MX2011013314A - Composiciones o pro-farmacos de alta penetracion de compuestos antimicrobianos o relacionados a los antimicrobianos. - Google Patents

Composiciones o pro-farmacos de alta penetracion de compuestos antimicrobianos o relacionados a los antimicrobianos.

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MX2011013314A
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Yuhua Chen
Binbing Yan
Shiqian Tu
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Abstract

Se proveen composiciones (HPC) o pro-fármacos (HPP) dé alta penetración de compuestos antimicrobianos o relacionados a los antimicrobianos. Los HPC/HPP son capaces de ser convertidos a fármacos progenitores o metabolitos de fármacos después de la barrera biológica y pueden ser tratamientos. Adicionalmente los HPC/HPP son capaces de alcanzar áreas que sus fármacos progenitores no son capaces de acceder y proporcionar una concentración suficiente en áreas objetivo y por lo tanto presentar nuevos tratamientos.

Description

COMPOSICIONES O PRO-FÁRMACOS DE ALTA PENETRACIÓN DE COMPUESTOS ANTIMICROBIANOS O RELACIONADOS A LOS ANTIMICROBIANOS /<' Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas La presente solicitud es una solicitud de continuación en parte y reclama prioridad a la solicitud de Patente de Estados Unidos No. 12/482,373, presentada el 10 de junio de 2009, que se incorpora aquí por referencia. La presente solicitud también reclama prioridad a la solicitud de patente china No. 200910141944.X, presentada el 10 de junio de 2009, que se incorpora aquí por referencia.
Campo de la Invención Esta invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas capaces de penetrar una o más barreras biológicas a métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas para prevenir, diagnosticar y/o tratar condiciones o enfermedades en los seres humanos y animales que son tratables por antimicrobianos y compuestos relacionados con antimicrobianos. La invención también se refiere a métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas para la selección de nuevos candidatos farmacológicos y métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas para diagnosticar una condición en un individuo biológico.
Antecedentes de la Invención Los antimicrobianos son sustancias que matan o inhiben el crecimiento de microorganismos como bacterias, hongos o protozoos, así como destruyen virus. Incluyen las principales clases de antímicrobianos, por ejemplo, antibióticos que tratan condiciones relacionadas con bacterias, antivirales que tratan afecciones virales relacionadas, antimicóticos que tratan condiciones relacionadas con hongos y antiprotozoarios que tratan afecciones relacionadas con protozoos.
Los antibióticos betalactamicos son una clase de antibióticos que conforman un núcleo betalactámico con anillo de cuatro en sus estructuras moleculares. Más de cien mil antibióticos betalactámicos han sido preparados por síntesis química parcial o total (L. A. Mitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in D. F. Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Ratón, FL, CRC Press, 1989; R.B. Morin y M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volúmenes 1-3, Nueva York, Academic Press, 1982; y A.L. Demain y N.A. Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, Vols, 1 y 2, Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 67, Nueva York, Springer, 1983). Ejemplos de antibióticos betalactámicos son derivados de la penicilina, cef alospotrinas , monobactamas, carbapenemos, inhibidores de la betalactamasa, sulfonamida y quinolonas.
Junto con el uso extensivo de antimicrobianos, la resistencia a los medicamentos es un problema común y grave ya que los patógenos mutan con el tiempo. Por lo tanto, es una-tarea difícil y urgente desarrollar nuevos antimicrobianos.
Una amplia variedad de antimicrobianos se administran mediante infusión intravenosa, inyección intramuscular, rutas subcutáneas, bucales, orales y rectales. La administración oral tiene la desventaja de mala absorción de los antibióticos en el tracto Gl. Las rutas por vía intravenosa, subcutánea e intramuscular no sólo son dolorosas, sino también requieren la administración por individuos capacitados y pueden incurrir en otros riesgos, como infección, lesión de aguja y otros traumas.
Un método alternativo de administración de fármacos es la administración tópica. El suministro de fármacos tópico tiene varias ventajas. Este método evita la inactivación de un fármaco causado por el metabolismo del primer paso en el hígado y el tracto gastrointestinal. También ofrece administración local de concentraciones adecuadas de un fármaco en el sitio previsto de acción sin exposición sistémica. Fishman (Fishman; Robert, Patente de Estados Unidos. No. 7,052,715) indica que un problema adicional asociado con medicamentos orales, es que los niveles de concentración que deben lograrse en el torrente sanguíneo deben ser significativos para tratar eficazmente las áreas distales de dolor, inflamación o infección. Estos niveles son a menudo muy superiores a lo que sería necesario si los fármacos fueron administracióndos con precisión el sitio particular de dolor o lesión. Para la mayoría de los antimicrobianos, administración tópica no puede administracionr un nivel terapéutico eficaz.
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de composiciones novedosas que sean capaces de ser administracióndos de manera eficiente y eficaz para el sitio de acción de una condición (por ejemplo, una enfermedad) para prevenir, reducir o tratar condiciones así como minimizar los efectos secundarios adversos.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención se dirige a un profármaco de alta penetración (HPP) o composición de alta penetración (HPC) que comprende una unidad funcional covalentemente unida a una unidad de transporte a través de un enlazador. Los términos "HPP" y "HPC" son utilizados solos o juntos aquí y son intercambiables a menos que específicamente se indique otra cosa.
En ciertas modalidades, una unidad funcional de un HPP o una HPC comprende una porción de un fármaco principal, en donde el suministro eficiente y eficaz del medicamento originales a un individuo biológico y/o el transporte del fármaco originales a través de una o más barreras biológicas son/es deseable.
En ciertas modalidades, puede ser una unidad funcional hidrófila, lipófila, o anfifílica (es decir, hidrófila y lipófila). Por ejemplo, la naturaleza lipófila de una unidad funcional puede ser inherente o obtenidada al convertir el radical hidrofilico de una unidad funcional a radicales lipófilos. En ciertas modalidades, un grupo carboxilo, grupo amino, grupo guanidina u otro grupo hidrofilico de una unidad funcional está protegido con un grupo alquilo, arilo o heteroaril éster o grupo amida para hacer el HPP o la HPC más lipófilo.
En ciertas modalidades, una unidad funcional de un HPP o una HPC comprende una porción de un antimicrobiano o un compuesto antimicrobiano relacionado. Un antimicrobiano es una sustancia que mata o inhibe el crecimiento de microorganismos tales como bacterias, hongos o protozoos, así como destruir virus.
Un compuesto antimicrobiano relacionado es un compuesto que comprende una estructura antimicrobiana, un metabolito antimicrobiano o un agente que puede ser metabolizado en un antimicrobiano o metabolito antimicrobiano después que un HPP o una HPC penetra una o más barreras biológicas. Un compuesto relacionado con antimicrobiano además incluye un compuesto que es análogo o mímico de un antimicrobiano o un metabolito antimicrobiano, o un agente que puede ser metabolizado en un imitador de un análogo o mímico de un antimicrobiano o un metabolito antimicrobiano, después que un HPP o una HPC penetra una o más barreras biológicas.
Ejemplos de antimicrobianos incluyen, por ejemplo, antibióticos que tratan condiciones relacionadas con bacterias, antivirales que tratan afecciones virales relacionadas, antimicóticos que tratan afecciones relacionadas con hongos y antiprotozoarios que tratan afecciones relacionadas con protozoos.
Ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, antibióticos betalactámicos, sulfonamidas y quinolonas. Ejemplos de antibióticos betalactámicos incluyen, pero no se limitan a, derivados de penicilina, cefalosporinas, penemos, monobactamas, carbapenemos, inhibidores de betalactamasas y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de penicilina incluyen, pero no se limitan a aminopenicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina y epicilina); carboxipenicilinas (por ejemplo, carbenicilina, ticarcilina y temocilina); ureidopenicilinas (por ejemplo, azlocilina, piperacilina y mezlocilina); mecilinam, sulbenicilina, benzatina penicilina, penicilina G (bencilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina) penicilina O (alilmercaptometilpenicilinica), penicilina procainica, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, pivampicilina, hetacilina, becampicilina, metampicilina, talampicillin, co-amoxiclav (amoxicilina más ácido clavulánico) y piperacilion. Ejemplos de cefalosporinas incluyen, pero no se limitan a, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetan, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, cefepima, cefozopran, ceftizoxima, cefixima y cefpiroma. Ejemplos de penemos incluyen, sin limitación, faropenem. Ejemplos de monobactamas incluyen, sin limitación, aztreonam y tigemonam. Ejemplos de carbapenemos son, pero no son limitados a, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, y panipenem. Ejemplos de inhibidores de la betalactamasa incluyen, pero no se limitan a, ácido tazobactam ([2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-Metil-7-oxo-3-(1 H-1 , 2 , 3-t r i azo I - 1 - ilmetil)-4-t¡a-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxil¡co sal sódica 4,4-dióxido), ácido sulbactama (2S , 5 R)-3 , 3-d i metí l-7-oxo-4-tia- 1 -azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 4,4-dióxido sodio) y ácido clavulánico ((ácido 2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico). Otros ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, sal sódica de éster mono-(4-nitrofenilo) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino) metil]-fosfónico, sal sódica de éster mono-(3-piridin¡lo) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico, sulfanilamida (4-aminobencenosulfonamida), ácido sulfasalazina (6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1,4-dienocarboxílico), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo--7-piperazin-1-¡l-quinolina-3-carboxílico, ácido nalidixico (1 -etil-7-metil-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico).
Ejemplos de sulfonamidas incluyen, sin limitación, sulfaisodimidina, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetamida, sulfadoxina, acetazolamida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, mefrusida, metolazona, xipamida, diclorfenamida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiama, zonisamida, mafenida, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazina y sumatriptán.
Ejemplos de quinolonas incluyen, sin limitación, cinoxacina, flumequina, ácido nalidixico, ácido oxolinico, ácido piromidico, ácido pipemidico, rosoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, rufloxacina, balofloxacina, Gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, pazufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinaf loxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, trovaf loxacina , prulifloxacina, garenoxacina, ecinofloxacina, delafloxacina y ácido nalidíxico.
Ejemplos de antivirales incluyen, sin limitación, rifampicina, zanamivir y oseltamivir.
Ejemplos de antimicóticos incluyen, sin limitación, antihongos polieno (por ejemplo, natamicina, rimocidina, filipina, nistatina, anfotericina B, candicina), antimicóticos imidazol (por ejemplo, miconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol y tioconazol), antimicóticos triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol y terconazol), antimicóticos tiazol (por ejemplo, abafungina), aliamines (por ejemplo, terbinafina, amorolfina, naftifina y butenafina), equinocandinas (por ejemplo, anidulafungina, caspofungina y micafungina) y otros antimicóticos como ácido benzoico, ciclopirox, tolnaftato, ácido undecilénico, flucitosina, griseofulviná, haloprogina.
Ejemplos de antiprotozoarios incluyen, sin limitación, elornitina, f urazolidona , melarsoprol, metronidazol, ornidazol, paromomicina sulfato, pentamidina, pirimetamina y tinidazol.
En ciertas modalidades, una unidad de transporte de HPP o HPC comprende un grupo de amina protonable que es capaz de facilitar o mejorar el transporte o cruce de HPP o HPC a través de una o más barreras biológicas. En ciertas modalidades, el grupo amina protonable sustancialmente es protonada a pH de las barreras biológicas mediante el cual penetra un HPP o una HPC. En ciertas modalidades, el grupo amina puede ser reversiblemente protonado o desprotonado.
En ciertas modalidades, un enlazador co valentemente une la unidad funcional a la unidad de transporte de un HPP y comprende un enlace que es capaz de ser dividido después que HPP penetra a través de una o más barreras biológicas. El enlace divisible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, un éter, un tioéter, una amida, un éster, un tioéster, un carbonato, un carbamato, un fosfato o un enlace de oxima.
En ciertas modalidades, un HPP o una HPC de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano comprende uno o dos grupos de amina primaria, · secundaria o terciaria que existen en la forma protonada a pH fisiológico. En ciertas modalidades, el HPP o la HPC comprende un grupo de amina primaria, secundaria o terciaria que existe en forma protonada a pH fisiológico.
Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un HPP o una HPC de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para penetrar una barrera biológica mediante un HPP o una HPC de un antimicrobiano o compuesto relacionado con el antimicrobiano.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para diagnosticar el inicio, desarrollo o remisión de una condición en un individuo biológico mediante un HPP o una HPC de un antimicrobiano o compuesto relacionado con el antimicrobiano. En ciertas modalidades, HPP (o HPC) o la unidad funcional del mismo es detectable. En ciertas modalidades, el HPP o la unidad funcional de HPP es inherentemente detectable, etiquetado con, o conjugado a un marcador detectable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la selección de unidades funcionales, enlazadores o unidades de transporte para las características deseadas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para prevenir, mejorar o tratar una condición en un individuo biológico al administrar al individuo una composición de acuerdo con la invención. En ciertas modalidades, el método se refiere al tratamiento de una condición en un individuo tratable por antimicrobianos o compuestos relacionados con antimicrobianos al administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un HPP de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas modalidades, las condiciones tratables por el método incluyen, sin limitación, dolor, lesiones y condiciones relacionadas con microorganismos. Las condiciones relacionadas con microorganismos son condiciones que son causadas por microorganismos como bacterias, hongos, protozoos y virus. Por ejemplo, condiciones causadas por bacterias (condiciones relacionadas con bacterias), afecciones causadas por protozoos (condiciones relacionadas con protozoos), afecciones causadas por hongos (condiciones relacionadas con hongos) y condiciones causadas por virus (condiciones relacionadas con virus). Las condiciones relacionadas con bacterias incluyen, por ejemplo, infecciones (por ejemplo, condición de infección en un órgano como el higado, pulmón, estómago, cerebro, ríñones, corazón, oreja, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto estómago, colon-recto, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, ano-recto y prurito anal, infecciones respiratorias, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, infecciones nosocomiales, infección por pseudomonas, infecciones de estafilococos coagulasa positivas (por ejemplo, infección de la piel, toxinosas, endocarditis infecciosa aguda, septicemia, neumonía necrotizante), infecciones de prótesis implantadas, infecciones oportunistas con septicemia y neumonía), plaga (por ejemplo, la peste bubónica y la peste neumónica), ántrax (por ejemplo, ántrax cutáneo, ántrax pulmonar y ántrax gastrointestinal), enfermedad de lyme, brucelosis, tosferína, enteritis aguda, psitacosís, uretritis nongonococal, tracoma, conjuntivitis de inclusión del recién nacido, linfogranuloma venéreo, colitis seudomem branosa , gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, celulitis anaerobia, difteria, diarrea, meningitis en recién nacidos, colitis hemorrágica, síndrome hemolítico urémico, tularemia, neumonía, bronquitis, úlcera péptica, enfermedad del legionario, fiebre de Pontiac, leptospirosis, listeriosis, lepra, tuberculosis, neumonía de micoplasma, gonorrea, oftalmía neonatal, artritis séptica, enfermedad meningocócica, síndrome de waterhouse-friderichsen, fiebre de manchas de las Montañas rocosas, salmonelosis tipo fiebre tifoidea, salmonelosis con gastroenteritis y enterocolitis, disentería bacilar, shigelosis, cistitis, meningitis, septicemia, endometritis, otitis media, sinusitis, sífilis, fascitis necrotizante, faringitis estreptococal, faringitis, escarlatina, fiebre reumática, ¡mpétigo, erisipela, fiebre puerperal y cólera. Las condiciones relacionadas con protozoos incluyen, por ejemplo, la malaria, la enfermedad del sueño y la toxoplasmosis. Las condiciones relacionadas con hongos incluyen, por ejemplo, aspergilosis, Blastomicosis, tiña, candidiasis, coccidioidomicois, criptococosis, histoplasmosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis y cigomicosis. Las condiciones relacionadas con virus incluyen, por ejemplo, gripe, fiebre amarilla y el SIDA.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica de HPP o HPC es administrada a un individuo biológico a través de diferentes rutas que incluye pero no limitada a, oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerosoles, transmucosal, epidérmica, transdérm ica , dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea, y/o rutas parenterales. En ciertas modalidades preferidas, una composición farmacéutica de HPP o HPC es administrada por vía oral, transdérmica, tópica, por vía subcutánea y/o por vía parenteral.
De conformidad con las ventajas de la invención, sin intención de ser limitado por cualquier mecanismo particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de un HPP o una HPC puede administrarse localmente a un sitio de condición en una alta concentración que resulta en una menor dosis general que la administración sistémica. Las ventajas de la invención también incluyen, por ejemplo, evitar la administración sistemática, reducción de efectos adversos (por ejemplo, el dolor de la inyección, efectos gastrointestinales/renales y otros efectos secundarios) y posibles nuevos tratamientos debido a la alta concentración local de HPP, HPC o agente activo. Las ventajas adicionales incluyen, por ejemplo, administración sistemática de HPP o HPC a un asunto biológico para lograr más rápido y más eficaz biodisponibilidad, penetración de barreras biológicas (por ejemplo, la barrera de sangre - cerebro y la barrera sangre-leche) que han sido difíciles de cruzar y nuevas indicaciones como un resultado de pasar a través de barreras biológicas.
Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 a 1 : cantidades acumuladas de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilo de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico (A), clorhidrato de éster de 2-dimetilaminoetilo de ácido alilmercaptometilpenicilinico (B), clorhidrato de éster 2-dipropilaminoetilo de ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido) penicilinico (C) , clorhidrato de éster 4-piperidinaetilo de ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazolina-4-carboxamido)penicilinico (D), clorhidrato de éster 3-piperidinaetilo de ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamido]penicilinico (E), clorhidrato de éster 1-piperidinaetilo de ácido 6-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarboxamidojpenicilinico (F), penicilina V (G), penicilina O (H), meticilina (I), oxacilina (J), cloxacilina (K) y dicloxacilina (L), cruzando tejido de la piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 M).
