BR112012030415B1

BR112012030415B1 - Composição pesticida e método para combater e controlar pragas com a referida composição

Info

Publication number: BR112012030415B1
Application number: BR112012030415-1A
Authority: BR
Inventors: Anke Buchholz; Christoph Grimm
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2020-06-23
Also published as: EP2575449A2; KR20130106271A; CN103002731A; CA2798253A1; WO2011151247A3; US20130150394A1; AR081768A1; ES2582458T3; CN103002731B; BR112012030415A2; MX2012013636A; UY33412A; EP2575449B1; MX337380B; JP6000241B2; WO2011151247A2; US9462808B2; JP2013528609A; TW201208573A

Abstract

COMPOSIÇÕES PESTICIDAS, Uma composição pesticida compreendendo uma quantidade eficaz do ponto de vista pesticida de pelo menos um composto da fórmula I em que os substituintes são como definidos na reivindicação1, e um fitoprotetor.

Description

A presente invenção refere-se a novas composições pesticidas, em particular inseticidas, acaricidas, moluscicidas e nematicidas, e a métodos de sua utilização para combater e controlar pragas, como pragas de insetos, ácaros, moluscos e nematódeos.

A aplicação de composições pesticidas em plantas de cultura, ou seu local, pode resultar na ocorrência de danos consideráveis em plantas de cultura, por exemplo, dependendo da concentração do pesticida e do modo de sua aplicação, a planta de cultura, a natureza do solo e as condições climatéricas, como o período de exposição à luz, temperatura e quantidades de precipitação. Para combater esses problemas já foram propostas várias substâncias como fitoprotetores que são capazes de proteger a planta de cultura contra a ação danificadora do pesticida. Foi verificado que muitas vezes um dado fitoprotetor tem uma ação muito específica no que se refere às plantas de cultura e no que se refere ao pesticida e, em alguns casos, também dependendo do modo de aplicação. Isso significa que um fitoprotetor específico muitas vezes só é adequado para uma planta de cultura específica e uma classe particular de pesticidas ou um pesticida específico.

De modo surpreendente, foi descoberto que a ação fitotóxica de certos compostos pesticidas de diona cíclicos pode ser significativamente reduzida, com a ação pesticida nas pragas a serem controladas permanecendo virtualmente intata.

Em conformidade, a presente invenção refere-se a uma composição pesticida compreendendo
(a) uma quantidade eficaz do ponto de vista pesticida de pelo menos um composto da fórmula I
em que
Q é
X, Y e Z, independentemente entre si, são C1-4alquila, C3ecicloalquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, halogênio, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1-4haloalquila, halogênio ou ciano;
men são, cada um independentemente do outro, 0, 1, 2 ou 3 e m+n é 0, 1,2 ou 3;
G é hidrogênio, um metal, um amónio, um sulfônio ou um grupo de latenciação;
R é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6cianoalquila, benzila, C1-4alcóxi(C1-4)alquila, C1-4alcóxi(C1-4)alcóxi(C1-4)alquila ou um grupo selecionado de G;
A é C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil(C1-4)alquila, ou C3-6Cicloalquil-(Oi-4)alquila em que, na fração cicloalquila, um grupo metileno está substituído por O, S ou NRo, em que Ro é C1-6alquila ou C1-6alcóxi, ou A é C2-ealcenila, C2-6haloalcenila, C3-6alcinila, C1-6cianoalquila, benzila, C1-4alcóxi(C1-4)alquila, C1-4alcóxi(C1-4)alcóxi(C1-4)alquila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, Ci ealquilcarbonila, Ci ealcoxicarbonila, C3-6Cicloalquilcarbonila, N-di(Ci-6alquil)carbamoíla, benzoíla, Ciealquilsulfonila, fenilsulfonila, C1-4alquiltio(C1-4)alquila, C1-4alquilsulfinil(C1-4)alquila ou C1-4alquiIsulfonil(C1-4)alquila; e quando Q é ii A também pode ser hidrogênio, furanil-(C1-4)alquila, tetra-hidro-tiofuranila, tetra-hidro-tiopiranila ou 1-(C1-4)alcóxi-piperidin-4-ila; e
Ri, R2, RS e R4, independentemente entre si, são hidrogênio ou metila;
ou um N-óxido ou sal agroquimicamente aceitável dos mesmos; e
(b) um fitoprotetor, em que a razão entre composto da fórmula I e fitoprotetor vai desde 20:1 a 0,5:15.

Nos compostos da fórmula I, cada fração alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior, é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, sec-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, isopentila e n-hexila.

Os grupos alcóxi possuem, preferencialmente, um comprimento de cadeia preferido de 1 a 4 átomos de carbono. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e tert-butoxi. Tais grupos podem fazer parte de um grupo maior, como alcoxialquila e alcoxialcoxialquila. Os grupos alcoxialquila possuem, preferencialmente, um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. O alcoxialquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila, n-propoximetila, npropoxietila ou isopropoximetila.

O halogênio em geral é flúor, cloro, bromo ou iodo. Isso também se aplica, correspondentemente, ao halogênio em combinação com outros termos, como haloalquila.

Os grupos haloalquila possuem, preferencialmente, um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo haloalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila; de preferência triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluorometila.

Os grupos cicloalquila têm, de preferência, de 3 a 6 átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Em esses anéis, um grupo metileno pode estar substituído por um átomo de oxigênio e/ou enxofre, que conduz, por exemplo, a anéis oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, furanila, tetra-hidro-tiofuranila e tetrahidro-tiopiranila.

Fenila, também como parte de um substituinte, como benzila, pode estar substituído, de preferência com grupos alquila, haloalquila ou halogênio. Em esse caso, os substituintes podem estar na posição orto, meta e/ou para. As posições preferidas dos substituintes são as posições orto e para relativamente ao ponto de ligação do anel.

Os grupos de latenciação G são selecionados de modo a permitir a sua remoção por meio de um ou uma combinação de processos bioquímicos, químicos ou físicos para prover compostos da fórmula I em que G é hidrogênio antes, durante, ou após a aplicação na área ou plantas tratadas. Exemplos desses processos incluem clivagem enzimática, hidrólise química e fotólise. Compostos que suportam tais grupos G podem oferecer certas vantagens, tal como penetração aprimorada da cutícula das plantas tratadas, tolerância aumentada a safras, compatibilidade ou estabilidade aprimorada em misturas formuladas que contêm outros herbicidas, fitoprotetores, reguladores de crescimento de planta, fungicidas ou inseticidas, ou lixiviação reduzida em solos.

Esses grupos de latenciação são conhecidos na área, por exemplo, de W008/071405 e W009/074314, W009/049851, W010/063670 eW010/066780.

Em particular, o grupo de latenciação G é um grupo -C(Xa)-Ra ou -C(Xb)-Xc-Rb, e Xa, Ra’ Xb, Xc e Rb são como definidos acima, em que Xa, Xb e Xc, independentemente entre si, são oxigênio ou enxofre;

Ra é H, C1-C18alquila, C2-C18alcenila, C2-Cisalcinila, C1-C10haloalquila, C1-C10cianoalquila, C1-C10nitroalquila, C1-C10aminoalquila, Ci-CõalquilaminoC1-C5alquila, C2-C8dialquilamino C1-C5alquila, C3CycicloalquilCi-Cõalquila, C1-C5alcóxi C1-C5alquila, C3-C5alcenilóxiC1-C5alquila, C3-C5alcinilC1-C5oxialquila, C1-C5alquiltioC1-C5alquila, C1-C5alquilsulfinilCi-Cealquila, C1-C5alquilsulfonilC1-C5alquila, C2-CsalquilidenoaminóxiC1-C5alquila, C1-C5alquilcarbonilC1-C5alquila, C1-C5alcoxicarbonilC1-C5alquila, aminocarbonilC1-C5alquila, C1-C5alquilaminocarbonilC1-C5alquila, C2-C8dialquilaminocarbonilC1-C5alquila, C1-C5alquilcarbonilam inoC1-C5alquila, N-C1 -Csalquilcarbonil-AZ-Ci -CsalquilaminoC1-C5alquila, Cs-CetrialquilsililC1-C5alquila, fenilC1-C5alquila (em que o fenila pode estar opcionalmente substituído com C1-C5alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, C1-C5alquiltio, C1-C5alquilsulfinila, Ci-Coalquilsulfonila, halogênio, ciano, ou com nitro), heteroarilC1-C5alquila (em que a heteroarila pode estar opcionalmente substituída com C1-C5alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, C1-C5alquiltio, C1-C5alquilsulfinila, C1-C5alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou com nitro), C2-C5haloalcenila, C3-C5cicloalquila, fenila ou fenila substituída com C1-C5alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída com C1-C3 alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, e

Rb é Ci-Cisalquila, Cs-Cwalcenila, Cs-Cisalcinila, C2Cwhaloalquila, C1-C10cianoalquila, C1-C10nitroalquila, C2-Cioaminoalquila, C1-C5alquilaminoC1-C5alquila, C2-C8dialquilaminoC1-C5alquila, C3CycicloalquilC1-C5alquila, C1-C5alcóxiC1-C5alquila, C3-C5alcenilóxiC1-C5alquila, C3-C5alcinilóxiC1-C5alquila, C1-C5alquiltioC1-C5alquila, C1-C5alquilsulfinilC1-C5alquila, C1-C5alquilsulfonilC1-C5alquila, C2CsalquilidenoaminóxiC1-C5alquila, C1-C5alquilcarbonilC1-C5alquila, C1-C5alcoxicarbonilC1-C5alquila, aminocarbonilC1-C5alquila, C1-C5alquilaminocarbonilC1-C5alquila, C2-C8dialquilaminocarbonilC1-C5alquila, C1-C5alquilcarbonilam inoC1-C5alquila, N-C1 -Csalquilcarbonil-N-Ci -CsalquilaminoC1-C5alquila, Cs-CetrialquilsililC1-C5alquila, fenilC1-C5alquila (em que o fenila pode estar opcionalmente substituído com C1-C5alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, C1-C5alquiltio, C1-C5alquilsulfinila, C1-C5alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou com nitro), heteroarilC1-C5alquila (em que a heteroarila pode estar opcionalmente substituída com C1-C5alquila, C1-C5haloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, C1-C5alquil-tio, C1-C5alquilsulfinila, C1-C5alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou com nitro), C3-C5haloalcenila, C3-C5cicloalquila, fenila ou fenila substituídacom C1-C5alquila, O-Cshaloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5halo-alcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída com C1-C3 alquila, C1-shaloalquila, C1-C5alcóxi, C1-C5haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro.

É preferido que G seja hidrogênio, um metal, de preferência um metal alcalino ou metal alcalinoterroso, ou um grupo amónio ou sulfônio, em que hidrogênio é especialmente preferido.

Dependendo da natureza dos substituintes, os compostos da fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas. Quando G é hidrogênio, por exemplo, os compostos da fórmula I podem existir em diferentes formas tautoméricas:

Esta invenção abrange todos os isômeros e tautômeros e misturas dos mesmos em quaisquer proporções. Ademais, quando os substituintes contêm ligações duplas, isômeros cis e trans podem existir. Esses isômeros também pertencem ao âmbito dos compostos da fórmula I pleiteados.

A invenção abrange também os sais agricolamente aceitáveis que os compostos da fórmula I são capazes de formar com bases de metais de transição, metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, aminas, bases de amónio quaternário ou bases de sulfônio terciário.

Dentre os formadores de sais de metais de transição, metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, destacam-se os hidróxidos de cobre, ferro, lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, e de preferência os hidróxidos, bicarbonatos e carbonatos de sódio e potássio.

Os exemplos de aminas apropriadas para a formação de sais de amónio incluem amónia e, também, alquil(Ci-C18)aminas primárias, secundárias e terciárias, hidroxialquilaminas C1-C4 e alcóxi(C2-C4)alquilaminas, por exemplo metilamina, etilamina, n-propilamina, i-propilamina, os quatro isômeros de butilamina, n-amilamina, i-amilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexilamina, metilnonilamina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina, etilbutilamina, etilheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-i-propilamina, di-/?-butilam ina, di-namilamina, di-i-amilamina, di-hexilamina, di-heptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, i-propanolamina, N,N-dietanolamina, Netilpropanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-but-2-enilamina, n-pent-2enilamina, 2,3-dimetilbut-2-enilamina, dibut-2-enilamina, n-hex-2-enilamina, propilenodiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-7propilamina, tri-n-butilamina, tri-i-butilamina, tri-sec-butilamina, tri-namilamina, metoxietilamina e etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por exemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina e azepina; arilaminas primárias, por exemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, me p-toluidinas, fenilenodiaminas, benzidinas, naftilaminas e o-, me p-cloroanilinas; mas principalmente trietilamina, i-propilamina e di-i-propilamina.

Bases de amónio quaternário preferidas adequadas para a formação de sal correspondem, por exemplo, à fórmula [N(Ra Rb Rc Rd)]OH, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um independentemente dos outros, hidrogênio ou C1-C4alquila. Outras bases adequadas de tetra-alquilamônio com outros ânions podem ser obtidas, por exemplo, por meio de reações de troca aniônica.

Bases de sulfônio terciário preferidas adequadas para a formação de sal correspondem, por exemplo, à fórmula [SReRfRg]OH, em que Re, Rf e Rg são, cada um independentemente dos outros, C1-C4 alquila. O hidróxido de trimetilsulfônio é particularmente preferido. Bases de sulfônio apropriadas podem ser obtidas a partir da reação de tioéteres, particularmente dialquilsulfetos, com alquilhaletos, seguida da conversão a uma base apropriada, por exemplo um hidróxido, por reações de troca aniônica.

Deve ser entendido que naqueles compostos da fórmula I em que G é um metal, amónio ou sulfônio como mencionado acima e, como tal, representa um cátion, a carga negativa correspondente está muito deslocaiizada através da unidade O-C=C-C=O.

Os compostos da fórmula I também incluem os hidratos que podem ser formados durante a formação dos sais.

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula I são usados em combinação com fitoprotetores, de preferência selecionados de cloquintocet-mexila, ácido de cloquintocet e seus sais, fenclorazol-etila, ácido de fenclorazol e seus sais, mefenpir-dietila, diácido de mefenpir, isoxadifeno-etila, ácido de isoxadifeno, furilazol, isômero R de furilazol, benoxacor, diclormida, AD-67, oxabetrinil, ciometrinil, isômero Z de ciometrinil, fenclorim, ciprossulfamida, anidrido naftálico, flurazol, N-(2-metoxibenzoíl)-4[(metilaminocarbonil)amino]-benzenossulfonamida, CL 304,415, diciclonon, fluxofenim, DKA-24, R-29148 e PPG-1292. Também pode ser observado um efeito fitoprotetor para as misturas de composto da fórmula I com dimron, MCPA, mecoprop e mecoprop-P. Assim, as combinações preferidas de composto da fórmula I com fitoprotetores são as misturas composto da fórmula I + cloquintocet-mexila, composto da fórmula I + ácido de cloquintocet e seus sais, composto da fórmula I + fenclorazol-etila, composto da fórmula I + ácido de fenclorazol e seus sais, composto da fórmula I + mefenpir-dietila, composto da fórmula I + diácido de mefenpir, composto da fórmula I + isoxadifeno-etila, composto da fórmula I + ácido de isoxadifeno, composto da fórmula I + furilazol, composto da fórmula I + isômero R de furilazol, composto da fórmula I + benoxacor, composto da fórmula I + diclormida, composto da fórmula I + AD-67, composto da fórmula I + oxabetrinil, composto da fórmula I + ciometrinil, composto da fórmula I + isômero Z de ciometrinil, composto da fórmula I + fenclorim, composto da fórmula I + ciprossulfamida, composto da fórmula I + anidrido naftálico, composto da fórmula I + flurazol, composto da fórmula I + N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida, composto da fórmula I + CL 304,415, composto da fórmula I + diciclonon, composto da fórmula I + fluxofenim, composto da fór-mula I + DKA-24, composto da fórmula I + R-29148 e composto da fórmula I + PPG-1292, composto da fórmula I + dimron, composto da fórmula I + MCPA, composto da fórmula I + mecoprop e composto da fórmula I + mecoprop-P, em que, em essas combinações, a razão entre composto da fórmula I e fitoprotetor varia desde 20:1 a 0.5:15.

Os fitoprotetores acima mencionados são descritos, por exemplo, em "Pesticide Manual", Décima Segunda Edição, British Crop Protection Council, 2000, ou outras fontes facilmente disponíveis. R-29148 é descrito, por exemplo, por P.B. Goldsbrough et a!., Plant Physiology, (2002), Volume 130, páginas 1497-1505 e referências, PPG-1292 é conhecido de WO09211761, e N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida é conhecido de EP365484. DKA-24 é conhecido de DE-A-3426541, e CL304415 de EP-A613618.

De preferência, em essas misturas, o composto da fórmula I é um daqueles compostos listados nas Tabelas 1 a 116, Tabelas 1ii-102ii e Tabelas 1 ii-22ii, em baixo.

De preferência, a razão entre fórmula I e fitoprotetor vai desde 15:1 a 1:10. De preferência, em cereais, a razão entre fórmula I e fitoprotetor vai desde 1:1 a 1:8, com mais preferência desde 1:1 a 1:4. De preferência, em arroz, a razão entre fórmula I e fitoprotetor vai desde 15:1 a 1:1.

De preferência, os fitoprotetores usados nas composições de acordo com a invenção são cloquintocet-mexila, ácido de cloquintocet e seus sais, mefenpir-dietila, diácido de mefenpir, isoxadifeno-etila, ácido de isoxadifeno, ciprossulfamida ou N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]-benzenossulfonamida, e com mais preferência cloquintocet-mexila, ácido de cloquintocet e seus sais, mefenpir-dietila, diácido de mefenpir ou N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonam ida.

De preferência, nos compostos da fórmula I, o substituinte R é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-Cealcenila, Cs-Cealcinila, benzila ou C1-4alcóxi(C1-4)alquila, em particular hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila.

Preferencialmente, X, Y e Z denotam C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alcóxi ou halogênio, em particular metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, bromo ou cloro, quando m+n é 1 a 3, em particular, quando m+n é 1 a 2.

Em alternativa, Y e Z, independentemente entre si, denotam CiC4alquila, Cs-Cecicloalquila, C1-C4alcóxi, halogênio, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila ou halogênio, em particular metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, cloro, bromo, fenila ou fenila substituída com halogênio, em particular flúor ou cloro, em particular na posição 4, quando m+n é 1-3, em particular, quando m+n é 1-2.

Nos compostos da fórmula I, o substituinte A é preferivelmente C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-6cicloalquila, C3-6Cicloalquil(C1-4)alquila, ou C36Cicloalquil(C1-4)alquila, em que, na fração cicloalquila, um grupo metileno está substituído por O, S ou NRo, em que Ro é C1-6alquila ou C1-6alcóxi, ou A é C2-ealcenila, C3-6alcinila, benzila, C1-4alcóxi(C1-4)alquila, C1-4alcóxi(C1-4)alcóxi(C1-4)alquila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou C1-4alquiltio(C1-4)alquila, em particular metila, etila, isopropila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-fluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, oxetan-3-ilmetila, tetra-hidrofuran-2-ilmetila, tetrahidropiran-2-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, tetra-hidropiran-3-ilmetila, tetra-hidropiran-4-ilmetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metoxipropila, metoxietoximetila, metoximetoxietila, oxetanil-3ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetrahidropiran-4-ila ou metiltioetila;

quando Q é ii, A também pode preferivelmente ser hidrogênio, furanil(C1-4)alquila, tetra-hidro-tiofuranila, tetra-hidro-tiopiranila ou 1-(C1-4)alcóxi-piperidin-4-ila, em particular hidrogênio, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, tetra-hidro-tiopiran-4-ilmetila ou l-metóxi-piperidin-4-ila.

Em outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), R é hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila, X é metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, bromo ou cloro, Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, cloro, bromo, fenila ou fenila substituída com halogênio ou C1-C2alquila, G é hidrogênio e A tem os significados que lhe foram atribuídos acima.

Em um grupo particularmente preferido de compostos da fórmula (I), R é metila, etila, alila, propargila, metoximetila, X é metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, bromo ou cloro, Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, cloro, bromo, fenila ou fenila substituída com halogênio ou C1-C2alquila, G é hidrogênio e A tem os significados que lhe foram atribuídos acima.

De preferência, Q é i ou ii, com mais preferência i.

Em um grupo mais preferido de compostos da fórmula (I), R é metila, etila, metoximetila, X é metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, bromo ou cloro, Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, ciclopropila, metóxi, flúor, cloro, bromo, fenila ou fenila substituída com halogênio ou C1-C2alquila, G é hidrogênio e A é metila, etila, isopropila, trifluorometila, 2,2,2trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-fluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, oxetan-3-ilmetila, tetra-hidrofuran-2-ilmetila, tetra-hidropiran-2ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ilmetila, tetra-hidropiran-3-ilmetila, tetra-hidropiran4-ilmetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metoxipropila, metoxietoximetila, metoximetoxietila, oxetanil-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran4-ila ou metiltioetila;

e quando Q é ii, A também é hidrogênio, furan-2-ilmetila, furan-3ilmetila, tetra-hidro-tiopiran-4-ilmetila ou 1-metóxi-piperidin-4-ila.

