MX2011010218A - Inhibidores de autotaxina. - Google Patents

Inhibidores de autotaxina.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I). (ver fórmula (I)) como inhibidores de autotaxina y al uso de tales compuestos para el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas que son causadas, mediadas y/o propagadas por mayores niveles de ácido lisofosfático y/o la activación de autotaxina, en particular de diferentes cánceres.

Description

INHIBIDORES DE AUTOTAXINA Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos como inhibidores de autotaxina y al uso de tales compuestos para el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas que son causadas, mediadas y/o propagadas por mayores niveles de ácido lisofosfático y/o la activación de autotaxina, en particular de diferentes cánceres.
Antecedentes de la invención La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel del ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma en pacientes con cáncer de ovario (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol . 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) porque convierte la lisofatidilcolina (LPC) en LPA (Tokumura et al. 2002, J. Biol . Chem. , Vol. 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227).
El LPA es un mediador lipídico intercelular que ejerce influencia sobre una multiplicidad de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Linch REF. : 222181 et al. 2001 Prost . Lipid Med. Vol . 64, página 33). Además, el LPA se halla en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía .
Se mostró que el LPA promueve la proliferación, supervivencia, migración e invasión de células tumorales en tejido adyacente que puede llevar a la formación de metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) . Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación por LPA de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, Mol.. Pharm. Vol 58, página 1188) .
Mayores niveles de LPA, expresión de receptores alterada y respuestas alteradas a LPA pueden contribuir al inicio, progreso o resultado de cáncer de ovario. Por otra parte, LPA también está potencialmente involucrado en cánceres de próstata, mama, melanoma, cabeza y cuello, intestino y tiroides .
Por este motivo, es deseable para el tratamiento de pacientes con tumores la reducción del nivel de LPA. Esto se puede lograr por medio de la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPS como, por ejemplo, la ATX (Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737).
La ATX pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, Immunol . Rev. Vol. 161, página 11). Representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Goto et al., 2004, J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115), ya que se expresa incrementadamente en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, que puede llevar a la formación de metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19, página 241). Además, la ATX produce, junto con otros factores angiogénicos , la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cáncer Res., Vol. 61, página 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia anticáncer y tumoral, en las que el tumor se ha de debilitar (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, página 273-286) .
Estudios de mutagénesis sugieren una función esencial del dominio de PDE de ATX para la generación de LPA. A pesar de que este dominio particular de PDE comparte algo de homología con otros PDE, se considera que puede ser usado como fármaco por NCE .
No se esperan efectos adversos severos para la inhibición de ATX ya que LPA involucrado en la curación de heridas en este contexto se produce por otra vía.
Como la ATX es un blanco relativamente nuevo, la cantidad de datos preclínicos acerca de la producción de proteínas en ensayos in vitro e in vivo es más bien limitada. No se ha descrito un modelo celular dependiente del blanco, pero el LPA en sí es un excelente biomarcador para controlar la inhibición de ATX in vitro e in vivo. No están disponibles ni informaciones estructurales ni compuestos de referencia.
Los compuestos que son capaces de inhibir la ATX se describen en Peng et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17: 1634-1640). Los compuestos allí descritos representan análogos lipidíeos que estructuralmente no comparten similitudes con los compuestos de la presente invención.
Los otros documentos de la técnica anterior son los siguientes : El documento DE 19834751 se refiere a relates a amidinas (hetero) aromáticas sustituidas heterobicíclicas o nitrilos como inhibidores de trombina, agentes antitrombóticos o intermediarios. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento O 99/24035 revela benzotiazolcarboxamidas como inhibidores de la proteína tirosina cinasa. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2002/102380 describe carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos como inhibidores del factor Xa. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2003/097615 se refiere al tratamiento de enfermedades fibroproliferativas tales como neuropatía diabética, que incluye identificar una molécula pequeña no peptídica, unirse selectivamente a un receptor beta cinasa del factor de crecimiento transformante y administrar la molécula a sujetos. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento US 2003/0139431 se refiere al uso de derivados de quinazolina- y quinolino-guanidina para tratar incontinencia urgente, dolor, trastornos de la memoria, trastornos endocrinos, comportamiento psicótico, diabetes, hipertensión y trastornos gastrointestinales. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2004/099192 describe ácidos carboxílicos sustituidos con heterociclo que se pueden usar en el tratamiento de trastornos metabólicos. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2005/003100 trata el uso de derivados de quinazolina para el tratamiento de enfermedades mediadas por el inhibidor de tubulina, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, síndrome linfoproliferativo autoinmune, inflamación e infecciones virales. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2005/023761 se refiere a inhibidores de citoquinas que son de utilidad para el tratamiento de artritis reumatoidea y colitis ulcerativa. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2006/062972 revela compuestos heterocíclicos que funcionan como inhibidores selectivos de enzimas de serina proteasa de la cascada de coagulación y se pueden usar para el tratamiento de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos, angina inestable y síndrome coronario agudo. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2006/066879 se refiere a compuestos benzoheterocíclicos como moduladores del canal de potasio regulado por voltaje. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2006/072828 se refiere a compuestos de quinolina heteroaromáticos que sirven como inhibidores de PDE, en particular inhibidores de PDE10. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos psicóticos, trastornos de la ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del humor y trastornos neurodegenerativos. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2006/074147 describe 4-arilamino-quinazolina como activadores de la cascada de caspasa-3 que se puede usar para el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes, síndrome linfoproliferativo autoinmune, hiperplasia de células sinoviales, inflamación e infecciones virales. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina .
El documento WO 2006/099379 revela derivados de benzoimidazol , benzooxazol y benzotiazol como inhibidores de la betasecretasa . La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2006/108107 trata derivados de diarilamina que son moduladores de receptores nucleares de la hormona esteroide y se pueden usar para el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, arteroesclerosis y obesidad. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2007/030582 se refiere a compuestos de alquilamina como inhibición de la función de canal de potasio 1 que son de utilidad para el tratamiento de arritmia, fibrilación atrial, palpitación atrial, arritmias supraventriculares , trastornos gastrointestinales, esofagitis y asma. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina .
El documento WO 2007/076034 describe compuestos bicíclicos fusionados de areno que funcionan como inhibidores de la replicación del virus de hepatitis C y se pueden usar para el tratamiento de hepatitis C u otras infecciones virales. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2007/110868 describe nuevos compuestos heterocíclicos que exhiben un receptor dopamínico, con preferencia, receptor D4 , la actividad antagonista y/o una actividad inhibidora de PDE5. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de menor libido, trastornos orgásmicos y disfunción eréctil. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2008/038051 se refiere a compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunológicas , tal como fibrosis quística. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2008/038053 trata de compuestos heterocíclicos como inhibidores del canal de potasio dependiente de voltaje. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2008/060621 se refiere a aminopirrolidinas como antagonistas del receptor de quimioquinas . La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
El documento WO 2008/091580 se refiere a amidas fungicidas y a métodos de control de fitoenfermedades causadas por un agente patógeno fúngico. La solicitud de patente no menciona la inhibición de autotaxina.
La citación de toda referencia en esta solicitud no es una admisión de que la referencia es la técnica anterior relevante de la solicitud.
