JP2012529443A - 抗菌薬および抗菌薬関連化合物の高透過性組成物またはプロドラッグ - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
- C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
- C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
- C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
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- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
- C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
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- C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
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- C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/32—Esters thereof
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる2009年6月10日出願の米国特許出願第12/482373号の部分継続出願であり、この米国特許出願に対する優先権を請求する。本出願はまた、参照により本明細書に組み込まれる2009年6月10日出願の中国特許出願第200910141944.Xに対する優先権も請求する。
本発明の一態様は、高透過性プロドラッグ(HPP)または高透過性組成物(HPC)に関する。本明細書で使用する「高透過性プロドラッグ」もしくは「HPP」または「高透過性組成物」もしくは「HPC」という用語は、リンカーを通して輸送単位と共有結合した機能単位を含む組成物を指す。
からなる群から選択され;
X1は、H、OH、OCH3、OC2H5、OR6、C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2OC(=O)R6、OC(=O)CH3、OC(=O)R6、CH2OCH3、CH3、C2H5、R6、Cl、F、Br、I、HC=CHCH3、HC=CH2、CH2OCH3、CH2OR6、S(CH2)n−NHR7、構造X1−1、構造X1−2、構造X1−3、構造X1−4、構造X1−5、構造X1−6、構造X1−7、構造X1−8、構造X1−9、構造X1−10、構造X1−11、構造X1−12、構造X1−13、構造X1−14、構造X1−15、構造X1−16、構造X1−17、構造X1−18、構造X1−19、構造X1−20、構造X1−21、構造X1−22、構造X1−23、構造X1−24、構造X1−25、構造X1−26、構造X1−27、構造X1−28、構造X1−29、構造X1−30、構造X1−31、構造X1−32、構造X1−33、構造X1−34、構造X1−35、構造X1−36、構造X1−37、構造X1−38、構造X1−39、構造X1−40、構造X1−41、構造X1−42、構造X1−43、構造X1−44、構造X1−45、構造X1−46、構造X1−47、構造X1−48、構造X1−49、構造X1−50、構造X1−51、構造X1−52、構造X1−53、構造X1−54、構造X1−55、構造X1−56、構造X1−57、構造X1−58、構造X1−59、構造X1−60、構造X1−61、構造X1−62、構造X1−63、構造X1−64、構造X1−65、構造X1−66、構造X1−67、構造X1−68、構造X1−69、構造X1−70、構造X1−71、構造X1−72、構造X1−73、構造X1−74、構造X1−75、構造X1−76、構造X1−77、構造X1−78、構造X1−79、構造X1−80、構造X1−81、および構造X1−82からなる群から選択され;
Yと一緒になったRs−は、R6OCH2C(R5)=である、または単独で、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH−、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH−、CF3SCH2C(=O)NH−、CF3CH2C(=O)NH−、CHF2SCH2C(=O)NH−、CH2FSCH2C(=O)NH−、NH2C(=O)CHFS−CH2C(=O)NH−、R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH−、R7NHCH(L1−L4−L2−W)CH2SCH2C(=O)NH−、CNCH2SCH2C(=O)NH−、CH3(CH2)nC(=O)NH−、R7N=CHNR7CH2CH2S−、R7N=C(NHR7)NHC(=O)−、R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2、CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH−、(CH3)2C(OR6)−、CNCH2C(=O)NH−、CNCH2CH2S−、R7HN=CH(NR7)CH2CH2S−、CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH−、CH3CH(OH)−、CH3CH(OR8)−、CH3CH(Y1)−、(CH3)2CH−、CH3CH2−、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH−、構造Rs−1、構造Rs−2、構造Rs−3、構造Rs−4、構造Rs−5、構造Rs−6、構造Rs−7、構造Rs−8、構造Rs−9、構造Rs−10、構造Rs−11、構造Rs−12、構造Rs−13、構造Rs−14、構造Rs−15、構造Rs−16、構造Rs−17、構造Rs−18、構造Rs−19、構造Rs−20、構造Rs−21、構造Rs−22、構造Rs−23、構造Rs−24、構造Rs−25、構造Rs−26、構造Rs−27、構造Rs−28、構造Rs−29、構造Rs−30、構造Rs−31、構造Rs−32、構造Rs−33、構造Rs−34、構造Rs−35、構造Rs−36、構造Rs−37、構造Rs−38、構造Rs−39、構造Rs−40、構造Rs−41、構造Rs−42、構造Rs−43、構造Rs−44、構造Rs−45、および構造Rs−46からなる群から選択され;
Wは、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、構造Wa、構造W−1、構造W−2、構造W−3、構造W−4、構造W−5、構造W−6、構造W−7、構造W−8、構造W−9、構造W−10、構造W−11、構造W−12、構造W−13、構造W−14、構造W−15、構造W−16、構造W−17、および構造W−18からなる群から選択され;
Zは、CH2、S、SO、SO2、NH、NR6、CHCH3、CHCH2CH3、CHR6、R6、−C(=O)−、およびOからなる群から選択され;
AAは、任意のアミノ酸を表し;
mおよびnの各々は、独立に、0および整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、...からなる群から選択され;
HAは、何もない、および薬学的に許容される酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸(sulfuric acid)、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸(glucuronic acid)、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され;
Rは、何もない、H、CH2C(=O)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR中の任意のCH2は、O、S、P、NR6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく;
R1〜R3は、独立に、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され;
R5およびR35は、独立に、H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−C(=O)−W、L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R6、R36、およびR46は、独立に、H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2−オキソ−1−イミダゾリジニル、フェニル、5−インダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−C(=O)−W、−L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R7およびR37は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)−、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、L1−L4−L2−W、ならびにC−(=O)−Wからなる群から選択され;