De preferência, Q é i ou iii, com mais preferência i.

É preferido que quando Q é iii, então Ri a R4 são hidrogênio.

Em outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), R é metila, X é metila ou metóxi, Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, metóxi, cloro ou bromo, G é hidrogênio, metoxicarbonila ou propeniloxicarbonila, e A é metila, etila, metoximetila, tetra-hidrofuran-2-ila ou tetrahidrofuran-3-ila, e quando Q é ii, A também é hidrogênio.

Os compostos da invenção podem ser preparados por meio de uma variedade de métodos, como descrito em detalhe, por exemplo, em W009/049851, WO10/063670 e WO10/066780.

Os compostos I e, quando apropriado, os seus tautômeros, em cada caso em forma livre ou em forma de sal, podem estar presentes na forma de um dos isômeros que são possíveis ou como uma mistura desses, por exemplo, na forma de isômeros puros, como antípodas e/ou diastereômeros, ou como misturas de isômeros, tais como misturas de enantiômeros, por exemplo, racematos, misturas de diastereômeros ou misturas de racematos, dependendo do número, configuração absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos que ocorrem na molécula e/ou dependendo da configuração de ligações duplas não aromáticas que ocorrem na molécula; a invenção refere-se aos isômeros puros e também a todas as misturas de isômeros que são possíveis, e deve ser entendida, em cada caso, em esse sentido aqui referido em cima e em baixo, mesmo quando detalhes estereoquímicos não são especificamente mencionados em cada caso.

Misturas de diastereômeros ou misturas de racematos de compostos I, em forma livre ou em forma de sal, que podem ser obtidas, dependendo dos materiais de partida e procedimentos que foram escolhidos, podem ser separadas, de um modo conhecido, nos diastereômeros ou racematos puros com base nas diferenças físico-químicas dos componentes, por exemplo, por meio de cristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia.

Misturas de enantiômeros, como racematos, que podem ser obtidas de um modo similar podem ser resolvidas nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por meio de recristalização a partir de um solvente oticamente ativo, por meio de cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) em acetil celulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por meio de clivagem com enzimas específicas imobilizadas, via a formação de compostos de inclusão, por exemplo, usando éteres quirais de coroa, em que apenas um enantiômero é complexado, ou por meio de conversão em sais diastereoméricos, por exemplo, fazendo reagir um racemato de produto final básico com um ácido oticamente ativo, como um ácido carboxílico, por exemplo, cânfora, ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separando a mistura diastereomérica que pode ser obtida desse modo, por exemplo, por meio de cristalização fracionada com base em suas solubilidades diferentes, para prover os diastereômeros, de onde pode ser liberado o enantiômero desejado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes básicos.

Diastereômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não só por meio da separação de misturas isoméricas adequadas, mas também por métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, conduzindo o processo de acordo com a invenção com materiais de partida de estereoquímica adequada.

É vantajoso isolar ou sintetizar, em cada caso, o isômero biologicamente mais eficaz, por exemplo, enantiômero ou diastereômero, ou mistura isomérica, por exemplo, mistura enantiomérica ou mistura diastereomérica, se os componentes individuais tiverem uma atividade biológica diferente.

Os compostos da fórmula I e, quando apropriado, seus tautômeros, em cada caso em forma livre ou em forma de sal, também podem, se apropriado, ser obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que possam ter sido usados para a cristalizaço de compostos que estão presentes em forma sólida.

Os compostos de acordo com as Tabelas seguintes em baixo podem ser preparados de acordo com os métodos descritos acima.

Tabela 1: Esta tabela revela os 132 compostos T1.001 a T1.132 da fórmula

em que R é CH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos em baixo:

Ciclo-C3 significa ciclopropila.

Tabela 2: Essa tabela divulga os 132 compostos T2.001 a

T2.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 3: Essa tabela divulga os 132 compostos T3.001 a T3.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é n-CsH?, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 4: Essa tabela divulga os 132 compostos T4.001 a T4.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 5: Essa tabela divulga os 132 compostos T5.001 a T5.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é n-C4Hg, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 6: Essa tabela divulga os 132 compostos T6.001 a T6.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é Í-C4H9, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 7: Essa tabela divulga os 132 compostos T7.001 a T7.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é t-C4Hg, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 8: Essa tabela divulga os 132 compostos T8.001 a T8.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rbj Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 9: Essa tabela divulga os 132 compostos T9.001 a T9.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é ciclopentila, G é hidrogênio e Ra, Rb Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 10: Essa tabela divulga os 132 compostos T10.001 a T10.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é ciclo-hexila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 11: Essa tabela divulga os 132 compostos T11.001 a T11.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é 2,2-(CH3)2-propila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 12: Essa tabela divulga os 132 compostos T12.001 a T12.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 13: Essa tabela divulga os 132 compostos T13.001 a T13.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2-CH=C(CH3)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 14: Essa tabela divulga os 132 compostos T14.001 a T14.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2-CH=C(CI)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 15: Essa tabela divulga os 132 compostos T15.001 a T15.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 16: Essa tabela divulga os 132 compostos T16.001 a T16.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2C=CCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 17: Essa tabela divulga os 132 compostos T17.001 a T17.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CFk-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 18: Essa tabela divulga os 132 compostos T18.001 a T18.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CN, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 19: Essa tabela divulga os 132 compostos T19.001 a T19.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 20: Essa tabela divulga os 132 compostos T20.001 a T20.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2OCH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 21: Essa tabela divulga os 132 compostos T21.001 a T21.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 22: Essa tabela divulga os 132 compostos T22.001 a T22.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 23: Essa tabela divulga os 132 compostos T23.001 a T23.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 24: Essa tabela divulga os 132 compostos T24.001 a T24.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 25: Essa tabela divulga os 132 compostos T25.001 a T25.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 26: Essa tabela divulga os 132 compostos T26.001 a T26.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 27: Essa tabela divulga os 132 compostos T27.001 a T27.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 28: Essa tabela divulga os 132 compostos T28.001 a T28.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidropiran-4-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 29: Essa tabela divulga os 132 compostos T29.001 a T29.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CH2F, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 30: Essa tabela divulga os 132 compostos T30.001 a T30.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 31: Essa tabela divulga os 132 compostos T31.001 a T31.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 32: Essa tabela divulga os 132 compostos T32.001 a T32.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 33: Essa tabela divulga os 132 compostos T33.001 a T33.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é C(O)-CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 34: Essa tabela divulga os 132 compostos T34.001 a T34.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é C(O)-OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 35: Essa tabela divulga os 132 compostos T35.001 a T35.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é C(O)-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 36: Essa tabela divulga os 132 compostos T36.001 a T36.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é C(O)-N(CH3)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 37: Essa tabela divulga os 132 compostos T37.001 a T37.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é C(O)-CeH5, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 38: Essa tabela divulga os 132 compostos T38.001 a T38.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é SO2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 39: Essa tabela divulga os 132 compostos T39.001 a T39.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é SO2C6H5, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 40: Essa tabela divulga os 132 compostos T40.001 a T40.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 41: Essa tabela divulga os 132 compostos T41.001 a T41.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 42: Essa tabela divulga os 132 compostos T42.001 a T42.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 43: Essa tabela divulga os 132 compostos T43.001 a T43.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 44: Essa tabela divulga os 132 compostos T44.001 a T44.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CFE-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 45: Essa tabela divulga os 132 compostos T45.001 a T45.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 46: Essa tabela divulga os 132 compostos T46.001 a T46.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 47: Essa tabela divulga os 132 compostos T47.001 a T47.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 48: Essa tabela divulga os 132 compostos T48.001 a T48.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 49: Essa tabela divulga os 132 compostos T49.001 a T49.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 50: Essa tabela divulga os 132 compostos T50.001 a T50.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 51: Essa tabela divulga os 132 compostos T51.001 a T51.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 52: Essa tabela divulga os 132 compostos T52.001 a T52.132 da fórmula la, em que R é hidrogênio, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 53: Essa tabela divulga os 132 compostos T53.001 a T53.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 54: Essa tabela divulga os 132 compostos T54.001 a T54.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 55: Essa tabela divulga os 132 compostos T55.001 a T55.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 56: Essa tabela divulga os 132 compostos T56.001 a T56.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 57: Essa tabela divulga os 132 compostos T57.001 a T57.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CFk-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 58: Essa tabela divulga os 132 compostos T58.001 a T58.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 59: Essa tabela divulga os 132 compostos T59.001 a T59.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 60: Essa tabela divulga os 132 compostos T60.001 a T60.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 61: Essa tabela divulga os 132 compostos T61.001 a T61.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 62: Essa tabela divulga os 132 compostos T62.001 a T62.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 63: Essa tabela divulga os 132 compostos T63.001 a T63.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 64: Essa tabela divulga os 132 compostos T64.001 a T64.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 65: Essa tabela divulga os 132 compostos T65.001 a T65.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 66: Essa tabela divulga os 132 compostos T66.001 a T66.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 67: Essa tabela divulga os 132 compostos T67.001 a T67.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 68: Essa tabela divulga os 132 compostos T68.001 a T68.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 69: Essa tabela divulga os 132 compostos T69.001 a T69.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 70: Essa tabela divulga os 132 compostos T70.001 a T70.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 71: Essa tabela divulga os 132 compostos T71.001 a T71.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 72: Essa tabela divulga os 132 compostos T72.001 a T72.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 73: Essa tabela divulga os 132 compostos T73.001 a T73.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 74: Essa tabela divulga os 132 compostos T74.001 a T74.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 75: Essa tabela divulga os 132 compostos T75.001 a T75.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 76: Essa tabela divulga os 132 compostos T76.001 a T76.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 77: Essa tabela divulga os 132 compostos T77.001 a T77.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 78: Essa tabela divulga os 132 compostos T78.001 a T78.132 da fórmula la, em que R é CH2OCH3, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 79: Essa tabela divulga os 132 compostos T79.001 a T79.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 80: Essa tabela divulga os 132 compostos T80.001 a T80.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 81: Essa tabela divulga os 132 compostos T81.001 a T81.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 82: Essa tabela divulga os 132 compostos T82.001 a T82.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 83: Essa tabela divulga os 132 compostos T83.001 a T83.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CFE-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 84: Essa tabela divulga os 132 compostos T84.001 a T84.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 85: Essa tabela divulga os 132 compostos T85.001 a T85.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 86: Essa tabela divulga os 132 compostos T86.001 a T86.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 87: Essa tabela divulga os 132 compostos T87.001 a T87.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 88: Essa tabela divulga os 132 compostos T88.001 a T88.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 89: Essa tabela divulga os 132 compostos T89.001 a T89.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 90: Essa tabela divulga os 132 compostos T90.001 a T90.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 91: Essa tabela divulga os 132 compostos T91.001 a T91.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 92: Essa tabela divulga os 132 compostos T92.001 a T92.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 93: Essa tabela divulga os 132 compostos T93.001 a T93.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 94: Essa tabela divulga os 132 compostos T94.001 a T94.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 95: Essa tabela divulga os 132 compostos T95.001 a T95.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 96: Essa tabela divulga os 132 compostos T96.001 a T96.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CFte-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 97: Essa tabela divulga os 132 compostos T97.001 a T97.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 98: Essa tabela divulga os 132 compostos T98.001 a T98.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 99: Essa tabela divulga os 132 compostos T99.001 a T99.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 100: Essa tabela divulga os 132 compostos T100.001 a T100.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2CH2OCH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 101: Essa tabela divulga os 132 compostos T101.001 a T101.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 102: Essa tabela divulga os 132 compostos T102.001 a T102.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 103: Essa tabela divulga os 132 compostos T103.001 a T103.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é CH2CF3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 104: Essa tabela divulga os 132 compostos T104.001 a T104.132 da fórmula la, em que R é benzila, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 105: Essa tabela divulga os 132 compostos T105.001 a T105.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é metoxipropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 106: Essa tabela divulga os 132 compostos T106.001 a T106.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é oxetan-3-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 107: Essa tabela divulga os 132 compostos T107.001 a T107.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-2-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 108: Essa tabela divulga os 132 compostos T108.001 a T108.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-3-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 109: Essa tabela divulga os 132 compostos T109.001 a T109.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é tetra-hidropiran-4-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 110: Essa tabela divulga os 132 compostos T110.001 a T110.132 da fórmula la, em que R é CH3, A é metiltioetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 111: Essa tabela divulga os 132 compostos T111.001 a T111.132 da fórmula la, em que R é H, A é metoxipropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 112: Essa tabela divulga os 132 compostos T112.001 a T112.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é metoxipropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 113: Essa tabela divulga os 132 compostos T113.001 a T113.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é metoxipropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 114: Essa tabela divulga os 132 compostos T114.001 a T114.132 da fórmula la, em que R é H, A é tetra-hidrofuran-2-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 115: Essa tabela divulga os 132 compostos T115.001 a T115.132 da fórmula la, em que R é CH2CH3, A é tetra-hidrofuran-2-ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 116: Essa tabela divulga os 132 compostos T116.001 a T116.132 da fórmula la, em que R é CH2CH2OCH3, A é tetra-hidrofuran-2ilmetila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 1ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T1ii.001 a T1 ii. 132 da fórmula lb:

em que R é CH3, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos em baixo:

Ciclo-C3 significa ciclopropila.

Tabela 2ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T2ii.001 a T2ii. 132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 3ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T3ii.001 a T3ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rbi Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 4ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T4ii.001 a T4ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é n-CsH?, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 5ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T5ii.001 a T5ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é Í-C3H7, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 6ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T6ii.001 a T6ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é n-C4Hg, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 7ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T7ii.001 a T7ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é Í-C4H9, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 8ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T8ii.001 a T8ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é t-C4Hg, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 9ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T9ii.001 a T9ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é ciclopropila, G é hidrogênio e Raj Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 10ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T10ii.001 a T10ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é ciclopentila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 11ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T11 ii.001 a T11ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é ciclo-hexila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 12ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T12ii.001 a T12ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é 2,2-(CH3)2-propila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 13ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T13ii.001 a T13ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 14ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T14ii.001 a T14ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2-CH=C(CH3)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 15ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T15ii.001 a T15ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2-CH=C(CI)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 16ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T16ii.001 a T16ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 17ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T17ii.001 a T17ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2C=CCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 18ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T18ii.001 a T18ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 19ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T19ii.001 a T19ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CN, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 20ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T20ii.001 a T20ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 21ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T21ii.001 a T21ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, Aé CH2OCH2CH3, G é hidrogênio e Ra Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 22ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T22ii.001 a T22ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 23ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T23ii.001 a T23ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2OCH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 24ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T24ii.001 a T24ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é oxetan-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 25ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T25ii.001 a T25ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 26ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T26ii.001 a T26ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é tetra-hidrofuran-3-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 27ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T27ii.001 a T27ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 28ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T28ii.001 a T28ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é tetra-hidropiran-4-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 29ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T29ii.001 a T29ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CHF2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 30ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T30ii.001 a T30ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2C(O)-CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 31ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T31ii.001 a T31ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2C(O)-CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 32ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T32ii.001 a T32ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH(CH3)C(O)-CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 33ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T33ii.001 a T33ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(CHs)2C(O)-CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 34ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T34ii.001 a T34ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é benzila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 35ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T35ii.001 a T35ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(O)-CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 36ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T36ii.001 a T36ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(O)-OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 37ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T37ii.001 a T37ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(O)-ciclopropila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 38ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T38ii.001 a T38ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(O)-N(CH3)2, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 39ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T39ii.001 a T39ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 40ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T40ii.001 a T40ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 41ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T41ii.001 a T41ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 42ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T42ii.001 a T42ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 43ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T43ii.001 a T43ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 44ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T44ii.001 a T44ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 45ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T45ii.001 a T45ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 46ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T46ii.001 a T46ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 47ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T47ii.001 a T47ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 48ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T48ii.001 a T48ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 49ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T49ii.001 a T49ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 50ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T50ii.001 a T50ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 51ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T51ii.001 a T51ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 52ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T52ii.001 a T52ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 53ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T53ii.001 a T53ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 54ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T54ii.001 a T54ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 55ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T55ii.001 a T55ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 56ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T56ii.001 a T56ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 57ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T57ii.001 a T57ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 58ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T58ii.001 a T58ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 59ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T59ii.001 a T59ii.132 da fórmula lb, em que R é benzila, A é hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 60ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T60ii.001 a T60ii.132 da fórmula lb, em que R é benzila, A é CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 61ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T61ii.001 a T61 ii.132 da fórmula lb, em que R é benzila, A é CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 62ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T62ii.001 a T62ii.132 da fórmula lb, em que R é benzila, A é CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 63ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T63ii.001 a T63ii.132 da fórmula lb, em que R é benzila, A é propargila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 64ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T64ii.001 a T64ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é ciclobutila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 65ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T65ii.001 a T65ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2CH2OCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 66ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T66ii.001 a T66ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2O(tetra-hidrofuran-2ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 67ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T67ii.001 a T67ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2O(tetra-hidropiran-2ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 68ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T68ii.001 a T68ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(oxetan-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 69ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T69ii.001 a T69ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(3-metil-oxetan-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 70ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T70ii.001 a T70ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidrofuran-2-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 71ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T71ii.001 a T71ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidrofuran-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 72ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T72ii.001 a T72ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidropiran-2-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 73ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T73ii.001 a T73ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidropiran-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 74ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T74ii.001 a T74ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidropiran-4-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 75ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T75ii.001 a T75ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 76ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T76ii.001 a T76ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 77ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T77ii.001 a T77ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 78ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T78ii.001 a T78ii.132 da fórmula lb, em que R é hidrogênio, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 79ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T79ii.001 a T79ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 80ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T80ii.001 a T80ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 81 ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T81ii.001 a T81ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 82ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T82ii.001 a T82ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH3, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 83ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T83ii.001 a T83ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 84ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T84ii.001 a T84ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 85ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T85ii.001 a T85ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 86ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T86ii.001 a T86ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2OCH3, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 87ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T87ii.001 a T87ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é CH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 88ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T88ii.001 a T88ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é alila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 89ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T89ii.001 a T89ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é tetra-hidrofuran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 90ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T90ii.001 a T90ii.132 da fórmula lb, em que R é CH2CH2OCH3, A é tetra-hidropiran-2-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 91ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T91ii.001 a T91ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2-ciclobutila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 92ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T92ii.001 a T92ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2-ciclopentila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 93ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T93ii.001 a T93ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CFh-ciclo-hexila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 94ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T94ii.001 a T94ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(3-etil-oxetan-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 95ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T95ii.001 a T95ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(furan-2-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 96ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T96ii.001 a T96ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(furan-3-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 97ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T97ii.001 a T97ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2(tetra-hidro-tiopiran-4-ila), G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 98ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T98ii.001 a T98ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é C(O)-OCH2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 99ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T99ii.001 a T99ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2SCH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 10oii: Essa tabela divulga os 132 compostos T100ii.001 a T100ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2S(O)CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 101ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T101ii.001 a T101ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é CH2CH2S(O)2CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 102ii: Essa tabela divulga os 132 compostos T102ii.001 a T102ii.132 da fórmula lb, em que R é CH3, A é l-metóxi-piperidin-4-ila, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 1iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T1 iii.001 a T1iii.105 da fórmula lc:

em que R é CH3, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos em baixo:

Tabela 2iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T2iii.001 a T2iii.105 da fórmula Ic, em que R é CH2CH3, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 3iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T3Íii.001 a T3iii.105 da fórmula lc, em que R é n-C3H7, Ri, R2, R3 e R4 sao hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 4iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T4iii.OO1 a T4iii.105 da fórmula lc, em que R é Í-C3H7, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 5iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T5iiI.001 a T5Íii.105 da fórmula lc, em que R é alila, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 6iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T611LOOI a T6Íii.105 da fórmula lc, em que R é benzila, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 7iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T7iiÍ.001 a T7iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)-CH3, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1

Tabela 8iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T8Íii.001 a TSiii. 105 da fórmula lc, em que R é C(=O)-CH2CH3, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1

Tabela 9iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T9Íii.001 a T9iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)-n-C3H7, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 10iii: Essa tabela divulga os 105 compostos TWiii.001 a T10Íii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)O-CH3, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 11 iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T11 iii.001 a T11 iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)O-CH2CH3, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 12iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T12iii.001 a T12iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)O-n-C3H7, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 13iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T13Íii.001 a T13iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)NH-CH3, Ri, R2, R3 e ^4 s®° drogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1

Tabela 14iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T14m.OO1 a T14iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)NH-CH2CH3, Ri, R2> e ^4 s^° hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 15iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T15m.001 a T15iii.105 da fórmula lc, em que R é C(=O)NH-n-C3H?, Ri, R2, R3 e ^4 s^° hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1

Tabela 16iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T16iii.001 a T16iii.105 da fórmula lc, em que R é hidrogênio, Ri, R2, Rs e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 17iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T17m.001 a T17iii.105 da fórmula lc, em que R é CH2-O-CH3, Ri, R2, Rs e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 18iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T18iii.001 a T18iii.105 da fórmula lc, em que R é CH2-O-C2H5, Ri, R2, Rs e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 19iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T19Íii.001 a

T19iii.105 da fórmula lc, em que R é CH2-O-C2H4-O-CH3, Ri, R2, Rs e R4 são hidrogênio, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 20iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T20iiÍ.001 a

T20iii.105 da fórmula lc, em que R é hidrogênio, Ri, R2, Rs e R4 são CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

Tabela 21 iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T21 iii.001 a

T21iii.105 da fórmula lc, em que R é CH3, Ri, R2, R3 e R4 são CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1

Tabela 22iii: Essa tabela divulga os 105 compostos T22iii.OO1 a T22Íii.105 da fórmula lc, em que R é C2H5, Ri, R2, Rs e R4 são CH3, G é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.