Breve descripción de la invención La presente invención tiene el objeto de proporcionar nuevos inhibidores de autotaxina.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en un aspecto al proporcionar un compuesto según la fórmula (I) forman juntos, de modo independiente, "-N=N-, -C(0)- O-, -C(0)-S-, -C(0)-N(R5) -, -C(0)-C(R6) (R7)-, N=C [N(R8) (R9) ] -" ; está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C(O)-, -C(S)-, -N (RIO) -C (0) -, - C(0) -N(R11) -, -C (R12) (R13) -, enlace simple"; está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C (R14 ) (R15 ) - , -O-, -N(R16)-, -C(O)- NH-, enlace simple"; está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "O, S, N(R17)"; está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo" , en donde "cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo" pueden estar sustituidos, de modo independiente, con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: "(i) "hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl , -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1, -NX2X3 , -N02 , -OH, -0CF3, -SCF3( -SH, -O-SO3H, -OP(0)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(0)NH2, -S03H, -P(0) (0H)2, -C(0)-X4, -C(0)0-X5, -C(0)NH-X6, -C(0)NX7X8, -0-X9, -0 (-X10-O) a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -0(-Xll-0)b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -0C(0)-X13, -OC(0)-0-X14, -0C(0) -NHX15, -0-C (0) -NX16X17 , OP (O) (0X18) (0X19) , -OSi (X20) (X21) (X22) , -OS(02)-X23, -NHC(0)-NH2, -NHC(0)-X24, -NX25C (0) -X26 , -NH-C(0)-0-X27, -NH-C(O) -NH-X28, -NH-C (O) -NX29X30 , -NX31-C (0) -0-X32, -NX33-C(0) -NH-X34, -NX35-C (0) -NX36X37 , -NHS(02)-X38, -NX39S (02) -X40, -S-X41, -S(0)-X42, -S(02)-X43, -S(02)NH-X44, -S (02)NX45X46, -S(02)0-X47, P (0) (0X48) (0X49) , -Si (X50 ) (X51) (X52 ) , -C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2, -C(NH) -NHX54, -C (NH) -NX55X56 , -C(NX57)-NHX58, -C(NX59) -NX60X61, -NH-C (O) -NH-0-X62 , -NH-C (O) -NX63-0-X64, -NX65-C (0) -NX66-0-X67, -N (-C (0) -NH-0-X68)2, - (-C (O) -NX69-O-X70) 2, - (-C (0) -NH-0-X71) (-C(0) -NX72-0-X73) , -C(S)-X74, -C(S)-0-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S) -NX77X78, -C (0) -NH-0-X79 , -C (0) -NX80-0-X81 , -C(S) -NH-0-X82, -C (S) -NX83-0-X84, -C (0) -NH-NH-X85 , -C(0) -NH-NX86X87, -C (0) -NX88-NX89X90 , -C (S) -NH-NH-X91 , -C(S) -NH-NX92X93, -C (S) -NX94-NX95X96 , -C (O) -C (0) -0-X97, -C(0)-C(0)-NH2, -C(0) -C(0) -NHX98, -C(0)-C(0)- NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C (0) -C (S) -O-X102 , C(S) -C(S) -O-X103, -C(S) -C(0) -NH2, -C (S) -C (0) -NHX104 , -C(S)-C(O)-NX105X106, -C (S) -C (S) -NH2 , -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S) -C(S) -NX108X109, -C (O) -C (S) -NH2, -C(0)-C (S) -NHX110 , -C (0) -C (S) -NX111X112" ; en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Xll, X12 , X13 , X14 , X15, X16 , X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24 , X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33 , X34 , X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42 , X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53 , X54, X55, X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62 , X63 , X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72 , X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82 , X83 , X84, X85, X86 , X87, X88, X89, X90 , X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97 , X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, Xlll, X112 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y en donde alternativamente X7 , X8 y/o X16, X17 y/o X29, X30 y/o X36, X37 y/o X45, X46 y/o X55, X56 y/o X60, X61 y/o X77, X78 y/o X86, X87 y/o X89, X90 y/o X92, X93 y/o X95, X96 y/o X99, X100 y/o X105, X106 y/o X108, X109 y/o Xlll, X112, respectivamente, también pueden formar juntos "heterociclilo"; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyentes (i) pueden estar sustituidos, a su vez, de modo independiente entre sí, con uno o varios sustituyentes V iguales o diferentes ; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R7 , R8 , R9, RIO, Rll, R12, R13 , R14 , R15, R16, R17 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "V" ; V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: "(i) "hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, - NHA1, -NA2A3, -N02 , -OH, -0CF3, -SCF3 , -SH, -O-SO3H, - OP(O) (0H)2, -CHO, -COOH, -C(0)NH2, -S03H, -P(0) (OH)2, -C(0)-A4, -C(0)0-A5, -C(0)NH-A6, -C(0)NA7A8, -0-A9, - O(-A10-O)a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -0 ( -All-0) h-A12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -0C(0)-A13, -0C (0) -0-A14 , -0C(0)- NHA15, -O-C(O) -NA16A17, -OP (O) (0A18 ) (0A19 ) , OSi (A20) (A21) (A22) , -OS(02)-A23, -NHC(0)-NH2, NHC(0)-A24, -NA25C (0) -A26, -NH-C (0) -0-A27 , -NH-C (O) -??-?28, -NH-C (O) -NA29A30, -NA31-C (O) -0-A32 , -NA33-C(0)-NH-A34, -NA35-C(0) -NA36A37, -NHS (02) -A38 , NA39S (02) -A40, -S-A41, -S(0)-A42, -S(02)-A43, S(02)NH-A44, -S (02)NA45A46, -S(02)0-A47, P(O) (OA48) (OA49) , -Si (A50 ) (A51 ) (A52 ) , -C(NH)-NH2, -C(NA53)-NH2, -C(NH) -NHA54, -C (NH) -NA55A56 , -C(NA57)-NHA58, -C (NA59) -NA60A61, -NH-C (O) -NH-0-A62 , -NH-C(O)-NA63-0-A64, -NA65-C (O) -NA66-0-A67 , -N ( -C (O) -NH-O-A68)2, -N(-C(O)-NA69-O-A70)2, - ( -C (O) -NH-0-A71 ) ( -C (O) -NA72-0-A73) , -C(S)-A74, -C(S)-0-A75, -C(S)-NH-A76, -C(S) -NA77A78, -C (O) -NH-0-A79 , -C (O) -NA80-O-A81 , -C (S) -NH-0-A82 , -C(S) -NA83-0-A84, -C (O) -NH-NH-A85 , -C (O) -NH-NA86A87, -C (O) -NA88-NA89A90 , -C (S) -NH-NH-A91 , -C(S) -NH-NA92A93, -C (S) -NA94-NA95A96 , -C (O) -C (O) -0-A97, -C (O) -C (O) -NH2 , -C (O) -C (O) -NHA98 , -C(0)-C(0)-NA99A100, -C(S)-C(O)-O-A101, -C (O) -C ( S ) -O-A102 , C(S) -C(S) -O-A103, -C ( S ) -C (O) -NH2 , -C (S) -C (O) -NHA104 , -C (S) -C (O) -NA105A106, -C (S) -C (S) -NH2 , -C(S)-C(S)-NHA107, -C(S) -C(S) -NA108A109, -C (O) -C (S) -NH2 , -C(0)-C(S) -NHA110, -C(0) -C(S) -NA111A112" ; en donde Al, A2 , A3 , A4 , A5, A6 , A7, A8, A9, Al O, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17 , A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27 , A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39; A40, A41, A42, ?43, ?44 , ?45, ?46, ?47, ?48, ?49, ?50, A51, A52 , ?53 , ?54, ?55, ?56 , ?57, ?58, ?59, ?60, A61, ?62, ?63, ?64, ?65, ?66, ?67, ?68, ?69, ?70, A71, ?72 , ?73 , ?74 , ?75, ?76, ?77 , ?78, ?79, ?80, A81, ?82 , ?83 , ?84 , ?85, ?86, ?87, ?88, ?89, ?90, A91, ?92, ?93, ?94 , ?95, ?96, ?97, ?98, ?99, A100, A101, A102, A103, A104, A105, A106, A107, A108, A109, A110, Allí, A112 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y en donde alternativamente A7 , A8 y/o A16, A17 y/o A29, A30 y/o A36, A37 y/o A45, A46 y/o A55, A56 y/o A60, A61 y/o A77, A78 y/o A86, A87 y/o A89, A90 y/o A92, A93 y/o A95, A96 y/o A99, A100 y/o A105, A106 y/o A108, A109 y/o Allí, A112, respectivamente, también pueden formar juntos "heterociclilo" ; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyentes (i) pueden estar sustituidos, a su vez, de modo independiente entre sí, con uno o varios sustituyentes V iguales o dife entes ; es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Descripción detallada de la invención En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: Wx, W2 forman juntos, de modo independiente, "-N=N-, C(0)-0-"; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: Yx está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C(O)-, -N (RIO ) -C (0) - , -C (O) -N (Rll ) - , -0C(0)-, enlace simple" ; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: ? es, de modo independiente, "O"; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: B está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "4-cloro-fenilo, 3-trifluoromet il-fenilo , 4-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometilsulfanil-fenilo, 4- trifluorometoxi-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo , 3 , 5-bis-trifluorometil-fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3 , 5-dicloro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 3 , 4-dicloro-fenilo , 2,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 6-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilo"; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: Rl, R2, R3, R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9, RIO, Rll, R12, R13, R14 , R15 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl, -CN, -CF3, -SF3, -OF3, -O-alquilo, -O-metilo, -N02 , -S (O) 2-metilo" ; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl , -CN, -CF3, -SF3, -OH, -0-alquilo, -O-metilo, -N02, -S (0) 2-metilo" ; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: n es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En otra modalidad preferida, se provee un compuesto según la fórmula (I) y las modalidades anteriores, en donde: Wi, W2 forman juntos, de modo independiente, "-N=N-, C(0) -0-" ; Yi está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C(O)-, - (RIO ) -C (O) - , -C (O) -N (Rll ) - , -0C(0)-, enlace simple" ; ?? es, de modo independiente, "0" ; B está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "4-cloro-fenilo, 3-trifluoromet il-fenilo , 4-trifluoromet il-fenilo, 4-trifluorometilsulfanil-fenilo, 4-trif luorometoxi-fenilo , 3-cloro-4-trif luorometoxi-fenilo, 3 , 5-bis-trifluoromet il-fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-ter- butil-fenilo, 3 , 5-dicloro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo , 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 3 , -dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-brorao-4-fluoro-fenilo, 6-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilo"; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , RIO, Rll, R12, R13, R14 , R15 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl, -CN, -CF3, -SF3, -OF3, -O-alquilo, -0-metilo, -N02, -S (O) 2-metilo" V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl , -CN, -CF3, -SF3, -OH, -O-alquilo, -0-metilo, -N02, -S (O) 2-metilo" ; n es, de modo independiente, 0, 1 ó 2 ,-y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En otro aspecto, el objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente al proveer un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: del ácido riazol-5- il) -2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- 20 tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico 25 del ácido riazol-5- il) -2- [3- (4- trifluorometil- fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] iridin-3- carboxílico del ácido riazol-5- il) -2- [3- (4-isopropil- fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico del ácido riazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro- fenil) - propionil- amino] -4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del ácido 6 2- [3- (4-cloro- fenil) - propionilamino] -6- (2-OXO-2 , 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico ácido ido] - 6- (2-OXO-2, 3- dihidro- benzo- oxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- 10 tetrahidro- tieno [2,3- c] iridin-3- carboxílico ácido l) - -oxo- 2, 3-dihidro- benzooxazol-6- 20 carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno[2,3- c] piridin-3- 25 carboxílico del ácido riazol-5- il) -2- [2- (4-cloro-2- f luoro-f enil) - acetilamino] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] iridin-3- carboxí lico Compuesto Amida del ácido 10 2- [2- (4-cloro-2- f luoro-f enil) - acetilamino] -6- (2-oxo-2,3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno[2,3- c] iridin-3- carboxílico del ácido