R8およびR38は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)−W、L1−L4−L2−W、W、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R11〜R16は、独立に、何もない、H、CH2C(=O)OR11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
X2は、H、C(=O)、C(=S)、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、I、NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、R6、C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、CH2C(=O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、CH2(CH2)nSO3R5、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され;
X3は、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、OCH3、OR6、CH3、R6、C(=O)、C(=S)、C(=O)OW、OW、L1−L4−L2−W、およびIからなる群から選択され;
X4は、N、CH、およびCY1からなる群から選択され;
X5およびX35は、独立に、何もない、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
Y1、Y31、Y2、Y32、Y3、およびY4は、独立に、H、OH、OW、OC(=O)W、L1−L4−L2−W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH2L1−L4−L2−W、NR8C(=O)R5、SO2NR5R8、C(=O)R5、SR5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され;
L1は、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、および−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L2は、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−N−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−、およびL3からなる群から選択され;
L4は、C=O、C=S、
L1、L2、およびL4の各々について、L3およびL5は、独立に、何もない、H、CH2C(=O)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、P、NL3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく;
L6は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
L7は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
任意のCH2基は、O、S、またはNHにより置換されていてもよい。
ここで、
n、R5、R7、X5、X35、Y1、Y2、Y31、Y32、Y3、およびY4は、上と同様に定義され;
L31は、上のL1と同様に定義され、L32は、上のL2と同様に定義され、L34は、上のL4と同様に定義され、ある実施形態では、−L1−L4−L2−および−L31−L34−L32−は、独立に、−O−、−X−、−O−X−、−N−X−、−S−X−、−X5−、−O−X5−、−N−X5−、−S−X5−、−O−X7−、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−C(=O)−N−、およびC(=O)−X−からなる群から選択され;
Xは、何もない、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、NH、NR6、およびOからなる群から選択され;
X6、X36、およびX46は、独立に、何もない、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
X7は、何もない、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択される。
ここで、
m=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、...;
n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、...;
R1は、H、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルキルオキシル、C1〜C20アルケニル、C1〜C20アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、H、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルキルオキシル、C1〜C20アルケニル、C1〜C20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され;
R3は、H、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルキルオキシル、C1〜C20アルケニル、C1〜C20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され;
R5およびR35は、独立に、H、−C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OR6、Cl、F、Br、I、C1〜C20アルキル、C1〜C20シクロアルキル、C1〜C20アルキルオキシル、C1〜C20シクロアルキルオキシル、C1〜C20アルケニル、C1〜C20シクロアルケニル、C1〜C20シクロアルキニル、C1〜C20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C(=O)−W、およびWからなる群から選択され;
R6、R36、およびR46は、独立に、H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2−オキソ−1−イミダゾリジニル、フェニル、5−インダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル、C1〜C12アルキル、C1〜C12シクロアルキル、C1〜C12アルキルオキシル、C1〜C12シクロアルキルオキシル、C1〜C12アルケニル、C1〜C12シクロアルケニル、C1〜C12シクロアルキニル、C1〜C12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C(=O)−W、およびWからなる群から選択され;
R7およびR37は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)−、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、C1〜C20アルキル、C1〜C20アルキルオキシル、C1〜C20アルケニル、C1〜C20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C(=O)−W、およびWからなる群から選択され;
R8およびR38は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)−Wからなる群から選択され;
X2は、何もない、H、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、I、NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、R6、C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、CH2C(=O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、CH2(CH2)nSO3R5、C1~8アルキル、C1~8アルキルチオ、C1~8アルキルアミノ、およびC1~8アルキルオキシルからなる群から選択され;
X3は、何もない、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、OCH3、OR6、CH3、R6、C(=O)OW、OW、およびIからなる群から選択され;
X4は、何もない、N、CH、およびCY1からなる群から選択され;