O controle de pragas pode ser alcançado em uma gama de culturas. Culturas alvo adequadas são, em particular, cereais, como trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho ou sorgo; beterraba, como beterraba de açúcar ou forrageira; frutos, por exemplo, frutos pomáceos, frutos de caroços ou frutos doces, como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas ou bagas, por exemplo, morangos, framboesas ou amoras; culturas leguminosas, como feijões, lentilhas, ervilhas ou soja; culturas oleaginosas, como colza, mostarda, papoilas, azeitonas, girassóis, coco, rícino, cacau ou amendoins; cucurbitáceas, como abóboras, pepinos ou melões; plantas de fibras, como algodão, linho, cânhamo ou juta; citrinos, como laranjas, limões, toranja ou tangerinas; vegetais, como espinafre, alface, espargos, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas ou pimentões; Lauraceae, como abacate, Cinnamonium ou cânfora; e também tabaco, nozes, café, beringelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulo, a família das bananas, plantas de látex e plantas ornamentais (como plantas de canteiro, plantas floríferas, arbustos, e árvores). De preferência, as plantas de cultura são selecionadas do grupo consistindo de milho, trigo, arroz, soja e também plantas ornamentais.

As composições de acordo com a invenção são aplicadas, de preferência, a culturas de monocotiledôneas. O termo "culturas" deve ser entendido como incluindo também culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas, como bromoxinil, ou classes de herbicidas (como, por exemplo, inibidores da HPPD, como isoxazóis, como isoxaflutol e isoxaclortol, e trionas, como mesotriona e sulcotriona, inibidores da ALS, por exemplo, sulfonilureia, como primissulfuron, prossulfuron, trifloxissulfuron, imidazolinonas, triazolpirimidinas, ftaletos e pirimidiloxibenzoatos, inibidores da ACCase, como ácidos ariloxifenoxialcanocarboxílicos e ciclo-hexadionas, inibidores de PROTOX, como éter de difenila, imidas cíclicas, fenil pirazóis, piridinas e oxadiazóis, inibidores da EPSPS (5-enol-pirovil-shiquimato-3-fosfatosintase), inibidores da GS (glutamina sintetase)), bem como inibidores de fosfinotricina acetiltransferase, O-metil transferase, adenilossuccinato liase e sintase, antranilato sintase, nitrilase, glifosato oxidorredutase, como descrito nas Tabelas 1 a 3 de US2010/0130561.

Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por meio de métodos convencionais de reprodução (mutagênese) é a colza de verão Clearfield® (Canola). Exemplos de culturas que foram tomadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas por meio de métodos de engenharia genética incluem variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato disponíveis no mercado com as marcas registradas RoundupReady® e LibertyLink®.

O termo "culturas" deve ser entendido como incluindo também plantas de culturas que foram transformadas utilizando técnicas de DNA recombinante de modo que são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas com ação seletiva, tais como as conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacillus.

As toxinas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, proteínas inseticidas de Bacillus cereus ou Bacillus popilllae', ou proteínas inseticidas de Bacillus thuringiensis, como as ôendotoxinas, por exemplo, CrylAb, CrylAc, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9c, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo, Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A; ou proteínas inseticidas de bactérias colonizadores de nematódeos, por exemplo, Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp., tais como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus', toxinas produzidas por animais, como toxinas de escorpiões, toxinas de aracnídeos, toxinas de vespas e outras neurotoxinas específicas de insetos; toxinas produzidas por fungos, tais como as toxinas de Streptomycetes, lectinas de plantas, como lectinas de ervilha, lectinas de cevada ou lectinas de campânulas brancas; aglutininas; inibidores de proteinases, como inibidores de tripsina, inibidores de serina proteases, patatina, cistatina, inibidores de papaína; proteínas inativadoras de ribossomo (RIP), como ricina, RIP de milho, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo de esteroides, como 3-hidroxiesteroide-oxidase, ecdisteroide-UDPglicosil-transferase, colesterol oxidases, inibidores da ecdisona, HMG-COAredutase, bloqueadores de canais iônicos, como bloqueadores de canais de sódio ou cálcio, esterase do hormônio juvenil, receptores de hormônio diurético, estilbeno sintase, bibenzil sintase, quitinases e glucanases.

No contexto da presente invenção, por ô-endotoxinas deve-se entender, por exemplo, CrylAb, CrylAc, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9c, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo, Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A, também, expressamente, toxinas híbridas, toxinas truncadas e toxinas modificadas. As toxinas híbridas são produzidas de forma recombinante por uma combinação nova de diferentes domínios dessas proteínas (ver, por exemplo, WO 02/15701). Toxinas truncadas, por exemplo, uma CrylAb truncada, são conhecidas. No caso de toxinas modificadas, um ou mais aminoácidos da toxina de ocorrência natural são substituídos. Em tais substituições de aminoácidos, sequências de reconhecimento de proteases que não estão presentes naturalmente são preferencialmente inseridas na toxina, como, por exemplo, no caso da Cry3A055, uma sequência de reconhecimento de catepsina G é inserida em uma toxina Cry3A (ver WO 03/018810).

Exemplos de tais toxinas ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são revelados, por exemplo, em EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0 427 529, EP-A-451 878 e WO 03/052073.

Os processos de preparação de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos do profissional e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. Os ácidos desoxirribonucleicos do tipo Cryl e sua preparação são conhecidos, por exemplo, de WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0 401 979 e WO 90/13651.

A toxina contida nas plantas transgênicas confere às plantas tolerância a insetos prejudiciais. Tais insetos podem ocorrer em qualquer grupo taxonômico de insetos, mas são especialmente encontrados frequentemente nos besouros (Coleoptera), insetos de duas asas (Diptera) e borboletas (Lepidoptera).

As plantas transgênicas que contêm um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e que expressam uma ou mais toxinas são conhecidas e algumas estão comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (uma variedade de milho que expressa uma toxina CrylAb); YieldGard Rootworm® (uma variedade de milho que expressa uma toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus® (uma variedade de milho que expressa uma toxina CrylAb e uma toxina Cry3Bb1); Starlink® (uma variedade de milho que expressa uma toxina Cry9C); Herculex I® (uma variedade de milho que expressa uma toxina Cry1Fa2 e a enzima fosfinotricina Nacetiltransferase (PAT) para conferir tolerância ao herbicida glufosinato de amónio); NuCOTN 33B® (uma variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc); Bollgard I® (uma variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc); Bollgard II® (uma variedade de algodão que expressa uma toxina CrylAc e uma toxina Cry2Ab); VipCOT® (uma variedade de algodão que expressa uma toxina Vip3A e uma toxina CrylAb); NewLeaf® (uma variedade de batata que expressa uma toxina Cry3A); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (característica de tolerância ao glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (característica de broca do milho (CB) Bt11) e Protecta®.

Exemplos adicionais dessas culturas transgênicas são:

1. O Milho Bt11 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. A Zea mays geneticamente modificada que foi tornada resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrínía nubílalis e Sesamia nonagnoides) através da expressão transgênica de uma toxina CrylAb truncada. O milho Bt11 expressa, ainda, a enzima PAT transgenicamente para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.

2. O milho Bt176 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. A Zea mays geneticamente modificada que foi tornada resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrínía nubílalis e Sesamia nonagrioides) através da expressão transgênica de uma toxina CrylAb. O milho Bt176 expressa, ainda, a enzima PAT transgenicamente para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.

3. O milho MIR604 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de I'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Milho que foi tornado resistente a insetos através da expressão transgênica de uma toxina Cry3A modificada. Esta toxina é a Cry3A055 modificada pela inserção de uma sequência de reconhecimento da catepsina-G-protease. A preparação de tais plantas de milho transgênicas é descrita em WO 03/018810.

4. O milho MON 863 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. A MON 863 expressa uma toxina Cry3Bb1 e apresenta resistência a certos insetos Coleoptera.

5. O algodão IPC 531 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.

6. O milho 1507 da Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Milho geneticamente modificado para a expressão da proteína Cry1 F de modo a alcançar resistência a certos insetos Lepidoptera e da proteína PAT de modo a alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amónio.

7. O milho NK603 x MON 810 da Monsanto Europe S.A. 270272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste de variedades de milho híbrido produzidas de forma convencional cruzando as variedades geneticamente modificadas NK603 e MON 810. O milho NK603 x MON 810 expressa transgenicamente a proteína CP4 EPSPS, obtida de Agrobacterium sp. cepa CP4, que fornece tolerância ao herbicida Roundup® (contém glifosato), e, ainda, uma toxina CrylAb obtida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que confere tolerân-cia a certas Lepidoptera, incluindo a broca europeia do milho.

O termo "culturas" deve ser entendido como incluindo também plantas de culturas que foram transformadas utilizando técnicas de DNA recombinante de modo que são capazes de sintetizar substâncias antipatogênicas com uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as denominadas "proteínas relacionadas a patogênese" (PRPs, ver, por exemplo, EP-A-0 392 225). Exemplos dessas substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, da EP-A-0 392 225, WO 95/33818 e EP-A-0 353 191. Os métodos de produção de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos do profissional e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.

As substâncias antipatogênicas que podem ser expressas por essas plantas transgênicas incluem, por exemplo, bloqueadores de canais iônicos, tais como bloqueadores de canais de sódio e cálcio, por exemplo, as toxinas virais KP1, KP4 ou KP6; estilbeno sintases; bibenzil sintases; quitinases; glucanases; as denominadas "proteínas relacionadas a patogênese" (PRPs; ver, por exemplo, EP-A-0 392 225); substâncias antipatogênicas produzidas por microrganismos, por exemplo antibióticos peptídicos ou antibióticos heterocíclicos (ver, por exemplo, WO 95/33818) ou fatores proteicos ou polipeptídicos envolvidos na defesa de plantas contra patogênios (os de-nominados "genes de resistência a doenças de plantas", conforme descrito em WO 03/000906).

As composições de acordo com a invenção são ingredientes ativos valiosos do ponto de vista preventivo e/ou curativo no domínio do controle de pragas, mesmo a baixas taxas de aplicação, que têm um espetro biocida muito favorável e são bem tolerados por espécies de sangue quente, peixes e plantas. Os ingredientes ativos de acordo com a invenção agem em todos os estágios de desenvolvimento ou em estágios de desenvolvimento individuais de pragas animais normalmente sensíveis, mas também resistentes, como insetos ou representantes da ordem Acarina. A atividade inseticida ou acaricida dos ingredientes ativos de acordo com a invenção pode se manifestar diretamente, ou seja, na destruição das pragas, que ocorre imediatamente ou somente após decorrido algum tempo, por exemplo, durante a ecdise, ou indiretamente, por exemplo, em uma taxa reduzida de oviposição e/ou eclosão, sendo que uma atividade boa corresponde a uma taxa de destruição (mortalidade) de pelo menos 50 a 60%.

As composições podem ser usadas para combater e controlar in-festações de pragas de insetos, como Lepidoptera, Diptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleoptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera, e também outras pragas invertebradas, por exemplo, pragas de ácaros, nematódeos e moluscos. Insetos, ácaros, nematódeos e moluscos são, daqui em diante, chamados de modo coletivo de pragas. As pragas que podem ser combatidas e controladas usando os compostos da invenção incluem aquelas pragas associadas à agricultura (cujo termo inclui o cultivo de culturas para produtos alimentares e fibrosos), horticultura e pecuária, animais de estimação, silvicultura e o armazenamento de produtos de origem vegetal (como frutos, grãos e madeira); aquelas pragas associadas a danos em estruturas feitas pelo homem e a transmissão de doenças humanas e animais; e também pragas incômodas (como moscas).

Exemplos de espécies de pragas que podem ser controladas pelos compostos da fórmula I incluem: Myzus persicae (afídeo), Aphis gossypii (afídeo), Aphis fabae (afídeo), Lygus spp. (capsídeos), Dysdercus spp. (capsídeos), Nilaparvata lugens (fulgoromorfos), Nephotettixc incticeps (cigarrinha), Nezara spp. (percevejos), Euschistus spp. (percevejos), Leptocorisa spp. (percevejos), Frankliniella occidentalis (tripes), Thrips spp. (tripes), Leptinotarsa decemlineata (besouro da batata do Colorado), Anthonomus grandis (bicudo do algodoeiro), Aonidiella spp. (cochonilhas), Trialeurodes spp. (moscas brancas), Bemisia tabaci (mosca branca), Ostrinia nubilalis (broca europeia do milho), Spodoptera littoralis (curuquerê do algodoeiro), Heliothis virescens (lagarta da maçã), Helicoverpa armigera (lagarta da espiga do milho), Helicoverpa zea (lagarta da espiga do milho), Sylepta derogata (lagarta enroladora das folhas do algodão), Pieris brassicae (borboleta branca da couve), Plutella xylostella (traça das crucíferas), Agrotis spp. (lagartas rosca), Chilo suppressalis (broca do arroz), Locusta migratória (acrídio), Chortiocetes terminifera (acrídio), Diabrotica spp. (lagartas da raiz), Panonychus ulmi (ácaro vermelho), Panonychus citri (ácaro purpúreo), Tetranychus urticae (ácaro-aranha de duas manchas), Tetranychus cinnabarinus (aranhiço vermelho comum), Phyllocoptruta oleivora (ácaro da falsa ferrugem), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco), Brevipalpus spp. (ácaros planos), Boophilus microplus (carrapato de boi), Dermacentor variabilis (carrapato americano do cão), Ctenocephalides felis (pulga do gato), Llhomyza spp. (lagarta mineira), Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillla spp. (moscas varejeiras), Blattella germanica (barata), Periplaneta americana (barata), Blatta orientalis (barata), térmitas de Mastotermitidae (por exemplo, Mastotermes spp.), de Kalotermítídae (por exemplo, Neotermes spp.), de Rhinotermitidae (por exemplo, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus, e R. santonensis) e de Termitidae (por exemplo, Globitermes sulphureus), Solenopsis gemi nata (formiga de fogo), Monomorium pharaonis (formiga faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos mordedores e sugadores), Meloidogyne spp. (nematódeos das galhas radiculares), Globodera spp. e Heterodera spp. (nematódeos formadores de cistos), Pratylenchus spp. (nematódeos formadores de lesões), Rhodopholus spp. (nematódeos cavernícolas da banana), Tylenchulus spp. (nematódeos dos citrinos), Haemonchus contortus (nematódeo de ruminantes), Caenorhabditis elegans (verme enguia do vinagre), Trichostrongylus spp. (nematódeos gastrointestinais) e Deroceras reticulatum (lesma).

Exemplos das pragas mencionadas acima são: da ordem Acarina, por exemplo,

Acalitus spp, Aculus spp, Acaricalus spp, Aceria spp, Acarus siro, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia spp, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides spp, Eotetranychus spp, Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp, Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus spp, Ornithodoros spp., Polyphagotarsone latus, Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Phytonemus spp, Polyphagotarsonemus spp, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Steneotarsonemus spp, Tarsonemus spp. e Tetranychus spp.; da ordem Anoplura, por exemplo,

Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. e Phylloxera spp.; da ordem Coleoptera, por exemplo,

Agriotes spp., Amphimallon majale, Anômala orientalis, Anthonomus spp., Aphodius spp, Astylus atromaculatus, Ataenius spp, Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cerotoma spp, Conoderus spp, Cosmopolites spp., Cotinis nitida, Curculio spp., Cyclocephala spp, Dermestes spp., Diabrotica spp., Diloboderus abderus, Epilachna spp., Eremnus spp., Heteronychus arator, Hypothenemus hampei, Lagria vilosa, Leptinotarsa decemLineata, Lissorhoptrus spp., Liogenys spp, Maecolaspis spp, Maladera castanea, Megascelis spp, Melighetes aeneus, Melolontha spp., Myochrous armatus, Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phyllophaga spp, Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhyssomatus aubtilis, Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Somaticus spp, Sphenophorus spp, Sternechus subsignatus, Tenebrio spp., Tribolium spp. e Trogoderma spp.; da ordem Diptera, por exemplo,

Aedes spp., Anopheles spp, Antherigona soccata, Bactrocea oleae, Bibio hortulanus, Bradysia spp, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Delia spp, Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Geomyza tripunctata, Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Llriomyza spp., Lucilla spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis spp, Rivelia quadrifasciata, Scatella spp, Sciara spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. e Ti pula spp.; da ordem Hemiptera, por exemplo,

Acanthocoris scabrator, Acrosternum spp, Adelphocoris lineolatus, Amblypelta nitida, Bathycoelia thalassina, Blissus spp, Cimex spp., Clavigralla tomentosicollis, Creontiades spp, Distantiella theobroma, Dichelops furcatus, Dysdercus spp., Edessa spp, Euchistus spp., Eurydema pulchrum, Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Lygus spp, Margarodes spp, Murgantia histrionic, Neomegalotomus spp, Nesidiocoris tenuis, Nezara spp., Nysius simulans, Oebalus insularls, Plesma spp., Piezodorus spp, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophara spp., Thyanta spp, Triatoma spp., Vatiga illudens;

Acyrthosium pi sum, Adalges spp, Agalliana ensigera, Agonoscena targlonii, Aleurodicus spp, Aleurocanthus spp, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Amarasca biguttula, Amritodus atkinsoni, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli, Bemisia spp, Brachycaudus spp, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp, Cavariella aegopodii Scop., Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Cicadella spp, Cofana spectra, Cryptomyzus spp, Cicadulina spp, Coccus hesperidum, Dalbulus maidis, Dialeurodes spp, Diaphorina citri, Diuraphis noxia, Dysaphis spp, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Glycaspis brimblecombei, Hyadaphis pseudobrassicae, Hyalopterus spp, Hyperomyzus pallidus, Idioscopus clypealis, Jacobiasca lybica, Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Lopaphis erysimi, Lyogenys maidis, Macrosiphum spp., Mahanarva spp, Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Myndus crudus, Myzus spp., Neotoxoptera sp, Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Nippolachnus piri Mats, Odonaspis ruthae, Oregma lanigera Zehnter, Parabemisia myricae, Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Perkinsiella spp, Phorodon humull, Phylloxera spp, Pianococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Pseudatomoscelis seriatus, Psylla spp., Pulvinaria aethlopica, Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Recilia dorsalis, Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Sogatella furcifera, Spissistilus festinus, Tarophagus Proserpina, Toxoptera spp, Trialeurodes spp, Tridiscus sporoboli, Trionymus spp, Trioza erytreae, Unaspis citri, Zygina flammigera, Zyginidia scutellaris; da ordem Hymenoptera, por exemplo,

Acromyrmex, Arge spp, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinla polytoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorlum pharaonis, Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp, Slenopsis invicta, So/enopsis spp. e Vespa spp.; da ordem Isoptera, por exemplo,

Coptotermes spp, Corniternes cumulans, Incisitermes spp, Macrotermes spp, Mastotermes spp, Microtermes spp, Reticulitermes spp.; Solenopsis geminate, da ordem Lepidoptera, por exemplo,

Aderis spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Antícarsia gemmatalís, Archips spp., Argyresthia spp, Argyrotaenia spp., Autographa spp., Bucculatrix thurberiella, Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensís, Chilo spp., Choristoneura spp., Chrysoteuchia topiaria, Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Colias lesbia, Cosmophila flava, Crambus spp, Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydalima perspectalis, Cydia spp., Diaphania perspectalis, Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp, Estigmene acrea, Etiella zinckinella, Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia jaculiferia, Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliothis spp., Hei lula undalis, Herpetogramma spp, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Lasmopalpus lignosellus, Leucoptera scitella, Lithocollethis spp., Lobesia botrana, Loxostege bifidalis, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brasslcae, Manduca sexta, Mythimna spp, Noctua spp, Operophtera spp., Orniodes indica, Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Papaipema nebris, Pectinophora gossypiela, Perileucoptera coffeella, Pseudaletia unipuncta, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Pseudoplusia spp, Rachiplusia nu, Rich ia albicosta, Sclrpophaga spp., Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Sy lepta derogate, Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusla ni, Tuta absoluta, e Yponomeuta spp.;

da ordem Mallophaga, por exemplo, Damalinea spp. e Trichodectes spp.; da ordem Orthoptera, por exemplo, Blatt a spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Neocurtilla hexadactyla, Periplaneta spp., Scapteriscus spp, e Schistocerca spp.; da ordem Psocoptera, por exemplo, Liposcelis spp.; da ordem Siphonaptera, por exemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalldes spp. e Xenopsylla cheopis; da ordem Thysanoptera, por exemplo,

Calliothríps phaseoli, Frankliniella spp.; Heliothrips spp, Hercinothrips spp., Parthenothrips spp, Scirtothrips aurantii, Sericothrips variabilis, Taeniothrips spp., Th ri ps spp; da ordem Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina.