Figura 1a2: cantidades acumuladas de clorhidrato de éster de etilo de ácido 6-[D(-)-a-aminofenilacetamidopenicilinico (A), clorhidrato de éster de D-a-[(imidazolidin-2-on-1 -il) carbonilamino]bencilpenicilina 2-pirrolidinametilo (B), clorhidrato de éster de 1 -pirrolidinaetilo de ácido 6R-[2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinacarboxamido]-2-fenilacetamido]penicilinico (C), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2, 3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetami do penicilinico (D) , clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetílico de ácido 7-(2-tienilacetamido) cefalosporanico (E), ampicilina (F), azlocilina (G), mezlocilina (H), piperacilion (I) y cefalotina (J), cruce de tejido de piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 M).
Figura 1a3: cantidades acumuladas de clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[(hidroxifenilacetil)amino]-3-[[(1-met¡l-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (A), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 3-[[(aminocarbon¡l)oxi]metil]-7-[[2-furanil(metoxiimino)acetil]-amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (B), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5 - 1 i a - -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico (C), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[[[2- (acetilaminometil)fenil]acetil]amino]-3-[[[1-(etoxilcarbonil-metil)-1H-tetrazol-5-il]tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (D), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[(acetilaminofenilacetil)amino]-3-cloror8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (E), cefamandol (F), cefuroxima (G), cefoxitin (H), ceforanida (I) y cefaclor (J), cruzando tejido de la piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 M).
Figura 1a4: cantidades acumuladas de clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 3-[(acetiloxi)metil]-7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil) (metoxiimino)]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (A), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[[(2-acetilamino-4-tiazol¡l)(metoxiimino)acetil]amino]-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico (B), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[[[[(4-etil-2, 3-dioxo-1-piperazinil) carbonil]amino](4-acetoxifenil)acetil]amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxílico (C), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ' ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-tiazolil)-2-((Z)-metoxiimino)acetamido]-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico (D), clorhidrato de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-t.iazolil)-2-((Z)-etoxicarbonilmetoxi) imino]acetamido]-3-(vinil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (E), cefotaxima (F), ceftizoxima (G), cefozopran (H), cefpodoxima proxetílico (I) y cefixima (J), cruzando tejido de la piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 ).
Figura 1b: cantidades acumuladas de sal sódica de 4,4-dióxido de ácido [2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azab¡ciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (tazobactam, F), sal HCI de éster de 1 -piperidineetilo de 4,4-dióxido de ácido [2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (tazobactam-PEE, A), 4,4-dióxido de sodio de ácido (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico (sulbactama, G), sal HCI de éster de ?,?-dietilaminoetilo de 4,4-dióxido de ácido (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1 - azab¡ciclo[3.2.0]heptano-2-carboxíl¡co (sulbactama-DEE, B), ácido (2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]-heptano-2-carboxiiico (ácido clavulánico, H), sal HGI de éster de 4-piperidineetilo de ácido (2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico (clavulánico ácido-PEE, C), sal sódica del éster mono-(4-n itrofeni lo) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico (I), sal HCI de éster de (4-nitrofenil)(N,N-dietilaminometil) de ácido [(N-benciloxi-carbonilamino)metil]-fosfónico (D), sal sódica de éster mono-(3-piridinil) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico (J), y sal HCI de éster de (3-piridinil)(1 -piperidinil) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino) metilj-fosfónico (E), cruzando tejido de la piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 M).
Figura 1C: cantidades acumuladas de ácido 4-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida, E), sal HCI de ácido 4-(4-dimetilaminobutiril)amidobencenosulfonamida (DMAB-sulfanilamida, A), ácido 6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fen¡l]hidrazono)ciclohexa-1,4-dienocarboxilico, 6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1 ,4-dienocarboxilico (salazopirina, F), sal HCI de éster de N,N-dietilaminopropilo de ácido 6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1,4-dienocarboxilico (sulfasalazina-DEPE, B), ácido 1 -ciclopropi l-6-f I uoro-4-oxo-7-piperazin-1 -il-quinolina-3-carboxílico (ciprofloxacina, G), ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-p¡peraz¡n-1-¡l-quinolina-3-carboxílico sal HCI de éster butilo (ciprofloxacina-BE, C), ácido 1 -eti l-7-metil- 4-oxo-[1 ,8]naftiridina-3-carboxílico (ácido nalidíxico, H), sal HCI de éster de N, N-dietilaminoetilo de ácido 1 -etil-7-metil-4-oxo- [1 ,8]naftiridina-3-carboxilico (ácido nalidíxico-DEE, D), cruce de tejido de la piel humana aislada en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo es un amortiguador de fosfato pH 7.4 (0.2 M).
Descripción Detallada de la Invención I. Estructuras de profármaco de alta penetración (HPP) o composición de alta penetración (HPC) Un aspecto de la invención se dirige a un profármaco de alta penetración (HPP) o una composición de alta penetración (HPC).
El término "profármaco de alta penetración" o "HPP" o "composición de alta penetración" o "HPC" en este documento se refiere a una composición que comprende una unidad funcional covalentemente ligada a una unidad de transporte a través de un enlazador.
Una unidad funcional de un HPP o una HPC que comprende una porción de un fármaco originales tiene las propiedades de: 1) la administración del fármaco originales o HPP/HPC en un individuo biológico y/o el transporte del fármaco originales a través de una barrera biológica son deseados, 2) HPP/HPC es , capaz de penetrar o cruzar una barrera biológica y 3) HPP/HPC es capaz de ser dividida a fin de convertir la porción de un fármaco originales en el fármaco originales o un metabolito del fármaco originales.
En ciertas modalidades, una unidad funcional puede ser hidrófila, lipófila, o anfifila (hidrófila y lipófila). La porción lipófila de la unidad funcional puede ser inherente o alcanzada al convertir una o más porciones hidrófilas de la unidad funcional a porciones lipófilas. Por ejemplo, una porción lipófila de una unidad funcional se produce mediante la conversión de uno o más grupos hidrófilos de la unidad funcional a grupos lipófilos mediante síntesis orgánica. Ejemplos de grupos hidrófilos incluyen, sin limitación, carboxílico, hidroxilo, t i o I , amina, fosfato/fosfonato, guanidina y grupos carbonilo. Porciones lipófilas producidas a través de la modificación de estos grupos hidrófilos incluyen, sin limitación, éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos y oximas. En ciertas modalidades, una unidad funcional es lipofilizada por acetilación o acilación(alcanoilación). En ciertas modalidades, una unidad funcional es lipofilizada por esterificación .
En ciertas modalidades, un fármaco originales de HPP o HPC es seleccionado del grupo que consiste de un antimicrobiano y compuesto relacionado con antimicrobianos. La porción de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano puede convertirse aún más a una porción lipófila descrita anteriormente.
Antimicrobianos son sustancias que matan o inhiben el crecimiento de microorganismos como bacterias, hongos o protozoos, así como destruir o inhibir el crecimiento de virus. Las principales clases de antimicrobianos incluyen, por ejemplo, antibióticos que tratan condiciones relacionadas con bacterias, antivirales que tratan afecciones virales relacionadas, antimicóticos que tratan afecciones relacionadas con hongos y antiparasitarios que tratar afecciones relacionadas con los parásitos.
Un compuesto relacionado con antimicrobianos es un compuesto que comprende una estructura antimicrobiana, un metabolito antimicrobiano o un agente que puede ser metabolizado en un antimicrobiano o metabolito antimicrobiano después que un HPP o una HPC penetra una o más barreras biológicas. Un compuesto relacionado con antimicrobiano además incluye un compuesto que es un análogo o mímico de un antimicrobiano o un metabolito antimicrobiano, o un agente que puede ser metabolizado en un análogo o mímico de un antimicrobiano o un metabolito antimicrobiano, después que un HPP o una HPC penetra en una o más barreras biológicas.
Ejemplos de antimicrobianos incluyen, por ejemplo, antibióticos que tratan condiciones relacionadas con bacterias, antivírales que tratan afecciones virales relacionadas, antimicóticos que tratan afecciones relacionadas con hongos y antiprotozoarios que tratan afecciones relacionadas con protozoos.
Ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, antibióticos betalactámicos, - sulfonamidas y quinolonas. Antibióticos betalactámicos son bien conocidos en la técnica y se utilizan en relación con diversas condiciones. Como se utiliza en el presente, un antibiótico betalactámico se refiere a un compuesto que consiste de un núcleo betalactámico.
Ejemplos de antibióticos betalactámicos incluyen, pero no se limitan a, derivados de penicilina, cefalosporinas, penemos, monobactamas, carbapenemos, inhibidores de betalactamasas y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de penicilina incluyen, pero no se limitan a aminopenicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina y epicilina); carboxipenicilinas (por ejemplo, carbenicilina, ticarcilina y temocilina); ureidopenicilinas (por ejemplo, azlocilina, piperacilina y mezlocilina); mecilinam, sulbenicilina, benzatina penicilina, penicilina G (bencilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina) penicilina O (alilmercaptometilpenicilinica), penicilina procaínica, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, pivampicilina, hetacilina, becampicilina, metampicilina, talampicillin, co-amoxiclav (amoxicilina más ácido clavulánico) y piperacilion. Ejemplos de cefalosporinas incluyen, pero no se limitan a, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetan, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, cefepima, cefozopran, ceftizoxima, cefixima y cefpiroma. Ejemplos de penemos incluyen, sin limitación, faropenem. Ejemplos de monobactamas incluyen, sin limitación, aztreonam y tigemonam.
Ejemplos de carbapenemos son, pero no son limitados a, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, y panipenem. Ejemplos de inhibidores de la betalactamasa incluyen, pero no se limitan a, sal sódica de 4,4-dióxido de ácido tazobactam([2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico), 4,4-dióxido sódico de ácido sulbactama (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4 -t i a - 1 -azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) y ácido clavulánico ((ácido 2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico). Otros ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, sal sódica . de éster de mono-(4-n itrofen il)ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico, sal sódica de éster mono-(3-piridinil) de ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfón¡co, sulfanilamida (4-aminobencenosulfonamida), ácido sulfasalazina (6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1,4-dienocarboxílico), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-¡l-quinolina-3-carboxílico, ácido nalidixico (1 -etil-7-metil-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico).
Ejemplos de sulfonamidas incluyen, sin limitación, sulfaisodimidina, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetamida, sulfadoxina, acetazolamida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida, ¡ndapamida, mefrusida, metolazona, xipamida, diclorfenamida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiama, zonisamida, mafenida, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazina y sumatriptán.
Ejemplos de quinolonas incluyen, sin limitación, cinoxacina, flumequina, ácido nalidíxico, ácido oxolinico, ácido piromidico, ácido pipemidico, rosoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, nadif loxaci na , norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, rufloxacina, balof loxacina, Gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, moxif loxacina, pazuf loxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, gemifloxacina, sitafloxaci na , trovaf loxacina, prulifloxacina, garenoxacina, eci nofloxacina, delafloxacina y ácido nalidíxico.
Ejemplos de antivirales incluyen, sin limitación, rifampicina, zanamivir y oseltamivir.
Ejemplos de antimicóticos incluyen, sin limitación, antihongos polieno (por ejemplo, natamicina, rimocidina, filipina, nistatina, anfotericina B, candicina), antimicóticos de imidazol (por ejemplo, miconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol y tioconazol), antimicóticos de triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconázol, posaconazol, voriconazol y terconazol), antimicóticos de tiazol (por ejemplo, abafungina), aliamines (por ejemplo, terbinafina, amorolfina, naftifina y butenafina), equinocandinas (por ejemplo, anidulafungina, caspofungina y micafungina) y otros antimicóticos como ácido benzoico, ciclopirox, tolnaftato, ácido undecilénico, flucitosina, griseofulvina, haloprogina.
Ejemplos de antiprotozoarios incluyen, sin limitación, elornitina, furazolidona, melarsoprol, metronidazol, ornidazol, paromomicina sulfato, pentamidina, pirimetamina y tinidazol.
En ciertas modalidades, una unidad funcional de un HPP de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano comprende una porción que tiene una estructura de estructura F-1: Estructura F-1 incluidos los estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se especifique lo contrario en la especificación, Y se selecciona el grupo que consiste de H, OH, NHCHO, NHC( = 0)R6, OC( = 0)CH3, OC(0)R6, OCH3, OC2H5, OR6, CH3, C2H5, Re, CH3SO3, R6S03, N02, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl, y alquiloxilo sustituido y no sustituido; selecciona del grupo que consiste de la estructura NS-1, la estructura NS-2, la estructura NS-3, la estructura NS-4 y la estructura NS-5: Estructura NS-1 Estructura NS-2 Estructura NS-3 Estructura NS-4 Estructura NS-5 X-i se selecciona del grupo que consiste de H OH, OCH3, OC2H5, OR6, C( = 0)NH2, C H2OC ( = 0) N H2 , CH2OC( = 0)CH3, CH2OC( = 0)R6, OC(0)CH3, OC( = 0)R6, CH2OCH3, CH3, C2H5, Re, Cl, F, Br, I, HC = CHCH3, HC = CH2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n-NHR7, estructura Xr1, estructura Xi-2, estructura Xi-3, estructura Xi-4, estructura Xi-5, estructura X^-6, estructura Xi-7, estructura X1-8, estructura Xi-9, estructura Xi-10, estructura X n - 11 , estructura Xi-12, estructura ?t-13, estructura XÍ-14, estructura ??-15, estructura X1-I6, estructura Xi-17, estructura X1-I8, estructura Xi-19, estructura Xi-20, estructura Xi-21 , estructura X^-22, estructura Xt-23, estructura Xi-24, estructura Xi-25, estructura XÍ-26, estructura Xi-27, estructura Xi-28, estructura Xi-29, estructura X^-30, estructura Xi-31 , estructura Xi-33, estructura Xi-34, estructura X,-35, estructura Xn-36, estructura ?t-37, estructura ?,-38, estructura Xi-39, estructura Xi-40, estructura Xi-41, estructura Xi-42, estructura Xi-43, estructura Xi-44, estructura ?,-45, estructura X,-46, estructura ?·,-47, estructura Xi-48, estructura ??-49, estructura Xi-50, estructura Xi-51 , estructura Xi-52, estructura Xi-53, estructura Xi-54, estructura X-i-55, estructura ?t-56, estructura X(-57, estructura Xi-58, estructura X^-59, estructura ??-60, estructura X-i-61 , estructura X1-62, estructura Xi-63, estructura ?t-64, estructura ??-65, estructura X1-66, estructura X -67, estructura Xr 68, estructura ?t-69, estructura Xi-70, estructura Xi-71, estructura XT-72, estructura ?t-73, estructura estructura ?t-75, estructura ?t-76, estructura Xi-77, estructura Xi-78, estructura Xi-79, estructura X-,-80, estructura X1-8I y estructura X!-82: Estructura X,-1 Estructura Estructura X-,-3 Estructura Xi-4 Estructura Estructura Estructura X^7 Estructura X1-8 Estructura X ! - 17 Estructura ?G 18 Estructura Estructura X1-26 Estructura X·,- Estructura ??-28 Estructura X,-29 Estructura X,-30 Estructura ?t-31 Estructura ??-32 Estructura ??-33 Estructura Xi-34 Estructura X-,-37 Estructura X,-38 Estructura ?,-39 Estructura Estructura ??-41 Estructura ?t-42 Estructura ?t-43 Estructura Xi-44 Estructura X:-45 Estructura ??-46 Estructura ??-47 Estructura Xi-50 Estructura ?t-51 Estructura ??-55 Estructura ?t-56 Estructura t Estructura X!-58 Estructura ?,-59 Estructura ?t-60 Estructura ?,-61 Estructura ?t-62 Estructura Xi-63 Estructura X Estructura X -65 Estructura X-,-66 Estructura X-,-67 Estructura X-,-68 Estructura Xn-69 Estructura ?,-70 Estructura Xi-71 Estructura Xi-72 Estructura ?,-73 Estructura Xi-74 Estructura Estructura X, Estructura X,-81 Estructura X,-82 Rs- tomado junto con Y es R6OCH2C(R5) = , o por si mismo se selecciona del grupo que consiste de R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=0)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=0)NH-, CF3SCH2C(=0)NH-, CF3CH2C(=0)NH-, CHF2SCH2C(=0)NH-, CH2FSCH2C(=0)NH-, NH2C(=0)CHFS-CH2C(=0)NH-, R7NHCH(C(=0)OW)CH2SCH2C(=0)NH-, R7NHCH(Li-U-L2-W)CH2SCH2C(=0)NH-, CNCH2SCH2C(=0)NH-, CH3(CH2)nC(=0)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S- R7N=C(NHR7)NHC(0)-, R7N=C(NHR7)NHC(0)CH2, CH3C(CI)=CHCH2SCH2C(=0)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=0)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=0)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CHa)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=0)NH-, estructura Rs-1, estructura Rs-2, estructura Rs-3, estructura Rs-4, estructura Rs-5, estructura Rs-6, estructura Rs-7, estructura Rs-8, estructura Rs-9, estructura Rs-10, estructura Rs-11, estructura Rs-12, estructura Rs-13, estructura Rs-14, estructura Rs-15, estructura Rs-16, estructura Rs-17, estructura Rs-18, estructura Rs-19, estructura Rs-20, estructura Rs-21, estructura Rs-22, estructura Rs-23, estructura Rs-24, estructura Rs-25, estructura Rs-26, estructura Rs-27, estructura Rs-28, estructura Rs-29, estructura Rs-30, estructura Rs-31, estructura Rs-32, estructura Rs-33, estructura Rs-34, estructura Rs-35, estructura Rs-36, estructura Rs-37, estructura Rs-38, estructura Rs-39, estructura Rs-40, estructura Rs-41, estructura Rs-42, estructura Rs-43, estructura Rs-44, estructura Rs-45, y estructura Rs-46: Estructura Rs-1 Estructura Rs-2 Estructura R -5 Estructura Rc-6 Estructura Rs-7 Estructura Rs-8 Estructura Rs-9 Estructura R.-10 Estructura Rs-11 Estructura Rs-12 Estructura Rs-13 Estructura R -14 Estructura Rs- 15 Estructura Rs-16 Estructura Rs-17 Estructura R.,-18 Estructura Rs-19 Estructura Rs-20 Estructura Rs-21 Estructura Rs-22 Estructura Rs-23 Estructura Rs-24 Estructura Rs-25 Estructura Rs-26 Estructura Rs-29 Estructura Rs-30 Estructura R = -31 Estructura R.-32 Estructura Rs-33 Estructura R.-34 Estructura Rs-37 Estructura Rs-38 itructura Rs Estructura R -40 Estructura Rs-45 Estructura Rs-46 W es seleccionado del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, eterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxi sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, el grupo amina protonable, grupo amina primaria farmacéuticamente aceptable sustituido y no sustituido, estructura Wa, estructura W-1, estructura de W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18: es es estructura W-10 estructura W-11 estructura W-12 estructura W-13 estructura W- 14 estructura W-15 estructura W-16 estructura W-17 estructura W-18 Z es seleccionado del grupo que consiste de CH2, S, SO, S02, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CHR6, R6, -C( = 0)- y O; AA representa cualquier aminoácido; cada m y n se selecciona independientemente del grupo de 0 y entero, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,...; HA es seleccionado del grupo que consiste de nada y ácido farmacéuticamente aceptable por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfico, ácido bisulfico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotinico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisinico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucaronico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico; R es seleccionado del grupo formado por nada, H, CH2C( = 0)OR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde podrá sustituirse cualquier CH2 en R con O, S, P, NR6 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable; R1-R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y residuos heteroarilo sustituido y no sustituido; R5 y R35 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, C( = 0)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, L1-L4-L2-W, y W; R6, R36 y R 6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C( = 0)R5, 2-oxo-1- ¡midazolidinil, fenilo, 5-¡ndan¡lo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, 4-hidroxi-1 ,5-napftiridin-3-ilo, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, a I q u i I o x i I o sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, -L -L4-L2-W y W; 7 y R37 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3NHC( = 0)CH2CH(NHR8)C( = 0), R5N = C(NHR6)NHC( = 0)-, C( = 0)CH3, C( = 0)R6, PO(OR5)OR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido', L1-L -L2-W y C-( = 0)-W; Re y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3 CH2F CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C( = 0)NH2, C3H7, C4H9, C5Hn, R6, C( = 0)R6. C( = 0)NH2, CH2C( = 0)NH2, CH2OC(0)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C( = 0)OR6, CH(CH3)C(0)OR6, CH2C( = 0)OR6, C( = 0)-W, LrL4-L2-W, W, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, cicioalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido; R 11 y Ri 6 se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, H, CH2C( = 0)ORn , alquilo sustituido y no sustituido, cicioalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; X2 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, C( = 0), C( = S), CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, N02, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, CH3, C2H5, R6, C(0)NH2, CH2OC(0)NH2, CH2C(0)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nS03R5, alquilo sustituido y no sustituido, cicioalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, y alquiloxilo sustituido y no sustituido; X3 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, N3, S03W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C( = 0), C( = S), C( = 0)OW, OW, L1-L4-L2-W, e I; X4 se selecciona del grupo que consiste de nada, N, CH y CY, ; Xs y X35 se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, C( = 0), C( = S), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5; ?? , Y31 , Y2. Y32, 3, e Y4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, OW, OC( = 0)W, L, -L4-L2-W, OC( = 0)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, S03R6, CH2OR6, CH2OC(0)R6, CH2C( = 0)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3S02, R6S02, CH3S03, R6S03, N02, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C( = 0)NH2)NHR6, CH2C( = 0)NH2, F, Br, I, Cl, CHOHC( = 0)NHCH2C( = 0)OW, CHOHC( = 0)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C( = 0)R5, S02NR5R8, C( = 0)R5, SR5, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido; l_i es seleccionado del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, y -S-CH(L3)-0-¡ L2 es seleccionado del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(La)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, -S-CH(L3)-0-, -0-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- y L3; L4 es seleccionado del grupo que consiste de C = 0, C = S, para cada L,, L2 y L4, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C( = 0)OL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno podrá además independientemente sustituirse con O, S, P, NL3 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable, L6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá seguir independientemente sustituido con O, S, N, P(0)OL6, CH = CH, C=C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; L7 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, a r i I o sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá seguir independientemente sustituido con O, S, N, P (O) OL6, CH = CH, C=C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; y cualquier grupo CH2 puede reemplazarse con O, S o NH.
