la suspensión se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Rendimiento: 286,25 g de l-metoxi-piperidin-4 -ona oxima como un aceite viscoso e incoloro. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-NMR (CDC13) : 2,2-3,45 (señales br, total 8H) , 3,55 (s, 3H) , 8, 65 (br s, 1H) .

LC/MS (ES+) : 145 (M+H) + Etapa 2: Preparación de 4-hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P4Ü.1) A una suspensión de l-metoxi-piperidin-4-ona oxima (240 g, 1,66 mol) y dihidrógeno fosfato de potasio (792,9 g, 5,83 mol) en agua (200 mi) a 0-5°C se agregó una solución de cianuro de potasio (195,1 g, 3,0 mol) en agua (200 mi) por goteo (¡cuidado!). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (recipiente con tapón) , se trató con otra porción de dihidrógeno fosfato de potasio (79,3 g, 0,58 mol) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante otra noche. La mezcla se lavó con nitrógeno, se eliminó el semisólido por filtración y se disolvió en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, todas las capas orgánicas combinadas, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico frío, se filtró y se secó. Rendimiento: 230,8 g de 4-hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carbonitrilo como un sólido tostado, p.f. 130-131°C.

""¦H-NMR (CDC13) : 1, 55-2,35 (señales br, total 4H) , 2,60-3,45 (señales br, total 4H) , 3,52 (s, 3H) , 5,19 (br s, 1H) , 5,42 (br s, 1H) .

IR (CN) : v 2227,8 cm"1, LC/MS (ES+) : 172 (M+H) + Etapa 3: Preparación de metil éster del ácido 4 -hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto 4ii.2) A una suspensión de 4 -hidroxiamino-1-metoxi-piperidina-4-carbonitrilo (230 g, 1,34 mol) en diclorometano (2400 mi) a temperatura ambiente se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (358 mi, 658,8 g, 6,72 mol), y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una hora. Se agregó por goteo metanol (925,1 mi, 731,7 g, 22,8 mol) a 40°C, y la mezcla se agitó a 40°C durante 4 horas. El diclorometano se destiló y se dejó calentar la mezcla de reacción a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (3kg) y se neutralizó mediante la adición cuidadosa de hidróxido de sodio acuoso concentrado primero, seguido de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio, se extrajo con terc-Butil metil éter (lOx 300 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar una primera partida del producto (163,8 g) . La extracción adicional de la capa acuosa con acetato de etilo proporcionó otros 35 g de producto bruto. Rendimiento: 198,8 g de metil éster del ácido 4-hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carboxílico como un aceite viscoso rojo-marrón. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

¦"¦H-NMR (CDC13) : 1,50-2,40 (señales br, total 4H) , 2,76 (br m, 2H) , 3,01-3,32 (br m, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 5,58 (br s, 2H) .

IR (COOMe) : v 1731,3 cm"1' LC/MS (ES+) : 205 (M+H) + Etapa 4: Preparación de metil éster del ácido 4-{ [2-(2,5-dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi-amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.1) A una solución de metil éster del ácido 4 -hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (50 g, 244,8 mmoles) en tetrahidrofurano (500 mi) a 0°C se agregó por goteo hidrógeno carbonato de sodio (34,96 g, 416,2 mmoles) , seguido de una solución de cloruro de (2 , 5-dimetil-fenil) -acetilo [que se preparó mediante el tratamiento de ácido (2 , 5-dimetil-fenil) -acético con cloruro de oxalilo en diclorometano bajo condiciones estándar] (44,72g, 244,8 mmoles) en tetrahidrof rano (500 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó, El residuo se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (6x 250 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto se trituró con una solución de éter dietílico frío/hexano 1:1, se filtró y se secó para proporcionar 36,4 g como un sólido blanco. El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar adicionalmente 4,2 g del producto. Rendimiento: 40,6 g de metil éster del ácido 4-{ [2-(2,5- dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi-amino} -l-metoxi-piperidina-4- carboxílico (Compuesto P3Ü.1), p.f. 137-139°C.

""¦H-NMR (CDC13) : 1,99-3,32 (señales br, total 8H) , 2,23 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,83 (s, 2H) , 6,43 (br s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H) .

LC/MS (ES+) : 351 (M+H)+ Etapa 5: Preparación de 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8- metoxi-l-metoximatoxi-1 , 8 -diaza-espiro [ , 5] dec-3 -en- 2 -ona (Compuesto P2Ü.2) [dos-etapas (ácido hidroxámico O-alquilación y ciclización) , procedimiento de un recipiente] A una solución de metil éster del ácido 4-{ [2-(2,5- dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi-amino} -l-metoxi-piperidina-4- carboxílico (35 g, 100,0 mmoles) en dimetilformamida (300 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (5,02 g, 55% p/p dispersión en aceite mineral, 115,0 mmoles) en 5 porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se trató por goteo con metil éter clorometilo (8,96 mi, 9,5 g, 118,0 mmoles) y se agitó adicionalmente a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla, que se volvió a enfriar a 0°C, se agregó metóxido de sodio (8,1 g, 150 mmoles) en una porción, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (500 mi) , se acidificó hasta un pH de 5-6 con una solución acuosa HCl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto aceitoso bruto se trituró con una solución de éter dietílico frío/hexano 1:1, se filtró y se secó para proporcionar 15,8 g como un sólido blanco. El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1) para proporcionar adicionalmente 2,1 g del producto. Rendimiento: 17,9 g de 3- (2, 5-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metoximatoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2Ü.2), p.f. 136-138°C.

^- MR (CDC13) : 1,44-2,72 (señales br, total 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,78-3,48 (señales br, total 4H) , 3,59 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 4,41 (s, 1H) , 5,12 (br m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) (mezcla de tautómeros ceto-enol, se mostraron señales de Isómero en forma diceto importantes) .