Os ingredientes ativos de acordo com a invenção podem ser utilizados para controlar, ou seja, conter ou destruir, pragas do tipo mencionado acima que ocorrem particularmente em plantas, especialmente em plantas úteis e ornamentais em agricultura, em horticultura e em florestas, ou em órgãos, como frutos, flores, folhagem, caules, tubérculos ou raízes, de tais plantas, e em alguns casos, até mesmo os órgãos de plantas que se formam em um período de tempo posterior permanecem protegidos contra estas pragas.

As culturas-alvo adequadas são, particularmente, cereais, como trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho ou sorgo; beterraba, como beterraba de açúcar ou beterraba forrageira; frutos, por exemplo frutos pomáceos, frutos com caroço ou frutos doces, tais como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, ou bagas, por exemplo, morangos, framboesas ou amoras; culturas leguminosas, como feijão, lentilhas, ervilhas ou soja; culturas oleaginosas, como colza, mostarda, papoilas, azeitonas, girassóis, coco, rícino, cacau ou amendoins; cucurbitas, como abóboras, pepinos ou melões; plantas de fibras, como algodão, linho, cânhamo ou juta; citrinos, como laranjas, limões, toranjas ou tangerinas; vegetais, como espinafre, alface, es-pargos, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas ou pimentões; Lauraceae, como abacate, Cinnamonium ou cânfora; e também tabaco, nozes, café, berinjela, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulo, a família das bananas, plantas de látex e plantas ornamentais.

Dependendo da espécie de plantas ou variedades de plantas, de sua localização e condições de crescimento (solos, clima, período da vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode originar efeitos superaditivos. Assim, por exemplo, são possíveis taxas de aplicação reduzidas e/ou alargamento do espetro de atividade e/ou um aumento da atividade das composições de acordo com a invenção e composições que conduzem a melhor crescimento das plantas, tolerância acrescida a temperaturas altas ou mais baixas, tolerância acrescida a seca ou a um teor de sal na água ou solo, desempenho de florescimento aumentado, colheita mais fácil, maturação acelerada, rendimentos mais altos da colheita, melhor qualidade e/ou maior valor nutricional dos produtos coletados, melhor capacidade de armazenamento e/ou processabilidade dos produtos coletados, que excedem os efeitos que eram esperados na realidade.

Os compostos da fórmula I e fitoprotetores são geralmente aplicados na forma de composições, como concentrados emulsionáveis, concentrados de suspensão, soluções diretamente pulverizáveis ou aptas a serem diluídas, pastas aptas a serem espalhadas, emulsões diluídas, pós solúveis, pós dispersáveis, pós molháveis, poeiras, grânulos ou encapsulações em substâncias poliméricas, que compreendem pelo menos um dos ingredientes ativos de acordo com a invenção e que devem ser selecionadas de modo a serem adequadas às finalidades pretendidas e às circunstâncias prevalentes.

Em essas composições, o ingrediente ativo é empregue em forma pura, um ingrediente ativo sólido, por exemplo, em uma dimensão específica das partículas, ou então, de preferência, em conjunto com pelo menos um dos auxiliares convencionalmente usados na área da formulação, como agentes de extensão, por exemplo, solventes ou transportadores sólidos, ou como compostos com atividade de superfície (tensoativos).

Exemplos de solventes adequados são: hidrocarbonetos aromáticos não hidrogenados ou parcialmente hidrogenados, de preferência as frações C8 a C12 de alquilbenzenos, como misturas de xilenos, naftalenos alquilados ou tetra-hidronaftaleno, hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, como parafinas ou ciclo-hexano, álcoois, como etanol, propanol ou butanol, glicóis e seus éteres e ésteres, como propileno glicol, éter de dipropileno glicol, etileno glicol ou éter de monometila de etileno glicol ou éter de monoetila de etileno glicol, cetonas, como ciclo-hexanona, isoforona ou álcool de diacetona, solventes fortemente polares, como N-metilpirrolid-2-ona, dimetil sulfóxido ou N,N-dimetilformamida, água, óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados, como colza, óleo de rícino, coco ou soja não epoxidado ou epoxidado, e óleos de silicone.

Transportadores sólidos que são usados, por exemplo, para poeiras e pós dispersáveis são, em regra, minerais naturais triturados, como calcita, talco, caulim, montmorilonita ou atapulgita. Para melhorar as propriedades físicas, também é possível adicionar sílicas altamente dispersas ou polímeros absorventes altamente dispersos. Transportadores absorventes particulados adequados para grânulos são tipos porosos, como púmice, brita de tijolo, sepiolita ou bentonita, e materiais transportadores não absorventes adequados são calcita ou areia. Adicionalmente, pode ser usado um grande número de materiais granulados de natureza inorgânica ou orgânica, em particular dolomita ou resíduos vegetais cominuidos.

Compostos adequados com atividade de superfície são, dependendo do tipo do ingrediente ativo a ser formulado, tensoativos não iônicos, catiônicos e/ou aniônicos ou misturas de tensoativos que têm boas propriedades emulsionantes, dispersantes e umectantes. Os tensoativos mencionados em baixo devem ser considerados somente como exemplos; está descrito na literatura relevante um grande número de outros tensoativos que são convencionalmente usados na área da formulação e que são adequados de acordo com a invenção.

Tensoativos não iônicos adequados são, em especial, derivados éter de poliglicol de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, de ácidos graxos saturados ou insaturados ou de alquil fenóis que podem conter aproximadamente 3 até aproximadamente 30 grupos éter de glicol e aproximadamente 8 até aproximadamente 20 átomos de carbono no radical hidrocarbonado (ciclojalifático ou aproximadamente 6 até aproximadamente 18 átomos de carbono na fração alquila dos alquil fenóis. Também são adequados aductos de óxido de polietileno solúveis em água com polipropileno glicol, etilenodiaminopolipropileno glicol ou alquil polipropileno glicol possuindo 1 até aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia alquila e aproximadamente 20 até 62/205 aproximadamente 250 grupos éter de etileno glicol e aproximadamente 10 até aproximadamente 100 grupos éter de propileno glicol. Normalmente, os compostos acima mencionados contêm 1 até aproximadamente 5 unidades etileno glicol por unidade propileno glicol. Exemplos que podem ser mencionados são nonilfenoxipolietoxietanol, éter de poliglicol de óleo de rícino, aductos de polipropileno glicol/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietileno glicol ou octilfenoxipolietoxietanol. Também são adequados ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana, como trioleato de polioxietileno sorbitana.

Os tensoativos catiônicos são, em especial, sais de amónio quaternário que têm, em geral, pelo menos um radical alquila de aproximadamente 8 até aproximadamente 22 átomos C como substituintes e, como substituintes adicionais, radicais alquila ou hidroxialquila inferior ou benzila (não halogenados ou halogenados). Os sais estão preferivelmente na forma de haletos, metilsulfatos ou etilsulfatos. Exemplos são cloreto de esteariltrimetilamônio e brometo de benzilbis(2-cloroetil)etilamônio.

Exemplos de tensoativos aniônicos adequados são sabões solúveis em água ou compostos sintéticos solúveis em água com atividade de superfície. Exemplos de sabões adequados são os sais alcalinos, alcalinoterrosos ou de amónio (não substituídos ou substituídos) de ácidos graxos possuindo aproximadamente 10 até aproximadamente 22 átomos C, como os sais de sódio ou potássio do ácido oleico ou esteárico, ou de misturas de ácidos graxos naturais que podem ser obtidas, por exemplo, de óleo de coco ou sebo; também devem ser mencionados os metil tauratos de ácidos graxos. No entanto, tensoativos sintéticos são usados com mais frequência, em particular sulfonatos graxos, sulfatos graxos, derivados benzimidazol sulfonados ou alquilaril sulfonatos. Em regra, os sulfonatos graxos e sulfatos graxos estão presentes na forma de sais alcalinos, alcalinoterrosos ou de amónio (não substituídos ou substituídos) e têm, em geral, um radical alquila de aproximadamente 8 até aproximadamente 22 átomos C, alquila também deve ser entendido como incluindo a fração alquila de radicais acila; exemplos que podem ser mencionados são os sais de sódio ou cálcio do ácido lignos

sulfônico, do éster dodecilsulfúrico ou de uma mistura de sulfatos de álcoois graxos preparada a partir de ácidos graxos naturais. Esse grupo também inclui os sais dos ésteres sulfúricos e ácidos sulfônicos de aductos de álcool graxo/óxido de etileno. Os derivados benzimidazol sulfonados contêm, de preferência, 2 grupos sulfonila e um radical de ácido graxo de aproximadamente 8 até aproximadamente 22 átomos C. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou trietanolamônio do ácido decilbenzenossulfônico, do ácido dibutilnaftalenossulfônico ou de um condensado de ácido naftalenossulfônico/formaldeído. Adicionalmente, também são possíveis fosfatas adequados, tais como sais do éster fosfórico de um aducto de pnonilfenol/(4-14)óxido de etileno, ou fosfolipídeos. Outros fosfatas adequados são tris-ésteres do ácido fosfórico com álcoois alifáticos ou aromáticos e/ou bis-ésteres de ácidos alquil fosfônicos com álcoois alifáticos ou aromáticos, que são um adjuvante do tipo óleo de alto desempenho. Estes triésteres foram descritos, por exemplo, em WO0147356, W00056146, EP-A0579052 ou EP-A-1018299 ou estão comercialmente disponíveis com seu nome químico. Os triésteres de ácido fosfórico preferidos para uso nas composições novas são tri(2-etilhexil)fosfato, tri-n-octil fosfato e tributoxietil fosfato, em que prefere-se principalmente tri(2-etilhexil)fosfato. Diésteres de ácidos alquil fosfônicos apropriados são di(2-etilhexil)-(2-etilhexil)fosfonato, di(2-etilhexil)-(n-octil)fosfonato, dibutil-butil fosfonato e di(2-etilhexil)tripropileno-fosfonato, em que prefere-se particularmente di(2-etilhexil)-(noctil)-fosfonato.

As composições de acordo com a invenção podem, preferencialmente, incluir adicionalmente um aditivo que compreende um óleo de origem vegetal ou animal, um óleo mineral, alquil ésteres destes óleos ou misturas destes óleos e derivados de óleos. A quantidade de aditivo de óleo utilizado na composição de acordo com a invenção é geralmente de 0,01 a 10 %, baseado na mistura de pulverização. Por exemplo, o aditivo de óleo pode ser adicionado ao tanque de pulverização na concentração desejada após a mistura de pulverização ter sido preparada. Os aditivos de óleo preferidos compreendem óleos minerais ou um óleo de origem vegetal, por exemplo, óleo de colza como ADIGOR® e MERO®, azeite de oliva ou óleo de girassol, óleo vegetal emulsificado, como AMIGO® (Rhône-Poulenc Canada Inc.), alquil ésteres de óleos de origem vegetal, por exemplo os derivados metil, ou um óleo de origem animal, como óleo de peixe ou sebo de vaca. Um aditivo preferido contém, por exemplo, como componentes ativos principalmente 80 % em peso de alquil ésteres de óleos de peixe e 15 % em peso de óleo de colza metilado e, ainda, 5 % em peso de emulsificantes e modificadores de pH de costume. Os aditivos de óleos particularmente preferidos compreendem alquil ésteres de ácidos graxos C8-C22, principalmente os derivados metil de ácidos graxos C12-C18, por exemplo, os metil ésteres de ácido láurico, ácido palmítico e ácido oleico, sendo importantes. Esses ésteres são conhecidos como laurato de metila (CAS-111-82-0), palmitato de metila (CAS-11239-0) e oleato de metila (CAS-112-62-9). Um derivado metil éster de ácido graxo preferido é Emery® 2230 e 2231 (Cognis GmbH). Esses e outros deri-vados de óleos são também conhecidos a partir do Compendium of Herbicide Adjuvants, 5a Edição, Southern Illinois University, 2000. Ademais, ácidos graxos alcoxilados podem ser utilizados como aditivos nas composições da invenção bem como aditivos a base de polimetilsiloxano, que foram descritos em WO 08/037373.

A aplicação e ação dos aditivos de óleos podem ser melhoradas adicionalmente ao combiná-los com substâncias com atividade de superfície, como tensoativos não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Exemplos de tensoativos aniônicos, não iônicos e catiônicos adequados são apresentados nas páginas 7 e 8 de WO 97/34485. As substâncias preferidas com atividade de superfície são tensoativos aniônicos do tipo dodecilbenzilsulfonato, em especial os seus sais de cálcio, e também tensoativos não iônicos do tipo etoxilado de álcool graxo. Preferência especial é dada a C12-C22 álcoois graxos etoxilados com um grau de etoxilação de 5 a 40. Exemplos de tensoativos disponíveis no mercado são os tipos Genapol (Clariant AG). Também são preferidos tensoativos de silicone, em especial heptametiltrissiloxanos modificados com óxido de polialquila, que estão disponíveis no mercado, por exemplo, como Silwet L-77®, e também tensoativos perfluorados. A concentração de substâncias com atividade de superfície em relação ao aditivo total é geralmente de 1 a 30 % em peso. Exemplos de aditivos oleosos que consistem em misturas de óleos ou óleos minerais ou seus derivados com tensoativos são Edenor ME SU®, Turbocharge® (Syngenta AG, CH) e Actipron® (BP Oil UK Limited, GB).

Essas substâncias com atividade de superfície também podem ser utilizadas nas formulações isoladamente, ou seja, sem aditivos de óleo.

Além disso, a adição de um solvente orgânico à mistura de aditivo de óleo/tensoativo pode contribuir para um aumento adicional da ação. Solventes adequados são, por exemplo, Solvesso® (ESSO) e Aromatic Solvent® (Exxon Corporation). A concentração desses solventes pode ir desde 10 a 80 % em peso do peso total. Esses aditivos de óleos, que podem estar em uma mistura com solventes, são descritos, por exemplo, em US-A-4 834 908. Um aditivo oleoso disponível no mercado divulgado aqui é conhecido pelo nome MERGE® (BASF Corporation). Outro aditivo oleoso que é preferido de acordo com a invenção é SCORE® (Syngenta Crop Protection Canada.)

Para além dos aditivos oleosos listados acima, para aumentar a atividade das composições de acordo com a invenção também é possível adicionar à mistura de pulverização formulações de alquilpirrolidonas (por exemplo, Agrimax®). Também podem ser usadas formulações de redes sintéticas, tais como, por exemplo, poliacrilamida, compostos de polivinila ou poli-1-p-menteno (por exemplo, Bond®, Courier® ou Emerald®). Soluções que contêm ácido propiônico, por exemplo, Eurogkem Pen-e-trate®, também podem ser misturadas na mistura de pulverização como agentes intensificadores da atividade.

Em regra, as composições compreendem 0,1 a 99%, em especial 0,1 a 95%, do ingrediente ativo da fórmula I e 1 a 99,9%, em especial 5 a 99,9%, de pelo menos um adjuvante sólido ou líquido, sendo possível, em regra, que 0 a 25%, em especial 0,1 a 20%, da composição consista em tensoativos (% em cada caso significando percentagem em peso). Embora a tendência seja preferir composições concentradas para produtos comercializados, o consumidor final, em regra, utiliza composições diluídas que têm concentrações substancialmente mais baixas do ingrediente ativo.

As composições também podem compreender outros auxiliares sólidos ou líquidos, como estabilizadores, por exemplo, óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados (por exemplo, óleo de coco, óleo de colza ou óleo de soja epoxidados), antiespumantes, por exemplo, óleo de silicone, conservantes, reguladores da viscosidade, aglutinantes e/ou agentes de adesividade; fertilizantes, em particular fertilizantes contendo nitrogênio, como nitratos de amónio e ureia, como descrito em WO 08/017388, que podem aumentar a eficácia dos compostos inventivos; ou outros ingredientes ativos para obter efeitos específicos, por exemplo, sais de amónio ou fosfônio, em particular haletos, (hidrogeno)sulfatos, nitratos, (hidrogeno)carbonatos, citratos, tartaratos, formiatos e acetatos, como descrito em WO 07/068427 e WO 07/068428, que também podem aumentar a eficácia dos compostos usados de modo inventivo e que podem ser usados em combinação com intensificadores da penetração, como ácidos graxos alcoxilados; bactericidas, fungicidas, nematocidas, ativadores de plantas, moluscicidas ou herbicidas.

As composições usadas de acordo com a invenção são preparadas de um modo conhecido per se, na ausência de auxiliares, por exemplo, por meio de trituração, crivagem e/ou compressão de um ingrediente ativo sólido, e na presença de pelo menos um auxiliar, por exemplo, por meio de mistura íntima e/ou trituração do ingrediente ativo com o auxiliar (auxiliares). Esses processos para a preparação das composições e o uso dos compostos I para a preparação dessas composições também são um assunto da invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para combater e controlar pragas, que compreende tratar as pragas ou o local das pragas ou a planta suscetível a ataque por uma praga com uma quantidade eficaz do ponto de vista inseticida, nematicida ou moluscicida de uma composição de acordo com essa invenção.

Os métodos de aplicação das composições, isto é, os métodos de controle de pragas do tipo acima mencionado, como pulverização, atomização, empoeiramento, pincelamento, tratamento, espalhamento ou derramamento que devem ser selecionados de modo a serem adequados aos objetivos pretendidos das circunstâncias prevalentes e o uso das composições para o controle de pragas são outros assuntos da invenção. As taxas típicas de concentração estão situadas entre 0,1 e 1000 ppm, de preferência entre 0,1 e 500 ppm, de ingrediente ativo. A taxa de aplicação por hectare é geralmente 0,1 a 2000 g de ingrediente ativo por hectare, em particular 10 a 1000 g/ha, de preferência 10 a 600 g/ha.

Um método de aplicação preferido no domínio da proteção de culturas é a aplicação na folhagem das plantas (aplicação foliar), sendo possível selecionar a frequência e taxa de aplicação para corresponderem aos perigos de infestação com a praga em questão. Em alternativa, o ingrediente ativo pode alcançar as plantas via o sistema radicular (ação sistêmica), por meio do encharcamento do local das plantas com uma composição líquida ou por meio da incorporação do ingrediente ativo em forma sólida no local das plantas, por exemplo, no solo, por exemplo, na forma de grânulos (aplicação no solo). No caso de culturas de arroz em arrozais, esses grânulos podem ser adicionados aos arrozais inundados em quantidades medidas.

As composições de acordo com a invenção também são adequadas para a proteção de material de propagação de plantas, por exemplo, sementes, como frutos, tubérculos ou grãos, ou plantas de viveiros, contra pragas do tipo mencionado acima. O material de propagação pode ser tratado com as composições antes de ser plantado, por exemplo, uma semente pode ser tratada antes de ser semeada.

Em alternativa, as composições podem ser aplicadas em grãos de sementes (cobertura), por encharcamento dos grãos em uma composição líquida ou por meio da aplicação de uma camada de uma composição sólida. Também é possível aplicar as composições quando o material de propagação é plantado no sítio da aplicação, por exemplo, nos sulcos das sementes durante o processo de formação de fileiras. Esses métodos de tratamento para o material de propagação de plantas e o material de propagação de plantas tratado dessa forma são, assim, assuntos adicionais da invenção.

Métodos adicionais de aplicação das composições de acordo com a invenção compreendem aplicação por gotejamento no solo, imersão de partes das plantas, como raízes, bolbos ou tubérculos, encharcamento do solo, bem como injeção no solo. Esses métodos são conhecidos na área.

Para aplicar composições de acordo com a invenção na forma de um inseticida, acaricida, nematicida, ou moluscicida em uma praga, um local de uma praga, ou em uma planta suscetível de ataque por uma praga, um composto da fórmula I e o fitoprotetor são habitualmente formulados em uma composição que inclui, para além do composto da fórmula I, um diluente ou transportador inerte adequado e, opcionalmente, um adjuvante da formulação na forma de um agente com atividade de superfície (ASF) como descrito aqui ou, por exemplo, em EP-B-1062217. Os ASFs são químicos que são capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces líquido/sólido, líquido/ar ou líquido/líquido) por meio da diminuição da tensão interfacial e, desse modo, conduzindo a alterações em outras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsificação e umedecimento). É preferido que todas as composições (formulações sólidas e líquidas) compreendam, em peso, 0,0001 a 95%, com maior preferência 1 a 85%, por exemplo, 5 a 60%, de um composto da fórmula I. A composição é geralmente usada para o controle de pragas de modo que um composto da fórmula I é aplicado a uma taxa de 0,1 g a 10 kg por hectare, de preferência de 1 g a 6 kg por hectare, com mais preferência de 1 g a 1 kg por hectare.