En ciertas modalidades, una unidad funcional de un HPP o una HPC de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano comprende una porción que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de estructura FP-1, estructura FP-2, estructura FP-3, estructura FP-4, estructura FP-5, estructura FP-6, estructura FP-7, estructura FP-8, estructura FP-9, estructura FP-10, estructura FP-11 , estructura FP-12, estructura FP-13, estructura FP-14, estructura FP-15, estructura FP-16, estructura FP-17, estructura FP-18, estructura FP-19, estructura FP-20, estructura FP-21, estructura FP-22, estructura FP-23, estructura FP-24, estructura FP-25, estructura FP-26, estructura FP-27, estructura FP-28, estructura FP-29, estructura FP-30, estructura FP-31, estructura FP-32, estructura FP-33, estructura FP-34, estructura FP-35, estructura FP-36, estructura FP-37, estructura FP-38, estructura FP-39, estructura FP-40, estructura FP-41, estructura FP-42, estructura FP-43, estructura FP-44, estructura FP-45, estructura FP-46, estructura FP-47, estructura FP-48, estructura FP-49, estructura FP-50, estructura FP-51, estructura FP-52, estructura FP-53, estructura FP-54, estructura FP-55, estructura FP-56, estructura FP-57, estructura FP-58, estructura FP-59, estructura FP-60, estructura FP-61, estructura FP-62, estructura FP-63, estructura FP-64, estructura FP-65, estructura FP-66, estructura FP-67, estructura FP-68, estructura FP-69, estructura FP-70, estructura FP-71, estructura FP-72, estructura FP-73, estructura FP-74, estructura FP-75, estructura FP-76, estructura FP-77, estructura FP-78, estructura FP-79, estructura FP-80, estructura FP-81, estructura FP-82, estructura FP-83, estructura FP-84, estructura FP-85, estructura FP-86, estructura F I - 1 , estructura FI-2, estructura FI-3, estructura FI-4, estructura FI-5, estructura F I - 6 , estructura F I - 7 , estructura F I - 8 , estructura F I - 9 , estructura F I - 10 , estructura FI-11, estructura FI-12, estructura F I - 13 , estructura FI-14, estructura FI-15, estructura Fl-16, estructura FI-17, estructura FI-18, estructura F I - 19 , estructura FI-20, estructura FI-21, estructura FI-22, estructura FI-23, estructura FI-24, estructura FI-25, estructura FI-26, estructura Fl-27, estructura FI-28, estructura FI-29, estructura FI-30, estructura F I - 31 , estructura FI-32, estructura FI-33, estructura FS-1, estructura FS-2, estructura FS-3, estructura FS-4, estructura FS-5, estructura FS-6, estructura FS-7, estructura FS-8, estructura FS-9, estructura FS-10, estructura FS-11, estructura FS-12, estructura FS-13, estructura FS-14, estructura FS-15, estructura FS-16, estructura FS-17, estructura FS-18, estructura FS-19, estructura FS-20, estructura FT-1, estructura FT-2, estructura FT-3, estructura FT-4, estructura FT-5, estructura FT-6, estructura FT-7, estructura FT-8, estructura FT-9, estructura FT-10, estructura FT-11, estructura FT-12, estructura FT-13, estructura FT-14, estructura FT-15, y estructura FT-16: Estructura FP-1 Estructura FP-2 Estructura FP-3 Estructura FP-4 Estructura FP-15 Estructura FP-16 Estructura FP-25 Estructura FP-26 Estructura FP-35 Estructura FP-36 Estructura FP-4 i Estructura FP- 2 Estructura FP45 Estructura FP-46 ?? Estructura FP-61 Estructura FP-62 Estructura FP-69 Estructura FP-70 ?? Estructura FP-S5 Estructura FP-86 Estructura FI-4 Estructura FI-5 Estructura FI-8 Estructura Ft-9 Estructura FI-10 Estructura Ff-11 Estructura FI- 6 Estructura FI-20 Estructura FI-21 Estructura -FI-26 Estructura Ff-27 Estructura FI-30 Estructura Fj-31 Estructura. Fl-32 Estructura FI-33 Estructura FS-7 Estructura FS-S 65 66 Estructura FT-9 Estructura FT-10 Estructura FT-11 Estructura FT-12 Estructura FT-13 Estructura FT-1 Estructura FT-15 Estructura FT-16 que incluye estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables en donde: n, R5, R7, Xs, X35, Yi, Y2, Y31 , Y32, Y3 e Y4 se definen igual que antes; l_3i se define igual que Li como anteriormente, L32 se define igual como L2 como anteriormente, L34 se define igual que l_4 como anteriormente, en ciertas modalidades, -Li-L4-L2- y -L31 -L34-L32- se seleccionan independientemente del grupo conformado por -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -O-C( = 0)-, -NH-C( = 0)-, -C( = 0)-, -C( = 0)-0-; -C( = 0)-N- y C( = 0)-X-¡ X está seleccionado del grupo integrado por nada, C( = 0), OC( = 0), CH2, CH, S, NH, NR6 y O; ?ß, X36 y X46 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nada, C( = 0), C( = S), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5; y X7 está seleccionado del grupo que consiste de nada, C( = 0), C( = S), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5.
En ciertas modalidades, una unidad funcional de un HPP de un antimicrobiano y compuestos relacionados con antimicrobianos comprende una porción que tiene una estructura de estructura F-1, estructura FP-1 , estructura FP-2, estructura FP-3, estructura FP-4, estructura FP-5, estructura FP-6, estructura FP-7, estructura FP-8, estructura FP-9, estructura FP-10, estructura FP-11 , estructura FP-12, estructura FP-13, estructura FP-14, estructura FP-15, estructura FP-16, estructura FP-17, estructura FP-18, estructura FP-19, estructura FP-20, estructura FP-21, estructura FP-22, estructura FP-23, estructura FP-24, estructura FP-25, estructura FP-26, estructura FP-27, estructura FP-28, estructura FP-29, estructura FP-30, estructura FP-31 , estructura FP-32, estructura FP-33, estructura FP-34, estructura FP-35, estructura FP-36, estructura FP-37, estructura FP-38, estructura FP-39, estructura FP-40, estructura FP-41, estructura FP-42, estructura FP-43, estructura FP-44, estructura FP-45, estructura FP-46, estructura FP-47, estructura FP-48, estructura FP-49, estructura FP-50, estructura FP-51, estructura FP-52, estructura FP-53, estructura FP-54, estructura FP-55, estructura FP-56, estructura FP-57, estructura FP-58, estructura FP-59, estructura FP-60, estructura FP-61, estructura FP-62, estructura FP-63, estructura FP-64, estructura FP-65, estructura FP-66, estructura FP-67, estructura FP-68, estructura FP-69, estructura FP-70, estructura FP-71, estructura FP-72, estructura FP-73, estructura FP-74, estructura FP-75, estructura FP-76, estructura FP-77, estructura FP-78, estructura FP-79, estructura FP-80, estructura FP-81, estructura FP-82, estructura FP-83, estructura FP-84, estructura FP-85, estructura FP-86, estructura FI-1, estructura FI-2, estructura FI-3, estructura FI-4, estructura F I - 5 , estructura FI-6, estructura FI-7, estructura F I - 8 , estructura FI-9, estructura F I - 10 , estructura FI-11, estructura FI-12, estructura F I - 13 , estructura FI-14, estructura Fl-15, estructura FI-16, estructura F I - 17 , estructura FI-18, estructura FI-19, estructura FI-20, estructura FI-2 , estructura FI-22, estructura FI-23, estructura FI-24, estructura FI-25, estructura Fl-26, estructura FI-27, estructura FI-28, estructura F I - 29 , estructura FI-30, estructura FI-31, estructura FI-32, estructura FI-33, estructura FS-1, estructura FS-2, estructura FS-3, estructura FS-4, estructura FS-5, estructura FS-6, estructura FS-7, estructura FS-8, estructura FS-9, estructura FS-10, estructura FS-11, estructura FS-12, estructura FS-13, estructura FS-14, estructura FS-15, estructura FS-16, estructura FS-17, estructura FS-18, estructura FS-19, estructura FS-20, estructura FT-1, estructura FT-2, estructura FT-3, estructura FT-4, estructura FT-5, estructura FT-6, estructura FT-7, estructura FT-8, estructura FT-9, estructura FT-10, estructura FT-11, estructura FT-12, estructura FT-13, estructura FT-14, estructura FT-15, y estructura FT-16 como se define antes, que incluye estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, Ri es seleccionado del grupo formado por H, alquilo con C,-C2o, alquiloxi de Ci-C2o, alquenilo con C1-C2o, alquinilo con d-C20, arilo y heteroarilo; R2 es seleccionado en el grupo formado por H, alquilo con Ci-C2c, alquiloxi de C -C2o, alquenilo con CrC2o, alquinilo con Ci-C2o, arilo y residuos heteroarilo; R3 es seleccionado del grupo formado por H, alquilo con C^-C20, alquiloxi de Ci-C20, alquenilo con CrC2o, alquinilo con C1-C20, arilo y residuos de heteroarilo; R5 y R35 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, C( = 0)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2l CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6, Cl, F, Br, I, alquilo con C^Cjo, cicloalquilo con d-C2o, a I q u i I o x i I o con d-do, cicloalquiloxilo con C1-C20, alquenilo con C -C20, cicloalquenilo con C1-C20, cicloalquinilo con C1-C20) alquinilo con C1-C20, arilo, heteroariio, -C( = 0)-W y W; R6, R36 y R46 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, Na\ K + , C( = 0)R5, 2-oxo-1-imidazolidinilo, fenilo, 5-¡ndanilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, 4-hidroxi-1 ,5-napftiridin-3-ilo, alquilo con d-C12, cicloalquilo con d-C12, alquiloxilo con d-C12, cicloalquiloxilo con d-C^, alquenilo con d-C 2, cicloalquenilo con CrC12, cicloalquinilo con d-d2, alquinilo con d-d?, arilo, heteroariio, -C( = 0)-W, y W; R7 y R37 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3NHC( = 0)CH2CH(NHR8)C( = 0), R5N = C(NHR6)NHC( = 0)-, C( = 0)CH3, C( = 0)R6, PO(OR5)OR6, alquilo con Ci-C2o, alquiloxilo con 0,-020, alquenilo con d-C20, alquinilo con C,-C2o, arilo, heteroariio, C-(-0)-\N y W; 8 y 38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C( = 0)NH2, C3H7, C4H9, C5Hn, R6, C( = 0)R6, C( = 0)NH2, CH2C( = 0)NH2, CH2OC(0)NH2, PO(OR5)OR6l C(CH3)2C( = 0)OR6, CH(CH3)C(0)OR6, CH2C( = 0)OR6, C( = 0)-W; X2 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, N02, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2l. NHR6, CH3, C2H5, R6, C(0)NH2, CH2OC(0)NH2,' CH2C(0)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nS03R5, alquilo con ?, .ß, alquiltio de Ci-8, alquilamino de C-|.8, y alquiloxilo con C1-8; X3 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, N3, S03W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6l CH3, R6, C(0)OW, OW, e I; X4 se selecciona del grupo que consiste de nada, N, CH y CY1; X5 y X35 se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, C(O), C( = S), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5; cada Y,, Y31, Y2, Y32, Y3, e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, OW, OC( = 0)W, OC( = 0)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, S03R6, CH2OR6, CH2OC( = 0)R6, CH2C( = 0)OR8, OCH3, OC2H5, CH3S02, R6S02, R6S030R6, CH3S03, R6S030R6, CH3S03, R6S03, N02, CN, CF3, OCF3, CHOHC(0)NHCH2C(0)OW, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)n0R6, CH(C(0)NH2)NHR6, CH2C(0)NH2, F, Br, I, y Cl; Z, AA, HA, R, Rs, Y, R„-R16, X, L,, L2, L4, L31. L32, L34 y W se definen lo mismo que antes; y cualquier grupo CH2 se puede reemplazar con O, S, NR6 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable.
En este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales de los compuestos de la invención que son seguras para su aplicación en un individuo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos o grupos básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, ¡sonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y sales pamoato (es decir, 1 , 11 -metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión en sales farmacéuticamente aceptables ver BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1 977), incorporada aquí por referencia.
Aquí, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, monovalente o multivalentes, que incluye grupos alquilo saturado, grupos alquenilo y alquinilo. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilfenol, decilo, undecilo, dodecilbenceno, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, metileno, etileno, propileno, isopropileni, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno y dodecileno. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 30 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 20 carbonos. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene átomos de 1 a 12 carbonos.