X5およびX35は、独立に、何もない、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
Y1、Y31、Y2、Y32、Y3、およびY4の各々は、独立に、H、OH、OW、OC(=O)W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)R8、OCH3、OC2H5、CH3SO2、R6SO2、R6SO3OR6、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、およびClからなる群から選択され;
Z、AA、HA、R、Rs、Y、R11〜R16、X、L1、L2、L4、L31、L32、L34、およびWは、上と同様に定義され;
任意のCH2基は、O、S、NR6、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよい。
構造L−1
を有し、ここで、
Fは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPの機能単位である。Fの例としては、上で定義される構造F−1、構造FP−1、構造FP−2、構造FP−3、構造FP−4、構造FP−5、構造FP−6、構造FP−7、構造FP−8、構造FP−9、構造FP−10、構造FP−11、構造FP−12、構造FP−13、構造FP−14、構造FP−15、構造FP−16、構造FP−17、構造FP−18、構造FP−19、構造FP−20、構造FP−21、構造FP−22、構造FP−23、構造FP−24、構造FP−25、構造FP−26、構造FP−27、構造FP−28、構造FP−29、構造FP−30、構造FP−31、構造FP−32、構造FP−33、構造FP−34、構造FP−35、構造FP−36、構造FP−37、構造FP−38、構造FP−39、構造FP−40、構造FP−41、構造FP−42、構造FP−43、構造FP−44、構造FP−45、構造FP−46、構造FP−47、構造FP−48、構造FP−49、構造FP−50、構造FP−51、構造FP−52、構造FP−53、構造FP−54、構造FP−55、構造FP−56、構造FP−57、構造FP−58、構造FP−59、構造FP−60、構造FP−61、構造FP−62、構造FP−63、構造FP−64、構造FP−65、構造FP−66、構造FP−67、構造FP−68、構造FP−69、構造FP−70、構造FP−71、構造FP−72、構造FP−73、構造FP−74、構造FP−75、構造FP−76、構造FP−77、構造FP−78、構造FP−79、構造FP−80、構造FP−81、構造FP−82、構造FP−83、構造FP−84、構造FP−85、構造FP−86、構造FI−1、構造FI−2、構造FI−3、構造FI−4、構造FI−5、構造FI−6、構造FI−7、構造FI−8、構造FI−9、構造FI−10、構造FI−11、構造FI−12、構造FI−13、構造FI−14、構造FI−15、構造FI−16、構造FI−17、構造FI−18、構造FI−19、構造FI−20、構造FI−21、構造FI−22、構造FI−23、構造FI−24、構造FI−25、構造FI−26、構造FI−27、構造FI−28、構造FI−29、構造FI−30、構造FI−31、構造FI−32、構造FI−33、構造FS−1、構造FS−2、構造FS−3、構造FS−4、構造FS−5、構造FS−6、構造FS−7、構造FS−8、構造FS−9、構造FS−10、構造FS−11、構造FS−12、構造FS−13、構造FS−14、構造FS−15、構造FS−16、構造FS−17、構造FS−18、構造FS−19、構造FS−20、構造FT−1、構造FT−2、構造FT−3、構造FT−4、構造FT−5、構造FT−6、構造FT−7、構造FT−8、構造FT−9、構造FT−10、構造FT−11、構造FT−12、構造FT−13、構造FT−14、構造FT−15、および構造FT−16が挙げられ;
Tは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPの輸送単位である。例えば、Tは、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換第二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換第三級アミン基、上で定義される構造W−1、構造W−2、構造W−3、構造W−4、構造W−5、構造W−6、構造W−7、構造W−8、構造W−9、構造W−10、構造W−11、構造W−12、構造W−13、構造W−14、構造W−15、構造W−16、構造W−17、および構造W−18からなる群から選択され;
L1、L31、L2、L32、L4、およびL34は、上と同様に定義され、ある実施形態では、−L1−L4−L2−および−L31−L34−L32−は、独立に、−O−、−X−、−O−X−、−N−X−、−S−X−、−X5−、−O−X5−、−N−X5−、−S−X5−、−O−X7−、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−C(=O)−N−、およびC(=O)−X−(式中、X、X5、およびX7は、上と同様に定義される)からなる群から選択される。
ここで、
m、n、R1、R2、R5、R35、R6、R36、R46、R7、R8、R38、T、W、X、X2、X4、X5、X35、X6、X36、X46、X7、Y1、Y2、Y31、Y32、Y3、Y4、Z、AA、HA、R、Rs、およびR11〜R16は、上と同様に定義される。
本発明の別の態様は、少なくとも1つの抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPP、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
i)生物学的障壁を透過する方法
本発明の別の態様は、生物学的被験体の1つまたは複数の生物学的障壁の透過において、本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物学的被験体に抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のHPP、またはその医薬組成物を投与するステップを含む。ある実施形態では、HPPは、その親薬物よりも、約20倍以上、50倍以上、約100倍以上、約200倍以上、約300倍以上、約500倍以上、約1000倍以上高い1つまたは複数の生物学的障壁を通る透過率を示す。
本発明の別の態様は、生物系の状態の診断において本発明の組成物を使用する方法に関する。この方法は、以下のステップを含む:
1)生物学的被験体に抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPを含む組成物を投与するステップ;
2)生物学的被験体中のHPP、HPPの機能単位、もしくはその代謝産物の存在、位置、または量を検出するステップ;および
3)生物系の状態を決定するステップ。
(a)35S、14C、13C、15N、125I、3H、および131Iなどの放射性同位元素。当技術分野で既知の技術を使用して診断用薬を放射性同位元素で標識することができ、シンチレーション測定を使用して放射能を測定することができる;さらに、炭素および窒素標識用の電子常磁性共鳴用に、診断用薬をスピン標識することができる。
(b)BODIPY、BODIPY類似体、希土類キレート(ユーロピウムキレート)、フルオレセインおよびその誘導体、FITC、5,6−カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、ならびにテキサスレッドなどの蛍光剤。蛍光は、蛍光光度計を使用して定量化できる。
(c)ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−6−リン酸脱水素酵素)、複素環オキシダーゼ(ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼなど)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどの種々の酵素−基質薬剤。酵素−基質の組み合わせの例としては、例えば、(i)基質としての水素ペルオキシダーゼと西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)で、ここでは水素ペルオキシダーゼが色素前駆体を酸化する(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB));(ii)発色基質としてのp−ニトロフェニルリン酸とアルカリホスファターゼ(AP);および(iii)発色基質(例えば、p−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)または蛍光発生基質4−メチルウンベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼとβ−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)が挙げられる。
本発明の別の態様は、所望の特徴についてHPPをスクリーニングする方法に関する。
1)リンカーを通して試験機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ(または、リンカーを通して機能単位と試験輸送単位を共有結合させるステップ、または試験リンカーを通して機能単位と輸送単位を共有結合させるステップ);