LC/MS (ES+) : 363 (M+H)+, LC/MS (ES-): 361 (M-H) " Etapa 6: Preparación de éster etil éster del ácido 3- (2,5- dimetil-fenil) -8-metoxi-1-metoxi-metoxi-2-oxo-1, 8-diaza- espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il carbónico (compuesto del título Plii.2) A una solución de 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8- metoxi-l-metoximatoxi-1, 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3 -en-2 -ona (9,0 g, 24,83 mmoles) , trietilamina (6,9 mi, 5,0 g, 49,66 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución de clorofórmate de etilo (3,09 mi, 3,5 g, 32,28 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) . La suspensión se agitó a 0°C durante una hora, y a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar las sales. El filtrado se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuosa saturada (2x 100 mi) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) , Rendimiento: 9,63 g de ácido carbónico 3-(2, 5-dimetil-fenil) -8-metoxi-l-metoxi-metoxi-2-oxo-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster etil éster (compuesto del título Plii.2) como un sólido blanco, p.f. 109-111°C. 1H-NMR (CDC13) : 1,06 (t, 3H) , 1,75-2,05 (br m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,47 (br m, 2H) , 2,89 (br m, 1H) , 3,15-3,45 (br m, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 3,99 (q, 2H) , 5,07 (br s, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) . LC/MS (ES+) : 435 (M+H) + EJEMPLO 12 : Preparación de 4 -Hidroxi - 8 -metoxi - 1 -prop- 2 -iniloxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza- espiro [4,5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P2Ü.8) (en etapas ácido hidroxámico O-alquilación y ciclización) Etapa 1: Preparación de metil éster del ácido l-metoxi-4-{prop-2 -iniloxi- [2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.4) A una solución de metil éster del ácido 4 - {hidroxi - [2 - (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.3 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 4) (500 mg, 1,37 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (66 mg, 55% p/p dispersión en aceite mineral, 1,51 mmoles) en 2 porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora, se trató por goteo con bromuro propargílico (202 mg, 1,65 mmoles) , y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar las sales. El filtrado se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2), Rendimiento: 321 mg de metil éster del ácido l-metoxi-4- {prop-2-iniloxi- [2 - (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.4) como una goma incolora.

XH-NMR (CDC13) : 1,90-3,34 (señales br, total 8H) , 2,21 (s, 6H) , 2,24 (s, 3H) , 2,68 (t, 1H) , 3,53 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3,77 (d, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 4,65-4,89 (br m, 2H) , 6,84 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 403 (M+H) + Etapa 2: Preparación de 4-hidroxi-8-metoxi-l-prop-2-iniloxi-3 - (2 , 4 , 6 - trimetil-fenil ) -l,8-diaza-espiro[4,5] dec-3 -en- 2 -ona (compuesto del título P2Ü.8) - - A una solución de metil éster del ácido l-metoxi-4- {prop-2-iniloxi- [2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -piperidina-4-carboxílico (150 mg, 0,41 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) a 0°C se agregó metóxido de sodio (33 mg, 0,62 mmoles) en una porción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se acidificó hasta un pH de 5-6 con una solución acuosa HCL, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1), Rendimiento: 14 mg de 4-hidroxi-8-metoxi-l-prop-2-iniloxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2Ü.8) como un sólido tostado.

^-NMR (CD30D) : 1,97-2,08 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,23-2,32 (m, 2H) , 3,04 (br s, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 4,76 (br s, 2H) , 6,89 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 371 (M+H) + EJEMPLO 13 : Preparación de etil éster del ácido 8-metoxi-2-oxo- 1- (tetrahidro-furan-2-iloxi) -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 -il éster carbónico (Compuesto Plii .9) Etapa 1: Preparación de etil éster del ácido l-hidroxi-8-metoxi-2 -oxo-3 - (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8-diaza- espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (Compuesto Plii.ll) A una solución de etil éster del ácido 8-metoxi-l-metoximatoxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (Compuesto Plii.7 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 6) (1,0 g, 2,23 mmoles) en bromotrimetilsilano (4,33 mi, 5,12 g, 33,44 mmoles) bajo atmósfera de argón se agregó tamices moleculares 3Á (0,5 g) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico frío, se filtró y se secó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano -> diclorometano/metanol 20:1 -> 10:1), Rendimiento: 580 mg de etil éster del ácido l-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil ) -1 , 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (Compuesto Plii.ll) como un sólido blanco, p.f. 154-155°C.

^-NMR (CD3OD) : 1,03 (t, 3H) , 2,03 (br m, 2H) , 2,13 (a, 6H) , 2,22 (br m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,94 (br m, 1H) , 3,28 (br m, 2H) , 3,44 (br m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 4,00 (q, 2H) , 6,87 (s, 2H) . - LC/ S (ES+) : 405 (M+H) + Etapa 2: Preparación de etil éster del ácido 8-metoxi-2 -oxo-1- (tetrahidro-furan-2-iloxi) -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1,8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il éster carbónico (compuesto del título Plii.9) A una solución de etil éster del ácido l-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-4 - il éster carbónico (150 mg, 0,37 mmoles) en diclorometano (3 mi) bajo atmósfera de argón se agregó 2 , 3-dihidro-furan (56 µ?, 52 mg, 0,74 mmoles) y una cantidad catalítica de monohidrato del ácido p-Toluenosulfónico (2 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1), Rendimiento: 114 mg de etil éster del ácido 8-metoxi-2-oxo-l- (tetrahidro-furan-2-iloxi) -3- (2,4,6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3-en-4-il éster carbónico (compuesto del título Plii.9) como una goma incolora .

!H- MR (CD3OD) : 1,02 (t, 3H) , 1,70-2,22 (señales br, total 6H) , 2,12 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,31-2,68 (br m, 2H) , 2,86 (br m, 1H) , 3,20 (br m, 1H) , 3,39 (br m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,96 (m, 1H) , 4,00 (q, 2H) , 4,18 (q, 1H) , 5,62 (br s, 1H) , 6,88 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 475 (M+H) + EJEMPLO 14 : Preparación de 1 , 4-Dihidroxi -8-metoxi -3 - (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [4,5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P2Ü.4) A una solución de 4 -hidroxi -8-metoxi -l-metoximatoxi-3- (2,4, 6 - trimetil-fenil ) -l,8-diaza-espiro[4,5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2Ü.6 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 5) (500 mg, 1,33 mmoles) en diclorometano (10 mi) bajo atmósfera de argón a 0°C se agregó por goteo tamices moleculares 3Á (0,5 g) , seguido de bromotrimetilsilano (1,72 mi, 2,03 g, 13,28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua fría, la capa de agua se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) , Rendimiento: 40 mg de 1, 4-dihidroxi-8-metoxi-3- (2 , 4 , 6- trimetil-fenil ) -l,8-diaza-espiro[4,5] dec-3 -en- 2 -ona (compuesto del título P2Ü.4) como un sólido blanco, p.f. 152-154°C.

^"H-NMR (CDC13) : 1,82-2,58 (señales br, total 4H) , 2,12 (s, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 2,93-3,46 (señales br, total 4H) , 3,57 (br s, 3H) , 6,89 (s, 2H) , 9,97 (br s, 1H) .