Quando usado em um tratamento de sementes, um composto da fórmula I é usado a uma taxa de 0,0001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g), de preferência 0,005 g a 10 g, com maior preferência 0,005 g a 4 g, por quilograma de sementes.

As composições podem ser escolhidas de alguns tipos de formulações, incluindo pós pulverizáveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersáveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersáveis (DC), emulsões (óleo em água (EW) e água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados de suspensão (SC), concentrados de suspensão à base de óleos (OD), aerossóis, formulações de atomização/fumigação, suspensões para cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá da finalidade particular pretendida e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor.

Pós pulverizáveis (DP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, "kieselguhr", giz, terras diatomáceas, fosfatas de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura em um pó fino.

Pós solúveis (SP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura desses agen-tes, para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).

Pós molháveis (WP) podem ser preparados por meio de mistura de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes umectantes e, de preferência, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão, para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos dispersáveis em água (WG).

Grânulos (GR) podem ser formados por meio de granulação de uma mistura de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos em pó, ou a partir de grânulos em branco pré-formados por meio de absorção de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor (ou uma solução deste, em um agente adequado) em um material granular poroso (como púmice, argilas de atapulgita, terra de Fuller, "kieselguhr", terras diatomáceas ou espigas de milho trituradas) ou por meio de adsorção de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor (ou uma solução deste, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem, se necessário. Agentes que são habitualmente utilizados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (como acetatos de polivinila, álcoois polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais de outros aditivos também podem ser incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente umectante ou agente dispersante).

Concentrados Dispersáveis (DC) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor em água ou um solvente orgânico, como uma cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente com atividade de superfície (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um reservatório de pulverização).

Concentrados emulsionáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por meio de dissolução de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura desses agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (como Nmetilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos graxos (como dimetilamida de ácido graxo Cs-Cw) e hidrocarbonetos dorados. Um produto EC pode emulsificar de modo espontâneo por meio de adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente que permita a aplicação por meio de pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de uma EW envolve obter um composto de fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor, na forma de um líquido (se não for um líquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente menor do que 70°C) ou em solução (dissolvendo-o em um solvente apropriado), e depois emulsificar o líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais ASFs, sob alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para utilização em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos dorados (como clorobenzenos), solventes aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.

Microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando água com uma blenda de um ou mais solventes com um ou mais ASFs, para produzir de modo espontâneo uma formulação líquida isotrópica estável do ponto de vista termodinâmico. Um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor está presente inicialmente na água ou na blenda solvente/ASF. Solventes adequados para utilização em MEs incluem os aqui anteriormente descritos para utilização em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (o sistema que está presente pode ser determinado por meio de medições de condutividade) e pode ser apropriada para a mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é apropriada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água conven-cional.

Concentrados de suspensão (SC) podem compreender suspensões, aquosas ou não aquosas, de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor. SCs podem ser preparados por moagem, em um moinho de esferas ou esférulas, dos compostos sólidos em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes umectantes podem ser incluídos na com-posição, e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa de sedimentação das partículas. Em alternativa, um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes aqui anteriormente descritos, para preparar o produto final desejado.

Concentrados de suspensão à base de óleos (OD) podem ser preparados de forma similar por meio de suspensão de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor em um fluido orgânico (por exemplo, pelo menos um óleo mineral ou óleo vegetal). Os ODs podem compreender adicionalmente pelo menos um promotor da penetração (por exemplo, um etoxilado de álcool ou um composto relacionado), pelo menos um tensoativo não-iônico e/ou pelo menos um tensoativo aniônico e, opcionalmente, pelo menos um aditivo do grupo que consiste em emulsificantes, agentes antiespumantes, conservantes, antioxidantes, corantes e/ou materiais de carga inertes. Um OD é destinado e adequado para diluição com água antes do uso, para produzir uma solução de pulverização com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por meio de pulverização através de equipamento apropriado.

Formulações de aerossol compreendem um composto da fórmula I e fitoprotetor e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da fórmula I e fitoprotetor também podem ser dissolvidos ou dispersos em um meio apropriado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, como n-propanol) de modo a proporcionar composições para utilização em bombas de pulverização manuais não pressurizadas.

Um composto da fórmula I e fitoprotetor podem ser misturados no estado seco com uma mistura pirotécnica de modo a formar uma composição apropriada para gerar, em um espaço fechado, uma fumaça contendo o composto.

Suspensões para cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW mas com um estágio de polimerização adicional, de modo a ser obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, em que cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da fórmula I e, opcionalmente, o fitoprotetor e, opcionalmente, um transportador ou diluente para aquele. O invólucro polimérico pode ser produzido por meio de uma reação de policondensação interfacial ou por meio de um procedimento de coacervação. As composições podem prover liberação controlada do composto da fórmula I e fitoprotetor e podem ser usadas para o tratamento de sementes. Um composto da fórmula I e fitoprotetor também podem ser formulados em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta e controlada do composto.

Um composto da formula I e fitoprotetor também podem ser formulados para utilização como tratamento de sementes, por exemplo, como uma composição em pó, incluindo um pó para o tratamento de sementes a seco (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersável em água para tratamento em pasta (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado apto a fluir (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão para cápsulas (CS). As preparações de composições de DS, SS, WS, FS e LS são muito similares, respectivamente, às de composições de DP, SP, WP, SC, OD e DC descritas acima. Composições para o tratamento de sementes podem incluir um agente para auxiliar a adesão da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira formadora de filme).

Uma composição usada de acordo com a presente invenção pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição (por exemplo, melhorando o umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da fórmula I). Esses aditivos incluem agentes com atividade de superfície (ASFs), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo, certos óleos minerais, óleos vegetais ou óleos vegetais naturais (como óleo de soja e de sementes de colza), e blendas desses com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da fórmula I). Aumentar o efeito de um composto da fórmula I pode ser alcançado, por exemplo, por meio da adição de sais de amónio e/ou fosfônio, e/ou, opcionalmente, pelo menos um promotor da penetração, como alcoxilados de álcoois graxos (por exemplo, éster de metila de colza) ou ésteres de óleos vegetais.

Agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser agentes com atividade de superfície (ASFs) do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.

ASFs adequados do tipo catiônico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil amónio), imidazolinas e sais de aminas.

ASFs aniônicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, butilnaftaleno sulfonato e misturas de di-/sopropil e tri-/sopropilnaftaleno sulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo, lauret-3carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool laurílico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos.

ASFs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionates e glicinatos.

ASFs adequados do tipo não iônico incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas desses, com álcoois graxos (como álcool oleílico ou álcool cetílico) ou com alquilfenóis (como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol e ácido graxo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.

Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose sódica) e argilas expansíveis (como bentonita ou atapulgita).

Uma composição de acordo com a invenção pode ser aplicada por qualquer um dos meios conhecidos de aplicação de compostos pesticidas. Por exemplo, pode ser aplicada nas pragas ou em um local das pragas (como um habitat das pragas, ou uma planta em crescimento suscetível a infestação pelas pragas) ou em qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, caules, ramos ou raízes, na semente antes de ser plantada ou em ou-tro meio onde as plantas estão crescendo ou serão plantadas (como solo envolvendo as raízes, o solo em geral, sistemas de cultura em lâmina de água ou hidropônicos), diretamente ou pode ser pulverizada, empoeirada, aplicada por imersão, aplicada como uma formulação em creme ou pasta, aplicada como um vapor ou aplicado por meio de distribuição ou incorporação de uma composição (como uma composição granular ou uma composição empacotada em um saco solúvel em água) em solo ou em um ambiente aquoso.

Uma composição de acordo com a invenção também pode ser injetada em plantas ou pulverizada sobre vegetação usando técnicas de pulverização eletrodinâmicas ou outros métodos de baixo volume, ou aplicada por meio de sistemas de irrigação terrestres ou aéreos.

As composições para utilização na forma de preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas) são geralmente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma proporção alta do ingrediente ativo, sendo o concentrado adicionado a água antes da utilização. É muitas vezes requerido que esses concentrados, que podem incluir DCs, SCs, ODs, ECs, EWs, MEs, SGs, SPs, WPs, WGs e CSs, suportem armazenamento por períodos prolongados e, após esse armazenamento, estejam aptos a serem adicionados a água para formar preparações aquosas que permaneçam homogêneas por um período de tempo suficiente para permitir a sua aplicação por meio de equipamento convencional de pulverização. Essas preparações aquosas podem conter quantidades variáveis de um composto da fórmula I (por exemplo, 0,0001 a 10% em peso), dependendo da finalidade para a qual serão usadas.

Uma composição de acordo com a invenção pode ser usada em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes contendo nitrogênio, potássio ou fósforo e, mais particularmente, fertilizantes de nitrato de amónio e/ou ureia). Tipos de formulação adequados incluem grânulos de fertilizante. As misturas contêm, de modo adequado, até 25% em peso do composto da fórmula I.

Em consequência, a invenção também provê uma composição de fertilizante que compreende um fertilizante e um composto da fórmula I e um fitoprotetor.

As composições dessa invenção podem podem conter outros compostos possuindo atividade biológica, por exemplo, micronutrientes, sacarídeos, aminoácidos, flavonoides, quininas; ou outros ativadores e/ou estimuladores e/ou reguladores do crescimento de plantas, tais como, por exemplo, hormônios naturais ou sintéticos, auxinas, brassinoesteroides, giberelinas, poliaminas, ácido abscísico, citoquininas, jasmonatos, cisjasmonatos, estrigolactonas, ácido salicílico, etileno, 1-metilciclopropeno, ou seus derivados; ou compostos que possuem atividade fungicida, herbicida, fitoprotetora, inseticida, nematicida ou acaricida.

Os métodos de aplicação ou tratamento de ingredientes ativos pesticidas em material de propagação de planta, em especial sementes, são conhecidos na área, e incluem métodos de aplicação de desinfecção, cobertura, peletização e imbibição do material de propagação. É preferido que o material de propagação de planta seja uma semente.

Embora se acredite que o presente método pode ser aplicado a uma semente em qualquer estado fisiológico, é preferido que a semente esteja em um estado suficientemente durável para que não incorra em danos durante o processo de tratamento. Tipicamente, a semente será uma semente colhida do campo; removida da planta; e separada de qualquer espiga, talo, casca externa, e polpa circundante ou outro material de planta diferente de semente. A semente também será, preferencialmente, biologicamente estável na medida em que o tratamento não causa danos biológicos na semente. Crê-se que o tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a colheita da semente e o plantio da semente ou durante o processo de semeadura (aplicações direcionadas à semente). A semente também pode ser preparada antes ou após o tratamento.

Uma distribuição uniforme do composto e aderência do mesmo às sementes são desejadas durante o tratamento do material de propagação. O tratamento pode variar desde uma película fina (desinfecção) de uma formulação que contém o composto, por exemplo, uma mistura de ingrediente^) ativo(s), em um material de propagação de planta, como uma semente, em que o tamanho e/ou formato originais são reconhecíveis, até um estado intermédio (como uma cobertura), e então até uma película mais grossa (como peletização com muitas camadas de diferentes materiais (como transportadores, por exemplo, argilas; diferentes formulações, como de outros ingredientes ativos; polímeros; e corantes), em que o formato e/ou tamanho originais da semente já não são reconhecíveis no material de liberação controlada ou com aplicação entre camadas de materiais, ou ambos.

O tratamento da semente ocorre em uma semente não plantada, e o termo "semente não plantada" se destina a incluir a semente em qualquer período entre a colheita da semente e o plantio da semente no solo, para o propósito de germinação e crescimento da planta.

O tratamento de uma semente não plantada não se destina a incluir aquelas práticas em que o ingrediente ativo é aplicado no solo, mas inclui qualquer prática de aplicação dirigida à semente durante o processo de plantio.

Preferencialmente, o tratamento ocorre antes do plantio da semente, de modo que a semente plantada foi pré-tratada com o composto. Em particular, o revestimento de sementes ou peletização de sementes são preferidos no tratamento do composto. Em resultado do tratamento, o composto adere à semente e, em consequência, fica disponível para o controle de pragas.

As sementes tratadas podem ser armazenadas, manuseadas, plantadas e perfilhadas da mesma maneira que qualquer outra semente tratada com ingrediente ativo.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos de preparação. Os dados de H-RMN de certos compostos dessa invenção exibem alargamento em linha à temperatura ambiente, sugerindo a existência de isômeros conformacionais plurais devido, por exemplo, a tautomerismo ceto-enol, rotação restringida, inversão de anel na fração piperidina ou inversão de nitrogênio no centro N-OR da piperidina. Os sinais largos foram marcados com 'largo' apropriadamente.

EXEMPLO 1: Preparação de Éster de 8-metóxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1.2)

Etapa 1: Preparação de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2.2)

[duas etapas (N-alquilação de amida e ciclização), procedimento em reator único]

A uma solução de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-[2-(2,4,6trimetil-fenil)-acetilamino]-piperidina-4-carboxílico [preparado de acordo com W009/049851] (850 mg, 2,44 mmol) em dimetilformamida (20 mL), a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (122 mg, dispersão 55% p/p em óleo mineral, 2,81 mmol) em duas porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora, foi tratada com iodeto de metila (0,175 mL, 398 mg, 2,81 mmol) gota a gota, e foi adicionalmente agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura re-esfriada a 0°C foi adicionado metóxido de sódio (198 mg, 3,66 mmol) em uma porção, e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 2 horas, a 40°C por 30 minutos e, após outra adição de metóxido de sódio (~20 mg), a 50°C por 45 minutos. A mistura reacional foi derramada em cloreto de amónio aquoso gelado, foi acidificada para pH 5-6 com uma solução aquosa de HCI e foi extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto oleoso bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etila), e foi adicionalmente triturado com éter de dietila frio, foi filtrado e seco. Rendimento: 338 mg de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2.2) na forma de um sólido, p.f. 241-243°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,44 (m largo, 1H), 1,72 (m largo, 1H), 2,10 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (m largo, 1H), 2,48 (m largo, 1H), 2,89 (sinal largo, 3H), 3,20 (m largo, 1H), 3,27-3,43 (sinais largos, total 3H), 3,54 (s, 3H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 331 (M+H)+, LC/MS (ES-): 329 (M-H)'

Etapa 2: Preparação de éster de 8-metóxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1.2)

A uma solução de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (238 mg, 0,72 mmol), trietilamina (0,15 ml_, 109 mg, 1,08 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (2 mg) em tetrahidrofurano (10 ml_), a 0°C, foi adicionado cloroformato de etila (0,075 ml_, 85 mg, 0,79 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a 0°C por uma hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNheptano 5:1). Rendimento: 145 mg de éster de 8-metóxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1.2) na forma de um sólido branco, p.f. 134-136°C.

1H-RMN (CDCb): 1,05 (t, 3H), 1,59 (m largo, 1H), 1,83 (m largo, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,36 (m largo, 2H), 2,88 (m largo, 1H), 2,95 (s largo, 3H), 3,22 (m largo, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 6,84 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

EXEMPLO 2: Preparação de 4-Hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetilfeniD-I.S-diaza-espiropl.Sldec-S-en^-ona (composto P2.2)

Etapa 1: Preparação de 4-benzilóxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.4)

A uma suspensão de 4-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona [preparado de acordo com W009/049851] (67,0 g, 211,7 mmol) em acetona (900 mL) foi adicionado carbonato de potássio (35,1 g, 254,1 mmol), seguido de brometo de benzila (35,3 mL, 50,7 g, 296,4 mmol) gota a gota. A suspensão foi agitada no refluxo por uma hora, então foi derramada em água gelada e acetato de etila. O precipitado resultante foi removido por meio de filtração, foi dissolvido em cloreto de metileno, seco em sulfato de sódio, concentrado e seco em pentóxido de fósforo sob vácuo a 50°C por uma noite, provendo uma primeira colheita de produto na forma de um sólido branco (55,8 g). As camadas do licor-mãe foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi suspenso em éter de dietila, foi filtrado e seco, provendo mais 22,6 g de produto. Rendimento: 78,4 g de 4-benzilóxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.4) na forma de um sólido, p.f. 184186°C.

1H-RMN (CDCh): 1,66 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,13 (s largo, 1H), 6,87 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 407 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 4-benzilóxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.5)

A uma solução de 4-benzilóxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (40,0 g, 98,4 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (108,3 mL, 108,3 mmol) gota a gota ao longo de uma hora. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 30 minutos, então foi tratada com iodeto de metila (6,75 mL, 15,4 g, 108,2 mmol) gota a gota, a 0°C, ao longo de 10 minutos. A agitação foi continuada à temperatura ambiente por uma noite e a mistura reacional foi rapidamente esfriada com cloreto de amónio aquoso saturado frio. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi suspenso em éter de dietila, foi agitado por 30 minutos, foi filtrado e seco. Rendimento: 28,6 g de 4-benzilóxi-8-metóxi-1 -metil-3-(2,4,6-trimetil-fen il)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.5) na forma de um sólido, p.f. 139141°C.

1H-RMN (CDCh): 1,52 (m largo, 1H), 1,74 (m largo, 1H), 2,11 (s largo, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (m largo, 2H), 2,92 (sinal largo, 3H), 3,12 (m largo, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,67 (sinal largo, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 421 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.2)

A uma solução de 4-benzilóxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (22,6 g, 53,7 mmol) em metanol (226 mL) e água (22,6 mL), em um hidrogenador do tipo agitador Parr, foi adicionado 5% Pd/C (22,6 g). Após hidrogenação sob 4 bars de H2 a 36°C por 22 horas, a mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila e foi extraído com carbonato de sódio aquoso saturado sob esfriamento com gelo. A camada orgânica foi desperdiçada, a fase alcalina aquosa foi acidificada, com esfriamento, para pH 5-6 com solução aquosa de HCI e foi extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. Rendimento: 13,0 g de 4-hidróxi-8metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.2) na forma de um sólido, p.f. 239-241 °C.

Os dados espetrais foram idênticos aos descritos acima no exemplo de preparação 1, etapa 1.

EXEMPLO 3: Preparação de 1-Ciclopropilmetil-4-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (composto P2.8)

Etapa 1: Preparação de 4-benzilóxi-1-ciclopropilmetil-8-metóxi-3(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.8)

A uma solução de 4-benzilóxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P3.4) (1,0 g, 2,46 mmol) em dioxano (40 mL) foi adicionado bromometil-ciclopropano (1,257 mL, 1,78 g, 13,16 mmol) e tert-butóxido de potássio (1,50 g, 13,37 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 5 dias, então foi derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi suspenso em acetato de etilNheptano 1:5, foi agitado por uma noite, filtrado e seco, provendo uma primeira colheita de produto na forma de um sólido branco (350 mg). O licor-mãe foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (diclorometano/acetona 10:1), provendo mais 205 mg de produto. Rendimento: 555 mg de 4-benzilóxi-1ciclopropilmetil-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en2-ona (composto P3.8) na forma de um sólido, p.f. 119-121 °C.

1H-RMN (CD3OD): 0,34 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 1,48 (m largo, 1H), 1,83 (m largo, 1H), 2,11 (s largo, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (m largo, 1H), 2,60 (m largo, 1H), 3,12 (m largo, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,24-3,41 (sinais largos, total 3H), 3,50 (s, 3H), 4,72 (sinal largo, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (m, 3H).

LC/MS (ES+): 461 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 1-ciclopropilmetil-4-hidróxi-8-metóxi-3(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.8)

A desbenzilação foi conduzida usando um hidrogenador de fluxo contínuo H-Cube®: 4-benzilóxi-1 -ciclopropilmetil-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (546 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em metanol (47 mL) e essa solução de substrato (0,029 M) foi bombeada duas vezes através de um cartucho cheio com 5% Pd/C a uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto, uma temperatura de 35°C e uma pressão de 2-3 bars. A solução coletada de produto foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNheptano 1:1). Rendimento: 215 mg de 1-ciclopropilmetil-4-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.8) na forma de um sólido branco, p.f. 223-225°C.1H-RMN (CD3OD): 0,34 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 1,43 (m largo, 1H), 1,78 (m largo, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,41 (m largo, 1H), 2,62 (m largo, 1H), 3,23 (sinal largo, total 3H), 3,28-3,45 (sinais largos, total 3H), 3,55 (s, 3H), 6,90 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 371 (M+H)+, 369 (M-H)'

EXEMPLO 4: Preparação de 4-Hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2.2)

Etapa 1: Preparação de 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4carbonitrila (composto P5.1)

A uma solução de 1-metóxi-piperidin-4-ona [preparado de acordo com Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (100 g, 0,77 mol), metilamina aquosa (40 % em peso em H2O, 86 mL) e cloridrato de metilamina (57,5 g, 0,85 mol) em água (700 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (55,5 g, 0,85 mol) em água (150 mL) gota a gota ao longo de uma hora. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. Ao longo dos cinco dias seguintes, a mistura foi adicionalmente tratada com cloridrato de metilamina (5x 2,6 g, total de 13,0 g), metilamina aquosa (5x 4,3 mL, total de 21,5 mL) e cianeto de potássio (5x 2,5 g, total de 12,5 g), e a agitação foi continuada à temperatura ambiente até a reação ter sido avaliada como completada por cromatografia de camada fina. A mistura reacional aquosa foi extraída com diclorometano (1x 500 mL, e 4x 200 mL), as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e evaporadas. Rendimento: 113,0 g de 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrila (composto P5.1) na forma de um líquido vermelho. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCb): 1,36 (s largo, 1H), 1,62-2,22 (sinais largos, total 4H), 2,51 (s, 3H), 2,63-3,41 (sinais largos, total 4H), 3,51 (s, 3H).