riazol-5- il) -2- [2- (3-cloro- fenil) - acetilamino] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico del ácido riazol-5- il) -2- [3- (3 , 5-dicloro- fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [2- (3-cloro- fenil) - acetilamino] -6- (2-OXO-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- 10 tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico 2 , 3-dihidro- benzooxazol-6- 20 carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] iridin-3- 25 carboxílico del ácido riazol-5- il) -2- [3- (4-cloro-2- fluoro-fenil) - ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [2- (4-cloro- 2-fluoro- fenil) - acetilamino] -6- piridin-3- ilmetil- 20 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico 25 Compuesto Amida del ácido 17 2- [2- (4-cloro- 2-fluoro- fenil) - acetilamino] -6- piridin-2- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del ácido 18 2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] - 6-piridin-2- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del ácido 19 2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] -6- (piridin-3- carbonil) -4,5, 6, 7-tetrahidro- tieno [2, 3-c]piri- din-3-carboxílico ¿¾mida del ácido 20 2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] -6- piridin-4- ilmetil-4, 5,6,7- tetrahidro-tieno [2, 3-c]piridin-3- caroxílico Compuesto Amida del ácido 21 2- [2- (4-cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] -6- piridin-4- ilmetil-4, 5,6,7- tetrahidro-tieno [2, 3-c]piridin-3- caroxílico Conpuesto Amida del ácido 22 2- [2- (4-cloro- 2-fluoro- fenil) - acetilamino] -6- (2-piridin-3- il-acetil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del ácido 23 2- [2- (4-cloro- 2-fluoro- fenil) - acetilamino] -6- (2-piridin-4- il-acetil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del ácido 24 2- [2- (4-cloro- 2-fluoro- fenil)- acetilamino] -6- (3-piridin-2- il-propionil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto r metílico 25 ácido 6- otriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico Conpuesto Ester metílico 26 del ácido 2-[3- (4-cloro- fenil) -ureido] - 6- (2-OXO-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico zol-5- -3- in-1- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-2- il] -3- (4-cloro- fenil) -urea 3-Amida 6- [ (2- ???-2 , 3-di dro- benzooxazol-6- il) -amida] del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil)- ureido] -lH-indol- 3 , 6-dicarboxílico o- - ácido 2- [2- (4-cloro-2- fluoro-fenil) - 15 acetilamino] - benzotiazol-6- carboxílico l - trifluorometil- fenil) -ureido] - benzotiazol-6- 25 carboxílico o- - ácido 2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] - benzotiazQl-6- carboxilico (ÍH-Benzotriazol- 5-il) -amida del ácido 2- [3- (4- trifluorometil- fenil) -ureido] - benzotiazol-6- caroxílico 3, 5-Dicloro- bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil)*- 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo[3,4- c] iridin-3- 25 carboxílico Compuesto 34 Compuesto 35 Compuesto 36 benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- co enil) - da del 6-(1?- zol-5- carbonil) -4,5, 6 , 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxilico 2 , 5-Dicloro- bencilamida del ácido 6- ( 1H- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] iridin-3- 25 carboxilico Cloro- -etil] - del ácido benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxilico [2- (4-Cloro- fenil) -1- hidroximetil- etil] -amida del ácido 6-(1?- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- 20 tetrahidro-^2H- pirazolo [3,4- c] iridin-3- carboxilico 25 2-Metoxi- bencilamida del ácido 6-(1?- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxilico Cloro- -etil] - del ácido benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- 20 c] piridin-3- carboxilico 25 Nitro- 43 -etil] - del ácido benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Bromo- 44 -etil] - del ácido benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxílico Compuesto 45 Compuesto 46 benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] iridin-3- carboxílico Fluoro- -etil] - del ácido benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxilico Ester 3,5-di- cloro-bencílico del ácido [2- ( ??-benzotria- zol-5-carbo- nil) -1,2,3,4- tetrahidro- isoquinolin-6- il] -carbámico 4-Trifluoro- metilsulf nil- bencilamida del ácido 6-(1?- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Ester 4- 50 trifluorometil- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 1,4,5, 7-tetra- hidro-pirazo- lo [3 , 4-c] piri- din-6-carboxílico Compuesto 3-Bromo-4-fluoro- 51 bencilamida del ácido 6- (lH-ben- zotriazol-5-car- bonil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxílico Ester 3,5- dicloro- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3,4- 10 c] iridin-6- carboxílico Ester 3,5-bis- trifluorometil- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5, 7-tetra- hidro- 20 pirazolo [3 , 4- c] iridin-6- carboxílico 25 ter 3-cloro- ifluorometil- ncílico de ido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Compuesto Ester 3- 55 trifluorometil- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Compuesto Ester 4- 56 trifluorometil- sulfanil- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5, 7-te-tra- hidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Compuesto Ester 4- 57 trifluorometoxi -bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3,4- c] iridin-6- carboxílico Compuesto Ester 3-cloro- 58 4-trifluoro- metoxi-ben- cílico del ácido 3-(lH- benzotriazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] iridin-6- carboxílico Compuesto 59 5- - carbonil] - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- il } -metanona luorometo- ncilamida ácido 6- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- zolo [3 , 4- ridin-3- oxílico luorometi1- ilamida del o 6-(lH- otriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- 20 tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxílico 25 Compuesto (6-metoxi- 62 1,2,3, 4-tetra- hidro-naftalen- 2-il) -amida del ácido 6-(1?- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxilico Compuesto 63 tetrahidro-2H- pirazolo[3,4- c]piridin-3- carbonil] -amino}- 3- (4-tert-butil- fenil) -propiónico Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos antes ilustrados no se corresponden por error, se considera que la estructura química define no ambiguamente el compuesto.
Todos los compuestos revelados con anterioridad genérica o explícitamente, que incluyen los subgrupos/modalidades preferidos de la fórmula (I) revelada en la presente y los compuestos 1 a 63, se mencionan en la presente a continuación como compuestos de la (presente) invención.
La nomenclatura usada en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos .
Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otro modo en la descripción o en las reivindicaciones: El término "no sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto no tiene sustituyentes .
El término "sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto tiene uno o varios sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre sí y no necesitan ser idénticos.
Los términos "alquilo" o "A", así como otros grupos que tienen el prefijo "alqu" a los fines de esta invención se refieren a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden ser ramificados o de cadena lineal y tienen, con preferencia, 1 a 8 átomos de carbono, es decir, alcanilos Ci-C8( alquenilos C2-C8 y alquinilos C2-C8. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo apropiados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentilo, 2- o 3-metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo, etilenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, octadienilo, octadecenilo, octadec-9-enilo , icosenilo, icos-ll-enilo, (Z) -icos-ll-enilo, docosnilo, docos-13-enilo, ( Z) -docos-13-enilo, etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo. Se prefiere en especial alquilo . Un radical alquilo Ci_4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo.
El término "alquilo (C9-C30) " a los fines de la presente invención se refiere a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden ser lineales o ramificados y tienen 9 a 30 átomos de carbono, es decir, alcanilos C9-30, alquenilos C9.3o y alquinilos C9_3o. Los alquenilos C9_30 tienen al menos un enlace doble C-C y los alquinilos C9-30 al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos C9-3o también pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo (C9-C30) apropiados son tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, eicosanilo, cis-13-docosenilo (erucilo) , trans-13-docosenilo (brasidilo) , cis-15-tetracosenilo (nervonilo) y trans-15-tetracosenilo .
El término "cicloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a grupos/radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos saturados y parcialmente insaturados, que tienen 1 a 3 anillos, que contienen 3 a 20, con preferencia, 3 a 12, con máxima preferencia, 3 a 8 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define en la presente con cualquier miembro del anillo posible y deseado. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de los radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo . Se prefieren en especial el cicloalquilo C3-C9 y el cicloalquilo C4-C8. Un radical cicloalquilo C4-C8 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
El término "heterociclilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema mono- o policíclico de 3 a 20, con preferencia, de 5 ó 6 a 14 átomos del anillo que comprenden átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre que son idénticos o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado, mono- o poliinsaturado, pero puede no ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o estar conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden estar unidos a través de cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como cuando el heterociclo se fusiona con un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar por medio de cualquier miembro posible del radical heterociclilo . Los ejemplos de radicales "heterociclilo" apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo , imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, imidazolidinilo, 2-aza-biciclo[2,2,2] octañilo .
El término "arilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14, con preferencia, 5 a 14, con mayor preferencia, 6 a 10 átomos de carbono. El término "arilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical arilo. Los ejemplos de los radicales "arilo" apropiados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero asimismo indanilo, indenilo o 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo . El arilo más preferido es el fenilo .
El término "heteroarilo" a los fines de esta invención se refiere a un radical hidrocarbonado aromático mono- o policíclico de 3 a 15, con preferencia, de 5 a 14, con mayor preferencia, de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 6 5 heteroátomos, con preferencia, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y la de los átomos de oxígeno y azufre es, de modo independiente, 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático como cuando el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical heteroarilo. Los ejemplos del "heteroarilo" apropiado son acridinilo, benzdioxinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxolilo , benzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobencilfuranilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo .
A los fines de la presente invención, los términos "alquil-cicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquil-arilo" , "arilalquilo" , "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definió con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está unido con los compuestos de la fórmula general a través de un radical alquilo, con preferencia, radical alquilo Ci-C8, con mayor preferencia, radical alquilo C1-C4.
El término "alquiloxi" o "alcoxi" a los fines de esta invención se refiere un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n- propiloxi, propoxi, isopropoxi. Se prefiere "alquil Ci-C-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi , ciclooctiloxi . Se prefiere el "cicloalquil C3-Cg-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "heterocicliloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de las fórmulas generales es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi , tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi , piperaziniloxi .
El término "ariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, 1-naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi. Se prefiere feniloxi.
El término "heteroariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi , tiazoliloxi.
El término "carbonilo" o "resto de carbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo -C(0)-.
El término "alquilcarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-C (O) -" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxicarbonilo" o "alquiloxicarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-C(0)-", de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxialquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-alquil-" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "haloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente que comprende al menos un sustituyente de átomo de carbono con al menos un halógeno tal como se define en la presente .
El término "halógeno" , "átomo de halógeno" , "sustituyente de halógeno" o "Hal" a los fines de esta invención se refiere a uno o, de ser apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes , donde cada sustituyente se puede seleccionar, de modo independiente, del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa, con preferencia, un átomo de flúor, cloro o bromo. El flúor es el más preferido, cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH.
El término "composición", como en composición farmacéutica, a los fines de esta invención, pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s) y el (os) ingrediente (s) inerte (s) que componen el portador, además de cualquier producto que resulte, en forma directa o indirecta, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración" y "administrar" un compuesto se deben entender con el significado de proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención según la necesidad individual.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.
Todos los estereoisomeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla de los estereoisomeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o varios centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereoméricas se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros . La separación de los compuestos de la invención pueden tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización en un solvente ópticamente activo de modo opcional o con uso de un ácido o base ópticamente activos o por derivación con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la posterior eliminación del radical .
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles .
De ser posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sus tautómeros, como tautómeros de ceto-enol .
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de cualquier profármaco deseado como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma en realidad biológicamente activa se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en: (¡) ermut CG et al . , Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (i¡) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (¡Ü) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
Las referencias se incorporan en la presente por referencia.
También se sabe que las sustancias químicas se convierten en el organismo en metabolitos que, de ser apropiado, igualmente pueden producir el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada .
Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si tienen un grupo suficientemente básico como, por ejemplo, una amina secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman, con preferencia, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido tri luoroacético , ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, ínter alia, clorhidratos, cloruros, bromhidratos , bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos , mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos . La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden ser más bien un múltiple de uno integral o no integral .
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si contienen un grupo suficientemente ácido como, por ejemplo, el grupo carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina , deshidroabietilaraina , ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral.
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o de solución acuosa. También es posible además combinar una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o agua con los compuestos de la invención para dar solvatos y hidratos .
Por "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden que mencionan como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica puede diferir mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden ser además metaestables . Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención.
Los compuestos de la invención se caracterizan sorprendentemente por una inhibición fuerte y/o selectiva de autotaxina.
Debido a su inhibición de enzimas sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar ventajosamente en menores dosis en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos del arte anterior mientras se logran efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a menos o incluso ningún efecto adverso médico. Por otra parte, la gran selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una reducción de los efectos colaterales no deseados por sí mismos, sin tener en cuenta la dosis aplicada.
Los compuestos de la invención que son inhibidores de autotaxina tienen en general una constante de inhibición IC50 inferior a aproximadamente 30 µ? y con preferencia, inferior a aproximadamente 5 µ?.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer el uso de un compuesto de la invención como inhibidor de autotaxina.
Los términos "inhibir, inhibición y/o retraso" se refieren, a los fines de la presente invención, a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retraso" parcial o total.
En este caso, está dentro del conocimiento medio de un especialista en el arte medir y determinar tal inhibir, inhibición y/o retraso por medio de los métodos usuales de medición y determinación. Así, un inhibir, inhibición y/o retraso parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación con un inhibir, inhibición y/o retraso completo .
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) , en donde Wi, W2, Rl, R2 tienen los significados indicados en Ia presente, con un compuesto de la fórmula (III) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en y en donde Zlt Y2, R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados en la presente, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente, en donde Yi denota "-C(O)-"; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde i, 2, Rl, R2 tienen los significados indicados en la presente, con un compuesto L seleccionado del grupo que consiste en: para obtener un compuesto de la fórmula (lia) en donde Wi, W2, Rl , R2 tienen los significados indicados en la presente; luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lia) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados en la presente, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente, en donde Zx denota "0" e Y2 denota "-N(R16)-" y R16 denota "H" ; (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) en donde m y n son, de modo independiente, 0, 1 ó 2, con un compuesto de la fórmula (III) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: y en donde Zlf Y2 , R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en las reivindicaciones 1 y 2 , en donde ?? denota "-C(R12) (R13)- y R12, R13 denotan ambos "H" o Yx denota "-C(O)-", (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) HO(0)C-L (VI) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: con un compuesto de la fórmula (VII] en donde Wi, 2, Rl , R2 tienen los significados indicados en la presente; para obtener un compuesto de la fórmula (VIII) en donde Wlf W2, Rl , R2 tienen los significados indicados en la presente; luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados en la presente, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente, en donde Yi denota "-N(RIO)-C(0)-", RIO denota "H" , Zx denota "0", Y2 denota "-N(R16)-" y R16 denota "H" ; o (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: y en donde ??, Y2, R3 , R4 , B, n tienen los significado indicados en la presente, con un compuesto de la fórmul (VII) en donde Wi, 2, Rl, R2 tienen los significados indicados en la presente; para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente, en donde Yi denota N(R10) -C(0) -" y RIO denota "H" . (f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) en donde Wi, W2, Rl, R2 , Yi tienen los significados indicados en la presente, en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: con un compuesto de la fórmula (XI) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados en la presente, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente, en donde Zi denota "0", Y2 denota "-N(R16)-" y R16 denota "H" .
Todos los productos crudos se sometieron a cromatografía estándar usando mezclas de solventes con metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclohexano o éter de petróleo, respectivamente .
Para una mayor descripción detallada de los procesos de preparación, también referirse a los ejemplos y a la siguiente descripción general de las condiciones preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la invención también se puede obtener aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido por medio de la reacción descrita con un ácido o una base.
Los compuestos de la invención y también los materiales iniciales para su preparación se preparan por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) , para ser precisos, en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero no mencionadas en la presente con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de inicio para el proceso reivindicado también se pueden formar in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio . convertirlos inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otra parte, es posible realizar la reacción por etapas.
De preferencia, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuad, que de preferencia es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloretileno, 1 , 2-dicloroetano , tetraclorometano , cloroformo o diclorometano ; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil- o monoetiléter de etilenglicol o dimetiléter de etilenglicol (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida , dimetilformamida (DMF) o N-metilopirrolidinona (NMP) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitro compuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres, tales como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes o mezclas con agua. En general se prefieren los solventes polares. Los ejemplos de solventes polares adecuados son hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. De mayor preferencia son las amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .
Tal como se estableció con anterioridad, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, según la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción en general están en el intervalo entre algunos minutos y varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se determinan con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo monitoreo de la reacción. Sobre la base de las temperaturas de reacción dadas con anterioridad, en general los tiempos de reacción adecuados se encuentran en el intervalo de entre 10 min y 48 h.
Una base de un compuesto de la invención puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente de preferencia inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílieos , sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico , ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético , ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa-l-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico .
Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la invención.
Por otra parte, los compuestos de la invención se pueden convertir en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, mediante bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales adecuadas son además las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilenodiamonio , además, por ejemplo, de las sales con arginina o lisina.
Si se desea, las bases libres de los compuestos de la invención se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no haya otros grupos ácido presentes en la molécula. En los casos en los cuales los compuestos de la invención tienen grupos ácido libres, la formación de sales también se puede lograr por tratamiento con bases . Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Cada etapa de reacción descrita en la presente puede ser seguida opcionalmente por uno o más procedimientos de elaboración y/o procedimientos de aislamiento. Los procedimientos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo de trabajos estándar, tales como Houben- eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos de los procedimientos incluyen, sin limitaciones, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado en vacío y/o temperatura elevada.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , que con causadas, mediadas y/o propagadas por mayores niveles de ácido lisofosfático y/o la activación de autotaxina. Un uso correspondiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el* tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemia' monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, angiogénesis , ' arterieesclerosis, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, reestenosis, curación de heridas y/o rechazo del trasplante" . Un uso correspondiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o condiciones patológicas para las cuales los compuestos de la invención o las demás sustancias son útiles. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada uno de los fármacos solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que habría de esperar sobre la base de las propiedades aditivas de cada fármaco individual . Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usados contemporáneamente o en secuencia con un compuesto de la fórmula estructural I . Cuando un compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene tales otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas superpuestos diferentes. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se puede usar efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención.
Los ejemplos de las demás sustancias activas (ingredientes, fármacos) que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1: Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilmelamina Meeloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de Cisplatino Carboplatino platino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatoplatín (AeternaZentaris) o Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann- Iproplatino La Roche) S -11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabo- Azacitidina Tomudex litos Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexede Clorodesoxiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno ( GI Pharma) etotrexato DMDC (Hoffmann-La Idatrexato Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores Amsacrina Rubitecano de Epirrubicina (SuperGen) topoisomerasa Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantrona Quinamed (ChemGenex) Irinotecano (CPT-11) Gimatecano (Sigma- 7-Etil-10- Tau) h droxicamptotecina Difloraotecano Topotecane (Beaufour-Ipsen) Dexrazoxanet TAS-103 (Taiho) (TopoTarget) Elsamitrucina Pixantrona (Spectrum) (Novuspharrna) J-107088 (Merck S.