LC/MS (ES+) : 333 (M+H) + EJEMPLO 15: Preparación de etil áster del ácido 8-metoxi-l- metoxicarboniloxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza- espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il éster carbónico (Compuesto Plii.13) A una solución de etil éster del ácido l-hidroxi-8- metoxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [4,5] dec- 3-en-4-il éster carbónico (Preparación de Ejemplo 13, etapa 1 ; Compuesto Plii.ll) (140 mg, 0,33 mmoles) , trietilamina (93 µ?, 68 mg, 0,67 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (2 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución - - de cloroformato de metilo (33 µ?, 41 mg, 0,43 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) . La suspensión se agitó a 0°C durante una hora, y a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar las sales. El filtrado se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuosa saturada (2x 15 mi) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2), Rendimiento: 30 mg de etil éster del ácido 8-metoxi-l-metoxicarboniloxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il éster carbónico (compuesto del título Plii.13) como una goma incolora. 1H-NMR (CDC13) : 1,06 (t, 3H) , 2,16 (s, 6H) , 2,20 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,75-3,16 (br m, total 2H) , 3,34 (br m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,99 (q, 2H) , 6,85 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 463 (M+H) + EJEMPLO 16 : Preparación alternativa de metil éster del ácido 4- { [2- (2 , 5-Dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi-amino) -1-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P3Ü.1) Etapa 1: Preparación de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -2 - (2 , 5-dimetil-fenil) -N-hidroxi-acetamida (Compuesto P3Ü.2) A una solución de 4 -hidroxiamino- 1 -metoxi -piperidina- -carbonitrilo (Preparación de Ejemplo 11, etapa 2) (4,0 g, 23,4 mmoles) e hidrógeno carbonato de sodio (3,0 g, 35,7 mmoles) en acetato de etilo (35 mi) y agua (25 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución de cloruro de (2,5-dimetil- fenil ) -acetilo (4,2 g, 23,0 mmoles) en acetato de etilo (35 mi) durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante dos horas. Las capas del sistema bifásico se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano 1:2 ( 1:1 ( 2:1) , Rendimiento: 1,55 g de N- ( 4 -ciano- 1 -metoxi -piperidin-4 - il ) -2 - ( 2 , 5 -dimet il - fenil ) -N-hidroxi-acetamida (Compuesto P3Ü.2) como un sólido blanco, p.f. 153-156°C. 1H-NMR (CDC13) : 2,11 (br m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,56 (br m, 2H) , 2,77 (br m, 1H) , 3,10 (br m, 2H) , 3,31 (br m, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,77 (s, 2H) , 6,83 (br s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) .

IR (CN) : v 2238,0 cm-1, LC/MS (ES+) : 318 (M+H) + Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido 4- { [2- (2, 5-dimetil- fenil ) -acetil] -hidroxi -amino} -1-metoxi-piperidina- 4 -carboxí lico (compuesto del título P3Ü.1) A una solución de N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -2-(2 , 5-dimetil-fenil) -N-hidroxi-acetamida (1,5 g, 4,73 mmoles) en metanol (15 mi) a 0°C se agregó lentamente por goteo ácido sulfúrico concentrado (1,26 mi, 2,3 g, 23,64 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 horas. La mezcla se vertió en hielo (50 g) , se neutralizó cuidadosamente con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo (5x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2:1) para proporcionar 136 mg de un sólido blancuzco. Este material se trituró con una solución de terc-butil metil éter/hexano 1:4 (2-3 mi) , se filtró y se secó. Rendimiento: 82 mg de metil éster del ácido 4- { [2- (2 , 5-dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi -amino} -1-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (compuesto del título P3Ü.1) como un sólido blanco, p.f. 140-142°C.

Los datos espectroscópicos fueron idénticos a los que se describen anteriormente bajo Preparación de Ejemplo 11, etapa 4.

EJEMPLO 17 : Preparación de 4-Hidroxi-8-metoxi-l- (tetrahidro-furan-2-iloxi) -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2 -ona (Compuesto P2Ü.18) (en etapas de ácido hidroxámico 0- tetrahidrofuranilación y ciclización) Etapa 1: Preparación de metil éster del ácido l-metoxi-4-{ (tetrahidro-furan-2-iloxi) - [2- (2,4, 6 - trimetil - fenil ) -acetil] -amino} -piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P3Ü.6) A una solución de metil éster del ácido 4- {hidroxi- [2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} - 1 -metoxi - iperidina- -carboxílico (Compuesto P3Ü.3 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 4) (70 g, 192,1 mmoles) en diclorometano (1500 mi) bajo atmósfera de argón se agregó 2 , 3 -dihidro- furan (29,1 mi, 26,9 g, 384,1 mmoles) y una cantidad catalítica de monohidrato del ácido p-Toluenosulfónico (1,94 g, 19,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 7 horas, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó al vacío. Rendimiento: 70,0 g de metil éster del ácido 1 -metoxi -4 - { ( tet ahidro- furan- 2 - i loxi ) - [2 - (2,4,6-trimetil- fenil ) -acetil] -amino} -piperidina-4 - carboxílico (Compuesto P3Ü.6) como un sólido, p.f. 107-109°C. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

XH-NMR (CD3OD) : 1,79-2,36 (señales br, total 6H) , 2,15 (br s, 6H) , 2,21 (s, 3H) , 2,42 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 3,26 (br m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 3,77 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 5,68 (br m, 1H) , 6, 80 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 435 (M+H)+ Etapa 2: Preparación de 4-hidroxi-8-metoxi-l- (tetrahidro-furan- 2 -ilo i) -3- (2,4, 6 - trimet il - fenil ) -1, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2Ü.18) A una solución de metil éster del ácido l-metoxi-4-{ ( tetrahidro-furan-2 -iloxi ) - [2 - (2 , 4 , 6 - trimet il - fenil ) -acetil] -amino} -piperidina-4 -carboxí lico (70 g, 161,1 mmoles) en dimetilformamida (350 mi) a 10°C se agregó metóxido de sodio (26,9 g, 483,3 mmoles) en cuatro porciones y se continuó agitando a 10 °C durante 30 minutos, posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio saturado frío acuoso y se extrajo con acetato de etilo (6x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y secaron al vacío. El residuo se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó. Rendimiento: 51,0 g de 4 -hidroxi - 8 -metoxi - 1 - ( tetrahidro- furan- 2 - i loxi ) -3 - (2,4, 6 -trimetil-fenil) -1,8-diaza-espiro [4,5] dec-3- encona (compuesto del título P2Ü.18) como un sólido tostado, p.f. 144-146°C. 1H-NMR (CD30D) : 1,75-2,19 (señales br, total 6H) , 2,11 (s, 6H) , 2,24 (s, 3H) , 2,28-2,55 (m, 2H) , 3,13-3,30 (m, 2H) , 3,30-3,48 (m, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,92 (m, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 5,58 (m, 1H) , 6,87 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 403 (M+H)+ EJEMPLO 18: Preparación de 1 -Ciclohexiloxi -4 -hidroxi - 8 -metoxi-3- (2,4, 6 -trimetil-fenil) -l,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-en-2-ona (Compuesto P2Ü.26) (en etapas ácido hidroxámico O-alquilación mediante Mitsunobu y ciclización) Etapa 1: Preparación de metil éster del ácido 4-{ciclohexiloxi- [2- ( 2 , , 6 - 1rimetil - feni 1 ) -acetil] -amino}-l-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P3Ü.8) A una solución de trifenilfosfina (0,81 g, 3,09 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (0,64 mi, 0,66 g, 3,10 mmoles) y el precipitado resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, metil éster del ácido 4- {Hidroxi- [2- (2 , 4 , 6-trimet il - fenil ) -acetil] -amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.3 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 4) (1,0 g, 2,74 mmoles) se agregó adicionalmente por goteo en una porción, seguido de una solución de ciclohexanol (0,33 mi, 0,31 g, 3,10 mmoles) en THF (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:3) , Rendimiento: 690 mg de metil éster del ácido 4- { ciclohexiloxi - [2- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.8) como una goma incolora. 1H-NMR (CD30D) : 1,17-1,59 (señales br, total 7H) , 1,68 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 2,17 (br s, 6H) , 2,21 (s, 3H) , 2,32 (m, 2H) , 2,44 (m, 1H) , 2,69 (m, 1H) , 3,09 (m, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,69 (m, 1H) , 3,92-4,12 (m, 2H) , 6,80 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 447 (M+H) + Etapa 2: Preparación de l-ciclohexiloxi-4-hidroxi-8-metoxi-3 - (2,4, 6-trimetil-fenil) -l,8-diaza-espiro[4,5]dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2Ü.26) A una solución de metil éster del ácido 4- {ciclohexiloxi- [2- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -acetil] -amino} -l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (600 mg, 1,34 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) a 0°C se agregó en una porción metóxido de sodio (217 mg, 4,02 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio saturado frío acuoso y se extrajo con acetato de etilo (4x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:1), Rendimiento: 329 mg de l-ciclohexiloxi-4-hidroxi-8-metoxi-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (compuesto del título P2Ü.26) como una espuma levemente tostada. La trituración con hexano proporcionó un sólido blanco, p.f. 115-118°C.