2)生物系に試験組成物を投与するステップ;および
3)試験組成物が所望の性質または特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む。
本発明の別の態様は、生物系の状態の治療において本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物系に医薬組成物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、生物系または被験体に、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のHPP、またはその医薬組成物を投与することにより、生物系または被験体の状態の治療において、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のHPP、またはその医薬組成物を使用する方法に関する。
抗菌薬(例えば、抗生物質)および抗菌薬関連化合物は、通常、親水性であり、皮膚膜障壁を透過するのが困難である。抗菌薬または抗菌薬関連化合物を経口摂取する場合、これらは初回通過代謝により不活性化され得る。注射の場合、抗菌薬および抗菌薬関連化合物の投与は有痛性であり、頻繁で高価な来院を必要とするだろう。
請求の発明をよりよく説明するために以下の実施例が提供されるが、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。以下に記載の特定の組成物、材料、および方法は、全体でまたは部分的に、本発明の範囲に入る。これらの特定の組成物、材料、および方法は、本発明を限定することを意図せず、単に本発明の範囲に入る特定の実施形態を説明することを意図している。当業者は、発明能力を行使することなく、かつ本発明の範囲を逸脱することなく、同等の組成物、材料、および方法を開発することができる。本発明の範囲内にまだ残っていながらも、本明細書に記載の手順に多くの変形を加えることができることが理解されよう。このような変形が本発明の範囲に含まれることを本発明者等は意図している。
ある実施形態では、以下の構造F-C:
を有する親化合物は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む構造L−1:
を有するHPPに転換され、
ここで、
F、L1、L2、およびL4は、上で定義され;
Tは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPの輸送単位である。例えば、Tは、上で定義されるWおよびR6からなる群から選択される。
を有する親化合物または親化合物の誘導体(例えば、親化合物の酸ハロゲン化物、混合無水物等)と、
構造Eの化合物:
T−L2−H
構造E
を反応させることによる有機合成により調製され(スキーム1)、
ここで、WCは、OH、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され;
F、L1、L2、L4、およびTは、上で定義される。
を有する親化合物が、以下の構造G:
を有する化合物と反応して、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造L:
構造L−1
のHPPが得られ、
ここで、
F、L1、L2、L4、およびTは、上で定義され;
Tは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPの輸送単位である。例えば、Tは、上で定義されるWおよびR6からなる群から選択され;
Mは、Na、K、または他の金属からなる群から選択される。WNは、OH、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される(スキーム2)。
ペニシリンVカリウム39gを、アセトニトリル100mlに溶解した。酢酸エチル中の2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン.HBr39gを反応混合物に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン.HBr39g(0.15モル)および炭酸水素ナトリウム30gを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル50ml中のHCl3.5gを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物38gが得られた(78.2%)。元素分析:C22H32ClN3O5S;MW:486.0。計算%C:54.37;H:6.64;N:8.65;Cl:7.29;O:16.46;S:6.60;実測%C:54.32;H:6.68;N:8.61;Cl:7.32;O:16.51;S:6.56。
6−(2,6−ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸38gをクロロホルム300mlに溶解した。N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6gを反応混合物に添加した。N,N−ジメチルアミノエタノール11.7gおよび4−ジメチルアミノピリジン2gを反応混合物に添加した。混合物を室温で10時間攪拌した。濾過により固体を除去した。クロロホルム溶液を、5%NaHCO3(2×100ml)および水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除去した。エーテル50ml中のHCl3.5gを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物40gが得られた(77.5%)。元素分析:C23H34ClN3O6S;MW:516.05。計算%C:53.53;H:6.64;N:8.14;Cl:6.87;O:18.60;S:6.21;実測%C:53.49;H:6.68;N:8.11;Cl:6.90;O:18.64;S:6.18。
アセトアミドフェニルアセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩43gをアセトニトリル100mlに溶解した。酢酸エチル中の2−ブロモ−N,N−ジエチルプロピルアミン.HBr40gを反応混合物に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。2−ブロモ−N,N−ジエチルプロピルアミン.HBr40gおよび炭酸水素ナトリウム30gを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル50ml中のHCl3.5gを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物35gが得られた。元素分析:C26H33ClN4O5S;MW:541.11。計算%C:55.49;H:6.89;N:10.35;Cl:6.55;O:14.78;S:5.92;実測%C:55.44;H:6.92;N:10.32;Cl:6.58;O:14.82;S:5.92。
6−(5−メチル−3−フェニル−2−イソキサゾリン−4−カルボキサミド)ペニシラン酸ナトリウム塩50gをアセトニトリル100mlに溶解した。酢酸エチル中の臭化4−ピペリジンエチル.HBr38gを反応混合物に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。臭化4−ピペリジンエチル.HBr38gおよび炭酸水素ナトリウム30gを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル50ml中のHCl3.5gを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物30gが得られた。元素分析:C26H33ClN4O5S;MW:549.08。計算%C:56.88;H:6.06;N:10.20;Cl:6.46;O:14.57;S:5.83;実測%C:56.85;H:6.08;N:10.19;Cl:6.47;O:14.59;S:5.82。
3−[[(アミノカルボニル)オキシ]メチル]−7−メトキシ−8−オキソ−7−[(2−チエニルアセチル)アミノ]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩41gを、アセトニトリル100mlに溶解した。酢酸エチル中の2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン.HBr35gを反応混合物に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン.HBr30gおよび炭酸水素ナトリウム30gを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル50ml中のHCl3.5gを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物30gが得られた。元素分析:C22H31ClN4O7S2;MW:563.08。計算%C:46.93;H:5.55;N:9.95;Cl:6.30;O:19.89;S:11.39;実測%C:46.91;H:5.57;N:9.93;Cl:6.32;O:19.91;S:11.36。