Como se utiliza en el presente, a menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquilo" significa un alquilo que contiene al menos un anillo y anillos no aromáticos. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. En ciertas modalidades, la cadena de hidrocarburos contiene 1 a 30 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo de hidrocarburos contiene 1 a 20 carbonos. En ciertas modalidades, el grupo de hidrocarburos contiene 1 a 12 átomos de carbono.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" significa un cicloalquilo en donde al menos un átomo de anillo es un átomo no carbono. Ejemplos del átomo de no carbono de anillo incluyen, pero no se limitan a, S, O y N.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alcoxilo" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de oxígeno. Ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-OH, -OCH3, -0-Re, -Re-OH, - Re1-0-Re2-, en donde Re, Rei y Re2 pueden ser el mismo o diferente alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Como se utiliza en el presente, a menos que se especifique lo contrario, el término "haluro de alquilo" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de halógeno, en donde los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos de haluro de alquilo incluyen, pero no se limitan a, -Re-F, -Re-CI, -Re-Br, -Re-I, -Re(F)-, -Re(CI)-, -Re(Br)- y -Re(l)-, donde Re es un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquiltio" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de azufre. Ejemplos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, -CH2-SH,-SCH3, -S-Re, -Re-SH, -Rei-S- Re2-, en donde Re, Rei y Re2 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilamino" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, -CH2-NH, -NCH3, -N(Re1)-Re2 -N-Re, -Re-NH2,-Re1-N-Re2 y -Re-N(Re1)-Re2 en donde Re, Rei y e2 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquMo o heterocicloalquilo.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilcarbonilo" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más grupos carbonilo. Ejemplos de grupo alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupo aldehido (-Re-C(0)-H), grupo cetona (- Re-C(0)-Rei ) , grupo de ácido carboxílico (Re-C( = 0)OH), grupo éster (-Re-C( = 0)0-Rei ) , carboxamida, (-Re-C( = 0)0-N(Re1)Re2), grupo enona (-Re-C(0)-C(Rei) = C(Re2)Re3), grupo de haluro de acilo (grupo anhídrido ácido -Re-C(O)-Xh) (-Re-C(O)- 0-C(0)-Rei), en donde Re, Rei, Rea y es son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y Xh es un halógeno.
Como se utiliza en el presente, salvo especificado lo contrario, el término "perfluoroalquilo" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más grupo fluoro, que incluye, sin limitación, perfluorometilo, perfluoroetilo, perfluoropropilo.
En este documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" significa una estructura química que comprende uno o más anillos aromáticos. En ciertas modalidades, los átomos del anillo son todo carbono. En ciertas modalidades, uno o más átomos del anillo son no carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre ("heteroarilo"). Ejemplos de arilo incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftalenilo, antracenilo, piridilo, quinoilo, isoquinoilo, pirazinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pidazinilo, cinnolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, purinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, t i a x o I i I o , quanidino y benzotiazolilo.
En ciertas modalidades, una unidad de transporte de un HPP comprende un grupo amina protonable que es capaz de facilitar el transporte o . el cruce de HPP a través de una o más barreras biológicas (por ejemplo, > aproximadamente 20 veces, > aproximadamente 50 veces, > aproximadamente 100 veces, > aproximadamente 300 veces, > aproximadamente 500 veces, > aproximadamente 1,000 veces más rápido que el fármaco originales). En ciertas modalidades, el grupo amina protonable sustancialmente es protonado a un pH fisiológico. En ciertas modalidades, el grupo amina puede ser reversiblemente protonado. En ciertas modalidades, una unidad de transporte puede o no ser dividida de la unidad funcional después de la penetración de HPP a través de una o más barreras biológicas. En ciertas modalidades, una unidad funcional también puede contener una o más unidades de transporte, especialmente para antimicrobianos y compuestos antimicrobianos relacionados que tienen al menos un grupo amino libre.
En ciertas modalidades, el grupo amina protonable se selecciona del grupo que consiste de grupos amina farmacéuticamente aceptable primaria sustituidos y no sustituidos, grupos amina farmacéuticamente aceptable secundaria sustituidos y no sustituidos y grupos amina terciaria farmacéuticamente aceptable sustituidos y no sustituidos.
En ciertas modalidades, el grupo amina protonable se selecciona del grupo que consiste de grupos amina primaria farmacéuticamente aceptables sustituido y no sustituidos, estructura W-1, estructura W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18 definidos anteriormente, incluidos los estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas modalidades, un enlazador enlaza covalente una unidad funcional y una unidad de transporte de un HPP comprende un enlace que es capaz de ser dividido después que HPP penetra a través de uno o varios BB. El enlace divisible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, un éter, tioéter, amida; éster, enlace tioéster, carbonato, carbamato, fosfato u oxima.
En ciertas modalidades, un HPP de un antimicrobiano y compuestos relacionados con antimicrobianos tienen la siguiente estructura L- 1 : Incluyendo estereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: F es una unidad funcional de un HPP de un antimicrobiano o compuesto relacionado con antimicrobiano. Ejemplos de F incluyen la estructura F-1, estructura FP-1, estructura FP-2, estructura FP-3, estructura FP-4, estructura FP-5, estructura FP-6, estructura FP-7, estructura FP-8, estructura FP-9, estructura FP-10, estructura FP-11, estructura FP-12, estructura FP-13, estructura FP-14, estructura FP-15, estructura FP-16, estructura FP-17, estructura FP-18, estructura FP-19, estructura FP-20, estructura FP-21, estructura FP-22, estructura FP-23, estructura FP-24, estructura FP-25, estructura FP-26, estructura FP-27, estructura FP-28, estructura FP-29, estructura FP-30, estructura FP-31, estructura FP-32, estructura FP-33, estructura FP-34, estructura FP-35, estructura FP-36, estructura FP-37, estructura FP-38, estructura FP-39, estructura FP-40, estructura FP-41, estructura FP-42, estructura FP-43, estructura FP-44, estructura FP-45, estructura FP-46, estructura FP-47, estructura FP-48, estructura FP-49, estructura FP-50, estructura FP-51, estructura FP-52, estructura FP-53, estructura FP-54, estructura FP-55, estructura FP-56, estructura FP-57, estructura FP-58, estructura FP-59, estructura FP-60, estructura FP-61, estructura FP-62, estructura FP-63, estructura FP-64, estructura FP-65, estructura FP-66, estructura FP-67, estructura FP-68, estructura FP-69, estructura FP-70, estructura FP-71, estructura FP-72, estructura FP-73, estructura FP-74, estructura FP-75, estructura FP-76, estructura FP-77, estructura FP-78, estructura FP-79, estructura FP-80, estructura FP-81 , estructura FP-82, estructura FP-83, estructura FP-84, estructura FP-85, estructura FP-86, estructura FI-1, estructura FI-2, estructura FI-3, estructura FI-4, estructura FI-5, estructura FI-6, estructura FI-7, estructura FI-8, estructura FI-9, estructura FI-10, estructura FI-11 , estructura F I - 12 , estructura Fl-13, estructura FI-14, estructura FI- 5, estructura FI-16, estructura FI-17, estructura FI-18, estructura FI-19, estructura FI-20, estructura FI-21 , estructura FI-22, estructura FI-23, estructura Fl-24, estructura FI-25, estructura FI-26, estructura FI-27, estructura FI-28, estructura FI-29, estructura FI-30, estructura FI-31, estructura F I - 32 , estructura FI-33, estructura FS-1 , estructura FS-2, estructura FS-3, estructura FS-4, estructura FS-5, estructura FS-6, estructura FS-7, estructura FS-8, estructura FS-9, estructura FS-10, estructura FS-11 , estructura FS-12, estructura FS-13, estructura FS-14, estructura FS-15, estructura FS-16, estructura FS- 7, estructura FS-18, estructura FS-19, estructura FS-20, estructura FT-1 , estructura FT-2, estructura FT-3, estructura FT-4, estructura FT-5, estructura FT-6, estructura FT-7, estructura FT-8, estructura FT-9, estructura FT-10, estructura FT-11 , estructura FT-12, estructura FT-13, estructura FT-14, estructura FT-15, y la estructura FT-16 como se definen antes; T es una unidad de transporte de un ¦ HPP de un antimicrobiano o compuesto relacionado con el antimicrobiano. Por ejemplo, T se selecciona del grupo conformado por el grupo amina protonable, grupos amina primaria farmacéuticamente aceptables sustituidos y no sustituidos, grupos amina secundaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables y grupos amina terciaria farmacéuticamente aceptable sustituida y no sustituida, estructura W-1, estructura W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18 definidos anteriormente; y l_31, L2, L32, L , y L34 se definen igual que antes, en ciertas modalidades, -L1-L4-L2- y -L31-L34-L32- se seleccionan independientemente del group que consiste de -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -0-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -0-C( = 0)-, -NH-C( = 0)-, -C( = 0)-, -C( = 0)-0-, -C( = 0)-N-, y C( = 0)-X- en donde X, X5 y X7 se definen como antes.
En ciertas modalidades, un HPP o una HPC de antimicrobianos o compuestos relacionados con antimicrobiano comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de estructura P-1, estructura P-2, estructura P-3, estructura P-4, estructura P-5, estructura P-6, estructura P-7, estructura P-8, estructura P-9, estructura P-10, estructura P - 11 , estructura P-12, estructura P-13, estructura P-14, estructura P-15, estructura P-16, estructura P-17, estructura P-18, estructura P-19, estructura P-20, estructura P-21 , estructura P-22, estructura P-23, estructura P-24, estructura P-25, estructura P-26, estructura P-27, estructura P-28, es truc tura P -29, estructura P -30, estructura P- 31, estructura P-32, es truc tura P ¦33, estructura P -34, estructura P- 35, estructura P-36, es truc tura P-¦37, estructura P -38, estructura P- 39, estructura P-40, es truc ura P- -41 , estructura P -42, estructura P- 43, estructura P-44, es truc tura P-¦45, estructura P -46, estructura P- 47, estructura P-48, es truc tura P- -49, estructura P -50, estructura P- 51, estructura P-52, es truc tura P- -53, estructura P -54, estructura P- 55, estructura P-56, es truel ura P- -57, estructura P -58, estructura P- 59, estructura P-60, es truel ura P-¦61 , estructura P -62, estructura P- 63, estructura P-64, es truel ura P- 65, estructura P -66, estructura P- 67, estructura P-68, es truel ura P- -69, estructura P -70, estructura P- 71 , estructura P-72, esl truel ura P- -73, estructura P -74, estructura P-75, estructura P-76, esl truel ura P- 77, estructura P -78, estructura P- 79, estructura P-80, esl ruel ura P- 81 , estructura P -82, estructura P- 83, estructura P-84, esl ruct ura P -85, estructura P-86 , estructura 1-1 estructura I-2, esl ruct ura 1 -3, estructura -4, estructura -5, estructura I-6, esl ruct ura 1 -7, estructura I -8, estructura I- 9, estructura 1-10, esl ruel ura 1- 11 , estructura I -12, estructura I- 13, estructura 1-14, esl ruct ura 1- 15, estructura I- 16, estructura I- 1 , estructura 1-18, esl ruct ura 1- 19, estructura I- 20, estructura 1- 21 , estructura I-22, esl ruct ura 1- 23, estructura I- 24, estructura I- 25, estructura I-26, est ruct ura 1- 27, estructura I- 28, estructura I- 29, estructura I-30, esl ruct ura 1- 31, estructura I -32, estructura I- 33, estructura S-1, esl ruct ura s -2, estructura >-3, estructura s -4, estructura S-5, esl ruct ura s -6, estructura c >-7, estructura s -8, estructura S-9, estructura S-10, estructura S-11, estructura S-12, estructura S-13, estructura S-14, estructura S-15, estructura S-16, estructura S-17, estructura S-18, estructura S- 9, estructura S-20, estructura T-1 , estructura T-2, estructura T-3, estructura T-4, estructura T-5, estructura T-6, estructura T-7, estructura T-8, estructura T-9, estructura T-10, estructura T-11, estructura T-12, estructura T-13, estructura T-14, estructura T-15, y estructura T-16: Estructura P-3 Estructura P-4 Estructura P-5 Estructura P-6 Estructura P-7 Estructura P-8 Estructura P-9 Estructura P-10 Estructura P-11 Estructura P-12 Estructura P-15 Estructura P-16 Estructura P-17 Estructura P-18 Estructura P-21 Estructura P-22 Estructura P-23 Estructura P-24 Estructura P-27 Estructura P-28 Estructura P-29 25 Estructura P-30 Estructura P-35 Estructura P-37 Estructura P-38 Estructura P-40 25 Estructura P-43 Estructura P-44 Estructura P-47 Estructura P-48 Estructura P-49 Estructura P-53 25 Estructura P-57 25 Estructura P-64 Estructura P-65 Estructura P-66 Estructura P-67 Estructura P-70 Estructura P-71 20 Estructura P-74 25 Estructura P-77 Estructura P-78 Estructura P-80 25 ?? Estructura P-86 20 Estructura 1-3 Estructura 1-6 25 Estructura 1-1 O Estructura 1-14 Estructura 1-17 Estructura 1-18 Estructura 1-19 Estructura 1-20 Estructura 1-21 Estructura 1-22 Estructura 1-24 Estructura 1-25 Estructura 1-27 Estructura 1-28 Estructura ?-32 Estructura S-3 Estructura S-4 Estructura S-5 Estructura S-7 Estructura S-1 O Estructura S-19 Estructura S-20 Estructura T-1 Estructura T-2 Estructura T-3 Estructura T-4 Estructura T-1 O Estructura T-13 Estructura T-14 Estructura T-15 Estructura T-16 que incluyen estereoisomeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: m, n, R1 ( R2, R5, R35, R36, R46, R7, Re, R38. T, W, X, X2, X4, X5, X35, ?d> X36, X461 7? Y 1. Y2, Y 31¦ Y 21 Y3, Y4, z, AA, HA, R, Rs, y R11-R16 son como se definen el mismo en anteriormente.
II. Composiciones farmacéuticas que comprenden HPP Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano, y un portador farmacéuticamente aceptable.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una sustancia de relleno líquida o sólida, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, que participe en la portación o transporte de un HPP de una ubicación, fluido corporal, tejido, órgano (interior o exterior), o porción del cuerpo, a otra ubicación, fluido corporal, tejido, órgano o porción del cuerpo.
Cada portador es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes, por ejemplo, un HPP, de la formulación y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de un sistema biológico sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, en proporción con una razonable relación beneficio/riesgo.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa, (2) almidones, tales como el almidón de maíz y almidón de papa, (3) celulosa, y su derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etílico celulosa y acetato de celulosa, (4) tragacanto en polvo, (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como la manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajónjoli, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya, (10) glicoles, tales como el propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglícol (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol, tal como alcohol etílico y alcohol propano; (20) soluciones reguladoras de pH fosfato, y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas, tales como acetona .
Las composiciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario para aproximar las condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste de pH y reguladores de pH, agentes de ajuste de toxicidad y similares, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.
En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un portador acuoso, por ejemplo, solución salina regulada de pH y similares. En ciertas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable es un solvente polar por ejemplo, acetona y alcohol.
La concentración de HPP en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basada en los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del sistema biológico. Por ejemplo, la concentración puede ser 0.0001% a 100%, 0.001% a 50%, 0.01% a 30%, 0.1% a 20%, 1% al 10% en peso.
Las composiciones de la invención se pueden administrar para uso profiláctico, terapéutico y/o higiénico. Esta administración puede ser tópica, mucosal, por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, por inhalación, oftálmica y otras rutas convenientes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de formas de dosif icaci.ón unitaria en función del método de administración. Por ejemplo, formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas y pastillas, y para la administración transdérmica incluyen solución, suspensión y gel.
Por lo tanto, una composición farmacéutica típica para administraciones transdérmica, oral e intravenosa puede ser de aproximadamente 10-10g a aproximadamente 100 g, aproximadamente 10"10g a aproximadamente 1 O"3 g, aproximadamente 10"9g a aproximadamente 1 O"6 g. aproximadamente 10"6g a aproximadamente 100 g. aproximadamente 0.001g a aproximadamente 100 g, aproximadamente 0.01g a aproximadamente 10 g, o aproximadamente 0.1g a aproximadamente 1 g por individuo por día. Dosificación de aproximadamente 0.01 mg, hasta aproximadamente 100 g, por individuo por día se puede utilizar. Los métodos actuales para preparar composiciones administrables por vía parenteral son bien conocidos o evidentes para aquellos de experiencia en la técnica y se describen con más detalle en dichas publicaciones tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005).
III. Aplicaciones de HPP i) Los métodos para penetrar una barrera biológica Otro aspecto de la invención se refiere a un método que utiliza una composición de la invención para penetrar en una o más barreras biológicas en un individuo biológico. El método comprende una etapa de administrar a un individuo biológico un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas modalidades, un HPP exhibe más de aproximadamente 20 veces o más, 50 veces o más, > de aproximadamente 100 veces o más, > de aproximadamente 200 veces mayor, > de aproximadamente 300 veces o mayor, > de aproximadamente 500 veces o mayor, > de aproximadamente 1,000 veces o mayor tasa de penetración mayor a través de una o más barreras biológicas que su fármaco original.
El término "barrera biológica" como se usa aquí se refiere a una capa biológica que separa a un medio ambiente en áreas espaciales diferentes o compartimentos, cuya separación es capaz de modular (por ejemplo, restringir, limitar, aumentar o no tomar ninguna acción en) el paso a través de, penetración o translocación de sustancia o materia de un compartimento/área a otro. Las diferentes áreas espaciales o compartimentos como se refiere aquí pueden tener el mismo o diferente medio o medio químico o biológico. La capa biológica como se refiere aquí incluye, pero no se limita a, una membrana biológica, una capa de células, una estructura biológica, una superficie interior de individuos, organismos, órganos y cavidades del cuerpo, una superficie externa de individuos, organismos, órganos o cavidades del cuerpo, o cualquier combinación o pluralidad de los mismos.
Ejemplos de una membrana biológica incluyen una estructura de bicapa lipídica, membrana de la célula eucariota, membrana de la célula procariota, y membrana intracelular (por ejemplo, el núcleo o membrana organelo, tal como membrana o envoltura del aparato de Golgi, retículo endoplásmico rugoso y liso (ER), ribosomas, vacuolas, vesículas, liposomas, mitocondria, lisosomas, núcleo, cloroplastos, plástidos, peroxisomas o microcuerpos).