!H-NMR (CD3OD) : 1,20-1,38 (m, 3H) , 1,47 (m, 2H) , 1,58 (m, 1H) , 1,85 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 2,11 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,39 (m, 2H) , 3,12-3,29 (m, 2H) , 3,30-3,48 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 3,98 (m, 1?) , 6,90 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 415 (M+H)+.

EJEMPLO 19 : Preparación de metil éster del ácido l-Metoxi-4- { (1- metoxi-piperidin-4-iloxi) - [2- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -acetil] - 5 amino} -piperidina-4-carboxílico (Compuesto P3Ü.26) Etapa 1: Preparación de 1-metoxi-piperidin A una solución de l-metoxi-piperidin-4 -ona [que se -|_Q preparó de conformidad con el Journal of Organic Chemistry (1961) , 26, 1867-74] (15,0 g, 116,1 mmoles) en etanol (430 mi) se agregó en porciones borohidruro de sodio 96% (2,29 g, 58,1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se evaporó a la mitad de su 15 volumen, se vertió en cloruro de amonio saturado frío acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) , 20 Rendimiento: 10,9 g de l-metoxi-piperidin-4-ol como un líquido .

^-NMR (CDCI3) : 1,46-2,06 (señales br, total 5H) , 2,34- 3,40 (señales br, total 4H) , 3,53 (s, 3H) , 3,59-3,96 (señales br, total 1H) . 25 LC/MS (ES+) : 132 (M+H) + Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido l-metoxi-4 - { ( 1-metoxi-piperidin-4 - iloxi ) - [2 - (2,4, 6 - 1rimetil - fenil ) -acetil] -amino} -piperidina-4 -carboxílico (compuesto del título P3Ü.26) A una solución de trifenilfosf ina (1,11 g, 4,23 inmoles) en THF (20 mi) a 0°C se agregó por goteo azodicarboxilato de di sopropilo (0,83 mi, 0,85 g, 4,24 mmoles) y el precipitado resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó adicionalmente en una porción metil éster del ácido 4 - { Hidroxi - [2 - ( 2 , 4 , 6 -trimetil - fenil) -acetil] -amino} -l-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P3Ü.3 que se obtuvo en analogía con la preparación de Ejemplo 11, etapa 4) (1,3 g, 3,57 mmoles) , seguido de una solución de 1 -metoxi -piperidin- 4 -ol (0,53 g, 4,04 mmoles) en THF (6 mi) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se concentró al vacío. El residuo se trituró con hexano y se filtró para eliminar parte de la trifenilfosf ina oxida insoluble. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de et ilo/heptano 3:7 (acetato de etilo), Rendimiento: 861 mg de metil éster del ácido 1 -metoxi - 4 - { ( 1 -metoxi -piperidin- 4 - iloxi ) - [2 -(2,4, 6 - 1rimet il - fenil ) -acetil] - amino } -piperidina- 4 -carboxílico puro (compuesto del título P3Ü.26) como una goma incolora, seguido de una segunda fracción de Compuesto P3Ü.26 (701 mg) levemente contaminada con trifenilfosf ina oxida.

XH-NMR (CD30D, solo señales selectas) : 2,19 (s, 6H, mesitilo CH3), 2,23 (s, 3H, mesitilo CH3) , 3,52 (br s, 3H, NOCH3 ) , 3,54 (br s, 3H, N0CH3) , 3,65 (s, 3H, COOCH3), 6,82 (s, 2H, mesitilo Harom) .

LC/MS (ES+) : 478 (M+H) + EJEMPLO 20: Preparación de éster etil éster del ácido 3- (4-cloro-2,6-dimetil-fenil) -1 - etoxicarboni lo i - 8 -metoxi - 2-oxo-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il carbónico (Compuesto Plii.115) Etapa 1: Preparación de metil éster del ácido 4-{[2-(4-cloro- 2 , 6 -dimet il - fenil ) -acetil] -hidroxi -amino } - 1 -metoxi -piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P3Ü.34) A una solución de cloruro de ( 4 -cloro- 2 , 6 -dimet i 1 -fenil) - acetilo (2,90 g, 13,4 mraoles) en THF (25 ml) se agregó por goteo hidrógeno carbonato de sodio (1,90 g, 22,7 mmoles) a 0°C, seguido de metil éster del ácido 4-hidroxiamino- 1-metoxi -piperidina-4 -carboxí lico (Preparación de Ejemplo 11, etapa 3; Compuesto P4Ü.2) (2,73 g, 13,4 mmoles) se disolvió en THF (25 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Después de que la reacción se había completado según lo indicaron TLC y LC/MS, la mezcla de reacción se filtró y el residuo (NaCl) se lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad y se agitó varias veces con pequeñas cantidades de una mezcla de éter/hexano (1:1) para eliminar productos laterales. Finalmente, el compuesto se lavó con éter para proporcionar metil éster del ácido 4-{ [2- (4-cloro-2, 6 -dimet i 1 - feni 1) -acetil] -hidroxi - amino } - 1 -metoxi -piperidina-4 -carboxí 1 ico puro (Compuesto P3Ü.34) como un sólido blanco. Rendimiento: 3,7 g, p.f. 228-231°C . 1H-NMR (DMSO-ds) : 1,77-1,91 (br m, 1H) , 1,91-2,05 (br m, 1H) , 2,13 (s, 6H) , 2,30-2,42 (br m, 1H) , 2,45-2,55 (br m, 1H; cubierto por pico de disolvente DMSO) , 2,62-2,80 (br m, 2H) , 3,05-3,21 (br m, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,70-3,85 (br m, 2H) , 7,05 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 385/387 (M+H) + Etapa 2: Preparación de 3- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -1, 4-dihidroxi-8-metoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2-ona (Compuesto P2Ü.103) A una suspensión de metil éster del ácido 4- { [2- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -acetil] -hidroxi-amino}-l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (0,40 g, 1,04 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) a 0°C se agregó en porciones terc-butóxido de potasio (0,35 g, 3,12 mmoles) . Después de que la adición se había completado, se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua fría (0°C) , El pH se ajustó a aproximadamente 5,5 mediante la adición de HC1 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (tres veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/ciclohexano 1:1 (acetato de etilo), Rendimiento: 0,14 g de 3- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -l,4-dihidroxi-8-metoxi-l, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3 -en-2-ona (Compuesto P2Ü.103) como un sólido blanco.