ヒト皮膚を通るHPPおよびその親薬物の透過率は、修正フランツセルによりインビトロで測定した。フランツセルは、2つのチャンバー、上部試料チャンバーおよび下部受容チャンバーを備えていた。上部チャンバーおよび受容チャンバーを分離するヒト皮膚組織(厚さ360〜400μm)は、前部および後部大腿領域から単離した。
無傷の無毛マウスの皮膚および血液−脳関門を通るβ−ラクタム抗生物質のHPPのインビボ透過率を調査した。イソプロパノール1mL中の6−(2,6−ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、6−(5−メチル−3−フェニル−2−イソキサゾリン−4−カルボキサミド)ペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、6−[3−(o−クロロフェニル)−5−メチル−4−イソキサゾールカルボキサミド]ペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリンの20%溶液からなるドナーを、無毛マウスの背中の10cm2にそれぞれ施用した。2時間後、マウスを屠殺した。メタノール5mlを、均質化した血液、肝臓、腎臓、筋肉、または脳1gに添加した。試料を5分間遠心分離し、HPLCにより分析した(表2)。親薬物(メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリン)のみで処理したマウスについては、薬物は検出されなかった。結果は、それぞれの親薬物は皮膚を透過することができないが、これらのプロドラッグは血液−脳関門の高い透過率を有することを示した。
試験化合物(6−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸1−ピペリジンエチルエステル塩酸塩(ペニシリンV−PEE)、ペニシリンV、6−(2,6−ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸2−ピロリジンメチルエステル塩酸塩(メチシリン−PME)、メチシリン、7−[[(2−アセチルアミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩(セフチゾキシム−DEE)、またはセフチゾキシム)0.5mmolを大腸菌懸濁液100mlに添加し、3分間攪拌した。混合物を3000rpmで遠心分離した。上清を廃棄し、沈渣をpH7.4リン酸緩衝液で3回洗浄した。アセトニトリル(100ml)を沈渣に添加し、混合物を2分間60℃に加熱した。アセトニトリル溶液を回収し、蒸発乾固した。HPLCを使用して、試験化合物の量を決定した。結果を表4に示した。
抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPは、ヒト血漿中、良好な収率で急速に親抗菌薬または抗菌薬関連化合物に転換した。
抗菌薬およびそのプロドラッグの最小発育阻止濃度(MIC)を、Jennifer M.Andrews、Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48、suppl.S1、5〜16(2001)に従って評価した。結果(表6a〜6c)は、抗菌薬のHPPが、最小発育阻止濃度(MIC)に従ってメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)のβ−ラクタム耐性を克服することができることを示した。
6−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩(ペニシリンV−DEE)、6−(2,6−ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩(メチシリン−DEE)、および7−[[(2−アセチルアミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩(セフチゾキシム−DEE)の抗真菌活性を、Roether W.等、Mykosen 27(1)、14〜28(1984)に従って評価した。結果を以下の表7に列挙した。
6週齢雌マウス(BALC/cマウス)を、空気感染経路により2.21±0.15×103CFUの結核菌H37Rvに感染させた。20日後、肺中の平均CFUは、8.23±0.27×107CFUであり、次いで治療を開始した。A群は未治療群(n=20)、B群は、イソニアジド/モキシフロキサシン(moxifloxacin)/ピラジナミド(0.18/0.22/1.2mmol/kg、経口で与えた)で45日間治療した群、C群は、イソニアジド/モキシフロキサシン/ピラジナミド(0.18/0.22/1.2mmol/kg、経口で与えた)で90日間治療した群、D群は、N−(N−メチル−フェニルアラニル)イソニアジド(N−メチルフェニルアラニンおよびイソニアジドから製造したプロイソニアジド、経皮的に与えた)/1−シクロプロピル−7−[(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−8−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(プロ−モキシフロキサシン)/ピラジン酸N,N−ジエチルアミノエチルエステル(プロ−ピラジン酸、0.18/0.22/1.2mmol/kg、経皮的に与えた)で45日間治療した群、E群は、プロ−イソニアジド/プロ−モキシフロキサシン/プロ−ピラジン酸(0.18/0.22/1.2mmol/kg、経皮的に与えた)で90日間治療した群、F群は、プロ−イソニアジド/プロ−モキシフロキサシン/プロ−ピラジン酸(0.06/0.07/0.4mmol/kg、経皮的に与えた)で45日間治療した群、およびG群は、プロ−イソニアジド/プロ−モキシフロキサシン/プロ−ピラジン酸(0.06/0.07/0.4mmol/kg、経皮的に与えた)で90日間治療した群であった。治療を止めた後、マウスを治療なしでさらに90日間保ち、次いで、屠殺して治癒を示す陰性の肺培養組織の比率を決定した。結果は、プロドラッグがその親薬物よりも優れており、経皮的に使用することができることを示した(表9aおよび9b)。
水3ml中のN−(N−メチル−フェニルアラニル)イソニアジド(プロ−イソニアジド)40mg/1−シクロプロピル−7−[(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−8−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(プロ−モキシフロキサシン)50mg/ピラジン酸N,N−ジエチルアミノエチルエステル(プロ−ピラジン酸)40mgを、90日間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、胸の皮膚または患者の体の任意の他の皮膚(感染器官の近く)に施用する。
水3ml中の4−ジメチルアミノブチリルアミドフェニル−4’−アミノフェニルスルホン(プロ−ダプソン)30mg/1−シクロプロピル−7−[(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−8−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸ブチルエステル(プロ−モキシフロキサシン)50mg/2(4−ジメチルアミノブチリルチオベンズイミダゾール)15mgを、6ヶ月間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の体の感染器官の近くの皮膚に施用する。
水1ml中の6−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩20mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の感染した耳の近くの皮膚に施用する。
水3ml中のD−α−[(イミダゾリジン−2−オン−1−イル)カルボニルアミノ]ベンジルペニシリン2−ピロリジンメチルエステル塩酸塩80mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の頸部および/または胸の近くの皮膚に施用する。
水2ml中の6−D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニルアミノ)−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩80mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の頸部の近くの皮膚に施用する。
水2ml中の3−[[(アミノカルボニル)オキシ]メチル]−7−メトキシ−8−オキソ−7−[(2−チエニルアセチル)アミノ]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩30mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の口または鼻の中へ噴霧する。