Análogo de Co) rebeccamicina BNP-1350 (Exelixis) (BioNumerik) BBR-3576 CKD-602 (Chong Kun (Novuspharrna) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (daunomicina) (Blenoxan) E irrubicina Ácido de bleomicina Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubídazona Mitomicina C Pli.camicinp EN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Cianomorfolinodoxorr Pharmaceuticals) ubicina Mitoxantrona (novantrona) Agentes Paclitaxel SB 408075 an imitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) ivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A Combretastatina A4 (Aventis) (BMS) TXD 258 (Aventis) Isohomohalicondrina- Epotilona B B (PharmaMar) (Novartis) ZD 6126 T 900607 (Tularik) (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxel Criptoficina 52 (Eli (Enzon) Lilly) AZ10992 (Asahi) Vinflunina (Fabre) !DN-5109 (Indena) Auristatina PE AVLB (Prescient (Teikoku Hormone) NeuroPharma) BMS 247550 (BMS)- . Azaepotilona B (BMS) BMS 184476 (BMS) BNP- 7787 BMS 188797 (BMS) (BioNumerik) Taxoprexina Profármaco CA-4 (Protarga) (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores aminoglutetímida Exemestano de aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores Pemetrexed (Eli Nolatrexed (Eximias) de Lilly) CoFactor™ (BioKeys) timidilato- ZD-9331 (BTG) sintasa Antagonistas Trabectedina Mafosfamida (Baxter de ADN (PharraaMar) International) Glufosfamida (Baxter Apaziquona (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Solutions) (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotide (Novartis) Inhibidores Arglabina Tipifarnibe (Johnson de farnesil- (NuOncology Labs) & Johnson) transferasa lonafarnibe Alcohol perilílico (Schering-Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de de la bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores Tacedinalina Pivaloiloximetilbu i de la (Pfizer) rato (Titán) histonaacetil- SAHA (Aton Pharma) Depsipéptido transferasa MS-275 (Schering AG) (Fuj isawa) Inhibidores Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) de metalopro- Laboratories) BMS-275291 teinasa / Marimastat (British (Celltech) inhibidores Biotech) Tezacitabina de la Maltolato de galio (Aventis) ribonucleósido (Titán) Didox (Molecules for reductasa Triapina (Vion) Health) Agonistas/ Virulizina (Lorus Revimide (Celgene) antagonistas Therapeutics) de TNF-alfa CDC-394 (Celgene) Antagonistas Atrasentano (A bot) YM-598 (Yamanouchi) del receptor ZD-4054 de (AstraZeneca) endotelina-A Agonistas del Fenretinide (Johnson Alitretinoína receptor de & Johnson) (Ligand) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodu- Interferón Terapia con dexosoma ladores Oncófago (Anosys) (Antigenics) Pentrix (Australian GMK (Progenies) Cáncer Vacuna Technology) antiadenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacuna anticáncer CTP-37 (AVI (Intercell) BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progenies) Biotech) 13-Aletina Vacuna Synchrovax (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna antimelanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes Estrógenos Prednisona hormonales y Estrógenos Metilprednisolona antihormonaconjugados Prednisolona les Etinilestradiol aminoglutetímida Clorotrianiseno Leuprolida Idenestrol Goserelina Hidroxiprogesteronca Leuporelina proato Cetrorelix Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestradiol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Pd-fotodinámicos Sciences) Bacteriofeoforbida Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de Motexafina gadolinio lutecio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores Imatinib ( ovartis ) Kahalid F de tirosina Leflunomida (PharmaMar) cinasa (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Escualamina Trastuzumab (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 IMC-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Otros agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (estimulante de (agonista de AMP ribonucleasa , cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarubicina de CDK( Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de AR , COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de Tirapazamina (agente COX-2 , Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ International ) (estimulante de N-Acetilcisteína CYP450 , Bavarian (agente de Nordic) reducción, Zambón) GCS-IO0 (antagonista R-Flurbiprofeno de gal3, (inhibidor de NF- GlycoGenesys) kappaB, Encoré) Inmunógeno G17DT 3CPA (inhibidor de (inhibidor de NF-kappaB, Active gastrina, Aphton) Biotech) Efaproxiral Seocalcitol (oxigenador, Allos (agonista del Therapeutics) receptor de vitamina PI-88 (inhibidor de D, Leo) heparanasa, Progen) 131-I-TM-601 Tesmilifeno (antagonista de ADN, (antagonista de TransMolecular) histamina, YM Eflornitina BioSciences) (inhibidor de ODC, Histamina (agonista ILEX Oncology) del receptor de Ácido minodrónico histamina-H2 , Maxim) (inhibidor de Tiazofurina osteoclastos , (inhibidor de IMPDH, Yamanouchi ) Ribapharm) Indisulam Cilengitida (estimulante de p53, (antagonista de Eisai ) integrina, Merck Aplidina (inhibidor KGaA) de PPT, PharmaMar) SR-31747 Rituximab (antagonista de IL- (anticuerpo de CD20, 25 1, Sanofi- Genentech) Synthelabo) Gemtuzumab CCI-779 (inhibidor (anticuerpo de CD33, de mTOR cinasa, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (mej orador de Exisulind (inhibidor hematopoyesis , de PDE-V, Cell Pharmagenesis) Pathways) Immunol™ (irrigación CP-461 (inhibidor de oral de triclosano, PDE-V, Cell Endo) Pathways) Triacetiluridina AG-2037 (inhibidor (profármaco de de GART, Pfizer) uridina, Wellstat) WX-UK1 (inhibidor de SN-4071 (agente activador de sarcomatoso, plasminógeno, Wilex) Signature PBI-1402 BioScience) (estimulante de PMN, TransMID-107™ ProMetic ( Immunotoxine , KS LifeSciences) Biomedix) Bortezomib PCK-3145 (mejorador (inhibidor de de la apoptosis, proteasoma , Procyon) Millennium) Doranidazol 25 SRL-172 (estimulante (mejorador de la de células T, SR apoptosis, Pola) Pharma) CHS-828 (agente TLK-286 (inhibidor citotóxico, Leo) de glutatión-S- Ácido trans- transferasa, Telik) retinoico PT-100 (agonista del (diferenciador, NIH) factor de MX6 (mej orador de la crecimiento, Point apoptosis, MAXIA) Therapeutics) Apomina (mej orador Midostaurina de la apoptosis, (inhibidor de PKC, ILEX Oncology) Novartis) Urocidina (mej orador Briostatina-1 de la apoptosis, (estimulante PKC, Bioniche) GPC Biotech) Ro-31-7453 CDA-II (mejorador de (mej orador de la la apoptosis, apoptosis, La Roche) Everlife) Brostalicina SDX-101 (mejorador de (mej orador de la la apoptosis, Salmedix) apoptosis , Ceflatonina Pharmacia) (mejorador de la apoptosis, ChemGenex) 25 En una modalidad preferida, un compuesto de la invención se administra en combinación con uno o varios agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa , inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis .
Los compuestos de la invención son muy apropiados, en particular, para administrar en combinación con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento WO 00/61186) .
La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- ( 1-piperidinil ) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646 La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida , liarozol y acetato de abiraterona.
La expresión "moduladores de receptores de retinoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides are bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico , alfa-difluorometilornitina , ILX23-7553, trans-N- (41 -hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida .
La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa . Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida , heptaplatino, estramustina , tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro ( 2-metilpiridin) latino, bencilguanina , glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina , trióxido de arsénico, 1- ( ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil ) -3 , 7-dimetilxantina , zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona , pirarrubicina , pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona , 3'-desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina , annamicina, galarrubicina , elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridini1-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032) .
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida , anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinat-butilamida, TDX258 y BMS188797.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri-notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenciliden-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4,5-kl] acridin-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5 , 5a, 6 , 8 , 8a, 9-hexohidro-furo(3' ,4' : 6 , 7 ) nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona , 2 , 3- (metilen-dioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-aminopropilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil ) -6H- irazólo [4,5, 1-de] acridin-6-ona , N- [1- [2- (dietilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida , 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son oligonucleótidos antisentido de AR y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS , GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina , galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida , emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2,3-dihidrobenzofuril ) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil ) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina , troxacitabina , ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, 11-diazatetra-ciclo (7.4.1.0.0) tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilacético, swainson- ina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona.
Los "agentes antiproliferativos" también comprenden otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (fármaco, ingrediente) .
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente .
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente .
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención.
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta de los compuestos de la invención.
En otro aspecto de la invención, se revela una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, al menos una sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención descritos en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.
En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal , transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. La administración oral se prefiere en especial.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión, cápsulas: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas. semisólidos (ungüentos, geles, cremas): disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas. aerosoles : disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.
En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5.a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales distintos de los compuestos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención, que se describen en la presente.
Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lub icantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas .
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa) , preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfate tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables.
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes .
Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble , por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílieos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina .
Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales por adición de ácido que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas con facilidad por los expertos en la técnica por diversos medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de determinado compuesto.
A los fines de la presente invención, se consideran comprendidas todas las especies mamíferas. En una modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
Sin embargo, las dosis específicas para cada paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro.
Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.
Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las modalidades de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como divulgación descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.