¦"¦H-N R (CD3OD) : 1,95-2,10 (br m, 2H) , 2,15-2,30 (br m, 2H) , 2,18 (s, 6H) , 3,20-3,50 (br m, total 4H) , 3,55 (s, 3H) , 7,14 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 353/355 (M+H) + Etapa 3: Preparación de éster etil éster del ácido 3-(4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -l-etoxicarboniloxi-8-metoxi-2-oxo-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-4-il carbónico (compuesto del título Plii.115) A una solución de 3- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -1, 4-dihidroxi-8-metoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (140 mg, 0,40 mmoles) y trietilamina (0,1 mi, 72 mg, 0,71 mmoles) en THF (3 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución de cloroformato de etilo (0,05 mi, 52 mg, 0,48 mmoles) disuelta en THF (2 mi). La suspensión se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en (0°C) agua fría y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:4), Rendimiento: 70 mg de éster etil éster del ácido 3- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -l-etoxicarboniloxi-8-metoxi-2-oxo-l, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3-en-4-il carbónico (compuesto del título Plii.115) como una goma incolora.

""¦H- MR (CDCI3) : 1,09 (t, 3H) , 1,39 (t, 3H) , 2,08-2,30 (br m, 4H) , 2,19 (s, 6H) , 2,70-3,13 (br m, total 2H) , 3,20-3,42 (br m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 4,38 (br q, 2H) , 7,05 (s, 2H) . LC/MS (ES+) : 497/499 (M+H) + EJEMPLO 21: Preparación de áster del ácido 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -8-metoxi-l-metoximatoxi-2-oxo-l , 8-diaza-espiro [4, 5] dec-3-en-4-il ciclopropanocarboxílico (Compuesto Plii.4) A una solución de 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metoximatoxi -1, 8-diaza-espi o [4, 5] dec-3 -en- 2 -ona (Compuesto P2Ü.2) (200 mg, 0,55 mmoles) , trietilamina (0,153 mi, 111 mg, 1,10 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano (6 mi) a 0°C se agregó por goteo cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico (0,066 mi, 75 mg, 0,72 mmoles) . La suspensión se agitó a 0°C durante 10 minutos, y a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar las sales. El filtrado se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:2) para proporcionar 200 mg de un producto aceitoso. Este material se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó. Rendimiento: 190 mg de éster del ácido 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -8-metoxi-l- metoximatoxi-2 -oxo- 1 ,8-diaza-espiro[4,5] dec-3 -en-4 - il ciclopropanocarboxílico (compuesto del título Plii.4) como un sólido blanco, p.f. 114-116°C.

^- MR (CDC13) : 0,75-0,92 (br m, 4H) , 1,63 (br m, 1H) , 1,72- 2,03 (br m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,47 (br m, 2H) , 2,88 (br m, 1H) , 3,16-3,45 (br m, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 5,07 (br s, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) . LC/MS (ES+) : 431 (M+H) + EJEMPLO 22: Preparación de éster etil éster del ácido 1- (2- metanosulfinil-etoxi) -8-metoxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil- fenil) -1, 8-diaza-espiro [4,5] dec-3-en-4-il carbónico (Compuesto Plii.lll) A una solución de éster etil éster del ácido 8-metoxi-l- (2- metilsulfanil-etoxi) -2-oxo- 3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1, 8 -diaza-espiro [4,5] dec-3 -en-4 -il - carbónico (Compuesto Plii.110) (400 mg, 0,84 mmoles) en diclorometano (10 mi) a 0°C se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (210 mg, MCPBA ~70%, 0,85 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en metabisulfito de sodio acuoso saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de et ilo/metanol 20:1), Rendimiento: 220 mg de éster etil éster del ácido 1- (2-metanosulfinil-etoxi) -8-metoxi-2-oxo-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1 , 8 -diaza- espiro [4 , 5] dec-3 -en-4-il carbónico (compuesto del título Plii.lll) como una goma incolora. 1H-NMR (CD3OD) : 1,03 (t, 3H) , 2,05 (br m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,33 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,96 (br m, 1H) , 3,09-3,46 (br m, total 5H) , 3,55 (s, 3H) , 4,01 (q, 2H) , 4,59 (m, 2H) , 6,89 (s, 2H) .

LC/MS (ES+) : 495 (M+H) + EJEMPLO 23 : Preparación de 2- (4 -Cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -N- (4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-etoxi-acetamida (Compuesto P3Ü.49) Etapa 1: Preparación de l-metoxi-p,iperidin-4-ona O-etil-oxima Se obtuvo de l-metoxi-piperidin-4-ona (20 g, 154, 85 mmoles) , trietilamina (47,4 mi, 34,5 g, 340,66 mmoles) e hidrocloruro de O-etil-hidroxilamina (30,2 g, 309,69 mmoles) en metanol (300 mi) de conformidad con el procedimiento 'EJEMPLO 11, Etapa 1'. Rendimiento: 22,02 g de 1-metoxi- piperidin-4-ona O-etil-oxima como un líquido viscoso e incoloro. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3H) , 2,20-3,40 (señales br, total 8H) , 3,55 (s, 3H) , 4,07 (q, 2H) .