IV (CN): v 2220 cm1. LC/MS (ES+): 170 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-Nmetil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (composto P4.1)

Método A: A uma solução de 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4carbonitrila (20,0 g, 118,2 mmol), trietilamina (24,6 mL, 17,9 g, 177,3 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,1 g) em tetra-hidrofurano (250 mL), a 05°C, foi adicionada uma solução de cloreto de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetila (25,6 g, 130,0 mmol) em THF (25 mL) gota a gota ao longo de 1,5 horas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por um total de três horas, e durante esse período foi adicionalmente tratada com cloreto de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetila (5,4 g) e trietilamina (7 mL). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e con-centradas. O resíduo sólido foi suspenso em éter de dietila (500 mL), foi agitado por uma noite à temperatura ambiente, foi filtrado e seco. Rendimento: 27,5 g de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)acetamida (composto P4.1) na forma de um sólido branco, p.f. 171-178°C. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCb): 2,01 (m largo, 1H), 2,11 (m largo, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,34 (m largo, 1H), 2,57 (m largo, 1H), 2,83 (m largo, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,20 (m largo, 1H), 3,34 (m largo, 2H), 3,50 (s largo, 3H), 3,66 (s, 2H), 6,85 (s, 2H).

IV (CN): v 2231 cm'1. LC/MS (ES+): 330 (M+H)+

Método B: A uma solução de 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4carbonitrila (20,0 g, 118,2 mmol) em piridina (250 mL) foi adicionado cloreto de (2,4,6-trimetil-fenil)-acetila (25,6 g, 130,0 mmol) gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por uma noite, foi derramada em água gelada e foi acidificada para pH 7 com uma solução aquosa 2 N HCI. O precipitado espesso resultante foi filtrado, lavado com água fria, dissolvido em diclorometano, seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo sólido foi suspenso em hexano, foi agitado à temperatura ambiente, foi filtrado e seco. Rendimento: 32,7 g de N-(4-ciano-1metóxi-piperidin-4-il)-N-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (composto P4.1) na forma de um sólido amarelo claro, p.f. 175-177°C. Os dados espetrais desse material foram idênticos aos descritos acima no exemplo de preparação 4, etapa 2, Método A.

Etapa 3: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4{metil-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico (composto P4.2)

A uma suspensão de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-N-metil2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetamida (106,0 g, 0,322 mol) em metanol (222 mL), a 15-20°C, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (85,7 mL, 157,8 g, 1,609 mol), gota a gota ao longo de 75 minutos, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi derramada em gelo (1 kg), foi agitada por uma hora, depois foi cuidadosamente neutralizada, com 30% hidróxido de sódio aquoso, para pH 5-5,5 (esfriamento externo com gelo). A mistura pastosa espessa foi diluída com água (1000 mL) e filtrada. O resíduo sólido foi lavado com água e hexano, foi seco ao ar e adicionalmente seco em pentóxido de fósforo sob vácuo a 40°C por duas horas. Para eliminar impurezas inorgânicas (sulfato de sódio!), o material sólido foi diluído com diclorometano (600 mL), foi lavado com água (2x 300 mL), as fases aquosas foram extraídas uma vez com diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e evaporadas. Rendimento: 85,4 g de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{metil-[2-(2,4,6-trimetilfenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico (composto P4.2) na forma de um sólido branco, p.f. 133-135°C.

1H-RMN (CDCh): 1,92 (m largo, 1H), 2,04 (m largo, 1H), 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,27-2,49 (m largo, 2H), 2,82 (m largo, 2H), 3,14 (m largo, 2H), 3,22 (s largo, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s largo, 5H), 6,82 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 363 (M+H)+

Etapa 4: Preparação de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.2)

A uma solução de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{metil-[2(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico (85,0 g, 234,5 mmol) em dimetilformamida (800 mL), a 0°C, foi adicionado metóxido de sódio (38,0 g, 703,5 mmol) em quatro porções e a agitação foi continuada a 0°C por 30 minutos, depois à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi derramada em gelo e cloreto de amónio aquoso saturado, foi acidificada para pH 5-6 com HCI concentrado e foi extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas e o resíduo foi seco sob vácuo. Rendimento: 72,7 g de 4-hidróxi-8-metóxi-1metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.2) na forma de um sólido.

Os dados espetrais desse material bruto foram idênticos aos descritos acima no exemplo de preparação 1, etapa 1.

EXEMPLO 5: Preparação de 4-Ciclopropilamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (composto P5.2)

A uma solução de ciclopropilamina (1,4 mL, 1,14 g, 20,0 mmol) em metanol (20 mL), a 0°C, foi adicionado 1 N ácido clorídrico (20 mL, 20,0 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1 -Metóxi-piperidin-4-ona [preparado de acordo com Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (2,58 g, 20,0 mmol), seguido 10 minutos depois de cianeto de potássio (1,3 g, 20,0 mmol) em água (10 mL) foram então adicionados gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada por uma noite, foi diluída com água e éter de dietila, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extensamente extraída com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e evaporadas. Rendimento: 3,19 g de 4-ciclopropilamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (composto do título P5.2) na forma de um óleo. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCb): 0,42 (m largo, 2H), 0,56 (m, 2H), 1,57-2,30 (sinais largos, total 5H), 2,31 (m, 1H), 2,63-3,41 (sinais largos, total 4H), 3,51 (s largo, 3H).

IV (CN): v 2223 cm'1. LC/MS (ES+): 196 (M+H)+

EXEMPLO 6: Preparação de Éster de metila do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico (composto P5.4)

Etapa 1: Preparação de 8-metóxi-1-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (composto P5.6)

A uma solução de 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4carbonitrila (composto P5.1) (10,0 g, 59,09 mmol) em diclorometano (180 mL) foi adicionado isocianato de clorossulfonila (5,14 mL, 8,36 g, 59,05 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos, a 20-30°C. A suspensão amarelada foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e foi concentrada, gerando um sólido amarelo claro. Esse material foi dissolvido em ácido clorí-drico aquoso 1 N (180 mL), foi aquecido no refluxo por uma hora, esfriado para 0°C e acidificado para pH 5,5 com uma solução aquosa de NaOH 4 N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNheptano 1:1). Rendimento: 3,86 g de 8-metóxi-1metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (composto P5.6) na forma de um sólido.

1H-RMN (CDCh): 1,33-2,41 (sinais largos, total 4H), 2,86 (s largo, 3H), 3,09-3,42 (sinais largos, total 4H), 3,52 (s largo, 3H), 7,76 (s largo, 1H).

LC/MS (ES+): 214 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico (composto do título P5.4)

A uma suspensão de 8-metóxi-1-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (3,36 g, 15,76 mmol) em água (100 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,63 g, 15,75 mmol) e a mistura foi aquecida em um aparato de micro-ondas a 190°C por 30 minutos, a 200°C por uma hora e adicionalmente a 210°C por uma hora, até avaliada como completada por meio de análise de LC-MS. A mistura reacional foi acidificada, para pH 3 (esfriamento com gelo), com uma solução aquosa de HCI, foi concentrada sob vácuo, o resíduo sólido foi coletado em metanol quente (40°C), foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi seco em pentóxido de fósforo a 40°C por uma noite. Rendimento: 2,08 g de sal cloridrato do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico.

LC/MS (ES+): 189 (M+H)+da base livre.

A uma suspensão de sal cloridrato do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico (2,08 g, 9,26 mmol) em metanol (20 mL), a 0-5°C, foi adicionado cloreto de tionila (2,41 mL, 3,97 g, 33,40 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo por 7 dias. Após esfriamento, a mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água gelada e foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente acetato de etila —> acetato de etilNmetanol 20:1). Rendimento: 76 mg de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico (composto do título P5.4) na forma de um óleo.

1H-RMN (CDCh): 1,46-2,33 (sinais largos, total 5H), 2,22 (s largo, 3H), 2,51-3,31 (sinais largos, total 4H), 3,51 (s, 3H), 3,72 (s largo, 3H).

IV (COOMe): v 1726 cm'1. LC/MS (ES+): 203 (M+H)+

EXEMPLO 7: Preparação de 3-(2-Cloro-4,5-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi1-metil-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (composto P2.26)

A uma solução de 2-(2-cloro-4,5-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1metóxi-piperidin-4-il)-N-metil-acetamida (composto P4.27) (1,15 g, 3,29 mmol) em metanol (~3 mL), a 10°C, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,876 mL, 16,43 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Após tratamento adicional com ácido sulfúrico concentrado (0,876 mL, 16,43 mmol) e agitação a 80°C por uma noite, foi adicionado mais ácido sulfúrico concentrado (0,876 mL, 16,43 mmol) e a agitação foi continuada a 90°C por mais uma noite. A mistura foi derramada em gelo, foi cuidadosamente neutralizada com 30% hidróxido de sódio aquoso para pH 5-6, o precipitado resultante foi filtrado e seco, provendo uma primeira colheita de produto na forma de um sólido bege (225 mg). O licor-mãe foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etila), provendo mais 462 mg de produto na forma de um sólido amarelado. Rendimento: 687 mg de 3-(2-cloro-4,5dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2.26) na forma de um sólido, p.f. 191-192°C.

1H-RMN (CD3CI3): 1,49-2,57 (sinais largos, total 4H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,79-3,46 (sinais largos, total 4H), 3,00 (s largo, 3H), 3,52 (s largo, 3H), 4,40 (s largo, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).

LC/MS (ES+): 351/353 (M+H)+

EXEMPLO 8: Preparação alternativa de 4-Hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (composto P2.2)

A uma solução de 4-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona [material de partida (MP) preparado de acordo com W009/049851] (500 mg, 1,58 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução 1,0 M bis(trimetilsilil)amida de lítio em hexanos (3,32 mL, 3,32 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada por uma hora a 0°C, foi tratada com iodeto de metila (0,099 mL, 225 mg, 1,59 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos, e foi adicionalmente agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional foi rapidamente esfriada em cloreto de amónio aquoso saturado frio e foi extraída com éter de tert-butil metila (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo (210 mg) foi suspenso em hexano, foi agitado à temperatura ambiente por 10 minutos, foi filtrado e seco. Rendimento: 171 mg de uma mistura límpida de material de partida (MP) e 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3en-2-ona (composto do título P2.2) na forma de um sólido bege. Análise de 1H-RMN e LC-MS do material bruto indicou uma razão de ~1:2,5 dessa mistura de MP/composto P2.2.

1H-RMN (CD3OD, somente sinais selecionados): 6,86 (s, 2H, Harom MP), 6,89 (s, 2H, Harom composto P2.2); ambos os sinais em uma razão 1:2,6.

LC/MS (ES+): 317 (M+H)+; Tr = 1,40 minutos para MP. LC/MS (ES+): 331 (M+H)+; Tr = 1,46 minutos para composto P2.2. Ambos os sinais em uma razãol :2,5 considerando as áreas dos picos de UV a 220 nm.

EXEMPLO 9: Preparação de Éster de 8-metóxi-1-metil-2-oxo-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido 2,2-dimetilpropiônico (composto P1.31)

A uma solução de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2,2) (350 mg, 1,06 mmol) e trietilamina (0,221 mL, 160,7 mg, 1,59 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), a 0°C, foi adicionado cloreto de pivaloíla (0,143 mL, 140,1 mg, 1,16 mmol) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por duas horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água, as camadas foram separa-das, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etila). Rendimento: 344 mg de éster de 8-metóxi-1metil-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-ila do ácido 2,2-dimetil-propiônico (composto P1.31) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CDCh): 1,02 (s largo, 9H), 1,46-2,51 (sinais largos, total 4H), 2,14 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,70-3,46 (sinais largos, total 4H), 2,95 (s largo, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,82 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 415 (M+H)+

EXEMPLO 10: Preparação de Éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5-dimetilfenil)-acetil]-metil-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P4.46) Etapa 1: Preparação de ácido l-metóxi-4-metilamino-piperidina4-carboxílico (composto P5.7)

1-Metóxi-4-metilamino-piperidina-4-carbonitrila (composto P5.1) (3,0 g, 17,73 mmol) foi adicionado, em duas porções, a ácido sulfúrico concentrado (30 mL) a 0°C. Após agitação por 20 minutos foi obtida uma solução amarela que foi mantida à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi cuidadosamente diluída com água gelada (60 mL), foi aquecida no refluxo por 4 horas, então foi derramada em gelo (50 g) e neutralizada com 25% amoníaco aquoso, sob esfriamento, para pH 7-8. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo sólido branco foi triturado com metanol quente (40°C) (3x 50 mL) e foi filtrado e as fases combinadas de metanol foram concentradas. O resíduo foi tratado com tolueno (3x 50 mL), para remover água de modo azeotrópico até peso constante, depois foi triturado com tetra-hidrofurano, foi filtrado e seco. Rendimento: 2,30 g de ácido 1metóxi-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico (composto P5.7) na forma de um sólido branco, p.f. >250°C.

1H-RMN (D2O): 1,73 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,54 (d aparente, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,49 (d aparente, 3H). Os dados espetrais sugerem dois confôrmeros principais em uma razão de 1:1.

LC/MS (ES+): 189 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico (composto P5.4)

A uma suspensão de ácido 1-metóxi-4-metilamino-piperidina-4carboxílico (2,0 g, 10,63 mmol) em metanol (50 mL), a 0-10°C, foi adicionado cloreto de tionila (2,29 mL, 3,76 g, 31,57 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo por uma noite. Após esfriamento, a mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água gelada (20 mL) e foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4x 25 mL) e diclorometano (4x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso (15 mL) e solução salina (15 mL), foram secas em sulfato de sódio e concentradas. Rendimento: 0,76 g de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-metilamino-pipendina-4-carboxílico (composto P5.4) na forma de um óleo viscoso laranja. Os dados espetrais desse material bruto foram idênticos aos descritos acima no exemplo de preparação 6, etapa 2.

LC/MS (ES+): 203 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5dimetil-fenil)-acetil]-metil-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto do título P4.46)

A uma solução de éster de metila do ácido 1-metóxi-4metilamino-piperidina-4-carboxílico (200 mg, 0,99 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de (2,5-dimetil-fenil)-acetila (240 mg, 1,31 mmol) gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por 6 horas, foi derramada em água gelada, foi acidificada para pH 7 com uma solução aquosa de 2 N HCI e foi diluída com acetato de etila (50 mL). As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x 25 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x 15 mL) e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila 2:1). Rendimento: 170 mg de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-metil-amino}-1-metóxi-piperidina-4carboxílico (composto do título P4.46) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CD3OD): 1,99 (m largo, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,36 (m largo, 2H), 2,79 (m largo, 1H), 2,93 (m largo, 1H), 3,06 (d aparente, 3H), 3,21 (m largo, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (s largo, 2H), 6,91 (s largo, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 349 (M+H)+

Compostos da fórmula I da Tabela P1, compostos da fórmula II da Tabela P2 e intermediários listados nas Tabelas P3, P4 e P5 podem ser preparados por meio de procedimentos análogos. Qualquer um dos seguintes métodos de LC-MS foi usado para caracterizar os compostos:

Método A

MS: Espetrômetro de massa ZQ da Waters (Espetrômetro de massa de um quadrupolo); Método de ionização: Eletropulverização; Polaridade: íons positivos/negativos; Capilar (kV) 3,00, Cone (V) 30,00, Extrator (V) 2,00, Temperatura da Fonte (°C) 100, Temperatura de Dessolvatação (°C) 250, Fluxo de Gás no Cone (L/Hora) 50, Fluxo de Gás de Dessolvatação (L/Hora) 400; Intervalo de massa: 150 a 1000 ou 100 a 900 Da.

LC: HPLC HP 1100 da Agilent: desgaseificador de solvente, bomba quaternária (ZCQ) / bomba binária (ZDQ), compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Phenomenex Gemini C18, tamanho de partícula de 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 200 a 500; Gradiente de solvente: A = água + 0,05% v/v HCOOH, B= AcetonitrilNMetanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v HCOOH.

Método B

MS: Espetrômetro de massa ZMD da Waters (Espetrômetro de massa de um quadrupolo); Método de ionização: Eletropulverização; Polaridade: íons positivos/negativos; Capilar (kV) 3,80, Cone (V) 30,00, Extrator 5 (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 350, Fluxo de Gás no Cone (L/Hora) Desligado, Fluxo de Gás de Dessolvatação (L/Hora) 600; Intervalo de massa: 150 a 1000 (100 a 1500 para Massa Baixa) ou 100 a 900 Da.

LC: HPLC HP 1100 da Agilent: desgaseificador de solvente, 10 bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Phenomenex Gemini C18, tamanho de partícula de 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 200 a 500; Gradiente de solvente: A = água + 0,05% v/v HCOOH, B= AcetonitrilNMetanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v HCOOH.

Os valores característicos obtidos para cada composto foram otempo de retenção (“Tr”, registrado em minutos) e o íon molecular como listado na Tabela P1, Tabela P2, Tabela P3, Tabela P4 e na Tabela P5.

Tabela P1: Dados físicos de compostos da fórmula I:

Tabela P2: Dados físicos de compostos c a fórmula II:

Intermediários da fórmula XIII ou XIV da Tabela P3 podem ser preparados por meio de procedimentos análogos.

Tabela P3: Dados físicos de intermediários da fórmula XIII ou XIV:

Intermediários da fórmula IV ou XI da Tabela P4 podem ser preparados por meio de procedimentos análogos.

Tabela P4: Dados físicos de intermediários da fórmula IV ou XI:

Intermediários da fórmula V, VII, VIII ou IX da Tabela P5 podem ser preparados por meio de procedimentos análogos.

Tabela P5: Dados físicos de intermediários da fórmula V, VII, VIII ou IX:

EXEMPLO 11: Preparação de Éster de etila de éster de 3-(2,5-dimetil-fenil)8-metóxi-1-metóxi-metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido carbônico (composto P1ii.2)

Etapa 1: Preparação de oxima de 1-metóxi-piperidin-4-ona

A uma solução de 1-metóxi-piperidin-4-ona [preparado de acordo com Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (258 g, 2,0 mol) e trietilamina (305,2 mL, 221,9 g, 4,4 mol) em metanol (3000 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (277,6 g, 4,0 mol), e a mistura reacional foi aquecida no refluxo por 1,5 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com éter de dietila e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e solução salina, foi seco em sulfato de sódio e concentrado. Rendimento: 286,25 g de oxima de 1-metóxi-piperidin-4-ona na forma de um óleo incolor e viscoso. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCb): 2,2-3,45 (sinais largos, total 8H), 3,55 (s, 3H), 8,65 (s largo, 1H).

LC/MS (ES+): 145 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (composto P4ii.1)

A uma suspensão de oxima de 1-metóxi-piperidin-4-ona (240 g, 1,66 mol) e di-hidrogenofosfato de potássio (792,9 g, 5,83 mol) em água (200 mL), a 0-5°C, foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (195,1 g, 3,0 mol) em água (200 mL) gota a gota (cuidado!). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite (balão rolhado), foi tratada com outra porção de di-hidrogenofosfato de potássio (79,3 g, 0,58 mol) e foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por mais uma noite. A mistura foi sujeita a descarga de nitrogênio, o semissólido foi removido por meio de filtração e foi dissolvido em acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi triturado com éter de dietila frio, foi filtrado e seco. Rendimento: 230,8 g de 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila na forma de um sólido bronzeado, p.f. 130-131 °C.

1H-RMN (CDCh): 1,55-2,35 (sinais largos, total 4H), 2,60-3,45 (sinais largos, total 4H), 3,52 (s, 3H), 5,19 (s largo, 1H), 5,42 (s largo, 1H).

IV (CN): v 2227,8 cm'1. LC/MS (ES+): 172 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de éster de metila do ácido 4-hidroxiaminol-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto 4ii.2)

A uma suspensão de 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (230 g, 1,34 mol) em diclorometano (2400 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (358 mL, 658,8 g, 6,72 mol) gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a 40°C por uma hora. Metanol (925,1 mL, 731,7 g, 22,8 mol) foi adicionado a 40°C gota a gota, e a mistura foi agitada a 40°C por 4 horas. O diclorometano foi removido por destilação, permitindo aquecer a mistura reacional a 60°C por 24 horas. A mistura reacional foi derramada em gelo (3 kg) e foi neutralizada por meio da adição cuidadosa primeiramente de hidróxido de sódio aquoso concentrado, seguido de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio, foi extraída com éter de íer-butil metila (10x 300 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas, provendo uma primeira colheita de produto (163,8 g). A extração adicional da camada aquosa com acetato de etila proveu mais 35 g de produto bruto. Rendimento: 198,8 g de éster de metila do ácido 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4carboxílico na forma de óleo castanho avermelhado viscoso. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCh): 1,50-2,40 (sinais largos, total 4H), 2,76 (m largo, 2H), 3,01-3,32 (m largo, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,58 (s largo, 2H).