Con anterioridad y en adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" significa que, de ser necesario, se extrae el solvente, se añade agua de ser necesario, se ajusta el pH, de ser necesario, a entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHC03, si se desea con agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC de preparación y/o por cristalización. Los compuestos purificados, si se desea, se pueden secar por congelación.
Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ Lista de abreviaciones y acrónimos : AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera (s) , BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , conc concentrado, d día(s), desc descomposición, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforilazida, EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol (100%) , Et20 éter dietílico, Et3N trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, pet . éter éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60 °C) , temp. temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometansulfonilo .
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos .
Ej emplos I. Síntesis de compuestos seleccionados de la invención Los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron. Sin embargo, queda en el conocimiento de un experto en la técnica el preparar y caracterizar estos compuestos de manera diferente.
Ejemplo 1 Síntesis de amida de ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil) -2-[3- (4-cloro-fenil) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] iridin-3-carboxílico 6 a. Síntesis de éster ter-butílico del ácido 2-amino-3-carbamoil-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] iridin-6-carboxílico (3) El material de partida 1 (25 g, 125 mmol) se suspendió en un bol de 250 mi en 125 mi de etanol absoluto y se mezcló con material de partida 2 (10,5 g, 125 mmol) y azufre (4,023 g, 125 mmol) . Se añadieron 12,9 mi (125 mmol) de dietilamina gota a gota a la suspensión amarilla, con lo cual se volvió de color anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la solución rojiza se concentró al vacío y el producto crudo se recristalizó en metanol . El producto deseado 3 se aisló en forma de un sólido de color rojo amarronado (40,7 g, 116 mmol, 93%) . b. Síntesis de éster ter-butílico del ácido 3-carbamoil- 2- [3- (4-cloro-fenil) -ureido] -4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] piridin-6-carboxílico (4) El Compuesto 3 (1,5 g, 4,3 mmol) y p-clorofenilisocianato (724 mg, 4,7 mmol) se disolvieron en piridina (12 mi) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Otro equivalente de isocianato (724 mg, 4,7 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante el fin de semana. El solvente se redujo al vacío y el producto crudo (2,3 g, 4 mmol; sólido marrón claro) se usó en la siguiente reacción sin ulterior purificación (contenido: 79% de compuesto 4 de acuerdo con UV) . c. Síntesis de amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-t ieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico El material de partida 4 (2,3 g, 4,1 mmol) se suspendió en 20 mi de DCM y se mezcló con ácido trifluoroacético (TFA, 7,9 mi, 102 mmol) . La solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. El solvente se redujo al vacío y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 1) .
Las fracciones de producto se fusionaron y el solvente se redujo y el producto finalmente se liofilizó dando como resultado 5 (850 mg, 2,4 mmol, 59%) en forma de un sólido marrón claro. d. Síntesis de la amida de ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico (6) El material de partida 5 (847 mg, 2,4 mmol) se suspendió en DMF (8 mi) y se añadieron ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotiazol-5-carboxílico (473 mg, 2,9 mmol), HOBt seco (427 mg, 2,9 mmol) y EDCI (606 mg, 2,9 mmol) . La suspensión marrón se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Como la reacción aún no estaba completa, la reacción se siguió agitando a 80 °C durante 4 h. Asi se formó una solución marrón. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó luego por HPLC preparativa (Método 1) . Las fracciones de producto se fusionaron, el solvente se evaporó y el producto se liofilizó. Así se aislaron 310 mg del producto deseado 6 (0,635 mmol, 28%) en forma de un sólido marrón claro y 58 mg del mismo producto con 76% de contenido que luego se pudo purificar también.
Como alternativa, 5 se puede preparar usando un material de partida protegido con alloc en lugar de uno protegido con BOC: e. Síntesis de éster aíílico del ácido 2-amino-3-carbamoil-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] piridin-6-carboxílico (8) Los materiales de partida 7 (4 g, 22 mmol) , 2 (1,8 g, 22 mmol) y azufre (700 mg, 22 mmol) se pesaron en un bol y se añadieron 16 mi de etanol . Se agregó dietilamina (2.2 mi, 22 mmol) gota a gota a la suspensión amarilla. La reacción se agitó durante la noche. El precipitado de color anaranjado se filtró y se identificó como el producto 8 (4 g, 11,8 mmol, 83% de contenido, 54% de rendimiento) que se pudo usar sin ulterior purificación. f. Síntesis de éster alílico del ácido 3-carbamoil-2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -4 , 7-dihidro-5H-t ieno [2 , 3-c] iridin-6-carboxílico (9) El material de partida 8 (1 g, 3,6 mmol) se disolvió en 12 mi de piridina y se añadió isocianato de p-clorofenilo (546 mg, 3,6 mmol) . La solución roja se agitó durante el fin de semana. El solvente se redujo en una centrífuga de vacío. El producto crudo se usó sin ulterior purificación (sólido marrón verdoso, 1,13 g, 65% de contenido 9, 46% de rendimiento) . g. Síntesis de amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico (5) El material de partida 9 (750 mg, 1,7 mmol) se disolvió bajo una atmósfera de nitrógeno en 10 mi de DCM en un recipiente de 2 bocas y se añadió una solución de morfolina (3 mi, 34,5 mmol) en 34,5 mi de DCM. La solución se agitó durante 5 min. Luego se añadió una solución de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) ' (199 mg, 0,2 mmol) en 17,2 mi de DCM. Después de aproximadamente 8 min, se formó una suspensión marrón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 40 min. El solvente luego se redujo y el producto 5 se aisló en dos fracciones: muy pura en forma de cristales blancos (246 mg, 0,7 mmol, 41%) y con 56% de contenido en un sólido marrón (250 mg, 56% de contenido de 5, 0,4 mmol), que también contenía subproductos, pero se pudo purificar por HPLC preparativa (Método 2) . Las frascciones de producto puro se fusionaron, el solvente se redujo y el producto se liofilizó.
Como alternativa, tal como se ejemplificó en el ejemplo 2, los productos finales se pueden preparar sin usar ningún grupo protector: Ej emplo 2 Síntesis de 1- [6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -3- (pirrolidin-1-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-2-il] -3- (4-cloro-fenil) -urea (14) a. Síntesis de (2-amino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-il ) -pirrolidin-l-il-metanona ( 12 ) En un bol de 100 mi con embudo de goteo, piridona-(4) (material de partida 10, 1 g, 10,1 mmol) se disolvió en 50 mi de etanol absoluto. Luego se añadieron material de partida 11 (1,4 g, 10,1 mmol) y azufre (0,3 g, 10,1 mmol) . Se agregaron 2 mi de dietilamina (20,2 mmol) gota a gota a la suspensión amarilla (durante 20 min) , dando como resultado una solución marrón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió otro mi de dietilamina (10,1 mmol) y la reacción se agitó durante otras 7 h. La reacción se concentró al vacío. Así, el producto deseado 12 se aisló en forma de una material marrón viscosa (3,2 g, 75% de contenido de 12, 95% de rendimiento) , que se pudo usar sin ulterior purificación . b. Síntesis de [2-amino-6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-il] -pirrolidin-l-il-metanona (13) El material de partida 12 (1,6 g, 6,4 mmol) se disolvió en 20 mi de DMF . Luego se añadió EDCI (1,46 g, 7,6 mmol) y HOBt (1,3 g, 9,5 mmol) . Ahora, se añadió una mitad de 1,04 g (6,4 mmol) de ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotiazol-5-carboxílico . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La otra mitad del ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotiazol-5-carboxílico se añadió y la mezcla de reacción se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró ahora al vacío dando como resultado 7 g de producto crudo. Se extrajo en acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El producto deseado 13 se aisló en forma de un aceite marrón (1,2 g, 20% de contenido, 10% de rendimiento) . c. Síntesis de 1- [6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -3- (pirrolidin-l-carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-2-il] -3- (4-cloro-fenil ) -urea (14) El material de partida 13 (1.2 g, 20 % de contenido, 0,6 mmol) se disolvió en 5 mi piridina y se añadió una mitad de 112 mg (0,7 mmol) isocianato de p-clorofenilo . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añadió la otra mitad del isocianato de p-clorofenilo y la reacción se agitó nuevamente durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró ahora al vacío y el producto crudo así aislado se disolvió en 7 mi de DMSO y se purificó por HPLC preparativa (Método 3) . Las fracciones puras se combinaron, el solvente se redujo y el producto finalmente se liofilizó. El producto deseado 14 se pudo aislar así en forma de sólido amarillo (16,2 mg, 4%; y 17 mg adicionales, 84% de contenido 14, 4% de rendimiento) .
Análogamente al ejemplo 2-a, se hizo reaccionar clorhidrato de piridona (4) (15) con éster metílico del ácido ciano-acético (16) : a.' Síntesis de clorhidrato de éster metílico del ácido 2-amino-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] iridin-3-carboxílico (17) Se suspendieron clorhidrato de piperidona- (4) (15, 154 g, 1,1 mol) , cianacetato de metilo (16, 84 g, 0,8 mol) y azufre (32 g, 1 mol) en 500 mi de metanol . Luego se añadió dietilamina (150 mi, 1,4 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con una mezcla de iso-propanol y metanol y se secaron. El licor madre se redujo al 50% en volumen al vacío y se dejó durante la noche. Los cristales resultantes se volvieron a filtrar, se lavaron con iso- propanol y se secaron. En total, se aislaron 133 g del producto deseado 17 (0,54 mol, 47%) , se caracterizaron por RM y luego se usaron en reacciones por analogía a 12.