LC/MS (ES+) : 173 (M+H) + Etapa 2: Preparación de 4-etoxiamino-l-metoxi-piperidina-4- carbonitrilo (Compuesto P4Ü.3) Se obtuvo de l-metoxi-piperidin-4-ona O-etil-oxima (10 g, 58,06 mmoles), dihidrógeno fosfato de potasio (31,6 g, 232,20 mmoles) en agua (50 mi) a 0-5°C a lo que se agregó una solución de cianuro de potasio (6,81 g, 104,58 mmoles) en agua (50 mi) de conformidad con el procedimiento 'EJEMPLO 11, Etapa 2' . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días [se trató mientras tanto con otra porción de dihidrógeno fosfato de potasio (7,9 g) y cianuro de potasio (1,9 g) ] y 40°C durante 4 días [se trató nuevamente mientras tanto con otra porción de dihidrógeno fosfato de potasio (7,9 g) y cianuro de potasio (1,9 g) ] . La mezcla se lavó con nitrógeno, la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con éter dietílico (4x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:2), Rendimiento: 5,1 g de 4- etoxiamino- l-metoxi-piperidina-4 -carbonitrilo (Compuesto P4Ü.3) como un aceite amarillo claro. 1H-NMR (CDC13) : 1,19 (t, 3H) , 1,59-2,29 (señales br, total 4H) , 2,64-3,43 (señales br, total 4H) , 3,52 (s, 3H) , 3,80 (q, 2H) , 5,37 (br S, 1H) .

IR (CN) : V 2235,3 cm"1' LC/MS (ES+) : 200 (M+H) + Etapa 3: Preparación de 2 - ( -cloro-2 , 6 -dimetil - fenil ) -N- (4 - ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-etoxi -acetamida (compuesto del título P3Ü.49) A una solución de 4-etoxiamino-l-metoxi-piperidina-4- carbonitrilo (2,0 g, 10,04 mmoles) , trietilamina (3,49 mi, 2,54 g, 25,09 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-dimetilamino- piridina en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se agregó por goteo una solución de cloruro de (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -acetilo - - (2,18 g, 10,04 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ral) . La suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos, y a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material en bruto se trituró con diisopropil éter, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) , Rendimiento: 1,53 g de 2- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -N-(4-ciano-l-metoxi-piperidin-4-il) -N-etoxi-acetamida (compuesto del título P3Ü.49) como un aceite incoloro, que se solidificó al reposar, p.f. 100-103°C.

Hí-NMR (CDC13) : 1,36 (t, 3H) , 2,00-3,44 (señales br, total 8H) , 2,24 (s, 6H) , 3,51 (br s, 3H) , 3,63 (br d, 1H) , 4,04 (br d, 1H) , 4,13 (br q, 2H) , 7,04 (s, 2H) .

IR (CN) : v 2243,4 cm"1, LC/MS (ES+) : 380/382 (M+H) + EJEMPLO 24 : Preparación de 3- (4 ' -Cloro-3 , 5 -dimetil-bifenil-4-il) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metoximatoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3 -en-2-ona (Compuesto P2Ü.15) A una suspensión de 3- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metoximatoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P2Ü.14) (500 mg, 1,13 mmoles) en dimetoxietano (22 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó tetrakis (trifenilfosf ina) aladio (0) (65 mg, 0,056 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la adición de agua (4,3 mi), se agregaron ácido 4-clorofenilborónico (213 mg, 1,36 mmoles) y carbonato de sodio (410 mg, 3,87 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó a temperatura ambiente con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de et ilo/heptano 5:3) para proporcionar 150 mg de un producto gomoso. Este material se trituró con metanol, se filtró y se secó.

Rendimiento: 90 mg de 3 - (4 ' -cloro-3 , 5 -dimetil -bifenil-4 - il ) -4-hidroxi-8-metoxi-l-metoximatoxi-l, 8-diaza-espiro [4 , 5] dec-3-en-2-ona (Compuesto P2Ü.15) como un sólido blanco, p.f. 128°C (dec) . 1H-NMR (CDC13, solo señales selectas) : 2,27 (br s, 6H, mesitilo CH3) , 3,60 (br s, 3H, 0CH3) , 3,62 (br s, 3H, 0CH3) , 5,05 (s, 2H, 0C¾0CH3) , 7,26 (s, 2H, Harom) , 7,39 (d, 2H, Harom) , 7,49 (d, 2H, Har0m) · LC/MS (ES+) : 473/475 (M+H) + EJEMPLO 25 : Preparación alternativa de metil áster del ácido 4 -Hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P4ii .2) Etapa 1 : Preparación de ácido 4 -hidroxiamino- 1 -metoxi -piperidina-4-carboxílico (Compuesto P4Ü.4) Se agregó en dos porciones 4-Hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carbonitrilo (Compuesto P4Ü.1) (1,5 g, 8,76 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado (15 mi) a 0°C. Después de agitarse durante 20 minutos, una solución amarilla se obtuvo que se dejó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mi) , se calentó a reflujo durante 4 horas, después se vertió en hielo (25 g) y se neutralizó con amoníaco acuoso al 25% bajo enfriamiento hasta un pH de 7-8, Se evaporó la mezcla de reacción y el residuo sólido blanco se trituró con metanol tibio (40°C) (3x 50 mi) , se filtró y se concentraron las fases de metanol. El residuo se trató con Tolueno (3x 50 mi) para eliminar agua azeotrópicamente hasta un peso constante, después se trituró con tetrahidrofurano, se filtró y se secó. Rendimiento: 1,58 g de ácido 4-hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (Compuesto P4Ü.4) como un sólido - blanco, p.f. 180°C (dec) . 1H-NMR (CD3OD) : 1,54-2,29 (señales br, total 4H) , 2,82 (br ra, 2H) , 3,07-3,26 (señales br, total 2H) , 3,49 (s, 3H) .

LC/MS (ES+) : 191 (M+H) + Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido 4 -hidroxiamino-l-metoxi-piperidina-4-carboxílico (compuesto del título P4ii .2) A una suspensión de ácido 4 -hidroxiamino- 1-metoxi-piperidina-4 -carboxílico (1,0 g, 5,26 mmoles) en metanol (25 mi) a 0-10°C se agregó cloruro de tionilo (1,14 mi, 1,88 g, 15,77 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró, El residuo se diluyó con agua helada (20 mi) y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x 25 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 0,53 g de metil éster del ácido 4 -hidroxiamino- 1 -metoxi -piperidina-4 -carboxílico (compuesto del título P4Ü.2) como un aceite viscoso amarillento. Este material resultó idéntico al compuesto que se describe anteriormente bajo Preparación 'EJEMPLO 11, Etapa 3'.

LC/MS (ES+) : 205 (M+H) + Los Compuestos de fórmula I de la Tabla Plii, Compuestos de la Tabla P2ii e Intermediarios enumerados en Tablas P3ii y P4ii se pueden preparar mediante procedimientos análogos. Se usó cualquiera de los siguientes Métodos LC-MS para caracterizar los compuestos : Método A MS : Espectrómetro de masa ZQ de Waters (Espectrómetro de masa de cuadrúpolo único) ; Método de ionización : Electro espray; Polaridad: iones positivos/negativos; Capilar (kV) 3,00, Cono (V) 30,00, Extractor (V) 2,00, Temperatura fuente (°C) 100, Temperatura de Desolvatacion (°C) 250, Flujo de gas Cono (L/Hr) 50, Flujo de Gas de Desolvatacion (L/Hr) 400; intervalo de Masa: 150 a 1000 o 100 a 900 Da.