水3ml中の6−D(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニルカルボニルアミノ)−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩80mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の頸部および頭部の近くの皮膚に施用する。
水3ml中の7−(2−チエニルアセトアミド)セファロスポラン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩80mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の臍の近くの皮膚に施用する。
水2ml中の7−[(ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ]−3−[[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩50mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の乳房の近くの皮膚に施用する。
水3ml中の3−[[(アミノカルボニル)オキシ]メチル]−7−[[2−フラニル(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩80mgを、2週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩(1日に2回)、患者の陰部の近くの皮膚に施用する。
Claims (28)
- a)機能単位;
b)リンカー;
c)輸送単位;
を含む抗菌薬または抗菌薬関連化合物の高透過性組成物であって、
前記機能単位は、前記リンカーを通して前記輸送単位と共有結合しており;
前記機能単位は、前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の部分を含み;
前記輸送単位は、プロトン化可能なアミン基を含み;かつ
前記リンカーは、前記高透過性組成物が生物学的障壁を透過した後で切断することができる化学結合を含む、高透過性組成物。 - 前記化学結合が、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、請求項1に記載の高透過性組成物。
- 前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の前記部分が、前記切断可能な結合の切断で前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物に転換される、請求項1に記載の高透過性組成物。
- 前記機能単位が、β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分の親油性誘導体を含む、請求項1に記載の高透過性組成物。
- 前記親油性誘導体が、炭酸塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、N−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、請求項4に記載の高透過性組成物。
- 前記β−ラクタム抗生物質または前記β−ラクタム抗生物質関連化合物が、β−ラクタム抗生物質、β−ラクタム抗生物質代謝産物、およびβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質代謝産物に代謝され得る薬剤、ならびにその類似体からなる群から選択される、請求項1に記載の高透過性組成物。
- 前記プロトン化可能なアミン基が、置換および非置換第一級アミン基、置換および非置換第二級アミン基、ならびに置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される、請求項1に記載の高浸透性組成物。
- 前記プロトン化可能なアミン基が、ぞの立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造W−1、構造W−2、構造W−3、構造W−4、構造W−5、構造W−6、構造W−7、構造W−8、構造W−9、構造W−10、構造W−11、構造W−12、構造W−13、構造W−14、構造W−15、構造W−16、構造W−17、および構造W−18からなる群から選択され;
HAは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され;
Rは、何もない、H、CH2COOR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR中の任意のCH2は、O、S、P、NR6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく;
R1〜R2は、独立に、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され;
R5は、H、CONH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、COW、L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R6は、H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、COR5、2−オキソ−1−イミダゾリジニル、フェニル、5−インダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−C(=O)−W、−L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R11〜R16は、独立に、何もない、H、CH2COOR11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
L1は、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、および−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L2は、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−N−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−、およびL3からなる群から選択され;
L4は、C=O、C=S、
L1、L2、およびL4の各々について、L3およびL5は、独立に、何もない、H、CH2C(=O)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、P、NL3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく;
L6は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
L7は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
Wは、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造W−1、構造W−2、構造W−3、構造W−4、構造W−5、構造W−6、構造W−7、構造W−8、構造W−9、構造W−10、構造W−11、構造W−12、構造W−13、構造W−14、構造W−15、構造W−16、構造W−17、構造W−18、および構造Waからなる群から選択される、
請求項7に記載の高透過性組成物。 - その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、
以下の化学構造:
を有する高透過性組成物であって;
Fは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造F−1、構造FP−1、構造FP−2、構造FP−3、構造FP−4、構造FP−5、構造FP−6、構造FP−7、構造FP−8、構造FP−9、構造FP−10、構造FP−11、構造FP−12、構造FP−13、構造FP−14、構造FP−15、構造FP−16、構造FP−17、構造FP−18、構造FP−19、構造FP−20、構造FP−21、構造FP−22、構造FP−23、構造FP−24、構造FP−25、構造FP−26、構造FP−27、構造FP−28、構造FP−29、構造FP−30、FP−31、構造FP−32、構造FP−33、構造FP−34、構造FP−35、構造FP−36、構造FP−37、構造FP−38、構造FP−39、構造FP−40、FP−41、構造FP−42、構造FP−43、構造FP−44、構造FP−45、構造FP−46、構造FP−47、構造FP−48、構造FP−49、構造FP−50、FP−51、構造FP−52、構造FP−53、構造FP−54、構造FP−55、構造FP−56、構造FP−57、構造FP−58、構造FP−59、構造FP−60、FP−61、構造FP−62、構造FP−63、構造FP−64、構造FP−65、構造FP−66、構造FP−67、構造FP−68、構造FP−69、構造FP−70、FP−71、構造FP−72、構造FP−73、構造FP−74、構造FP−75、構造FP−76、構造FP−77、構造FP−78、構造FP−79、構造FP−80、FP−81、構造FP−82、構