La bicapa lipídica referida aquí es una capa doble de moléculas de clase de lípidos, que incluye pero sin limitarse a, fosfolípidos y colesterol. En una modalidad particular, los lípidos para la bicapa son moléculas anfifilicas que consisten de grupos de cabeza polares y colas de ácido graso no polar. La bicapa se compone de dos capas de lípidos dispuestos de modo que sus colas de hidrocarburos encaran una con otra para formar un núcleo oleoso mantenidas juntas por el efecto hidrófobo, mientras que sus cabezas cargadas encaran las soluciones acuosas en ambos lados de la membrana. En otra modalidad particular, la bicapa lipídica puede contener una o más proteínas incrustadas y/o moléculas de azúcar.
Los ejemplos de una capa de células incluyen un revestimiento de células eucarióticas (por ejemplo, epitelio, lámina propia y músculo liso o mucosa muscular (en el tracto gastrointestinal)), un revestimiento de células procarióticas (por ejemplo, la capa superficial o capa S que se refiere a una capa monomolecular de estructura de dos dimensional compuesta de proteínas idénticas o glicoproteínas, en concreto, una capa S se refiere a una parte de una envoltura celular comúnmente encontrada en bacterias y arqueas), una biopelícula (una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica auto-desarrollada y adherente a una superficie inerte o viva), y una capa de células de plantas (por ejemplo, epidermis). Las células pueden ser células normales o células patológicas (por ejemplo, células de enfermedades, células cancerosas).
Los ejemplos de las estructuras biológicas incluyen estructuras selladas por uniones estrechas o de oclusión que proporcionan una barrera a la entrada de toxinas, bacterias y virus, por ejemplo, la barrera sangre-leche y barrera sangre-cerebro (BBB). En particular, BBB está compuesta de una clase impermeable del endotelio, que presenta una barrera física a través de uniones estrechas adyacentes a las células endotelíales vecinas y una barrera de transporte comprendida de transportadores de eflujo. La estructura biológica también puede incluir una mezcla de células, proteínas y azúcares (por ejemplo, coágulos de sangre).
Los ejemplos de la superficie interna de individuos, organismos, órganos o cavidades del cuerpo incluyen la mucosa bucal, mucosa esofágica, mucosa gástrica, mucosa intestinal, mucosa olfatoria, mucosa oral, mucosa bronquial, mucosa uterina y endometrio (la mucosa del útero, capa interna de la pared de un grano de polen o la capa de pared interna de una espora), o una combinación o pluralidad de los mismos.
Los ejemplos de la superficie externa de los individuos, organismos, órganos o cavidades del cuerpo incluyen capilares (por ejemplo, capilares en el tejido del corazón), membranas mucosas que son continuas con la piel (por ejemplo, tal como en las fosas nasales, los labios, las orejas, el área genital y el ano), la superficie externa de un órgano (por ejemplo, hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñon, corazón, oído, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, el estómago recto, colon-recto, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, ano-recto y prurito anal), piel, cutícula (por ejemplo, capas muertas de células epidérmicas o queratinocitos o capa superficial de células superpuestas que cubren el tallo del pelo de un animal, una estructura de múltiples capas fuera de la epidermis de muchos invertebrados, cutículas de plantas o cutina de polímeros y/o cutan), la capa externa de la pared de un grano de polen o la capa de la pared externa de una espora), y una combinación o pluralidad de los mismos.
Además, una barrera biológica incluye además una capa de azúcar, una capa de proteína o cualquier otra capa biológica, o una combinación o pluralidad de los mismos. Por ejemplo, la piel es una barrera biológica que tiene una pluralidad de capas biológicas. Una piel comprende una capa de epidermis (superficie exterior), una capa de la dermis y una capa subcutánea. La capa de epidermis contiene varias capas, que incluye una capa de células básales, una capa de células espinosas, una capa de células granulares, y un estrato córneo. Las células en la epidermis se llaman queratinocitos. El estrato córneo ("capa córnea") es la capa exterior de la epidermis, en donde las células aquí son planas y tipo escala ("escamosas") en forma. Estas células contienen un lote de queratina y se arreglan en capas superpuestas que imparten un carácter duro y a prueba de aceite y a prueba de agua para la superficie de la piel. ii) Métodos para el diagnóstico de una condición en un sistema biológico Otro aspecto de la invención se refiere a un método que utiliza una composición de la invención en el diagnóstico de una condición en un sistema biológico. El método comprende los siguientes pasos: 1) administración de una composición que comprende un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano al individuo biológico; 2) detección de la presencia, ubicación o cantidad de HPP, la unidad funcional de la HPP o su metabolito en el individuo biológico; 3) determinación de una condición en el sistema biológico.
En ciertas modalidades, los agregados de HPP (o el agente de escisión de la HPP) en el sitio de acción donde una condición ocurre. En ciertas modalidades, la presencia, ubicación o cantidad de la unidad funcional de la HPP es también detectada. En ciertas modalidades, también se determina el comienzo, desarrollo, progreso, o remisión de una condición (por ejemplo, infección) asociada.
En ciertas modalidades, la HPP se etiqueta con o conjuga con un agente detectable. Alternativamente, la HPP se prepara para incluir radioisótopos para la detección. Numerosos agentes detectables están disponibles, que generalmente se pueden agrupar en las siguientes categorías: (a) radioisótopos, tal como el 35S, 14C, 13C, 15N, 25l, 3H, y 131l. El agente de diagnóstico puede ser etiquetado con el radioisótopo utilizando las técnicas conocidas en la técnica y la radioactividad se puede medir usando conteo por centelleo, además, el agente de diagnóstico se puede etiquetar en giro para la resonancia paramagnética electrónica para el etiquetado de carbono y nitrógeno. (b) agentes fluorescentes, tal como BODIPY, análogos de BODIPY, quelatos de tierras raras (quelatos de europio), fluoresceína y sus derivados, FITC, 5,6-carboxif luoresceína, rodamina y sus derivados, dansilo, lisamina, ficoeritrina, proteína fluorescente verde, proteína fluorescente amarilla, proteína fluorescente roja y rojo Texas. La fluorescencia puede ser cuantif ¡cada usando un fluorómetro. (c) Varios agentes de enzima-sustrato, tales como luciferasas (por ejemplo, luciferasa de luciérnaga y luciferasa bacteriana), luciferina, 2,3-dihidroftalazinadionas, malato deshidrogenasa, ureasa, peroxidasa tal como peroxidasa de rábano (HRPO), fosfatasa alcalina, ß-galactosidasa, glucoamilasa, lisozima, oxidasas de sacárido (por ejemplo, glucosa oxidasa, galactosa oxidasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), oxidasas heterocíclicas (tal como uricasa y xantina oxidasa), lactoperoxidasa , microperoxidasa, y similares. Ejemplos de combinaciones enzima-sustrato incluyen, por ejemplo: (i) peroxidasa de rábano (HRPO) con peroxidasa de hidrógeno como un sustrato, en donde la peroxidasa de hidrógeno oxida un precursor de tinta (por ejemplo, ortofenileno diamina (OPD) o clorhidrato de 3,3',5,5'-tetrametílico bencidina (TMB)), (¡i) fosfatasa alcalina (AP) con fosfato de para-nitrofenilo como sustrato cromogénico, y (iii) ß-D-galactosidasa (ß-D-Gal) con un sustrato cromogénico (por ejemplo, p-nitrofenil- -D-galactosidasa) o sustrato fluorogénico de 4-metilumbeliferil-p-D-galactosidasa.
En ciertas modalidades, el agente detectable no es necesariamente conjugado con el agente de diagnóstico, pero es capaz de reconocer la presencia del agente de diagnóstico y el agente de diagnóstico puede ser detectado.
En ciertas modalidades, la HPP de la invención se puede proporcionar en un kit, es decir, una combinación empaquetada de reactivos en cantidades predeterminadas con instrucciones para realizar el ensayo de diagnóstico. Cuando la HPP es etiquetada con una enzima, el kit incluirá sustratos y cofactores requeridos por la enzima (por ejemplo, un precursor de sustrato que proporciona el cromóforo o fluoróforo detectable). Además, otros aditivos se pueden incluir tales como estabilizantes, reguladores de pH (por ejemplo, un regulador de pH de bloque o regulador de pH de lisis) y similares. Las cantidades relativas de los diversos reactivos se pueden variar ampliamente para proporcionar concentraciones en solución de los reactivos que sustancialmente optimizan la sensibilidad del ensayo. En particular, los reactivos se pueden proporcionar como polvos secos, usualmente liofilizados, que incluye excipientes que en disolución proporcionarán una solución de reactivo que tiene la concentración adecuada. iii) Métodos para la clasificación de una sustancia para un carácter deseado Otro aspecto de la invención se refiere a un método de clasificación de HPP para un carácter deseado.
En ciertas modalidades, el método comprende: unión covalente de una unidad de prueba funcional a una unidad de transportación a través de un enlazador para formar una composición de prueba (o enlazador covalente de una unidad funcional a una unidad de transportación de prueba a través de un enlazador, o un enlace covalente funcional de una unidad funcional a una unidad de transportación a través de un enlazador de prueba) 2) administración de la composición de prueba a un sistema biológico, y 3) determinación de si la composición de prueba tiene la naturaleza o carácter deseado.
En una modalidad, un carácter deseado puede incluir, por ejemplo, 1) la capacidad de una unidad funcional de prueba para formar una composición de alta penetración o convertirse de nuevo a un fármaco originales, 2) la capacidad de penetración y/o velocidad de una composición de prueba, 3) la eficiencia y/o eficacia de una composición de prueba, 4) la capacidad de transportación de una unidad de transportación de prueba, y 5) la divisibilidad de un enlazador de prueba. iv) Métodos para el tratamiento de una condición en un individuo biológico Otro aspecto de la invención se refiere a un método que utiliza una composición de la invención en el tratamiento de una condición en un sistema biológico. El método comprende la administración de la composición farmacéutica al sistema biológico.
El término "tratamiento" como se usa aquí significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término "tratar" como se usa aquí significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término "tratamiento" como se usa aquí, significa cura, alivio, inhibición o prevención.
El término "sistema biológico", "individuo biológico" o "individuo", como se usa aquí, significa un órgano, un grupo de órganos que trabajan juntos para realizar una tarea determinada, un organismo o un grupo de organismos. El término "organismo", como se usa aquí, significa un ensamble de moléculas que funcionan como un todo más o menos estable y tiene las propiedades de vida, tales como animal, planta, hongos o microorganismo.
El término "animal" como se usa aquí, significa un organismo eucariótico caracterizado por el movimiento voluntario. Ejemplos de animales incluyen, sin limitación, vertebrados (por ejemplo, humano, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, marsipobranchiata y leptocardia), tunicata (por ejemplo, thaliacea, appendicularia, sorberacea y ascidioidea), articulata (por ejemplo, insecta, miriápodos, malacapoda, arácnido, pycnogonida, merostomata, crustáceos, y anélidos), gehyrea (anartropoda), y helmintos (por ejemplo, rotíferos).
El término "planta" como se usa aquí significa organismos que pertenecen al reino Plantae. Ejemplos de la planta incluyen, sin limitación, plantas de semilla, briofitas, heléchos y aliados de helécho. Ejemplos de plantas con semillas incluyen, sin limitación, las cicadas, ginkgo, coniferas, gnetofitos, angiospermas. Ejemplos de briofitas incluyen, sin limitación, plantas hepáticas, milhojas de agua y musgos. Ejemplos de heléchos incluyen, sin limitación, ofioglosales (por ejemplo, víboras-lenguas, lunaria menor y heléchos de uva), heléchos marattiaceae y leptosporangiados. Ejemplos de aliados de helécho incluyen, sin limitación, licopsida (por ejemplo, licopodios, clavos y algodoncillo de pantanos), Psilotaceae (por ejemplo, Lycopodiophyta y heléchos bata) y Equisetaceae (por ejemplo, colas de caballo).
El término "hongo", como se usa aquí significa un organismo eucariótico que es un miembro del reino Fungi. Ejemplos de hongos incluyen, sin limitación, quitridios, blastocladiomicota, neocallimastigomicota, zigomicota, glomeromicota, ascomicota y basidiomicota.
El término "microorganismo", como se usa aquí significa un organismo que es microscópico (por ejemplo, con escala de longitud de mieras). Ejemplos de microorganismos incluyen, sin limitación, bacterias, hongos, arqueas, protistas y plantas microscópicas (por ejemplo, algas verdes) y animales microscópicos (por ejemplo, plancton, planarias y amibas).
Algunos ejemplos de las condiciones que el método puede tratar incluyen condiciones que pueden ser tratadas por el fármaco originales de la HPP. v) Métodos de uso de HPP de antimicrobianos y compuestos relacionados con antimicrobianos y sus composiciones farmacéuticas en tratamientos Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antímicrobianos, o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento de una condición en un sistema biológico o individuo por la administración de un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano, o una composición farmacéutica del mismo al sistema biológico o individuo.
Compuestos antimicrobianos y relacionados con antimicrobianos se puede utilizar para regular un amplio intervalo de procedimientos biológicos en un sistema biológico. Las condiciones que están relacionadas con estos procedimientos biológicos son tratables con los compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos, y por lo tanto tratables por HPP/HPC de los compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos, y una composición farmacéutica del mismo.
Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, dolor, lesiones y condiciones relacionadas con microorganismos. Las condiciones relacionadas con microorganismos son condiciones que son causadas por microorganismos tales como bacterias, hongos, protozoos y virus. Por ejemplo, condiciones causadas por bacterias (condiciones relacionadas con bacterias), las condiciones causadas por protozoarios (condiciones relacionadas con protozoos), condiciones causadas por hongos (condiciones relacionadas con hongos) y condiciones causadas por virus (condiciones relacionadas con virus).
Las condiciones relacionadas con bacterias incluyen, por ejemplo, infecciones (por ejemplo, condición de infección en un órgano tal como hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñon, corazón, oídos, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, estómago recto, colon-recto, intestino, venas, sistema respiratorio, vascular, ano-recto y prurito anal, infecciones respiratorias, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, infecciones nosocomiales, infección por pseudomonas, infecciones de estafilococos coagulasa-positivos (por ejemplo, infección de piel, toxinosas, endocarditis infecciosa aguda, septicemia, neumonía necrotizante), infecciones de prótesis implantadas, infecciones oportunistas con septicemia y neumonía), plaga (por ejemplo, la peste bubónica y la peste neumónica), ántrax (por ejemplo, ántrax cutáneo, ántrax pulmonar y ántrax gastrointestinal), enfermedades de Lyme, brucelosis, tosferina, enteritis aguda, infección respiratoria, psitacosis, uretritis no gonocócica, tracoma, inclusión de conjuntivitis del recién nacido, linfogranuloma venéreo, colitis pseudomembranosa, gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, celulitis anaerobia, difteria, diarrea, meningitis en los bebés, colitis hemorrágica, síndrome hemolítico-urémico, tularemia, neumonía, bronquitis, úlcera péptica, enfermedad del legionario, fiebre de Pontiac, leptospirosis, listeriosis, lepra, turberculosis, neumonía por micoplasma, gonorrea, oftalmía del neonato, artritis séptica, enfermedad meningocócica, síndrome de Waterhouse-Friderichsen, fiebre de Montañas Rocosas, fiebre tifoidea tipo salmonelosis, salmonelosis con gastroenteritis y enterocolitis, disentería bacilar/shigelosis, cistitis, meningitis y septicemia, endometritis, otitis media, sinusitis, sífilis, fascitis necrotizante, faringitis estreptocócica, fiebre escarlatina, fiebre reumática, impétigo, erisipela, fiebre puerperal, y el cólera.
Condiciones relacionadas con protozoos incluyen, por ejemplo, malaria, enfermedad del sueño, y toxoplasmosis.
Condiciones relacionadas con hongos incluyen, por ejemplo, aspergilosis, blastomicosis, tina, candidiasis, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, paracocidiomicosis, esporotricosis y zigomicosis.
Condiciones relacionadas con virus, por ejemplo, influenza, fiebre amarilla y SIDA.
En ciertas modalidades, un método para tratar una condición en un individuo mejorable o tratable con compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano, o una composición farmacéutica del mismo al individuo.
Un HPP o una composición farmacéutica del mismo puede ser administrado a un sistema biológico por cualquier ruta de administración conocida en la técnica, que incluye sin limitación, por administración oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea y/o parenteral. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración.
Una administración parenteral se refiere a una ruta de administración que por lo general se relaciona con la inyección que incluye pero no se limita a inyección intravenosa, intramuscular, ¡ ntra-a rteri a I , intratecal, intracapsular, intraorbital, intra-cardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, y/o inyección intratrasternal y/o infusión.
Un HPP o una composición farmacéutica de la misma se pueden administrar a un individuo en la forma de formulaciones o preparaciones adecuadas para cada ruta de administración. Las formulaciones útiles en los métodos de la invención incluyen una o más HPP, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del individuo a ser tratado y el modo particular de administración. La cantidad de un HPP que se puede combinar con un material portador para producir una dosis farmacéuticamente efectiva será generalmente la cantidad de un HPP que produce un efecto terapéutico. Por lo general, fuera del cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de la HPP, preferiblemente de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en una asociación un HPP con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan de manera uniforme e íntima en una asociación un HPP con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, administrar forma al producto.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden tener forma de cápsulas, comprimidos, pildoras, tabletas, pastillas (usando una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un HPP como un ingrediente activo. Un compuesto también puede ser administrado como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas para administración oral (por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la HPP se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) sustancias de relleno o extensores, tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico, (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol, (4) agentes de desintegración, tal como, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, (5) agentes retardantes de solución, tal como parafina, (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, (9) lubricantes, tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato lauril de sodio, y mezclas de los mismos, y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes reguladores de pH. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como sustancias de relleno en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta se puede producir por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica entrelazada), agente de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse mediante moldeando en una máquina adecuada o mezcla de los antimicrobianos en polvo o peptidom imético humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden marcar con divisiones o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada de un HPP aquí utilizanda, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones pueden contener opcionalmente agentes de pacificación y pueden ser de una composición que libere las HPP solas, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones insertadas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. La HPP también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la HPP, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílíco, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butileno glicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glícerol, alcohol tetrahldrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes y conservadores.