LC : HP 1100 HPLC de Agilent: disolvente desgasificador , bomba cuaternaria (ZCQ) / bomba binaria (ZDQ), compartimento de columna de calentamiento y detector dispositivo de diodo. Columna: Fenomenex Gemini C18, tamaño de partícula 3 µ?t?, 110 Angstróm, 30 x 3 mm, Temp : 60°C; intervalo de longitud de onda DAD (nm) : 200 a 500; Gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v HCOOH, B= Acetonitrilo/Metanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v HCOOH.

Tiempo (min) A% B% Flujo (ml/min) 0,00 95, 0 5,0 1,700 2, 00 0,0 100, 0 1,700 2, 80 0,0 100, 0 1,700 2, 90 95, 0 5,0 1,700 3, 00 95, 0 5,0 1,700 Método B MS : ZMD Espectrómetro de masa de Waters (Espectrómetro de masa de cuadrúpolo único) ; Método de ionización : Electro espray; Polaridad: iones positivos/negativos; Capilar (kV) 3,80, Cono (V) 30,00, Extractor (V) 3,00, Temperatura fuente (°C) 150, Temperatura de evaporación del disolvente (°C) 350, Cono Gas Flujo (L/Hr) OFF, Flujo de Gas de Desolvatación (L/Hr) 600; intervalo de Masa: 150 a 1000 (100 a 1500 for LowMass) o 100 a 900 Da.

LC : HP 1100 HPLC de Agilent: disolvente desgasificador, bomba binaria, compartimento de columna de calentamiento y detector dispositivo de diodo. Columna: Fenomenex Gemini C18, tamaño de partícula 3 µp?, 110 Angstróm, 30 x 3 mm, Temp : 60 °C; intervalo de longitud de onda DAD (nm) : 200 a 500; Gradiente de disolvente: A = agua + 0,05% v/v HCOOH, B= Acetonitrilo/Metanol (4:1, v:v) + 0,04% v/v HCOOH.

Tiempo (min) A% B% Flujo (ml/min) 0,00 95,0 5,0 1,700 2,00 0,0 100,0 1,700 2 , 80 0,0 100, 0 1,700 2, 90 95, 0 5,0 1,700 3 , 00 95, 0 5, 0 1, 700 Los valores característicos que se obtuvieron para cada Compuesto fueron el Tiempo de Retención ("Rt", registrado en minutos) y el ion molecular como se enumera en la Tabla Plii, Tabla P2ii, Tabla P3ii y en la Tabla P4ii.

Tabla Plii: Datos físicos de los compuestos de fórmula I: - - - - - - - - - - - ?? Tabla P2ii: Datos físicos de los compuestos de fórmula II - - - - - - - - - - Los intermediarios de la Tabla P3ii se pueden preparar mediante procedimientos análogos .

Tabla P3ii : Datos físicos de los Intermediarios - - Los intermediarios de la Tabla P4ii se pueden preparar mediante procedimientos análogos .

Tabla P4ii: Datos físicos de los Intermediarios Los Ejemplos de compuestos de fórmula I donde Q es iii se describen en WO2009/049851.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ejemplo Bl : Actividad contra Rhopalosiphum padi (áfido del cereal) y seguridad del cultivo El experimento se dividió en dos partes, la mitad de las plantas se utilizó para el bioensayo de áfidos y la otra mitad no se infestó con áfidos y se mantuvo para evaluar el crecimiento vegetal.

Una réplica consistió de 4 plantas de trigo por recipiente. 5 réplicas se infestaron con una población mezclada de áfidos de cereales 6 días después de la siembra. 9 días después de la siembra todas las plantas de trigo (10 réplicas) se pulverizaron con las soluciones de ensayo respectivas. Las soluciones de ensayo contenían el compuesto de ensayo formulado (225 ppm) , el adyuvante Mero (0,1% v/v) y el protector Cloquintocet . 6 días después de la aplicación, se evaluó la mortalidad y la fitotoxicidad del áfido. La - - eficacia se calculó con ayuda de la fórmula de Abbott. La evaluación de la fitotoxicidad se realizó contabilizando el número de hojas inclinadas debido a la necrosis por recipiente. Adicionalmente, se midió la altura promedio de la planta por réplica.

Tabla Bl-1: Eficacia (% de mortalidad) frente a los áfidos de cereal {Rhopalosiphum padi) La mezcla en tanque del protector cloquintocet con los insecticidas no tiene un efecto adverso en el control de áfidos de los compuestos de ensayo.

Tabla Bl-2 : seguridad vegetal en el trigo, 6 DAA - - En combinación con el fitoprotector cloquintocet , no surgió hoja alguna con necrosis en las plantas tratadas y el efecto de crecimiento se redujo derivando en plantas con alturas normales.

Ejemplo B2 : Actividad contra Nilaparvata lugens (saltamontes marrón, BPH) y seguridad del cultivo El experimento se dividió en dos partes, la mitad de las plantas se utilizó para el bioensayo de saltamontes y la otra mitad no fue infestada con insectos y se mantuvo para evaluar el crecimiento vegetal. Ocho réplicas (recipiente con plantas de arroz) se pulverizaron con las soluciones de ensayo respectivas. Las soluciones de ensayo contenían el compuesto de ensayo formulado y el protector cloquintocet y N- (2-metoxibenzoil ) -4- [ (metilaminocarbonil ) amino] -bencenosulfonamida con diferentes proporciones. 4 recipientes se infestaron con ninfas de saltamontes justo después de la aplicación. 7 días después de la aplicación se evaluó la mortalidad por BHP y la seguridad de la planta. La eficacia se calculó con ayuda de la fórmula de Abbott. Se evaluó la seguridad de la planta midiendo la altura promedio de la - - planta por réplica.

Tabla B2-1: Eficacia (% de mortalidad) frente al saltamontes marrón {Nilaparvata lugens) Fitoprotector 2 = N- (2-metoxibenzoil) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida La mezcla en tanque de estos insecticidas con estos fitoprotectores con distintos índices de mezcla no afectó el control de BHP de los compuestos de ensayo.

- - Tabla B2-2: seguridad de la planta en el arroz Altura del tallo (promedio de 4 réplicas) Fitoprotector 2 = N- (2-metoxibenzoil) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida Los datos demuestran que los compuestos de ensayo causaron un efecto de dependencia de la dosis en el crecimiento vegetal. La combinación de los compuestos de ensayo con protectores con varios índices de mezcla causó, por lo tanto, diferentes grados de efectos de menor crecimiento .