造FP−83、構造FP−84、構造FP−85、構造FP−86、構造FI−1、構造FI−2、構造FI−3、構造FI−4、構造FI−5、構造FI−6、構造FI−7、構造FI−8、構造FI−9、構造FI−10、構造FI−11、構造FI−12、構造FI−13、構造FI−14、構造FI−15、構造FI−16、構造FI−17、構造FI−18、構造FI−19、構造FI−20、構造FI−21、構造FI−22、構造FI−23、構造FI−24、構造FI−25、構造FI−26、構造FI−27、構造FI−28、構造FI−29、構造FI−30、構造FI−31、構造FI−32、構造FI−33、構造FS−1、構造FS−2、構造FS−3、構造FS−4、構造FS−5、構造FS−6、構造FS−7、構造FS−8、構造FS−9、構造FS−10、構造FS−11、構造FS−12、構造FS−13、構造FS−14、構造FS−15、構造FS−16、構造FS−17、構造FS−18、構造FS−19、構造FS−20、構造FT−1、構造FT−2、構造FT−3、構造FT−4、構造FT−5、構造FT−6、構造FT−7、構造FT−8、構造FT−9、構造FT−10、構造FT−11、構造FT−12、構造FT−13、構造FT−14、構造FT−15、および構造FT−16からなる群から選択される構造を有するβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分を含み;
Yは、H、OH、NHCHO、NHC(=O)R6、OC(=O)CH3、OC(=O)R6、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、OC2F5、OC3F7、F、Br、I、Cl、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され;
からなる群から選択され;
X1は、H、OH、OCH3、OC2H5、OR6、C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、CH2OC(=O)CH3、CH2OC(=O)R6、OC(=O)CH3、OC(=O)R6、CH2OCH3、CH3、C2H5、R6、Cl,F、Br、I、HC=CHCH3、HC=CH2、CH2OCH3、CH2OR6、S(CH2)n−NHR7、構造X1−1、構造X1−2、構造X1−3、構造X1−4、構造X1−5、構造X1−6、構造X1−7、構造X1−8、構造X1−9、構造X1−10、構造X1−11、構造X1−12、構造X1−13、構造X1−14、構造X1−15、構造X1−16、構造X1−17、構造X1−18、構造X1−19、構造X1−20、構造X1−21、構造X1−22、構造X1−23、構造X1−24、構造X1−25、構造X1−26、構造X1−27、構造X1−28、構造X1−29、構造X1−30、構造X1−31、構造X1−32、構造X1−33、構造X1−34、構造X1−35、構造X1−36、構造X1−37、構造X1−38、構造X1−39、構造X1−40、構造X1−41、構造X1−42、構造X1−43、構造X1−44、構造X1−45、構造X1−46、構造X1−47、構造X1−48、構造X1−49、構造X1−50、構造X1−51、構造X1−52、構造X1−53、構造X1−54、構造X1−55、構造X1−56、構造X1−57、構造X1−58、構造X1−59、構造X1−60、構造X1−61、構造X1−62、構造X1−63、構造X1−64、構造X1−65、構造X1−66、構造X1−67、構造X1−68、構造X1−69、構造X1−70、構造X1−71、構造X1−72、構造X1−73、構造X1−74、構造X1−75、構造X1−76、構造X1−77、構造X1−78、構造X1−79、構造X1−80、構造X1−81、および構造X1−82からなる群から選択され;
Yと一緒になったRs−は、R6OCH2C(R5)=である、または単独で、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH−、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH−、CF3SCH2C(=O)NH−、CF3CH2C(=O)NH−、CHF2SCH2C(=O)NH−、CH2FSCH2C(=O)NH−、NH2C(=O)CHFS−CH2C(=O)NH−、R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH−、R7NHCH(L1−L4−L2−W)CH2SCH2C(=O)NH−、CNCH2SCH2C(=O)NH−、CH3(CH2)nC(=O)NH−、R7N=CHNR7CH2CH2S−、R7N=C(NHR7)NHC(=O)−、R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2、CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH−、(CH3)2C(OR6)−、CNCH2C(=O)NH−、CNCH2CH2S−、R7HN=CH(NR7)CH2CH2S−、CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH−、CH3CH(OH)−、CH3CH(OR8)−、CH3CH(Y1)−、(CH3)2CH−、CH3CH2−、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH−(式中、nまたはm=0、1、2、3、4、5、6、...)、構造Rs−1、構造Rs−2、構造Rs−3、構造Rs−4、構造Rs−5、構造Rs−6、構造Rs−7、構造Rs−8、構造Rs−9、構造Rs−10、構造Rs−11、構造Rs−12、構造Rs−13、構造Rs−14、構造Rs−15、構造Rs−16、構造Rs−17、構造Rs−18、構造Rs−19、構造Rs−20、構造Rs−21、構造Rs−22、構造Rs−23、構造Rs−24、構造Rs−25、構造Rs−26、構造Rs−27、構造Rs−28、構造Rs−29、構造Rs−30、構造Rs−31、構造Rs−32、構造Rs−33、構造Rs−34、構造Rs−35、構造Rs−36、構造Rs−37、構造Rs−38、構造Rs−39、構造Rs−40、構造Rs−41、構造Rs−42、構造Rs−43、構造Rs−44、構造Rs−45、および構造Rs−46からなる群から選択され;
Wは、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Wa、構造W−1、構造W−2、構造W−3、構造W−4、構造W−5、構造W−6、構造W−7、構造W−8、構造W−9、構造W−10、構造W−11、構造W−12、構造W−13、構造W−14、構造W−15、構造W−16、構造W−17、および構造W−18からなる群から選択され;
Zは、CH2、S、SO、SO2、NH、NR6、CHCH3、CHCH2CH3、CR6、R6、−C(=O)−、およびOからなる群から選択され;
AAは、任意のアミノ酸を表し;
mおよびnの各々は、独立に、0および整数からなる群から選択され;
HAは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され;
Rは、何もない、H、CH2C(=O)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR中の任意のCH2は、O、S、P、NR6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく;
R1〜R3は、独立に、H、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され;
R5およびR35は、独立に、H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−C(=O)−W、L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R6、R36、およびR46は、独立に、H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2−オキソ−1−イミダゾリジニル、フェニル、5−インダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−3−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−C(=O)−W、−L1−L4−L2−W、ならびにWからなる群から選択され;
R7およびR37は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)−、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、L1−L4−L2−W、ならびにC−(=O)−Wからなる群から選択され;
R8およびR38は、独立に、H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)−W、L1−L4−L2−W、W、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R11〜R16は、独立に、何もない、H、CH2C(=O)OR11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、何もない、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、NH、NR6、およびOからなる群から選択され;