IV (COOMe): v 1731,3 cm'1. LC/MS (ES+): 205 (M+H)+

Etapa 4: Preparação de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii1)

A uma solução de éster de metila do ácido 4-hidroxiamino-1metóxi-piperidina-4-carboxílico (50 g, 244,8 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL), a 0°C, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (34,96 g, 416,2 mmol), seguido de uma solução de cloreto de (2,5-dimetil-fenil)-acetila [preparado por meio de tratamento de ácido (2,5-dimetil-fenil)-acético com cloreto de oxalila em diclorometano sob condições padrão] (44,72 g, 244,8 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (6x 250 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi triturado com uma solução fria de éter de dietilNhexano 1:1, foi filtrado e seco, provendo 36,4 g na forma de um sólido branco. O licor-mãe foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:1), provendo mais 4,2 g de produto. Rendimento: 40,6 g de éster de metila do ácido 4-{[2(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.1), p.f. 137-139°C.

1H-RMN (CDCh): 1,99-3,32 (sinais largos, total 8H), 2,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,43 (s largo, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,06 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 351 (M+H)+

Etapa 5: Preparação de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.2)

[duas etapas (O-alquilação de ácido hidroxâmico e ciclização), procedimento em reator único]

A uma solução de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5-dimetilfenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (35 g, 100,0 mmol) em dimetilformamida (300 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (5,02 g, dispersão 55% p/p em óleo mineral, 115,0 mmol) em 5 porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos, foi tratada com éter de clorometil metila (8,96 mL, 9,5 g, 118,0 mmol) gota a gota, e foi adicionalmente agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por 1,5 horas. À mistura re-esfhada a 0°C foi adicionado metóxido de sódio (8,1 g, 150 mmol) em uma porção, e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reacional foi derramada em água gelada (500 mL), foi acidificada para pH 5-6 com uma solução aquosa de HCI e foi extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O produto oleoso bruto foi triturado com uma solução fria de éter de dietilNhexano 1:1, foi filtrado e seco, provendo 15,8 g na forma de um sólido branco. O licor-mãe foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 2:1), provendo mais 2,1 g de produto. Rendimento: 17,9 g de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.2), p.f. 136-138°C.

1H-RMN (CDCh): 1,44-2,72 (sinais largos, total 4H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,78-3,48 (sinais largos, total 4H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,41 (s, 1H), 5,12 (m largo, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H) (mistura de tautômeros ceto-enol, mostrados os sinais do isômero da forma diceto principal).

LC/MS (ES+): 363 (M+H)+, LC/MS (ES-): 361 (M-H)’

Etapa 6: Preparação de éster de etila de éster de 3-(2,5-dimetilfenil)-8-metóxi-1 -metóxi-metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido carbônico (composto do título P1 ii.2)

A uma solução de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (9,0 g, 24,83 mmol), trietilamina (6,9 mL, 5,0 g, 49,66 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol) em tetra-hidrofurano (250 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cloroformato de etila (3,09 mL, 3,5 g, 32,28 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por uma hora, e à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional foi evaporada, diluída com acetato de etila e filtrada, para remover sais. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x 100 mL) e solução salina, foi seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:1). Rendimento: 9,63 g de éster de etila de éster de 3-(2,5dimetil-fenil)-8-metóxi-1-metóxi-metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en4-ila do ácido carbônico (composto do título P1 ii.2) na forma de um sólido branco, p.f. 109-111 °C.

1H-RMN (CDCb): 1,06 (t, 3H), 1,75-2,05 (m largo, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47 (m largo, 2H), 2,89 (m largo, 1H), 3,15-3,45 (m largo, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,99 (q, 2H), 5,07 (s largo, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,09 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 435 (M+H)+

EXEMPLO 12: Preparação de 4-Hidróxi-8-metóxi-1-prop-2-inilóxi-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.8)

(O-alquilação de ácido hidroxâmico e ciclização em etapas)

Etapa 1: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4{prop-2-inilóxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-pipehdina-4-carboxílico (composto P3ii.4)

A uma solução de éster de metila do ácido 4-{hidróxi-[2-(2,4,6trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.3 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 4) (500 mg, 1,37 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (66 mg, dispersão 55% p/p em óleo mineral, 1,51 mmol) em 2 porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora, foi tratada com brometo de propargila (202 mg, 1,65 mmol) gota a gota, e adicionalmente agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi evaporada, diluída com acetato de etila e filtrada, para remover sais. O filtrado foi lavado duas vezes com solução salina, foi seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:2). Rendimento: 321 mg de éster de metila do ácido 1metóxi-4-{prop-2-inilóxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4carboxílico (composto P3ii.4) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CDCb): 1,90-3,34 (sinais largos, total 8H), 2,21 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,68 (t, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,65-4,89 (m largo, 2H), 6,84 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 4-hidróxi-8-metóxi-1-prop-2-inilóxi-3(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.8)

A uma solução de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{prop-2inilóxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em dimetilformamida (2 mL) a 0°C foi adicionado metóxido de sódio (33 mg, 0,62 mmol) em uma porção e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi derramada em água gelada, foi acidificada para pH 5-6 com uma solução aquosa de HCI, foi saturada com cloreto de sódio e extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 2:1). Rendimento: 14 mg de 4-hidróxi-8-metóxi-1 -prop-2-inilóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.8) na forma de um sólido bronzeado.

1H-RMN (CD3OD): 1,97-2,08 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 2H), 3,04 (s largo, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,76 (s largo, 2H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 371 (M+H)+

EXEMPLO 13: Preparação de Éster de 8-metóxi-2-oxo-1-(tetra-hidro-furan-2ilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.9)

Etapa 1: Preparação de éster de 1-hidróxi-8-metóxi-2-oxo-3-

(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.11)

A uma solução de éster de 8-metóxi-1-metoximetóxi-2-oxo-3(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de 8-metóxi-1-metoximetóxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1 ii.7 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 6) (1,0 g, 2,23 mmol) em bromotrimetilsilano (4,33 mL, 5,12 g, 33,44 mmol), sob atmosfera de argônio, foram adicionados crivos moleculares de 3Á (0,5 g) e a mistura reacional foi agitada a 75°C por uma noite. A mistura foi diluída com diclorometano, foi filtrada, o filtrado foi evaporado, o resíduo foi triturado com éter de dietila frio, foi filtrado e seco. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente diclorometano -> diclorometano/metanol 20:1 10:1). Rendimento: 580 mg de éster de 1-hidróxi-8-metóxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.11) na forma de um sólido branco, p.f. 154-155°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,03 (t, 3H), 2,03 (m largo, 2H), 2,13 (s, 6H),

2,22 (m largo, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,94 (m largo, 1H), 3,28 (m largo, 2H), 3,44 (m largo, 1H), 3,54 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,87 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 405 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de 8-metóxi-2-oxo-1-(tetra-hidrofuran-2-ilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1 ii.9)

A uma solução de éster de 1-hidróxi-8-metóxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de 1-hidróxi-8-metóxi-2-oxo-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (150 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (3 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado 2,3-di-hidro-furano (56 pL, 52 mg, 0,74 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico monohidratado (2 mg). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, foi diluída com diclorometano, lavada duas vezes com solução salina, seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 2:1). Rendimento: 114 mg de éster de 8-metóxi-2-oxo-1-(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1 ii.9) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CD3OD): 1,02 (t, 3H), 1,70-2,22 (sinais largos, total 6H), 2,12 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31-2,68 (m largo, 2H), 2,86 (m largo, 1H), 3,20 (m largo, 1H), 3,39 (m largo, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,00 (q, 2H), 4,18 (q, 1H), 5,62 (s largo, 1H), 6,88 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 475 (M+H)+

EXEMPLO 14: Preparação de 1,4-Di-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona (composto P2ii.4)

A uma solução de 4-hidróxi-8-metóxi-1-metoximetóxi-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.6 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 5) (500 mg, 1,33 mmol) em diclorometano (10 mL), sob atmosfera de argônio a 0°C, foram adicionados crivos moleculares de 3Á (0,5 g), seguido de bromotrimetilsilano (1,72 mL, 2,03 g, 13,28 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura foi derramada em água fria, a camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e foi extensamente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etila). Rendimento: 40 mg de 1,4-di-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.4) na forma de um sólido branco, p.f. 152-154°C.

1H-RMN (CDCh): 1,82-2,58 (sinais largos, total 4H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,93-3,46 (sinais largos, total 4H), 3,57 (s largo, 3H), 6,89 (s, 2H), 9,97 (s largo, 1H).

LC/MS (ES+): 333 (M+H)+

EXEMPLO 15: Preparação de Éster de 8-metóxi-1-metoxicarbonilóxi-2-oxo3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.13)

A uma solução de éster de 1-hidróxi-8-metóxi-2-oxo-3-(2,4,6trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (exemplo de preparação 13, etapa 1; composto P1ii.11) (140 mg, 0,33 mmol), trietilamina (93 pL, 68 mg, 0,67 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (2 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cloroformato de metila (33 pL, 41 mg, 0,43 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por uma hora, e à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional foi evaporada, diluída com acetato de etila e filtrada, para remover sais. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x 15 mL) e solução salina, foi seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:2). Rendimento: 30 mg de éster de 8-metóxi-1metoxicarbonilóxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1 ii. 13) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CDCh): 1,06 (t, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,20 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75-3,16 (m largo, total 2H), 3,34 (m largo, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (q, 2H), 6,85 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 463 (M+H)+

EXEMPLO 16: Preparação alternativa de Éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5dimetil-fenil)-acetil1-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ÍÍ.1)

Etapa 1: Preparação de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-2(2,5-dimetil-fenil)-N-hidróxi-acetamida (composto P3ii.2)

A uma solução de 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (exemplo de preparação 11, etapa 2) (4,0 g, 23,4 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (3,0 g, 35,7 mmol) em acetato de etila (35 mL) e água (25 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cloreto de (2,5-dimetilfenil)-acetila (4,2 g, 23,0 mmol) em acetato de etila (35 mL) gota a gota ao longo de uma hora. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e à temperatura ambiente por duas horas. As camadas do sistema bifásico foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente acetato de etilNhexano 1:2 1:1 -> 2:1). Rendimento: 1,55 g de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-2-(2,5dimetil-fenil)-N-hidróxi-acetamida (composto P3ii.2) na forma de um sólido branco, p.f. 153-156°C.

1H-RMN (CDCb): 2,11 (m largo, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m largo, 2H), 2,77 (m largo, 1H), 3,10 (m largo, 2H), 3,31 (m largo, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 6,83 (s largo, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).

IV (CN): v 2238,0 cm’1. LC/MS (ES+): 318 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto do título P3ii.1)

A uma solução de N-(4-ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-2-(2,5dimetil-fenil)-N-hidróxi-acetamida (1,5 g, 4,73 mmol) em metanol (15 mL), a 0°C, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,26 mL, 2,3 g, 23,64 mmol) lentamente gota a gota e a mistura reacional foi agitada no refluxo por 40 horas. A mistura foi derramada em gelo (50 g), foi cuidadosamente neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (5x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 2:1), provendo 136 mg de um sólido quase branco. Esse material foi triturado com uma solução de éter de tert-butil metilNhexano 1:4 (2-3 mL), foi filtrado e seco. Rendimento: 82 mg de éster de metila do ácido 4-{[2-(2,5-dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxipiperidina-4-carboxílico (composto do título P3ii.1) na forma de um sólido branco, p.f. 140-142°C.

Os dados espetrais foram idênticos aos descritos acima no exemplo de preparação 11, etapa 4.

EXEMPLO 17: Preparação de 4-Hidróxi-8-metóxi-1-(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1l8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.18) (O-tetra-hidrofuranilação de ácido hidroxâmico e ciclização em etapas)

Etapa 1: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4{(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4carboxílico (composto P3ii.6)

A uma solução de éster de metila do ácido 4-{hidróxi-[2-(2,4,6trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.3 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 4) (70 g, 192,1 mmol) em diclorometano (1500 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado 2,3-di-hidro-furano (29,1 mL, 26,9 g, 384,1 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico monohidratado (1,94 g, 19,2 mmol). A mistura reacional foi agitada no refluxo por 7 horas, foi filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com hexano, foi filtrado e o sólido foi seco sob vácuo. Rendimento: 70,0 g de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{(tetra-hidrofuran-2-ilóxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.6) na forma de um sólido, p.f. 107-109°C. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CD3OD): 1,79-2,36 (sinais largos, total 6H), 2,15 (s largo, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,26 (m largo, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,68 (m largo, 1H), 6,80 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 435 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 4-hidróxi-8-metóxi-1-(tetra-hidro-furan-2ilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.18)

A uma solução de éster de metila do ácido 1 -metóxi-4-{(tetrahidro-furan-2-ilóxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4carboxílico (70 g, 161,1 mmol) em dimetilformamida (350 mL), a 10°C, foi adicionado metóxido de sódio (26,9 g, 483,3 mmol) em quatro porções e a agitação foi continuada a 10°C por 30 minutos, então à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi derramada em cloreto de amónio aquoso saturado frio e foi extensamente extraída com acetato de etila (6x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio, concentradas e secas sob vácuo. O resíduo foi triturado com hexano, foi filtrado e o sólido foi seco. Rendimento: 51,0 g de 4-hidróxi-8-metóxi-1-(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.18) na forma de um sólido bronzeado, p.f. 144-146°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,75-2,19 (sinais largos, total 6H), 2,11 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,28-2,55 (m, 2H), 3,13-3,30 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,87 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 403 (M+H)+

EXEMPLO 18: Preparação de 1-Ciclo-hexilóxi-4-hidróxi-8-metóxi-3-(2,4,6trimetil-fenil)-118-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.26)

(O-alquilação via Mitsunobu de ácido hidroxâmico e ciclização em etapas)

Etapa 1: Preparação de éster de metila do ácido 4-{ciclohexilóxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1-metóxi-pipehdina-4carboxílico (composto P3ii.8)

A uma solução de trifenilfosfina (0,81 g, 3,09 mmol) em THF (20 mL), a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (0,64 mL, 0,66 g, 3,10 mmol) gota a gota e o precipitado resultante foi agitado a 0°C por 30 minutos. Éster de metila do ácido 4-{hidróxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.3 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 4) (1,0 g, 2,74 mmol) foi suplemen-tarmente adicionado em uma porção, seguido de uma solução de ciclohexanol (0,33 mL, 0,31 g, 3,10 mmol) em THF (2 mL) gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por duas horas e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNciclo-hexano 1:3). Rendimento: 690 mg de éster de metila do ácido 4-{ciclo-hexilóxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-1metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.8) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CD3OD): 1,17-1,59 (sinais largos, total 7H), 1,68 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (s largo, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,92-4,12 (m, 2H), 6,80 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 447 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 1-ciclo-hexilóxi-4-hidróxi-8-metóxi-3(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.26)

A uma solução de éster de metila do ácido 4-{ciclo-hexilóxi-[2-(2,4,6-thmetil-fenil)-acetil]-amino}-1 -metóxi-piperidina-4-carboxílico (600 mg, 1,34 mmol) em dimetilformamida (10 mL), a 0°C, foi adicionado metóxido de sódio (217 mg, 4,02 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi derramada em cloreto de amónio aquoso saturado frio e foi extensamente extraída com acetato de etila (4x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNciclo-hexano 1:1). Rendimento: 329 mg de 1-ciclo-hexilóxi-4-hidróxi-8metóxi-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto do título P2ii.26) na forma de uma espuma ligeiramente bronzeada. A trituração com hexano deu origem a um sólido branco, p.f. 115-118°C.

1H-RMN (CD3OD): 1,20-1,38 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,12-3,29 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 6,90 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 415 (M+H)+.

EXEMPLO 19: Preparação de Éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{(1metóxi-piperidin-4-ilóxi)-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4carboxílico (composto P3ii.26)

Etapa 1: Preparação de 1-metóxi-piperidin-4-ol

A uma solução de l-metóxi-piperidin-4-ona [preparado de acor

do com Journal of Organic Chemistry (1961), 26, 1867-74] (15,0 g, 116,1 mmol) em etanol (430 mL) foi adicionado borohidreto de sódio 96% (2,29 g, 58,1 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, foi evaporada para metade d seu volume, foi derramada em cloreto de amónio aquoso saturado frio e extensamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etila). Rendimento: 10,9 g de 1-metóxi-piperidin-4-ol na forma de um líquido.

1H-RMN (CDCh): 1,46-2,06 (sinais largos, total 5H), 2,34-3,40 (sinais largos, total 4H), 3,53 (s, 3H), 3,59-3,96 (sinais largos, total 1H).

LC/MS (ES+): 132 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{(1metóxi-piperidin-4-ilóxi)-[2-(2,4,6-tnmetil-fenil)-acetil]-amino}-piperidina-4carboxílico (composto do título P3ii.26)

A uma solução de trifenilfosfina (1,11 g, 4,23 mmol) em THF (20 mL), a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (0,83 mL, 0,85 g, 4,24 mmol) gota a gota e o precipitado resultante foi agitado a 0°C por 30 minutos. Éster de metila do ácido 4-{hidróxi-[2-(2,4,6-trimetil-fenil)-acetil]amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.3 obtido em analogia ao exemplo de preparação 11, etapa 4) (1,3 g, 3,57 mmol) foi suplemen-tarmente adicionado em uma porção, seguido de uma solução de 1-metóxipiperidin-4-ol (0,53 g, 4,04 mmol) em THF (6 mL) gota a gota, a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por duas horas e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com hexano e foi filtrado, para remover parte do óxido de trifenilfosfina insolúvel. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi filtrado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente ace-tato de etila/heptano 3:7 acetato de etila). Rendimento: 861 mg de éster de metila do ácido 1-metóxi-4-{(1-metóxi-piperidin-4-ilóxi)-[2-(2,4,6-trimetilfenil)-acetil]-amino}-piperidina-4-carboxílico puro (composto do título P3ii.26) na forma de uma goma incolor, seguido de uma segunda fração de composto P3ii.26 (701 mg) ligeiramente contaminada com óxido de trifenilfosfina.

1H-RMN (CD3OD, somente sinais selecionados): 2,19 (s, 6H, mesitila CH3), 2,23 (s, 3H, mesitila CH3), 3,52 (s largo, 3H, NOCH3), 3,54 (s largo, 3H, NOCH3), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 6,82 (s, 2H, mesitila Harom).

LC/MS (ES+): 478 (M+H)+

EXEMPLO 20: Preparação de Éster de etila de éster de 3-(4-cloro-2,6dimetil-fenil)-1-etoxicarbonilóxi-8-metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en4-ila do ácido carbônico (composto P1 ii. 115)

Etapa 1: Preparação de éster de metila do ácido 4-{[2-(4-cloro-

2,6-dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P3ii.34)

A uma solução de cloreto de (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetila (2,90 g, 13,4 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (1,90 g, 22,7 mmol), a 0°C, seguido de éster de metila do ácido 4hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (exemplo de preparação 11, etapa 3; composto P4ii.2) (2,73 g, 13,4 mmol) dissolvido em THF (25 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois por mais 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de completada a reação, indicado porTLC e LC/MS, a mistura reacional foi filtrada e o resíduo (NaCI) foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado até á secura e foi agitado várias vezes com pequenas quantidades de uma mistura de éter/hexano (1:1), para remover produtos secundários. Por fim, o composto foi lavado com éter, provendo éster de metila do ácido 4-{[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-acetil]hidróxi-amino}-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico puro (composto P3ii.34) na forma de um sólido branco. Rendimento: 3,7 g, p.f. 228-231 °C.

1H-RMN (DMSO-de): 1,77-1,91 (m largo, 1H), 1,91-2,05 (m largo, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,30-2,42 (m largo, 1H), 2,45-2,55 (m largo, 1H; coberto pelo pico do solvente DMSO), 2,62-2,80 (m largo, 2H), 3,05-3,21 (m largo, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,70-3,85 (m largo, 2H), 7,05 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 385/387 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1,4-dihidróxi-8-metóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.103)

A uma suspensão de éster de metila do ácido 4-{[2-(4-cloro-2,6dimetil-fenil)-acetil]-hidróxi-amino}-1 -metóxi-piperidina-4-carboxílico (0,40 g, 1,04 mmol) em dimetilformamida (3 mL), a 0°C, foi adicionado tert-butóxido de potássio (0,35 g, 3,12 mmol) em porções. Depois de completada a adição, a agitação foi continuada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi derramada em água fria (0°C), o pH foi ajustado para cerca de 5,5 por meio da adição de 1 N HCI e então foi ex-tensamente extraída com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (gradiente acetato de etilNciclo-hexano 1:1 -> acetato de etila). Rendimento: 0,14 g de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)1,4-di-hidróxi-8-metóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.103) na forma de um sólido branco.