Las suspensiones, además de la HPP, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearilo etoxilado, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mediante la mezcla de uno o más HPP con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, pol ieti le n g I ico I , una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o cavidad vaginal y libera el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen dichos portadores que son conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones para la administración tópica o transdérmica o epidérmica o dérmica de una composición de HPP incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El componente activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquiera de los conservadores, reguladores de pH o propelentes que pueden ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición de HPP, excipientes, tales como las grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxid.o de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de la composición de HPP, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes usuales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano. Las mejores formulaciones para la administración tópica o transdérmica son agua pura, solución, solución acuosa, etanol y solución de agua e isopropanol y solución de agua.
Un HPP o una composición farmacéutica de la misma pueden ser alternativamente administradas en aerosol. Esto se puede lograr mediante la elaboración de un aerosol acuoso, preparación de liposomas o partículas sólidas que contienen la HPP. Una suspensión no acuosa (por ejemplo, el propelente de fluorocarbono) podría ser utilizada. Nebulizadores sónicos también se pueden utilizar. Un aerosol acuoso se realiza mediante la formulación de una solución acuosa o suspensión del agente junto con portadores farmacéuticamente aceptables convencionales y estabilizadores. Los portadores y estabilizadores varían de acuerdo con los requerimientos del compuesto particular, pero generalmente incluyen agentes tensoactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol), proteínas inocuas tipo suero de albúmina ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tal como glicina, reguladores de pH, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles son generalmente preparados a partir de soluciones isotónicas.
Parches transdérmicos también se pueden utilizar para suministrar composiciones de HPP a un sitio objetivo. Estas formulaciones se pueden hacer al disolver o dispersar el agente en el medio adecuado. Potenciadores de la absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo del peptidomimético a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar al proporcionar una membrana que controla la velocidad o la dispersión del peptidomimético en una matriz de polímero o gel.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos ocu.lares, polvos, soluciones y similares, también están contemplados dentro del alcance de esta invención.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteralmente comprenden un HPP en combinación con una o más soluciones no acuosas o acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacterostatos, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes tensioactivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada por la inclusión de varios agentes antibacteriarios y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes ¡sotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas de un HPP o en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólico.
Dependiendo de la relación de la HPP al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la HPP en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejido corporal.
En ciertas modalidades, un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano, o una composición farmacéutica del mismo se suministra a una enfermedad o sitio de acción del tumor en una dosis terapéuticamente efectiva. Como es conocido en la técnica de farmacología, la cantidad exacta de la dosis farmacéuticamente efectiva de un HPP que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia del tratamiento en un paciente dado dependerá de, por ejemplo, la actividad, la naturaleza particular, farmacocinéticas, la farmacodinamicas y biodisponibilidad de un HPP particular, condición fisiológica del individuo (que incluye raza, edad, sexo, peso, dieta tipo de enfermedad, y estado, condición física general, respuesta a una dosificación dada y tipo de medicación), la naturaleza de los portadores farmacéuticamente aceptables en una formulación, la ruta y frecuencia de administración a utilizarse, y de la severidad o propensión de una enfermedad causada por organismos microbianos objetivo patógenos, por nombrar algunos. Sin embargo, las líneas guía anteriores se pueden utilizar como base para ajustar el tratamiento, por ejemplo, para determinar la dosis óptima de administración, que no requerirá más que una experimentación de rutina que consiste de monitorear el individuo y el ajuste de la dosificación. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edición, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
IV. VENTAJAS Los antimicrobianos (por ejemplo, antibióticos) y los compuestos relacionados con antimicrobianos son frecuentemente hidrófilos y es difícil que penetren la barrera de membrana de la piel. Cuando los compuestos antimicrobianos y relacionados con antimicrobianos se ingieren oralmente, pueden ser inactivados por el primer paso de metabolismo. En el caso de inyección, la administración de compuestos antimicrobianos y relacionados con antimicrobianos es dolorosa y puede requerir visitas frecuentes y costosas al consultorio.
En ciertas modalidades, ya que un HPP o una HPC de la invención es capaz de cruzar una o más barreras biológicas, el HPP o la HPC puede ser administrada localmente (por ejemplo, tópicamente o transdérmicamente) para alcanzar una ubicación donde una condición ocurre sin la necesidad de una administración sistemática (por ejemplo, administración oral o parenteral). Una administración local y penetración de un HPP o una HPC permite al HPP o la HPC alcanzar el mismo nivel de concentración local de un agente o fármaco con mucho menos cantidad o dosificación de HPP o HPC, en comparación con una administración sistemática de un agente o fármaco originales; alternativamente, un nivel mayor de concentración local que no se puede ofrecer en la administración sistemática, o si es posible, requiere dosificación significantemente mayor de un agente en la administración sistemática. La alta concentración local de HPP/HPC o su agente originales si se fisura permite el tratamiento de una condición más efectiva o más rápidamente que un agente originales suministrado sistemáticamente y el tratamiento de nuevas condiciones que puede no ser previamente posible u observada. La administración local del HPP o la HPC puede permitir que un individuo biológico reduzca el sufrimiento potencial de una administración sistémica, por ejemplo, reacciones adversas asociadas con la exposición sistemática al agente, efectos gastrointestinales/renales. Adicionalmente, la administración local puede permitir que ei HPP o la HPC cruce una pluralidad de barreras biológicas y pasar sistemáticamente, por ejemplo, la circulación general y de esta manera evitar las necesidades para la administración sistemática (por ejemplo, inyección) y evitar el dolor asociado con la inyección parenteral.
En ciertas modalidades, un HPP/HPC o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden ser administradas sistemáticamente (por ejemplo, por vía oral o parenteral). HPP/HPC o el agente activo (por ejemplo, fármaco o metabolito) de HPP/HPC puede entrar en la circulación general con una velocidad más rápida que el agente originales y nuevamente un acceso más rápido al sitio de acción de una condición. Adicionalmente, HPP/HPC puede cruzar una barrera biológica (por ejemplo, la barrera sangre-cerebro y barrera sangre-leche) que no ha sido penetrada si un agente originales se administra solo y así ofrece un nuevo tratamiento de condiciones que no habia sido posible u observado anteriormente.
Por ejemplo, HPP/HPC de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos en la invención demuestran alta velocidad de penetración a través de una barrera biológica (por ejemplo, > aproximadamente 10 veces, > aproximadamente 50 veces, > aproximadamente 100 veces, > aproximadamente 200 veces, > aproximadamente 300 veces, > aproximadamente 1000 veces mayor que si los compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos se administran solos). Pocos o ninguno efectos secundarios adversos se observan de los individuos que toman HPP/HPC antimicrobianos, mientras que efectos secundarios (como náuseas) se observan de los individuos que toman los antimicrobianos originales en la dosificación similar.
Junto con el uso extensivo de antimicrobianos, la resistencia a fármacos ha llegado a ser un problema común y grave conforme los patógenos han mutado con el tiempo. HPP/HPC o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden penetrar en una o más barreras biológicas, tal como la biopelícula, la pared celular de bacterias, hongos y otros microorganismos, en velocidad mucho más alta y puede superar la resistencia al fármaco.
V. Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ¡lustrar mejor la invención reivindicada y no se deben interpretar de ninguna manera como limitante del alcance de la invención. Todas las composiciones, materiales y métodos específicos que se describen a continuación, en todo o en parte, caen dentro del alcance de la invención. Estas composiciones específicas, materiales y métodos que no se destinan a limitar la invención, sino- simplemente ilustran las modalidades específicas que caen dentro del alcance de la invención. Una persona con experiencia en la técnica puede desarrollar composiciones equivalentes, materiales y métodos, sin el ejercicio de la capacidad inventiva y sin desviarse del alcance de la invención. Será entendido que muchas variaciones se pueden hacer en los procedimientos descritos aquí mientras que aún permanecen dentro de los límites de la invención. Es la intención de los inventores que dichas variaciones se incluyan dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de un HPP a partir de un fármaco originales En ciertas modalidades, un compuesto original que tiene la siguiente estructura F-C Estructura F-C Se convierte a un HPP que tiene la estructura L-1: que incluyen estereoisomeros y sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde: F, L1, L2 y L4 se definen como anteriormente; T es una unidad de transportación de un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano. Por ejemplo, T se selecciona del grupo que consiste de'W y R6 como se define anteriormente.
En ciertas modalidades de la invención, un HPP que tiene la estructura L-1 se prepara de acuerdo con la síntesis orgánica mediante la reacción de los compuestos originales o derivados de los compuestos originales que tienen la estructura D (por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos mezclados de los compuestos originales, etc.): Estructura D con compuestos de estructura E (esquema 1) ?-?_2-? Estructura ? en donde Wc se selecciona del grupo que consiste de OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido; y F, L , L2, L4 y T se definen como anteriormente.
Esquema 1. Preparación de un HPP a partir de un compuesto original (I) En ciertas modalidades, un HPP que tiene la estructura L-1 se prepara siguiendo el esquema 1 como se describe anteriormente, en donde l_4 es C = 0.
En ciertas modalidades, un compuesto original que tiene la siguiente estructura F: Estructura F-N reacciona con un compuesto que tiene la siguiente estructura G: Estructura G para obtener un HPP de la estructura L: Estructura L-1 que incluye estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: F, L 1 , L2, y L4 se definen como anteriormente; T es una unidad de transportación de un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano. Por ejemplo, T se selecciona del grupo formado de W y R6 como se define anteriormente; y M se selecciona del grupo formado por Na, K, u otro metal. WN se selecciona del grupo formado por OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido. (Esquema 2) Esquema 2. Preparación de un HPP a partir de un compuesto original (II) En ciertas modalidades, un HPP que tiene una estructura de la estructura L-1 se prepara por síntesis orgánica en donde los sitios reactivos no deseados, tales como -C( = 0)OH, -NH2,-OH o-SH están protegidos antes de enlazar una unidad de transportación con una unidad funcional de acuerdo con una ruta sintética tal como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, la HPP protegida obtenida puede ser además parcialmente o completamente desprotegida para rendir un HPP protegida parcialmente o un HPP no protegida, respectivamente.
Preparación de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico 39 g de penicilina V potásica se disuelven en 100 mi de acetonitrilo. 39 g de 2-bromo-N,N-dietiletilamina. HBr en acetato de etilo se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 1'6 horas a temperatura ambiente. 39 g (0.15 mol) de 2-bromo-N,N-dietiletilamina.HBr y 30 g de bicarbonato de sodio se añaden en la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante otras 12 horas a temperatura ambiente. El sólido se remueve por filtración. 3.5 g de HCI en 50 mi de éter se añaden a la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido se colecta por filtración. Después del secado, se producen 38 g del producto higroscópico deseado (78.2%). Análisis elemental: C22H32CIN3O5S; PM: 486.0. % Calculado C: 54.37, H: 6.64, N: 8.65; Cl: 7.29; O: 16.46; S: 6.60; % encontrado C: 54.32, H: 6.68, N: 8.61; Cl: 7.32; O: 16.51; S: 6.56.
Preparación de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penic¡linico 38 g de ácido 6-(2,6-d¡metoxibenzamido)penicilinico se disuelven en 300 mi de cloroformo. 20.6' g de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida se añaden a la mezcla de reacción. 11.7g de N, N-dimetilaminoetanol y 2g de 4-dimetilaminopiridina se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 10 horas a temperatura ambiente. El sólido se remueve por filtración. La solución de cloroformo se lava con 5% de NaHC03 (2 x 100 mi) y agua (3 x 100 mi). La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se remueve por filtración. 3.5 g de HCI en 50 mi de éter se añaden a la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido se colecta por filtración. Después del secado, se producen 40 g del producto higroscópico deseado (77.5%). Análisis elemental: C23H34CIN306S; PM: 516.05. % Calculado C: 53.53, H: 6.64, N: 8.14; Cl: 6.87; O: 18.60; S: 6.21; % encontrado C: 53.49, H: 6.68, N: 8.11; Cl: 6.90; O: 18.64; S: 6.18.
Preparación de clorhidrato de éster 2-dietilaminopropilico del ácido acetamidofenilacetamidopenicilinico 43 g de sal sódica del ácido acetamidofenilacetamidopenicilinico se disuelven en 100 mi de acetonitrilo. 40 g de 2-bromo-N,N-dietilpropilamina. HBr en acetato de etilo se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. 40 g de 2-bromo-N,N-dietilpropilamina.HBr y 30 g de bicarbonato de sodio se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante otras 12 horas a temperatura ambiente. El sólido se remueve por filtración. 3.5 g de HCI en 50 mi de éter se añaden en la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido se colecta por filtración. Después del secado, se producen 35 g del producto higroscópico deseado.
Análisis elemental: C26H33CIN4O5S; PM: 541.11. % Calculado C: 55.49, H: 6.89, N: 10.35; Cl: 6.55; O: 14.78; S: 5.92; % encontrado C: 55.44, H: 6.92, N: 10.32; Cl: 6.58; O: 14.82; S: 5.92.
Preparación de clorhidrato de éster 4-piperidinaetilico del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazolina-4-carboxamido)penicilinico 50 g de sal sódica del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazol¡na- 4- carboxamido)penicilinico se disuelve en 100 mi de acetonitrilo. 38 g de bromuro de 4-piperidinaetilo. HBr en acetato de etilo en la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. 38 g de bromuro de 4-piperidinoetilo.HBr y 30 g de bicarbonato de sodio se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante otras 12 horas a temperatura ambiente. El sólido se remueve por filtración. 3.5 g de HCI en 50 mi de éter se añaden a la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido se colecta por filtración. Después del secado, se producen 30 g del producto higroscópico deseado. Análisis elemental: C26H33CIN405S; PM: 549.08. % Calculado C: 56.88, H: 6.06, N: 10.20; Cl: 6.46; O: 14.57; S: 5.83; % encontrado C: 56.85, H: 6.08, N: 10.19; Cl: 6.47; O: 14.59; S: 5.82.
Preparación de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico 3-[[(aminocarbonil)ox¡]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tien¡lacetil)amino]- 5- tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico 41 g de sal sódica del ácido 3-[[(aminocarbonilo)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico se disuelven en 100 mi de acetonitrilo. 35 g de 2-bromo-N, N-dietiletilamina. HBr en acetato de etilo se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. 30g de 2-bromo-N, N-dietiletilamina. HBr y 30 g de bicarbonato de sodio se añaden a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante otras 12 horas a temperatura ambiente. El sólido se remueve por filtración. 3.5 g de HCI en 50 mi de éter se añaden a la mezcla de reacción con agitación. El producto sólido se colecta por filtración. Después del secado, se producen 30 g del producto higroscópico deseado. Análisis elemental: C22H3iCIN407S2; PM: 563.08. % Calculado C: 46.93, H: 5.55, N: 9.95; Cl: 6.30; O: 19.89; S: 11.39; % encontrado C: 46.91, H: 5.57, N: 9.93; Cl: 6.32; O: 19.91; S: 11.36.
Otros HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano se pueden sintetizar por procedimientos similares.
Ejemplo 2. HPP de compuestos antimicrobianos y relacionados con antimicrobianos tienen mayores velocidades de penetración in vitro a través de la piel humana en comparación con sus fármacos originales.
Las velocidades de penetración de HPP y sus fármacos originales a través de piel humana se mide in vitro por celdas Franz modificadas. Una celda Franz tiene dos cámaras, la cámara de muestra superior y la cámara receptora de fondo. El tejido de piel humana (360-400 µ?? de grosor) que separa la parte superior y las cámaras de recepción se aisla de las áreas del muslo anterior y posterior.
Un compuesto de prueba (2 mi, 10% en 0.2 M de regulador de pH de fosfato, pH 7.4) se añade a la cámara de muestra de una celda Franz. La cámara receptora contiene 10 mi de 0.2M de regulador de pH de fosfato que se agita a 600 rpm. La cantidad del compuesto probado que penetra la piel se determina por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC). Los resultados se muestran en las figuras 1a1, 1a2, 1a3, 1a4, 1b, y 1c. Valores aparentes de flujo de los compuestos probados calculados a partir de las pendientes en las figuras 1 a 1 , 1a2, 1a3 y 1a4 se resumen en el tabla 1a. Los valores aparentes de flujo de los compuestos probados calculados a partir de las pendientes en las figuras 1b y 1c se resumen en las tablas 1b y 1c, respectivamente.
Debido a que el valor de flujo aparente detectable más bajos en este método es 1 g/cm2/h, los fármacos originales que muestran un valor de flujo aparente igual o menor de 1 pg/cm2/h se consideran como no detectables para penetrar a través del tejido de piel. Para los compuestos originales (por ejemplo, penicilina V, penicilina O), que tienen valores de flujo aparente <1 pg/cm/h, su HPP tiene valores de flujo aparente detectables. Para los compuestos originales que tienen valores de flujo aparente > 1 pg/cm2/h, su HPP tiene valores de flujo aparente detectables mayores. Por lo tanto, las HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos muestran una velocidad de penetración más alta (340-600 veces mayor) a través del tejido de la piel en comparación con sus compuestos originales.