X2は、何もない、H、CH2(CH2)nOR8、Cl、F、Br、I、NO2、CN、CF3、C2F5、C3F7、OCF3、OC2F5、NH2、NHR6、CH3、C2H5、R6、C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、CH2C(=O)OR5、CH2(CH2)nN(CH3)2、CH2(CH2)nSO3R5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され;
X3は、何もない、H、N3、SO3W、F、Cl、Br、OH、OCH3、OR6、CH3、R6、C(=O)OW、OW、L1−L4−L2−W、およびIからなる群から選択され;
X4は、何もない、N、CH、およびCY1からなる群から選択され;
X5およびX35は、独立に、何もない、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
X6、X36およびX46は、独立に、何もない、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
X7は、何もない、C(=O)、OC(=O)、CH2、CH、S、O、およびNR5からなる群から選択され;
Y1、Y31、Y2、Y32、Y3、およびY4は、独立に、H、OH、OW、OC(=O)W、L1−L4−L2−W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH2L1−L4−L2−W、NR8C(=O)R5、SO2NR5R8、C(=O)R5、SR5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され;
L1およびL31は、独立に、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、および−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L2およびL32は、独立に、何もない、O、S、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−N−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−、およびL3からなる群から選択され;
L4およびL34は、独立に、C=O、C=S、
L1、L31、L2、L32、L4、およびL34の各々について、L3およびL5は、独立に、何もない、H、CH2C(=O)OR6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、P、NL3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく;
L6は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
L7は、独立に、H、OH、Cl、F、Br、I、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく;
任意のCH2基は、O、S、またはNHにより置換されていてもよい、
高透過性組成物。 - その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造P−1、構造P−2、構造P−3、構造P−4、構造P−5、構造P−6、構造P−7、構造P−8、構造P−9、構造P−10、構造P−11、構造P−12、構造P−13、構造P−14、構造P−15、構造P−16、構造P−17、構造P−18、構造P−19、構造P−20、構造P−21、構造P−22、構造P−23、構造P−24、構造P−25、構造P−26、構造P−27、構造P−28、構造P−29、構造P−30、構造P−31、構造P−32、構造P−33、構造P−34、構造P−35、構造P−36、構造P−37、構造P−38、構造P−39、構造P−40、構造P−41、構造P−42、構造P−43、構造P−44、構造P−45、構造P−46、構造P−47、構造P−48、構造P−49、構造P−50、構造P−51、構造P−52、構造P−53、構造P−54、構造P−55、構造P−56、構造P−57、構造P−58、構造P−59、構造P−60、構造P−61、構造P−62、構造P−63、構造P−64、構造P−65、構造P−66、構造P−67、構造P−68、構造P−69、構造P−70、構造P−71、構造P−72、構造P−73、構造P−74、構造P−75、構造P−76、構造P−77、構造P−78、構造P−79、構造P−80、構造P−81、構造P−82、構造P−83、構造P−84、構造P−85、構造P−86、構造I−1、構造I−2、構造I−3、構造I−4、構造I−5、構造I−6、構造I−7、構造I−8、構造I−9、構造I−10、構造I−11、構造I−12、構造I−13、構造I−14、構造I−15、構造I−16、構造I−17、構造I−18、構造I−19、構造I−20、構造I−21、構造I−22、構造I−23、構造I−24、構造I−25、構造I−26、構造I−27、構造I−28、構造I−29、構造I−30、構造I−31、構造I−32、構造I−33、構造S−1、構造S−2、構造S−3、構造S−4、構造S−5、構造S−6、構造S−7、構造S−8、構造S−9、構造S−10、構造S−11、構造S−12、構造S−13、構造S−14、構造S−15、構造S−16、構造S−17、構造S−18、構造S−19、構造S−20、構造T−1、構造T−2、構造T−3、構造T−4、構造T−5、構造T−6、構造T−7、構造T−8、構造T−9、構造T−10、構造T−11、構造T−12、構造T−13、構造T−14、構造T−15、および構造T−16からなる群から選択される構造を有し;
m、n、R1、R2、R5、R35、R6、R36、R46、R7、R8、R38、T、W、X、X2、X4、X5、X35、X6、X36、X46、X7、Y1、Y2、Y31、Y32、Y3、Y4、Z、AA、HA、R、Rs、およびR11〜R16は、請求項8および請求項9中に上記されるのと同じように定義される、
請求項9に記載の高透過性組成物。 - 請求項9に記載の高透過性組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、極性である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 生物学的障壁に請求項11に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的障壁を透過する方法。
- 以下のステップ:
1)リンカーを通して抗菌薬または抗菌薬関連化合物を含む機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ;
2)生物学的被験体または生物学的障壁に前記試験組成物を投与するステップ;および
3)前記試験組成物が、所望の特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む、所望の特徴について抗菌薬または抗菌薬関連化合物のHPPをスクリーニングする方法。 - 前記所望の特徴が、
1)前記試験組成物が前記生物学的障壁を透過する能力;
2)前記試験組成物が親薬物または活性剤に転換する能力;
3)前記試験組成物の透過率;
4)前記試験組成物の効率;および
5)前記試験組成物の効能
からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。 - 以下のステップ:
1)生物学的被験体に請求項9に記載の組成物を投与するステップ;
2)前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ;および
3)前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。 - 前記組成物が標識される、請求項17に記載の方法。
- 以下のステップ:
1)生物学的被験体に請求項11に記載の組成物を投与するステップ;
2)前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ;および
3)前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。 - 前記組成物が標識される、請求項19に記載の方法。
- 生物学的被験体に、請求項9に記載の高透過性組成物または請求項11に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的被験体の状態を治療する方法。
- 前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢/細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびAIDSからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
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