Ejemplo B3 : Actividad contra Rhopalosiphum padi (áfido de cereal) y seguridad del cultivo El experimento se dividió en dos partes, la mitad de las plantas se utilizó para el bioensayo de áfidos (un índice Al) y la otra mitad no se infestó con áfidos y se mantuvo para evaluar el crecimiento vegetal (dos índices Al) . Una réplica consistió de 4 plantas de trigo por recipiente. 5 réplicas se infestaron con una población mezclada de áfidos de cereal 6 días después de la siembra. 9 días después de la siembra todas las plantas de trigo (10 réplicas) se pulverizaron con las soluciones de ensayo respectivas. Las soluciones de ensayo contenían los compuestos de ensayo formulados, el adyuvante Mero (0,1% v/v) y protectores seleccionados con diferentes índices de mezcla. 7 días después de la aplicación, se evaluó la mortalidad del áfido.

La eficacia se calculó con ayuda de la fórmula de Abbott. La evaluación de la fitotoxicidad se realizó contabilizando el porcentaje de hojas que demostraron lesiones cloróticas por recipiente 14DAA.

- Tabla B3-1: Eficacia (% de mortalidad) ante los áfidos cereal {Rhopalosiphum padi) 7DAA Fitoprotector 2 = N- (2 -metoxibenzoil) [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida Tabla B3-2: seguridad de la planta en el trigo (% fitotoxicidad) , 14 DAA - Fitoprotector 2 = N- ( 2 -metoxibenzoil ) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida Los resultados demostraron que la combinación con fitoprotectores redujo la fitotoxicidad. El grado de reducción se relaciona con el tipo de fitoprotector y la proporción de la mezcla de Al: fitoprotector.

Ejemplo B4 : Reducción de la fitotoxicidad por el uso de protectores aplicados como tratamiento de semilla con compuestos de fórmula I en el trigo Compuestos de ensayo: compuesto Pl .2 de conformidad con la Tabla Pl, como SC 050; Fitoprotector 1 = cloquintocet-mexilo, como WP 25, Fitoprotector 2 = Dietil -mefenpir como WP 25, Fitoprotector 3 = N- (2-metoxibenzoil) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] bencenosulfonamida, como SC 100. Plantas: Trigo, Triticiu durum (Poaceae) var. Arina Tratamiento de la semilla: Las semillas se trataron agitándolas con una suspensión durante 30 segundos en un matraz de vidrio. Los tratamientos incluyeron una sobredosis del 10% para compensar la incorporación de sustancia en el matraz. En una primera etapa, el compuesto Pl .2 se trató con las semillas. Posteriormente, los fitoprotectores se trataron en las semillas secas. Las proporciones de carga de los protectores fueron de 0,5, 0,1 y 0,025 mg a . i . /semilla . Suelo: "suelo mojado", arena arcillosa prefertilizada con lg/suelo de Landor 13.1.3.21.

Procedimientos: los recipientes de 9-cm se llenaron con 330ml de arena arcillosa de suelo mojado y las semillas se colocaron en el suelo en aproximadamente 5mm por debajo de la superficie .

Condiciones: Durante el período de crecimiento, las plantas se mantuvieron en forma aleatoria en una cámara de invernadero a 25 °C durante el día, 23 °C durante la noche, 50-60 % rH, un fotoperíodo de 14 horas y se aplicó luz artificial cuando la luz natural cayó por debajo de 20 kLux. Durante la exposición, el ensayo se mantuvo a 22 °C.

Evaluaciones: 14 después del surgimiento, se registró la - - fitotoxicidad. Los resultados sobre la seguridad de la semilla se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 : Fitotoxicidad (%) del compuesto P2.1 con fitoprotectores en el trigo Control: aplicación de 1 mg de compuesto Pl .2. sin resultados del fitoprotector en una fitotoxicidad de 64,3%.

Los fitoprotectores protegen a las plantas de los efectos adversos del compuesto P1.2 en los tres tratamientos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición pesticida caracterizada porque comprende : (a) una cantidad efectiva de pesticida de al menos un compuesto de fórmula I donde Q es i o ii o iii i X , Y y Z son, independientemente del otro alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6, haloalquiloCi- , alcoxiCi-4, halógeno, fenilo o fenilo sustituido por alquiloCi_4, haloalquiloCi-4 , halógeno o ciano; m y n, son, independientemente del otro, 0, 1, 2 o 3 y m+n es 0, 1, 2 o 3; G es hidrógeno, un metal, un amonio, un sulfonio o un grupo latente ; R es hidrógeno, alquiloC1-5, haloalquiloCi-6 , cianoalquiloCi-6 , bencilo, alcoxiCi-4alquilo (Ci-4) , alcoxiCi-4 alcoxi(Ci-4) alquilo (Ci-4) o un grupo seleccionado de G; A es alquiloCi-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6alquilo (Ci-4) o cicloalquiloC3-6-alquilo (Ci_4) donde en la porción cicloalquilo, un grupo metileno está sustituido por O, S o NR0, donde R0 es alquiloCi-6 o alcoxiCi-6, o A es alqueniloC2-6 , haloalqueniloC2-6 alquiniloC3-6 , cianoalquiloCi-s , bencilo, alcoxiCi-4alquilo (C1-4) , alcoxiCi. 4alcoxi (C1-4) alquilo (Ci-4) , oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, alquilCi-6carbonilo, alcoxiCi-6carbonilo, cicloalquilC3-ecarbonilo, N-di (alquilCi_6) carbamoílo, benzoílo, alquilCi-6sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilCi- tioalquilo (C1-4 ) , alquilCi-4sulfinilalquilo (C1-4) o alquilCi-4sulfonilalquilo (Ci-4) ; y cuando Q es ii A también puede ser hidrógeno, furanil- (alquiloC1-4) , tetrahidro-tiofuranilo, tetrahidro-tiopiranilo o 1-alcoxi (Ci-4) -piperidin-4-ilo; y Ri, R2, R3 y R4, son independientemente uno del otro, hidrógeno o metilo; o una sal o un N-óxido agroquímicamente aceptables de esta, y (b) un fitoprotector, donde la proporción del compuesto de fórmula I respecto del fitoprotector oscila entre 20:1 y 05:15.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fitoprotector es cloquintocet-mexilo, ácido cloquintocet o sales de este, mefenpir-dietilo, diácido mefenpir, isoxadifén-etilo, ácido isoxadifén, ciprosulfamida o N- (2-metoxibenzoíl) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] -bencenosulfonamida .

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el fitoprotector es cloquintocet-mexilo, ácido cloquintocet o sales de estos, mefenpir-dietilo, diácido mefenpir o N- (2-metoxibenzoíl) -4- [ (metilaminocarbonil) amino] -bencenosulfonamida .

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada poqrue la proporción del compuesto de fórmula I y fitoprotector oscila entre 15:1 y 1:10.

5. Un método para combatir y controlar pestes, caracterizado porque comprende el tratamiento de las pestes o del locus de las pestes o la planta susceptible a un ataque por parte de una peste o las semillas de esta con una cantidad efectiva a nivel insecticida, nematicida o molusquicida de una composición de conformidad con la reivindicación 1.