Tabla 1a. Velocidad de penetración in vitro de HPP y sus compuestos originales (I) Tabla 1b. Velocidad de penetración in vitro de HPP de inhibidores de beta-lactamasas y sus compuestos originales üii Tabla 1c. Velocidad de penetración in vitro de HPP de sulfonamidas, sulfonas, quinolonas y sus compuestos originales (III) Ejemplo 3. Velocidad de penetración in vivo de HPP a través de la piel y/o la barrera sangre-cerebro Las velocidades in vivo de penetración de HPP de antibióticos beta-lactama a través de la piel y la barrera sangre-cerebro de ratones sin pelo intactos se estudian. El donador consiste de una solución al 20% de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzam¡do)penicilinico, clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-(5-metil-3-fenil-2-isoxazolina-4-carboxamido)penicilinico, clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-[3-(o-clorofenil)-5-met¡l-4- isoxazolacarboxamido]penic¡lin¡co, meticilina, oxacilina y cloxacilina en 1 mi de isopropanol se aplican a 10 cm2 sobre la espalda de ratones sin pelo, respectivamente. Después de 2 horas, los ratones se sacrifican. 5 mi de metanol se agrega a 1 g de sangre homogenizada, hígado, riñon, músculo, o cerebro. Las muestras se centrifugan durante 5 min y se analizan por HPLC (Tabla 2). Ningún fármaco se detecta para los ratones tratados con sólo el fármaco originales (meticilina, oxacilina, y cloxacilina). Los resultados muestran que estos profármacos tienen una velocidad de penetración alta de la barrera sangre-cerebro, mientras que los fármacos originales respectivos no son capaces de penetrar la piel.
Tabla 2. Resultados de penetración in vivo de HPP de antibióticos beta-lactama 90 vacas lecheras se reclutan. 500 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico (penicilina V-DEE), clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilinico (meticilina-DEE), o clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acet¡l]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (ceftizoxima-DEE) en 10 mi de regulador de pH de fosfato pH 7.4 (0.2 M) se rocía en la piel de la ubre dos veces al día. Después de una hora de aplicación tópica, las muestras de leche se toman y analizan (Tabla 3). La cantidad de los fármacos originales se detectan. Los resultados han demostrado que estos profármacos tienen velocidad de penetración muy alta de la barrera sangre-leche. Sus velocidades de penetración muy altas de sangre-leche o barrera cerebro-sangre hacen estos muy valiosos para el tratamiento de cerebro, mama, glándula próstata y otras infecciones.
Tabla 3. Penetración in vivo de HPP a través de la barrera sangre-leche Ejemplo 4. HPP de compuestos antimicrobianos y relacionados con antimicrobianos que penetran la pared celular de bacterias más rápido que el de sus fármacos originales 0.5 mmol de un compuesto de prueba (clorhidrato de éster 1-piperidinoetilico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico (penicilina V-PEE), penicilina V, clorhidrato de éster 2-pirrolidinometilico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilinico (meticilina-PME), meticilina, clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2. OJoct-2-eno-2-carboxíl¡co (ceftizoxima-DEE), o ceftizoxima) se añade en 100 mi de suspensión de E. coli y se agita durante 3 minutos. La mezcla se centrifuga a 3000 rpm. El sobrenadante se desecha y la pelotilla se lavado tres veces con regulador de pH de fosfato pH 7.4. Acetonitrilo (100 mi) se añade en la pelotilla y la mezcla se calienta a 60°C durante 2 minutos. La solución de acetonitrilo se colecta y se evapora a sequedad. La cantidad del compuesto de prueba se determina usando HPLC. Los resultados se muestran en el tabla 4.
Tabla 4. La cantidad de antibióticos y sus células que entran en HPP de E. Coli Ejemplo 5 Conversión de HPP para sus fármacos originales El HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos convertidos en compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos rápidamente con buen rendimiento en el plasma humano.
Un HPP de compuesto antimicrobiano o relacionado con antimicrobiano (10 mg) se disuelve en 0.1 mi de 0.2M de regulador de pH de fosfato con pH 7.4. 1 mi de plasma humano, precalentado a 37°C, se añaden a la mezcla. La mezcla se mantiene en un baño de agua a 37°C, y en todos los intervalos de 2 min 0.2 mi de muestras se separan y se añaden a 0.4 mi de metanol para precipitar la proteína de plasma. Las muestras se centrifugan durante 5 min y se analizan por HPLC. Los resultados muestran que la mayoría de HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos se convierten de nuevo a compuestos antimicrobianos originales o relacionados con anti microbianos (Tabla 5).
Tabla 5 Vida media de HPP en plasma Ejemplo 6. Concentraciones inhibidoras mínimas (MICs) de HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos Las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs) de los antimicrobianos y sus profármacos se evalúan de acuerdo a Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 16.5 (2001 ). Los resultados (Tablas 6a-6c) muestran que las HPP de antimicrobianos son capaces de superar la resistencia a ß-lactama de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) de acuerdo con concentraciones inhibidoras mínimas (MICs).
Tabla 6a. MICs (mg/l) de varios antimicrobianos y sus profármacos para Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) Tabla 6b. MICS (mg/l) de varios antibióticos más inhibidores de beta-lactamasa o sus profármacos Tabla 6C. MICs (mq/h de sulfonamida y quinolonas y sus profármacos Ejemplo 7. Actividades antimicóticas de HPP de compuestos antimicrobianos o relacionados con antimicrobianos Actividades antimicóticas de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico (penicilina V-DEE), clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilinico (meticilina-DEE), y éster 2-dietilaminoetílico del ácido 7-[[(2-acet¡lamino-4-tiazolil) (metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (ceftizoxima-DEE) se evalúan de acuerdo con Roether W. et al. Mykosen 27 (1), 14-28 (1984). Los resultados se enlistan en el tabla 7.
Tabla 7. Concentración inhibidora mínima (mg/l) de algunos profármacos de antibióticos beta-lactama hacia hongos in vitro Ejemplo 8. Tratamiento de mastitis clínica usando HPP de antibióticos beta-lactama o compuestos relacionados 90 vacas lecheras se reclutan. La cura bacteriológica se considera que ha sido lograda si las muestras tomadas de la cuarta parte afectada el día 17 y día 22 están libres de las especies bacterianas aisladas en la muestra de pre-tratamiento. La cura clínica se define como la desaparición de los signos clínicos de la enfermedad que se observan en el día 1 antes del tratamiento, en otras palabras por el retorno a la ingesta de alimento normal, la temperatura rectal <39.0°C, buen estado general, ausencia de edema de ubre, apariencia de leche normal, y la producción de leche normal. 500 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxíacetacetamidopenicilanico (penicilina V-DEE), clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido)penicilinico (meticilina-DEE), o clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 7-[[(2-acetilam ino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxílico (ceftizoxima-DEE) en 10 mi de regulador de pH de fosfato pH 7.4 (0.2 M) se rocía en la piel de la ubre dos veces al día. Los resultados se muestran en las tablas 8a y 8b. Los profármacos han demostrado velocidades de cura clínica muy altas y velocidades de cura bacteriológica.
Tabla 8a. Velocidades de cura clínica del tratamiento tópico de mastitis de vaca con los profármacos novedosos de antibióticos Tabla 8b. Velocidades de cura bacteriológica (día 22) del tratamiento tópico de mastitis de vaca con los profármacos novedosos de antibióticos Ejemplo 9. Actividad anti-M.tuberculosis de profármacos de fármacos antimicrobianos Ratones hembra de seis semanas de edad (ratones BALB/c) se infectan con 2.21 ± 0.15 x 103 CFU de M. tuberculosis H37Rv por vía aérea. 20 días después, el CFU medio en pulmones es de 8.23 ± 0.27 x 107 CFU, entonces los tratamientos comienzan. El grupo A es el grupo no tratado (n = 20), el grupo B es el grupo tratado con isoniazida/moxifoxacina/pirazinamida (0.18/0.22/1 2mmol/kg, se administran por vía oral) durante 45 días, el grupo C es el grupo tratado con ¡soniazida/moxifoxacina/pirazinamida (0.18/0.22/1.2mmol/kg, se administra por vía oral) durante 90 días, el grupo D es el grupo tratado con N-(N-metil-fenilalanil)isoniazida (pro-isoniazida, hecha de N-metilfenilalanina e isoniazida, se administra tansdérmicamente)/éster butilico del ácido 1 -ciclopropil-7-[(1 S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il]-6-fluoro-8-metox¡-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (pro-moxif oxacina)/éster N,N-dietilaminoetílico del ácido pirazinoico (ácido pro-pirazinoico, 0.18/0.22/1.2mmol/kg, se administra transdérmicamente) durante 45 días, el grupo E es el grupo tratado con pro-isoniazida/pro-moxifoxacina/ácido pro-pirazinoico (0.18/0.22/1.2mmol/kg, se administra transdérmicamente) durante 90 días, el grupo F es el grupo tratado con pro-isoniazida/pro-moxifoxacina/ácido pro-pirazinoico (0.06/0.07/0.4 mmol/kg, se administra transdérmicamente) durante 45 días, y el grupo G es el grupo tratado con pro-isoniazida/pro-moxifoxacina/ácido pro-pirazinoico (0.06/0.07/0.4mmol/kg, se administra transdérmicamente) durante 90 días. Después de la interrupción del tratamiento, los ratones se mantienen durante 90 días sin tratamiento y después se sacrifican para determinar la proporción de los cultivos de pulmón negativos que indican la cura. Los resultados muestran que los profármacos son superiores a sus fármacos originales y se pueden utilizar transdérmicamente (Tablas 9a y 9b).
Tabla 9a. Regímenes de tratamiento y resultados Tabla 9b. Resultados de valoraciones de prueba de cura Ejemplo 10. Tratamiento de tuberculosis en adultos (dosis reducida para niños) 40 mg de N-(N-metil-fenilalanil)isoniazida (pro-isoniazid)/50 mg éster butílico del ácido 1 -ciclopropil-7-[(1 S,6S)-2,8-diazabic¡clo [4.3.0]non-8-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (pro-moxifoxacin)/40 mg de éster N, Ndietilaminoetílico de ácido pirazinoico (ácido pro-pirazinoico) en 3 mi de agua se aplica a la piel del pecho o cualquier otra piel del cuerpo del paciente (cerca de los órganos infectados) cada mañana y noche (dos veces al día) 90 días o hasta que quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 11. Tratamiento de la lepra o enfermedad de Hansen (HD) en adultos (dosis reducida para niño) 30 mg de 4-dimetilaminobutirilamidofenil-4'-aminofenilsulfona (pro-dapsona)/50 mg éster butílico del ácido 1 -ciclopropil-7-[(1 S,6S)-2,8-diazabiciclo [4.3.0]non-8-i!]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (pro-moxifoxac¡n)/ 5 mg de 2 (4-dimetilaminobutiriltiobencimidazol en 3 mi de agua se aplica a la piel cerca de los órganos infectados del cuerpo del paciente cada mañana y noche (dos veces al día) 6 meses o hasta que quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 12. Tratamiento de la infección del oído 20 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilanico en 1 mi de agua se aplica a la piel cerca de los. oídos infectados del paciente cada mañana y noche (dos veces al día) 2 semanas o hasta que quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 13. Tratamiento de infección del tracto respiratorio inferior en adultos (dosis reducida para niños) 80 mg de clorhidrato de éster 2-pirrolidinametílico de D-a-[(im¡dazolidin-2-on-1 -il)carbonilamino]bencilpenicilina en 3 mi de agua se aplica a la piel cerca del cuello y/o el pecho del paciente cada mañana y noche (dos veces al día) 2 semanas o hasta que quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 14. Tratamiento de la infección del tracto respiratorio superior en adultos (dosis reducida para niños) 80 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilinico en 2 mi de agua se aplica a la piel cerca del cuello del paciente cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante dos semanas o hasta quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 15. Tratamiento de la infección del tracto respiratorio superior en adultos (dosis reducida para niños). 30 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(am¡nocarbonil)ox¡]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5 - 1 i a - -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico en 2 mi de agua es rociado en la boca o la nariz del paciente cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante dos semanas o hasta quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 16. Tratamiento de meningitis en adultos (dosis reducida para niños) 80 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-o> fenilacetamidopenicilinico en 3 mi de agua se aplica a la piel cerca del cuello y la cabeza del paciente cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante dos semanas o hasta que quede libre de la enfermedad .
Ejemplo 17. Tratamiento de las enfermedades diarréicas (dosis reducida para niños) 80 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico 7-(2-tienilacetamido)cefalosporanico en 3 mi de agua se aplica a la piel cerca del ombligo del paciente cada mañana y cada tarde (dos veces al día) durante dos semanas o hasta que quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 18. Tratamiento de la infección de mama 50 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 7-[(hidroxifenilacetil)amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-thia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico en 2 mi de agua se aplica a la piel cerca del pecho del paciente cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante dos semanas o hasta quede libre de la enfermedad.
Ejemplo 19. Tratamiento de la infección del sistema reproductivo masculino o femenino (dosis reducida para niños) 80 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-[[2-furanil(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico en 3 mi de agua se aplica a la piel cerca del área púbica del paciente cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante dos semanas o hasta quede libre de la enfermedad.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de alta penetración de un antimicrobiano o un compuesto relacionado con antimicrobiano que comprende a) una unidad funcional; b) un enlazador; c) una unidad de transporte; la unidad funcional está enlazada covalentemente a la unidad de transporte vía el enlazador; la unidad funcional que comprende una porción de los antimicrobianos o el compuesto relacionado con antimicrobianos; la unidad de transporte que comprende un grupo amina protonable; y el enlazador que incluye un enlace químico que es capaz de ser dividido después de que la composición de alta penetración penetra a través de una barrera biológica.
2. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1, en la cual el enlace químico es seleccionado del grupo que consiste de un enlace químico covalente, un enlace de éter, un enlace tioéter, un enlace éster, un enlace tioéster, un enlace de carbonato, un enlace de carbamato, un enlace de fosfato y un enlace de oxima.
3. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la porción de antimicrobiano o el compuesto relacionado con antimicrobiano que se convierte al antimicrobiano o el compuesto relacionado con antimicrobiano en la división del enlace divisible.
4. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1, en la cual la unidad funcional que comprende un derivado lipófilo de una porción de los antibióticos betalactámicos o compuesto relacionado con antibióticos betalactámicos.
5. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 4, en la cual el derivado lipófilo es seleccionado del grupo formado por carbonato, éster, amida, carbamato, base de N-mannich, éter, tioéter, tioéster, fosfato, oxima e ¡mina.
6. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1, en la cual los antibióticos betalactámicos o el compuesto relacionado con antibióticos betalactámicos es seleccionado del grupo que consiste de antibióticos betalactámicos, metabolitos de antibióticos betalactámicos y agentes que pueden ser metabolizados en un antibiótico betalactámico o un metabolito de antibióticos betalactámicos y sus análogos.
7. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1, en la cual el grupo de amina protonable es seleccionado del grupo que consiste de un grupo amina primaria sustituido y no sustituido, un grupo amina secundaria sustituido y no sustituido y un grupo amina terciaria sustituido y no sustituido.
8. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 7, en la cual el grupo de amina protonable es seleccionado del grupo formado por estructura W-1, estructura W- 2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18, incluidos los estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos; HA es seleccionado del grupo que consiste de nada y clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfico, ácido bisulfico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotinico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisinico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucaronico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico; R es seleccionado del grupo formado por nada, H, CH2COOR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde podrá sustituirse cualquier CH2 en R con O, S, P, NR6 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable; Ri-R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y residuos heteroarilo sustituido y no sustituido; R5 se selecciona independientemente del grupo formado por H, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, L -L -L2-W, y W; R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, Na*, K + , COR5, 2-oxo-1 -imidazolidinilo, fenilo, 5-indanilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, 4-hidroxi-1,5-napftiridin-3-ilo, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido,' cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, -L1-L4-L2-W y W; R11 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, H, CH2COOR , alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; L-! es seleccionado del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, y -S-CH(L3)-0-; l_2 es seleccionado del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L.3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, -S-CH(L3)-0-, -0-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- y L3; L4 es seleccionado del grupo que consiste de C = 0, C = S, para cada Li, L2 y L , L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C( = 0)OL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno podrá además independientemente sustituirse con O, S, P, NL3 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable; L6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá seguir independientemente sustituido con O, S, N, P(0)OL6, CH = CH, C=C, CHI_6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; y l_7 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá ser independientemente sustituido con O, S, N, P (O) OL6, CH = CH, C=C, CHI_6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; y W es seleccionado del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxi sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, estructura W-1, estructura de W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18 y estructura Wa.