1H-RMN (CD3OD): 1,95-2,10 (m largo, 2H), 2,15-2,30 (m largo, 2H), 2,18 (s, 6H), 3,20-3,50 (m largo, total 4H), 3,55 (s, 3H), 7,14 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 353/355 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de éster de etila de éster de 3-(4-cloro-2,6dimetil-fenil)-1-etoxicarbonilóxi-8-metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en4-ila do ácido carbônico (composto do título P1ii.115)

A uma solução de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1,4-di-hidróxi-8metóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (140 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 72 mg, 0,71 mmol) em THF (3 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cloroformato de etila (0,05 mL, 52 mg, 0,48 mmol) dissolvido em THF (2 mL) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por 30 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi derramada em água fria (0°C) e foi extensa-mente extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNciclo-hexano 1:4). Rendimento: 70 mg de éster de etila de éster de 3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1-etoxicarbonilóxi-8metóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido carbônico (composto do título P1ii.115) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CDCh): 1,09 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,08-2,30 (m largo, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,70-3,13 (m largo, total 2H), 3,20-3,42 (m largo, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,38 (q largo, 2H), 7,05 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 497/499 (M+H)+

EXEMPLO 21: Preparação de Éster de 3-(2,5-dimetil-fenil)-8-metóxi-1metoximetóxi-2-oxo-1.8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido ciclopropanocarboxílico (composto P1ii.4)

A uma solução de 3-(2,5-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.2) (200 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,153 mL, 111 mg, 1,10 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina em tetra-hidrofurano (6 mL), a 0°C, foi adicionado cloreto do ácido ciclopropanocarboxílico (0,066 mL, 75 mg, 0,72 mmol) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por 10 minutos, e à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional foi evaporada, diluída com acetato de etila e filtrada, para remover sais. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina, foi seco em sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:2), provendo 200 mg de um produto oleoso. Esse material foi triturado com éter de dietila, foi filtrado e seco. Rendimento: 190 mg de éster de 3-(2,5-dimetilfenil)-8-metóxi-1 -metoximetóxi-2-oxo-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila do ácido ciclopropanocarboxílico (composto do título P1ii.4) na forma de um sólido branco, p.f. 114-116°C.

1H-RMN (CDCb): 0,75-0,92 (m largo, 4H), 1,63 (m largo, 1H), 1,72-2,03 (m largo, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47 (m largo, 2H), 2,88 (m largo, 1H), 3,16-3,45 (m largo, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,07 (s largo, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,08 (d, 1H).

LC/MS (ES+): 431 (M+H)+

EXEMPLO 22: Preparação de Éster de 1-(2-metanossulfinil-etóxi)-8-metóxi2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.111)

A uma solução de éster de 8-metóxi-1-(2-metilsulfanil-etóxi)-2oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ila de éster de etila do ácido carbônico (composto P1ii.110) (400 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (10 mL), a 0°C, foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (210 mg, MCPBA ~70%, 0,85 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, então foi derramada em metabissulfito de sódio aquoso saturado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNmetanol 20:1). Rendimento: 220 mg de éster de 1-(2-metanossulfiniletóxi)-8-metóxi-2-oxo-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-4ila de éster de etila do ácido carbônico (composto do título P1 ii.111) na forma de uma goma incolor.

1H-RMN (CD3OD): 1,03 (t, 3H), 2,05 (m largo, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,96 (m largo, 1H), 3,09-3,46 (m largo, total 5H), 3,55 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 4,59 (m, 2H), 6,89 (s, 2H).

LC/MS (ES+): 495 (M+H)+

EXEMPLO 23: Preparação de 2-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1metóxi-piperidin-4-il)-N-etóxi-acetamida (composto P3ii.49)

Etapa 1: Preparação de O-etil-oxima de l-metóxi-piperidin-4-ona

Obtido de 1-metóxi-piperidin-4-ona (20 g, 154,85 mmol), trietilamina (47,4 mL, 34,5 g, 340,66 mmol) e cloridrato de O-etil-hidroxilamina (30,2 g, 309,69 mmol) em metanol (300 mL) de acordo com o procedimento ‘EXEMPLO 11, Etapa 1’. Rendimento: 22,02 g de O-etil-oxima de 1-metóxipiperidin-4-ona na forma de um líquido incolor e viscoso. Esse material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

1H-RMN (CDCb): 1,25 (t, 3H), 2,20-3,40 (sinais largos, total 8H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (q, 2H).

LC/MS (ES+): 173 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de 4-etoxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (composto P4ii.3)

Obtido de O-etil-oxima de 1-metóxi-piperidin-4-ona (10 g, 58,06 mmol), di-hidrogenofosfato de potássio (31,6 g, 232,20 mmol) em água (50 mL), a 0-5°C, a que foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (6,81 g, 104,58 mmol) em água (50 mL) de acordo com o procedimento ‘EXEMPLO 11, Etapa 2’. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias [entretanto tratada com outra porção de di-hidrogenofosfato de potássio (7,9 g) e cianeto de potássio (1,9 g)] e a 40°C por 4 dias [de novo entretanto tratada com outra porção de di-hidrogenofosfato de potássio (7,9 g) e cianeto de potássio (1,9 g)]. A mistura foi sujeita a descarga de nitrogênio, a camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e foi extraída com éter de dietila (4x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNciclo-hexano 1:2). Rendimento: 5,1 g de 4-etoxiamino-1-metóxi-piperidina-4-carbonitrila (composto P4ii.3) na forma de um óleo amarelo claro.

1H-RMN (CDCb): 1,19 (t, 3H), 1,59-2,29 (sinais largos, total 4H), 2,64-3,43 (sinais largos, total 4H), 3,52 (s, 3H), 3,80 (q, 2H), 5,37 (s largo, 1H).

IV (CN): v 2235,3 cm1. LC/MS (ES+): 200 (M+H)+

Etapa 3: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4-ciano-1metóxi-piperidin-4-il)-N-etóxi-acetamida (composto do título P3ii.49)

A uma solução de 4-etoxiamino-1-metóxi-piperidina-4carbonitrila (2,0 g, 10,04 mmol), trietilamina (3,49 mL, 2,54 g, 25,09 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilamino-piridina em tetra-hidrofurano (10 mL), a 0°C, foi adicionada uma solução de cloreto de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-acetila (2,18 g, 10,04 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C por 15 minutos, e à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi evaporada, diluída com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O material bruto foi triturado com éter de di-isopropila, foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNhexano 1:1). Rendimento: 1,53 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-N-(4ciano-1-metóxi-piperidin-4-il)-N-etóxi-acetamida (composto do título P3ii.49) na forma de um óleo incolor, que solidificou por repouso, p.f. 100-103°C.

1H-RMN (CDCb): 1,36 (t, 3H), 2,00-3,44 (sinais largos, total 8H), 2,24 (s, 6H), 3,51 (s largo, 3H), 3,63 (d largo, 1H), 4,04 (d largo, 1H), 4,13 (q largo, 2H), 7,04 (s, 2H).

IV (CN): v 2243,4 cm’1. LC/MS (ES+): 380/382 (M+H)+

EXEMPLO 24: Preparação de 3-(4'-Cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-4-hidróxi-8metóxi-1 -metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.51dec-3-en-2-ona(composto P2ii.15)

A uma suspensão de 3-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-4-hidróxi-8metóxi-1 -metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.14) (500 mg, 1,13 mmol) em dimetoxietano (22 mL), sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) (65 mg, 0,056 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após outra adição de água (4,3 mL), ácido 4-clorofenilborônico (213 mg, 1,36 mmol) e carbonato de sódio (410 mg, 3,87 mmol), a mistura foi aquecida no refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi acidificada à temperatura ambiente com 1N ácido clorídrico e foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (acetato de etilNheptano 5:3), provendo 150 mg de um produto gomoso. Esse material foi triturado com metanol, foi filtrado e seco.

Rendimento: 90 mg de 3-(4'-cloro-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-4hidróxi-8-metóxi-1 -metoximetóxi-1,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-ona (composto P2ii.15) na forma de um sólido branco, p.f. 128°C (dec).

1H-RMN (CDCh, somente sinais selecionados): 2,27 (s largo, 6H, mesitila CH3), 3,60 (s largo, 3H, OCH3), 3,62 (s largo, 3H, OCH3), 5,05 (s, 2H, OCH2OCH3), 7,26 (s, 2H, Harom), 7,39 (d, 2H, Harom), 7,49 (d, 2H, Harom).

LC/MS (ES+): 473/475 (M+H)+

EXEMPLO 25: Preparação alternativa de Éster de metila do ácido 4hidroxiamino-1-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P4ii.2)

Etapa 1: Preparação de ácido 4-hidroxiamino-1-metóxipiperidina-4-carboxílico (composto P4ii.4)

4-Hidroxiamino-1 -metóxi-piperidina-4-carbonitrila (composto P4ii.1) (1,5 g, 8,76 mmol) foi adicionado em duas porções a ácido sulfúrico concentrado (15 mL), a 0°C. Após agitação por 20 minutos foi obtida uma solução amarela que foi mantida à temperatura ambiente por dois dias. A mistura reacional foi diluída com água gelada (30 mL), foi aquecida no refluxo por 4 horas, então foi derramada em gelo (25 g) e neutralizada com 25% amoníaco aquoso, sob esfriamento, para pH 7-8. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo sólido branco foi triturado com metanol quente (40°C) (3x 50 ml) e foi filtrado e as fases combinadas de metanol foram concentradas. O resíduo foi tratado com tolueno (3x 50 mL), para remover água de modo azeotrópico até peso constante, depois foi triturado com tetrahidrofurano, foi filtrado e seco. Rendimento: 1,58 g de ácido 4-hidroxiaminol-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto P4ii.4) na forma de um sólido branco, p.f. 180°C (dec).

1H-RMN (CDsOD): 1,54-2,29 (sinais largos, total 4H), 2,82 (m largo, 2H), 3,07-3,26 (sinais largos, total 2H), 3,49 (s, 3H).

LC/MS (ES+): 191 (M+H)+

Etapa 2: Preparação de éster de metila do ácido 4-hidroxiaminol-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto do título P4ii.2)

A uma suspensão de ácido 4-hidroxiamino-1-metóxi-piperidina4-carboxílico (1,0 g, 5,26 mmol) em metanol (25 mL), a 0-10°C, foi adicionado cloreto de tionila (1,14 mL, 1,88 g, 15,77 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo por 48 horas. Após esfriamento, a mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água gelada (20 mL) e foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com éter de dietila (3x 25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso e solução salina, foram secas em sulfato de sódio e concentradas. Rendimento: 0,53 g de éster de metila do ácido 4hidroxiamino-l-metóxi-piperidina-4-carboxílico (composto do título P4ii.2) na forma de um óleo viscoso amarelado. Esse material era idêntico ao composto descrito acima na preparação ‘EXEMPLO 11, Etapa 3’.

LC/MS (ES+): 205 (M+H)+

Compostos da fórmula I da Tabela P1ii, compostos da Tabela P2ii e intermediários listados nas Tabelas P3ii e P4ii podem ser preparados por meio de procedimentos análogos. Qualquer um dos seguintes métodos de LC-MS foi usado para caracterizar os compostos:

Método A

Método B

MS: Espetrômetro de massa ZMD da Waters (Espetrômetro de massa de um quadrupolo); Método de ionização: Eletropulverização; Polaridade: íons positivos/negativos; Capilar (kV) 3,80, Cone (V) 30,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 350, Fluxo de Gás no Cone (L/Hora) Desligado, Fluxo de Gás de Dessolvatação (L/Hora) 600; Intervalo de massa: 150 a 1000 (100 a 1500 para massa baixa) ou 100 a 900 Da. LC: HPLC HP 1100 da Agilent: desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Phenomenex Gemini C18, tamanho de partícula de 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 200 a 500; Gradiente de solvente: A = água + 0,05% v/v 10 HCOOH, B= AcetonitrilNMetanol (4:1, v/v) + 0,04% v/v HCOOH.

Os valores característicos obtidos para cada composto foram o tempo de retenção (“Tr”, registrado em minutos) e o íon molecular como listado na Tabela P1 ii, Tabela P2ii, Tabela P3ii e na Tabela P4ii.

Tabela P1ii: Dados físicos de compostos da fórmula I:

Tabela P2ii: Dados físicos de compostos da fórmula II

Intermediários da Tabela P3ii podem ser preparados por meio de procedimentos análogos.

Tabela P3ii: Dados físicos de intermediários

Intermediários da Tabela P4ii podem ser preparados por meio de procedimentos análogos.

Tabela P4ii: Dados físicos de intermediários

Exemplos de compostos da fórmula I em que Q é iii são divulgados em W02009/049851.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

Exemplo B1: Atividade contra Rhopalosiphum padi (pulgão dos cereais) e segurança em culturas

O experimento foi dividido em duas partes, metade das plantas foi usada para o bioensaio dos afídeos, a outra metade não foi infestada com afídeos e foi mantida para avaliação do crescimento de plantas.

Uma réplica consistiu em 4 plantas de trigo por vaso. Cinco réplicas foram infestadas com uma população mista de pulgões dos cereais 6 dias após a semeadura. Nove dias após a semeadura, todas as plantas de trigo (10 réplicas) foram pulverizadas com soluções de teste respectivas. As soluções de teste continham o composto de teste formulado (25 ppm), o adjuvante Mero (0,1% v/v), e o fitoprotetor cloquintocet. Seis dias após a aplicação, a mortalidade e fitotoxicidade dos afídeos foram avaliadas. A eficácia foi calculada com o auxílio da formula de Abbott. A avaliação da fitotoxicidade foi efetuada contando o número de folhas dobradas, devido a necrose, por vaso. Adicionalmente, a altura média das plantas por réplica foi mensurada.

Tabela B1-1: Eficácia (% mortalidade) contra pulgões dos cereais (Rhopalosiphum padi)

A mistura de reservatório do fitoprotetor cloquintocet com esses inseticidas não afeta adversamente o controle de afídeos dos compostos de teste.

Tabela B1-2: segurança em plantas de trigo, 6 DAA

Em combinação com o fitoprotetor cloquintocet, não ocorreu nenhuma folha com necrose nas plantas tratadas e o efeito de atrofiamento foi reduzido, dando origem a plantas com alturas normais.

Exemplo B2: Atividade contra Nilaparvata lugens (cicadela marrom, CM) e segurança em culturas

O experimento foi dividido em duas partes, metade das plantas 15 foi usada para o bioensaio das cicadelas, a outra metade não foi infestada com insetos e foi mantida para avaliação do crescimento de plantas. Oito réplicas (vasos com plantas de arroz) foram pulverizadas com soluções de teste respectivas. As soluções de teste continham o composto de teste formulado e o fitoprotetor cloquintocet e N-(2-metoxibenzoil)-4[(metilaminocarbonil)amino]-benzenossulfonamida em razões diferentes. Quatro vasos foram infestados com ninfas de cicadela logo após a aplicação. Sete dias após a aplicação, a mortalidade da CM e segurança em plan5 tas foram avaliadas. A eficácia foi calculada com o auxílio da fórmula de Abbott. A avaliação da segurança em plantas foi efetuada mensurando a altura média das plantas por réplica.

Tabela B2-1: Eficácia (% mortalidade) contra cicadela marrom (Nilaparvata lugens)

Fitoprotetor 2 = N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida

A mistura de reservatório desses inseticidas com esses fitoprotetores em diferentes razões de mistura não afetou adversamente o controle de CM dos compostos de teste.

Tabela B2-2: segurança em plantas em arroz

Altura do caule (média de 4 réplicas)

Fitoprotetor 2 =N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida

Os dados demonstram que os compostos de teste originaram um efeito no crescimento das plantas dependente da dose. A combinação de compostos de teste com fitoprotetores em várias razões de mistura causou, em conformidade, diferentes graus de efeitos de atrofiamento reduzidos.

Exemplo B3: Atividade contra Rhopalosiphum padi (pulgão dos cereais) e segurança em culturas

O experimento foi dividido em duas partes, metade das plantas foi usada para o bioensaio dos afídeos (uma taxa de IA), a outra metade não foi infestada com afídeos e foi mantida para avaliação do crescimento de 15 plantas (duas taxas de IA). Uma réplica consistiu em 4 plantas de trigo por vaso. Cinco réplicas foram infestadas com uma população mista de pulgão dos cereais 6 dias após a semeadura. Nove dias após a semeadura, todas as plantas de trigo (10 réplicas) foram pulverizadas com as soluções de teste respectivas. As soluções de teste continham os compostos de teste formulados, o adjuvante Mero (0,1% v/v), e fitoprotetores selecionados em diferentes razões de mistura. Sete dias após a aplicação, a mortalidade dos afídeos 5 foi avaliada.

A eficácia foi calculada com o auxílio da formula de Abbott. A avaliação da fitotoxicidade foi efetuada checando a percentagem de folhas demonstrando lesões cloróticas por vaso 14DAA.

Tabela B3-1: Eficácia (% mortalidade) contra pulgões dos cereais (Rhopalosiphum padi) 7DAA.

Fitoprotetor 2 = N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida

Tabela B3-2 taxa IA segurança em plantas em trigo (% fitotoxicidade), 14 DAA

Os resultados demonstram que a combinação com fitoprotetores reduziu a fitotoxicidade. O grau de redução está relacionado ao tipo de fitoprotetor e razão da mistura IA : fitoprotetor.

Exemplo B4: Redução da fitotoxicidade por meio da utilização de fitoprotetores aplicados como tratamento de sementes com compostos da fórmula I em trigo

Compostos de teste: composto P1.2 de acordo com a Tabela P1, na forma de SC 050; Fitoprotetor 1 = cloquintocet-mexila, na forma de WP 25, Fitoprotetor 2 = mefenpir-dietila na forma de WP 25, Fitoprotetor 3 = N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida, na forma de SC 100.

Plantas: Trigo, Triticium durum (Poaceae) var. Arina

Tratamento de sementes: As sementes foram tratadas por meio da agitação das sementes com uma pasta por 30 segundos em um balão de vidro. Os tratamentos tinham uma sobredosagem de 10 % para compensar a aderência das substâncias ao balão. Em uma primeira etapa, o composto P1.2 foi tratado sobre as sementes. Em seguida, os fitoprotetores foram tratados sobre as sementes secas. Taxas de carga: A taxa de carga do composto P1.2 foi 0,1 mg i.a./semente. As taxas de carga dos fitoprotetores foram 0,5, 0,1 e 0,025 mg i.a./semente. Solo: “Solo encharcado”, areia argilosa, pré-fertilizado com 1 g/L de solo de Landor 13.1.3.21.

Procedimentos: Vasos de 9 cm foram cheios com 330 mL de areia argilosa de Solo encharcado e as sementes foram colocadas no solo a cerca de 5 mm por baixo da superfície do solo.

Condições: Durante o período de crescimento, as plantas foram mantidas de um modo aleatório em uma câmara de estufa a 25 °C durante o período diurno, 23 °C durante o período noturno, 50-60 % Umidade relativa, um fotoperíodo de 14 horas e iluminação artificial quando a luz natural desceu para menos de 20 kLux. Durante a exposição, o ensaio foi mantido a 22°C.

Avaliações: Quatorze dias após a emergência, a fitotoxicidade foi registrada. Os resultados de segurança em sementes estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Fitotoxicidade (%) do composto P2.1 com fitoprotetores em trigo

Controle: aplicação de 1 mg de composto P1.2 sem fitoprotetor resulta em 64,3% de fitotoxicidade

Os fitoprotetores protegem as plantas dos efeitos adversos do composto P1.2 em todos os três tratamentos.

Claims

Composição pesticida caracterizada pelo fato de que compreende:
(a) uma quantidade eficaz do ponto de vista pesticida de um composto selecionado de:

ou um N-óxido ou sal agroquímicamente aceitável dos mesmos; e

(b) um fitoprotetor, selecionado de cloquintocet-mexila, mefenpir-dietila ou N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]-benzenossulfonamida, em que a razão entre o composto da fórmula (I) e o fitoprotetor é de 20:1 a 0,5:15.
Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão entre o composto da fórmula (I) e o fitoprotetor é de 15:1 a 1:10.
Método para combater e controlar pragas caracterizado pelo fato de que compreende tratar as pragas ou o local das pragas, ou a planta suscetível a ataque por uma praga, ou as suas sementes com uma quantidade eficaz do ponto de vista inseticida, nematicida ou moluscicida de uma composição, como definida na reivindicação 1, com a exclusão de métodos de tratamento do corpo humano ou animal por cirurgia ou terapia.