En lugar de las ureas, se sintetizaron también amidas: Ej em lo 3 : Síntesis de amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico Síntesis de éster ter-butílico del ácido 3-carbamoil 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] iridin-6-carboxílico ( 19 ) El material de partida 3 (1 g, 2,9 mmol) se suspendió en 11 mi de DMF y se añadieron material de partida 18 (593 mg, 3,1 mmol) , HOBt seco (505 mg, 3,1 mmol) y EDCI (657 mg, 3,4 mmol) . La suspensión marrón se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente, luego se calentó la reacción hasta 80 °C durante la noche. El solvente se redujo en la centrífuga de vacío y el producto crudo (un aceite marrón) se usó sin ulterior purificación (3,2 g, 22% de contenido 19, 53% de rendimiento) . b. Síntesis, de amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico (20) El material de partida 19 (3,2 g, 22% de contenido, 1,5 mmol) se disolvió en 25 mi de DCM seca y se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 8,0 mi, 104 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se redujo al vacío y el producto crudo se purificó en Flashmaster (Método 1) . El producto aislado no era suficientemente puro y, en consecuencia, se volvió a purificar por HPLC preparativa (Método 4) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se redujo. El producto deseado 20 se aisló así en forma de un sólido marrón (236 mg, 42%) . c. Síntesis de amida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico (21) El material de partida 20 (118 mg, 0,3 mmol) se suspendió en 2 mi de DMF seca y se añadieron ácido 1H-1,2,3-benzot iazol-5-carboxílico (63 mg, 0,4 mmol, 1.2 equiv.) , HOBt seco (52 mg, 0,4 mmol) y EDCI (74 mg, 0,4 mmol) . La suspensión marrón se agitó a 80 °C durante la noche. Luego se añadieron otros 0,5 equiv. de ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotiazol-5-carboxílico y la reacción se agitó durante otras 6 h a 80 °C. El solvente se redujo al vacío y el producto crudo restante luego se purificó por HPLC preparativa (Método 3) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se redujo. El producto restante se liofilizó dando como resultado los productos deseados 21 en forma de un sólido de color marrón claro (20 mg, 0,04 mmol, 12 %) .
Análogamente, en lugar de preparar amidas con ácido 1H-1 , 2 , 3-benzotiazol-5-carboxílico, se introdujeron también otros sustituyentes : Ejemplo 4: Síntesis de amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -acet ilamino] -6-piridin-4-ilmet i1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3 -carboxílico (23 ) Síntesis de amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -aceti lamino] -6-piridin-4-ilmetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] iridin-3-carboxílico (23 ) Amina 20 (168 mg, 0,5 mmol) y aldehido 22 (0,1 mi, 0,5 mmol) se disolvieron en 1 , 2-dicloroetano (5 mi) y THF seco (5 mi) . Se añadieron 51 µ? de ácido acético glacial (0,9 mmol) y la suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Ahora se añadieron 305 mg de NaB(0Ac)3 (1,4 mmol) y otros 51 µ? de ácido acético glacial (0,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se filtró. El líquido madre contenía el producto y así se concentró, dando como resultado 400 mg de producto crudo que se purificó luego por HPLC preparativa (Método 4) . Se aislaron 26 mg del producto deseado 23 en forma de un sólido amorfo marrón (12%) .
Ejemplo 5: Síntesis de 3-amida 6- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) -amida] del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -lH-indol-3 , 6-dicarboxílico (32) a. Síntesis de éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (25) El material de partida 24 (10 g, 54 mmol) se colocó en 60 mi de metanol y se añadieron 0,5 mi de ácido sulfúrico gota a gota. Ahora la reacción se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción luego se distribuyó entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron dando como resultado el producto deseado 25 cuantitativamente en forma de un sólido amorfo (10,8 g, 54 mmol) . b. Síntesis de éster metílico del ácido 4- (carbamoil- ciano-metil) -3-nitro-benzoico (27) El material de partida 25 (10 g, 50 mmol) y cianacetamida (26, 8,4 g, 100 mmol) se disolvieron en THF seco y se añadió NaH (al 60%, 4 g, 100 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Ahora se enfrió hasta 0 °C y se añadió HCl 4 N/dioxano. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo sólido se cristalizó con 400 mi de éter isopropiletílico, dando como resultado cristales que se filtraron y se secaron. Luego, los cristales se lavaron con agua y se volvieron a filtrar y secar. Así, se aislaron 8,9 g del producto deseado 27 (67%, 34 mmol) . c. Síntesis, de éster metílico del ácido 4-fluoro-3-amino-benzoico (28) El material de partida 27 (7 g, 26,6 mmol) se disolvió en 700 mi de metanol . La solución se hidrogenó en lotes bajos en el cubo H (Thales Nanotechnology) .
Parámetros : velocidad de flujo: 3,0 ml/min modo H2 completo catalizador níquel Raney THS 01122 T/°C T A p/bars presión ambiente Las soluciones hidrogenadas se combinaron y se redujeron al vacío. El producto aislado así (28, 5,5 g, 23,5 mmol, 89%) se usó luego sin purificación adicional. d. Síntesis de ácido 2-amino-3-carbamoil-lH-indol-6-carboxílico (29) El material de partida 28 (5,5 g, 23,5 mmol) se disolvió en 200 mi de THF absoluto y se añadió NaOH 2 N (45 ral, 90 mmol)^ a temperatura ambiente. Después de agitar, la solución se volvió oscura y se formó un precipitado sólido. La suspensión se redujo hasta aproximadamente 100 mi y se extrajo tres veces con 400 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se redujo al vacío y se trató dos veces con acetato de etilo tras lo cual se cristalizó el producto deseado 29 (1,1 g, 5,5 mmol , 21%) . e. Síntesis . de 3-amida 6- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) -amida] del ácido 2-amino-lH-indol-3 , 6-dicarboxílico (31) El material de partida 29 (500 mg, 2,3 mmol) se disolvió en 2 mi de DMF seca. Luego se añadieron EDCI (575 mg, 3 mmol) y HOBt (322 mg, 2,4 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Ahora la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró y se secó. Este intermediario se identificó por ser el éster HOBT del material de partida 29 (645 mg, 1,9 mmol, 84%) , que se pudo usar sin ulterior purificación: 500 mg (1,5 mmol) del intermediario y 300,3 mg (2 mmol) de 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona (ver preparación abajo) se disolvieron en DMF seca (2 mi) . Luego se añadieron 383 mg (2 mmol) de EDCI y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Ahora se añadió la solución al agua y el precipitado oscuro resultante se filtró y se secó dando como resultado 400 mg (0,85 mmol) del producto deseado 31 con un rendimiento del 43% (calculado a partir del intermediario usado) . f. Síntesis de 3-amida 6- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il) -amida] del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) -ureido] -lH-indol-3 , 6-dicarboxílico (32 ) El material de partida 31 (100 mg, 0,3 mmol) se disolvió en 1 mi de piridina seca. Luego se añadió isocianato de 4-clorofenilo (46 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego se añadieron otros 40 mg (0,29 mmol) de isocianato de 4-clorofenilo y la reacción se agitó a 50 °C. Después de algunas horas, la reacción se redujo al vacío y se purificó por HPLC prep . Después de concentrar las fracciones puras, se aislaron 10 mg (0,02 mmol, 7%) del producto deseado 32. g. Síntesis de 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona (30) 5 g (26,9 mmol) de 6-nitrobenoxazol-2 ( 3H) -ona se disolvieron en 100 mi de THF y se añadió 1 g de Pd-C al 5% (con 50,5% de agua) . La reacción se hidrogenó con H2 durante 16 h. La mezcla de reacción luego se filtró sobre celite y se redujo al vacío. Así, el producto deseado 30 se aisló en forma de un sólido de color rojo amarronado (2,6 g, 17,4 mmol , 65%) .
Ejemplo 6: Síntesis de ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -benzot iazol-6-carboxílico (36) fenil ) -ureido] -benzotiazol-6-carboxílico (34) El material de partida 33 (400 mg, 1,8 mmol) se disolvió en piridina seca (1 mi) . Se agregó isocianato de 4- clorofenilo (307 mg, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se añadió a HCl 1 N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto deseado 36 se aisló de esta manera (710 mg, 1.58 mmol, 88 %) . b. Síntesis de ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] - benzotiazol-6-carboxílico (35) 505 mg (4,5 mmol) de ter-butilato de potasio se colocó en un bol y se añadieron 90 mi de agua, dando como resultado KOH finamente disperso. El material de partida 34 (710 mg, 1,6 mmol) se añadió a esta suspensión y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se calentó hasta 60 °C durante la noche. Luego se añadieron 4,5 mi de HC1 1 N a la suspensión y la mezcla se concentró al vacío dando como resultado un sólido. Así, el producto deseado 35 se aisló en forma de una mezcla con NaCl (800 mg, 45 % de contenido, 1,035 mmol, 65% de rendimiento) que se pudo usar sin ulterior purificación. c. Síntesis de (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -benzotiazol-6-carboxílico (36) El material de partida 35 (300 mg, 45% de contenido, 0,4 mmol) y 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona (30, 58 mg, 0,4 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF seca. Luego se añadieron EDCI (96 mg, 0,5 mmol) y HOBt (76 mg, 0,5 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró. El precipitado aislado luego se agitó en 100 mi de metanol caliente y los cristales no solubles se filtraron y se lavaron con metanol. Así, el producto deseado 36 (130 mg, 0,271 mmol, 70%) no se pudo aislar.