9. Una composición de alta penetración que tiene la siguiente estructura química: Estructura L-1 que incluye estereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: F comprende una porción de antibióticos betalactámicos o un compuesto relacionado con antibióticos betalactámicos, que tienen estructura seleccionada del grupo que consiste de estructura F-1, estructura FP-1, estructura FP-2, estructura FP-3, estructura FP-4, estructura FP-5, estructura FP-6, estructura FP-7, estructura FP-8, estructura FP-9, estructura FP-10, estructura FP-11, estructura FP-12, estructura FP-13, estructura FP-14, estructura FP-15, estructura FP-16, estructura FP-17, estructura FP-18, estructura FP-19, estructura FP-20, estructura FP-21, estructura FP-22, estructura FP-23, estructura FP-24, estructura FP-25, estructura FP-26, estructura FP-27, estructura FP-28, estructura FP-29, estructura FP-30, estructura FP-31, estructura FP-32, estructura FP-33, estructura FP-34, estructura FP-35, estructura FP-36, estructura FP-37, estructura FP-38, estructura FP-39, estructura FP-40, estructura FP-41, estructura FP-42, estructura FP-43, estructura FP-44, estructura FP-45, estructura FP-46, estructura FP-47, estructura FP-48, estructura FP-49, estructura FP-50, estructura FP-51, estructura FP-52, estructura FP-53, estructura FP-54, estructura FP-55, estructura FP-56, estructura FP-57, estructura FP-58, estructura FP-59, estructura FP-60, estructura FP-61, estructura FP-62, estructura FP-63, estructura FP-64, estructura FP-65, estructura FP-66, estructura FP-67, estructura FP-68, estructura FP-69, estructura FP-70, estructura FP-71, estructura FP-72, estructura FP-73, estructura FP-74, estructura FP-75, estructura FP-76, estructura FP-77, estructura FP-78, estructura FP-79, estructura FP-80, estructura FP-81, estructura FP-82, estructura FP-83, estructura FP-84, estructura FP-85, estructura FP-86, estructura FI-1, estructura FI-2, estructura FI-3, estructura FI-4, estructura FI-5, estructura FI-6, estructura FI-7, estructura FI-8, estructura FI-9, estructura FI-10, estructura Fl-11, estructura FI-12, estructura FI-13, estructura FI- 4, estructura Fl-15, estructura FI-16, estructura F I - 17 , estructura F I - 18 , estructura FI-19, estructura FI-20, estructura FI-21, estructura FI-22, estructura FI-23, estructura FI-24, estructura FI-25, estructura Fl- 26, estructura FI-27, estructura FI-28, estructura FI-29, estructura FI-30, estructura FI-31, estructura FI-32, estructura FI-33, estructura FS-1, estructura FS-2, estructura FS-3, estructura FS-4, estructura FS-5, estructura FS-6, estructura FS-7, estructura FS-8, estructura FS-9, estructura FS-10, estructura FS-11, estructura FS-12, estructura FS-13, estructura FS-14, estructura FS-15, estructura FS-16, estructura FS-17, estructura FS-18, estructura FS-19, estructura FS-20, estructura FT-1, estructura FT-2, estructura FT-3, estructura FT-4, estructura FT-5, estructura FT-6, estructura FT-7, estructura FT-8, estructura FT-9, estructura FT-10, estructura FT-11, estructura FT-12, estructura FT-13, estructura FT-14, estructura FT-15, y la estructura FT-16, que incluye los estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables; Y se selecciona el grupo que consiste de H, OH, NHCHO, NHC( = 0)R6, OC( = 0)CH3, OC( = 0)R6, OCH3l OC2H5, OR6, CH3S03, R6S03, N02, CN, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl, y alquiloxilo sustituido y no sustituido; selecciona del grupo que consiste de estructura NS-1, estructura NS-2, estructura NS-3, estructura NS-4 y estructura NS- se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OCH3, OC2H6, OR6, C(0)NH2, CH2OC( = 0)NH2, CH2OC( = 0)CH3, CH2OC( = 0)R6, OC( = 0)CH3, OC( = 0)R6, CH2OCH3, CH3, C2H5, R6, Cl, F, Br, I, HC = CHCH3, HC = CH2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n- 5 NHR7, estructura Xn - 1 , estructura Xi-2, estructura Xi-3, estructura X1-4, estructura Xi-5, estructura X1-6, estructura Xi-7, estructura X1-8, estructura Xi-9, estructura Xi-10, estructura Xi-11, estructura Xi-12, estructura Xi-13, estructura X-\- 4, estructura X^- 15, estructura X1-I6, estructura Xi-17, estructura X1-I8, estructura 10. Xi-19, estructura X^-20, estructura ??-21, estructura Xi-22, estructura Xi-23, estructura Xi-24, estructura Xi-25, estructura Xi- 26, estructura Xi-27, estructura Xi-28, estructura Xi-29, estructura X!-30, estructura Xi-31 , estructura X-i-33, estructura Xi-34, estructura Xi-35, estructura Xi-36, estructura Xi-37, estructura Xr 15 38, estructura ?t-39, estructura X^-40, estructura X·, - 1 , estructura Xi-42, estructura Xi-43, estructura Xi-44, estructura Xi-45, estructura Xi-46, estructura Xi-47, estructura ?t-48, estructura X^ 49, estructura Xi-50, estructura Xi-51 , estructura Xi-52, estructura ??-53, estructura ?,-54, estructura Xi-55, estructura X-,-56, 20 estructura X^-57, estructura ?t-58, estructura X^-59, estructura Xi- 60, estructura X1-6I, estructura Xi-62, estructura Xi-63, estructura X -64, estructura Xi-65, estructura ?t-66, estructura Xi-67, estructura X^-68, estructura Xi-69, estructura Xi-70, estructura Xi- 71 , estructura Xi-72, estructura X-i-73, estructura Xi-74, estructura 25 Xi-75, estructura Xi-76, estructura Xi-77, estructura Xi-78, estructura Xi-79, estructura X!-80, estructura ??-81 y estructura Xi-82, Rs- tomado junto con Y es R6OCH2C(R5) = , o por si mismo se selecciona del grupo que consiste de R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=0)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=0)NH-, CF3SCH2C(=0)NH-, CF3CH2C(=0)NH-, CHF2SCH2C(=0)NH-, CH2FSCH2C(=0)NH-, NH2C(=0)CHFS-CH2C(=0)NH-, R7NHCH(C(=0)OW)CH2SCH2C(=0)NH-, R7NHCH(Li-L4-L2-W)CH2SCH2C(=0)NH-, CNCH2SCH2C(=0)NH-, CH3(CH2)nC(=0)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(0)-, R7N=C(NHR7)NHC(0)CH2, CH3C(CI)=CHCH2SCH2C(=0)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=0)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=0)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CHsCHÍY,)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=0)NH- en donde, n o m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6..., estructura Rs-1 , estructura Rs-2, estructura Rs-3, estructura Rs-4, estructura Rs-5, estructura Rs-6, estructura Rs-7, estructura Rs-8, estructura Rs-9, estructura Rs-10, estructura Rs-11 , estructura Rs-12, estructura Rs-13, estructura Rs-14, estructura Rs-15, estructura Rs-16, estructura Rs-17, estructura Rs-18, estructura Rs-19, estructura Rs-20, estructura Rs-21, estructura Rs-22, estructura Rs-23, estructura Rs-24, estructura Rs-25, estructura Rs-26, estructura Rs-27, estructura Rs-28, estructura Rs-29, estructura Rs-30, estructura Rs-31, estructura Rs-32, estructura Rs-33, estructura Rs-34, estructura Rs-35, estructura Rs-36, estructura Rs-37, estructura Rs-38, estructura Rs-39, estructura Rs-40, estructura Rs-41, estructura Rs-42, estructura Rs-43, estructura Rs-44, estructura Rs-45, y estructura Rs-46 W es seleccionado del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxi sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, estructura Wa, estructura W-1, estructura de W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura. W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18; Z es seleccionado del grupo que consiste de CH2, S, SO, S02, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CR6, R6, -C( = 0)- y O; AA representa cualquier aminoácido; cada m y n se selecciona independientemente del grupo de 0 y entero; HA es seleccionado del grupo que consiste de nada; clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfico, ácido bisulfico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotinico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisinico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucaronico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico; R es seleccionado del grupo formado por nada, H, CH2C( = 0)OR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde podrá sustituirse cualquier CH2 en R con O, S, P, NR6 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable; R1-R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y residuos heteroarilo sustituido y no sustituido; R5 y R35 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, C( = 0)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, L1-L4-L2-W, y W; R6, R36 y R46 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C( = 0)R5, 2-oxo-1-imidazolidinilo, fenilo, 5-indanilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, 4-hidroxi-1 , 5-napftiridin-3-ilo, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, -C( = 0)-W, -L^-LA-L2-W y W; R7 y R37 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3NHC( = 0)CH2CH(NHR8)C( = 0), R5N = C(NHR6)NHC( = 0)-, C( = 0)CH3, C( = 0)R6, PO(OR5)OR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, L^-L4-L2-Vl y C-( = 0)-W; Re y 38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3 CH2F CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C( = 0)NH2, C3H7l C4H9, C5Hn, R6, C( = 0)Re, C( = 0)NH2, CH2C( = 0)NH2, CH2OC(0)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C( = 0)OR6, CH(CH3)C(0)OR6, CH2C( = 0)OR6, C( = 0)-W, LrL4-L2-W, W, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido; R11 y Ri6 se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, H, CH2C( = 0)OR11 , alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y heteroarilo sustituido y no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de nada, C( = 0), OC( = 0), CH2l CH, S, NH, NR6 y O; X2 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, N02, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, N H2, NHR6, CH3, C2H5, Re. C( = 0)NH2, CH2OC( = 0)NH2, CH2C( = 0)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nS03R5) perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, y alquiloxilo sustituido y no sustituido; X3 se selecciona del grupo que consiste de nada, H, N3, S03W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C( = 0)OW, OW, L,-L4-L2-W, e I; X se selecciona del grupo que consiste de nada, N, CH y CY^ X5 y X35 se seleccionan independientemente del grupo formado por nada, C( = 0), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5; ?e, X36 y 46 siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste de nada, C( = 0), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5; X7 se selecciona del grupo que consiste de nada, C( = 0), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5, Y1. Y31 , Y2, Y32, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, OW, OC(=0)W, L L4-L2-W, OC(=0)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, S03R6, CH2ORs, CH2OC(=0)R6, CH2C(=0)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3S02, R6S02, CH3S03, R6S03, N02, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)n0R6. CH(C(=0)NH2)NHR6, CH2C(=0)NH2, F, Br, I, Cl, CHOHC(=0)NHCH2C(=0)OW, CHOHC^OJ HCHzU-U-L W, NR8C(=0)R5, S02NR5R8, C(=0)R5, SR5, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido; L-i y L31 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de nada, O, S, -0-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, y -S-CH(L3)-0-; L2 y L32 son seleccionados del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(l_3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -0-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, -S-CH(L3)-0-, -O-L3-, -N-L3-, -S-U-, -N(L3)-L5- y L3; L4 y L34 son seleccionados del grupo que consiste de C = 0, para cada L,, L31 L2, L32, L y L34, L3 y L5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C( = 0)OL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno podrá además independientemente sustituirse con O, S, P, NL3 o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable; L6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá ser independientemente sustituido con O, S, N, P(0)OL6, CH = CH, C=C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; L.7 se selecciona independientemente del grupo formado por H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, donde cualquier carbono o hidrógeno podrá ser independientemente sustituido con O, S, N, P (O) OL6, CH = CH, C=C, CHL6, CL6L7, arilo, heteroarilo o grupos cíclicos; y cualquier grupo CH2 puede reemplazarse con O, S o NH.
10. La composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 9, que además tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de estructura P-1, estructura P-2, estructura P-3, estructura P-4, estructura P-5, estructura P-6, estructura P-7, estructura P-8, estructura P-9, estructura P-10, estructura P-11, estructura P-12, estructura P-13, estructura P-14, estructura P-15, estructura P-16, estructura P-17, estructura P-18, estructura P-19, estructura P-20, estructura P-21, estructura P-22, estructura P-23, estructura P-24, estructura P-25, estructura P-26, estructura P-27, estructura P-28, estructura P-29, estructura P-30, estructura P-31, estructura P-32, estructura P-33, estructura P-34, es tructura P- 35, estructura P- 36, estructura P -37, estructura P-38, esi tructura P- -39, estructura P- 40, estructura P -41 , estructura P-42, esl tructura P-•43, estructura P- 44, estructura P -45, estructura P-46, esl ructura P-•47, estructura P- 48, estructura P -49, estructura P-50, 5 esl ructura P-•51 , estructura P- 52, estructura P -53, estructura P-54, esl tructura P-•55, estructura P- 56, estructura P -57, estructura P-58, esl ructura P-¦59, estructura P- 60, estructura P -61 , estructura P-62, esl ructura P-¦63, estructura P- 64, estructura P -65, estructura P-66, esl ructura P-¦67, estructura P- 68, estructura P -69, estructura P-70, 10 esl ructura P-•71 , estructura P- 72, estructura P -73, estructura P-74, esl ructura P-¦75, estructura P- 76, estructura P -77, estructura P-78, esl tructura P-¦79, estructura P- 80, estructura P -81, estructura P-82, esl ructura P-¦83, estructura P- 84, estructura P -85, estructura P-86, esl ructura 1 -1, estructura I -2, estructura I-3, estructura I-4, 15 esl ructura 1 -5, estructura I -6, estructura I-7, estructura I-8, esl ructura l- 9, estructura -10, estructura - 11 , estructura 1-12, esl ructura I- 13, estructura l- 14, estructura l -15, estructura 1-16, esl ructura l- 17, estructura l- 18, estructura i -19, estructura I-20, esl ructura i- 21 , estructura I- 22, estructura i -23, estructura I-24, 20 esl tructura i- 25, estructura i- 26, estructura i -27, estructura I-28, esl tructura I- 29, estructura i- 30, estructura i -31 , estructura I-32, esl tructura 1-¦33, estructura S-1, estructura S-2, estructura S-3, es tructura s -4, estructura s -5, estructura 3-6, estructura S-7, esl tructura s -8, estructura s- 9, estructura s- 10, estructura S-11, 25 esl tructura s-¦12, estructura s- 13, estructura s -14, estructura S-15, estructura S-16, estructura S-17, estructura S-18, estructura S-19, estructura S-20, estructura T-1 , estructura T-2, estructura T-3, estructura T-4, estructura T-5, estructura T-6, estructura T-7, estructura T-8, estructura T-9, estructura T-10, estructura T-11, estructura T-12, estructura T-13, estructura T-14, estructura T-15, y estructura T-16 que incluye estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; m, n, R), R2, R5, R35, R6, R36, R46, R7> Reí 38. T, W, X, X2, X4, X5, X35, ?ß, X36> 6. 7, Y 1 Y?> Y311 Y321 Y3, Z, AA, HA, R, Rs, y R11-R16 siendo definidos igual que antes en las reivindicaciones 8 y 9.
11. Una composición farmacéutica que comprende una composición de alta penetración de conformidad con la reivindicación 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en la cual el portador farmacéuticamente aceptable es polar.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en la cual el portador farmacéuticamente aceptable es seleccionado del grupo de alcohol, acetona, éster, agua y solución acuosa.
14. Un método para penetrar una barrera biológica, que comprende la administración a la barrera biológica de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11.
15. Un método de selección de HPP de un antimicrobiano o un compuesto relacionado con antimicrobiano para un carácter deseado, que comprende los siguientes pasos: 1) unir covalentemente una unidad funcional que comprende un antimicrobiano o un compuesto relacionado con antimicrobiano a una unidad de transporte a través de un enlazador para formar una composición de prueba; 2) administrar la composición de prueba a un individuo biológico o una barrera biológica; y 3) determinar si la composición de la prueba tiene un carácter deseado.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el carácter deseado es seleccionado del grupo que consiste de: 1) la capacidad de la composición de prueba para penetrar las barreras biológicas; 2) la capacidad de la composición de la prueba para convertir a un fármaco principal o a un agente activo; 3) la tasa de penetración de la composición de prueba; 4) la eficiencia de la composición de prueba; y 5) la eficacia de la composición de prueba.
17. Un método para diagnosticar una condición en un individuo biológico, que comprende los siguientes pasos: 1) administrar una composición de acuerdo con la reivindicación 9 al individuo biológico; 2) detectar la presencia, ubicación o cantidad de la composición del individuo biológico; y 3) detectar una condición en el individuo biológico.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, se etiqueta la composición.
19. Un método para diagnosticar una condición en un individuo biológico, que comprende los siguientes pasos: 1) administrar una composición de acuerdo con la reivindicación 11 al individuo biológico; 2) detectar la presencia, ubicación o cantidad de la composición en el individuo biológico; y 3) detectar una condición en el individuo biológico.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se etiqueta la composición.
21. Un método para tratar una condición en un individuo biológico, que comprende administrar al individuo biológico la composición de alta penetración de acuerdo con la reivindicación 9 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición que es seleccionada del grupo que consiste de dolor, lesiones y condiciones relacionados con microorganismos.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la condición relacionada con el microorganismo que es seleccionada del grupo que consiste de condiciones relacionadas con bacterias, condiciones relacionadas con protozoos, condiciones relacionadas con hongos y afecciones causadas por virus.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición relacionada con bacterias es seleccionada de grupo que consiste de infecciones, plaga, peste bubónica y peste neumónica, ántrax, ántrax cutáneo, ántrax pulmonar y ántrax gastrointestinal, enfermedad de lyme, brucelosis, tosferina, enteritis aguda, infección respiratoria, psitacosis, uretritis nongonococal, tracoma, conjuntivitis de inclusión del recién nacido, linfogranuloma venéreo, colitis seudomembranosa, gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, ce (ulitis anaerobia, difteria, diarrea, meningitis en recién nacidos, colitis hemorrágica, síndrome hemolítico urémico, tularemia, neumonía, bronquitis, úlcera péptica, enfermedad del legionario, fiebre de Pontiac, leptospirosis, listeriosis, lepra, tuberculosis, neumonía de micoplasma, gonorrea, oftalmía neonatal, artritis séptica, enfermedad meningocócica, síndrome de waterhouse-friderichsen, fiebre de manchas de las Montañas rocosas, salmonelosis tipo fiebre tifoidea, salmonelosis con gastroenteritis y enterocolitis, disentería bacilar/shigelosis, cistitis, meningitis, y septicemia, endometritis, otitis media, sinusitis, sífilis, fascitis necrotizante, faringitis estreptococal , faringitis, escarlatina, fiebre reumática, impétigo, erisipela, fiebre puerperal y cólera.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la condición de infección es seleccionada del grupo que consiste de condición de infección en un órgano seleccionado del grupo que consiste del hígado, pulmón, estómago, cerebro, ríñones, corazón, oreja, ojo,, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto estómago, colon-recto, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, ano-recto y prurito anal, infecciones respiratorias, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, infecciones nosocomiales, infección por pseudomonas, infecciones de estafilococos coagulasa positivo, infección de la piel, toxinosas, endocarditis infecciosa aguda, septicemia, neumonía necrotízante, infecciones de prótesis implantadas, e infecciones oportunistas con septicemia y neumonía.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición relacionada con protozoos se selecciona del grupo que consiste de malaria, enfermedad del sueño y toxoplasmosis.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición relacionada con hongos se selecciona del grupo que consiste de aspergilosis, blastomicosis, tiña, candidiasis, coccidioidomicois, criptococosis, histoplasmosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis y zigomicosis.
28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición relacionada se selecciona del grupo que consiste de gripe, fiebre amarilla y SIDA.
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