Ej emplo 7 : Síntesis de (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) -acetilamino] -benzot iazol- 6-carboxílico (38) a. Síntesis de ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) - acetilamino] -benzotiazol-6-carboxílico (37) El material de partida 18 (100 mg, 0,5 mmol) se disolvió en 2 mi de DMF. Ahora se añadieron EDCI (125 mg, 0,7 mmol) y HOBt (99 mg, 0,7 mmol) . Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, se añadió el material de partida 33 (103 mg, 0,5 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La solución se vertió en HCl 1 N y el precipitado resultante se filtró y se secó dando como resultado el producto deseado 37 (60 mg, 0,2 mmol, 70% de contenido, 31% de rendimiento) . b. Síntesis de (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) - amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -acetilamino] - benzotiazol-6-carboxílico (38) El material de partida 37 (60 mg, 0,2 mmol, 70 % de contenido) y 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona (30, 25 mg, 0,2 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF. Luego se añadieron EDCI (38 mg, 0,2 mmol) y HOBt (31 mg, 0,2 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa (Método 1) . Por concentración de las fracciones puras, se pudo aislar el producto deseado 38 (23 mg, 0,04 mmol, 24%) .
Ejemplo 8: Síntesis de [2- (4-cloro-fenil ) -etil] -amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico (43) 40 41 a. Síntesis de éster etílico del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] iridin-3-carboxílico (40) El material de partida 39 (1,7 g, 6,4 mmol) , 4- metilmorfolina (700 uL, 6,4 mmol) y ácido lH-1,2,-3- benzotiazol-5-carboxílico (1 g, 6,4 mmol) se disolvieron en 15 mi de DMF. Luego se añadieron EDCI (1,2 g, 6,4 mmol) y HOBt (0,9 g, 6,4 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción y se continuó agitando. Como no se formó un precipitado, se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío.
El producto deseado 40 se aisló cuantitativamente (2,6 g, 6,4 mmol) y se usó luego sin purificación. b. Síntesis de ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-carboxílico (41) El material de partida 40 (2,6 g, 6,4 mmol) se mezcló con NaOH 2 N (15 mi) y etanol (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 15 mi de NaOH 2 N adicionales. Después de completar la reacción, la mezcla se redujo hasta sequedad, el sólido se disolvió en agua, se ajustó hasta pH 2 con HCl 2 N y el precipitado resultante se filtró y se secó. Así, el producto deseado 41 (1,4 g, 4,4 mmol, 57%) se pudo aislar como sólido. c. Síntesis de [2- (4-cloro-fenil ) -etil] -amida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazólo [3 , 4-c] piridin-3-carboxílico (43 ) El material de partida 41 (171,3 mg, 0,5 mmol) , 4-metilmorfolina (60,3 µL, 0,5 mmol) y material de partida 42 (85 mg, 0,5 mmol) se disolvieron en 5 mi de DMF . Luego se añadieron EDCI (105 mg, 0,5 mmol) y HOBt (74 mg, 0,5 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró. Se agitó en éter met ilter-butílico y se volvió a filtrar. Se realizó otra purificación por cromatografía en un "Companion" (Método 1) .
Las fracciones puras se concentraron, se agitaron en éter metilter-butílico y se filtraron. El producto deseado 43 se pudo aislar así (45,6 mg, 0,1 mmol, 18%) .
Ejemplo 9: Síntesis de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido [2-(lH- benzotriazol-5-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6- il] -carbámico (48) a. Síntesis de éster ter-butílico del ácido 6- (3, dicloro-benciloxicarbonilamino) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 carboxílico (46) El material de partida 45 (250 mg, 1,4 mmol) y 1,1 carbonildiimidazol (275 mg, 1,7 mmol) se disolvieron en 2 mi de DCM y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió material de partida 44 (350 mg, 1,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua 3 veces, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido restante se purificó por HPLC preparativa (Método 1) , las fracciones puras se combinaron y se concentraron al vacío dando como resultado el producto deseado 46 en forma de un sólido marrón (170 mg, 0,377 mmol, 27%) . b. Síntesis de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido (1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-il) -carbámico (47 ) El material de partida 46 (170 mg, 0,4 mmol) se disolvió en 5 mi de propanol. Luego se añadió 1 mi de HCl en 2-propanol (5-6 N) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con éter dietílico, se concentró al vacío y se agitó con éter dietílico, se decantó repetidamente. Finalmente, el residuo sólido se filtró y se secó al vacío a 45 °C. Así, el producto deseado 47 se aisló en forma de cristales amarronados (46 mg, 0, 1 mmol, 35%) . c. Síntesis de éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido [2- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (48) El material de partida 47 (46 mg, 0,1 mmol) , ácido 1H- 1 , 2 , 3-benzot iazol-5-carboxílico (22 mg, 0,1 mmol) y 4- met ilmorfolina (40 ]iL, 0,4 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF. Luego se añadieron EDCI (38 mg, 0,2 mmol) y HOBt (26 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combinó con agua y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío a 45 °C. El producto deseado 48 se pudo aislar así en forma de sólido marrón claro (34 mg, 0,07 mmol, 52 %) .
Ejemplo 10: Síntesis de amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil ) - acetilamino] -6- (2-piridin-3-il-acetil) -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico (50) El material de partida 49 (37 mg, 0,3 mmol) se disolvió en 2 mi de DMF seca. Luego se añadieron EDCI (94 mg, 0,5 mmol) y HOBt (48 mg, 0,3 mmol) dando como resultado una solución amarilla en donde se añadieron 100 mg de material de partida 20 (0,3 mmol) . Ahora se calentó la mezcla hasta 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se mezcló con agua y el precipitado resultante se filtró y se secó. Este producto crudo luego se purificó por HPLC preparativa (Método 4) dando como resultado el producto deseado 50 en forma de sólido marrón claro (53 mg, 0,1 mmol , 37 %) .
Notas generales : De modo análogo, se reemplazó el isocianato de p- clorofenol por los siguientes isocianatos: De modo análogo, se reemplazó el ácido (4-cloro-2- fluoro-fenil) -acético (18) por los siguientes ácidos: De modo análogo, se reemplazó el ácido 1H-1,2,3- benzotiazol-5-carboxílico por los siguientes ácidos: De modo análogo, se reemplazó el ácido piridin-3-il- acético (49) por los siguientes ácidos: De modo análogo, se reemplazó el piridin-4-carbaldehído ( 22 ) por los siguientes aldehidos: De modo análogo, la 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona (30) se reemplazó por las siguientes aminas: De modo análogo, se reemplazó la 2- (4-cloro-fenil ) -etilamina ( 42 ) por las siguientes aminas: Se brinda una reseña acerca de otros compuestos de la invención sintetizados de forma análoga, incluyendo los parámetros fisicoquímicos para todos los compuestos de la invención en las Tablas 2 y 3.
Tabla 2 HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro- 1 496 2, 93 A B fenil) -ureido] -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] iridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) -ureido] -6- 2 , 95 A B 2 512, 1 (2-OXO-2 , 3-dihidro- (1,05) (G) (G) benzooxazol-6-carbonil ) - HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4- 2, 99 D B 3 trifluorometil-fenil) - 530, 2 (1,08) (G) (G) ureido] -4,5,6, 7-te- trahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-iso- 4 propil-fenil) -ureido] - 504 3, 03 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , -c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- 5 509 2, 91 A B carbonil) -2- [3- (4-cloro- fenil) -propionilamino] - HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [ +l]+ [min] HPLC MS 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - propionilamino] -6- (2- oxo-2 , 3-dihidro- 6 525 3 , 03 A B benzooxazol-6-carbonil ) - 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- Isopropil-fenil ) - ureido] -6- (2-oxo-2 , 3- 7 dihidro-benzooxazol-6- 3, 17 A B carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- 8 (3 , 5-dicloro-fenil ) - 547 3,23 A B ureido] -6- (2-oxo-2 , 3- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS dihidro-benzooxazol-6- carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [2- (4-cloro- 9 2-fluoro-fenil ) - 513 2 , 89 A B acetilamino] -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2-fluoro-fenil) - acetilamino] -6- (2-oxo- 10 2 , 3-dihidro-benzooxazol- 529 2, 95 A B 6-carbonil) -4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6-(lH- 11 benzotriazol-5- 495 2,81 A B carbonil) -2- [2- (3-cloro- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l]+ [min] HPLC MS fenil) -acetilamino] - 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (3,5- 12 dicloro-fenil ) -ureido] - 531 3,17 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [2- (3- cloro-fenil ) - acetilamino] -6- (2-oxo- 13 2 , 3-dihidro-benzooxazol- 511 2, 91 A B 6-carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2-[2-(4- 2, 92 A B 14 cloro-fenil ) - 511,1 (1,01) (G) (G) acetilamino] -6- (2-oxo- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS 2 , 3-dihidro-benzooxazol- 6-carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro- 2, 87 A B 15 2-fluoro-fenil) -ureido] - 514, 1 (1,02) (G) (G) 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] iridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2-fluoro-fenil ) - acetilamino] -6-piridin- 16 459 2,5 A B 3-ilmetil-4 ,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2-fluoro-fenil ) - 17 459 2,69 A B acetilamino] -6-piridin- 2-ilmetil-4 ,5,6,7- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) -ureido] -6- 18 piridin-2-ilmetil-4 , 5 , 442 2, 73 A B 6 , 7-tetrahidrotieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) -ureido] -6- (piridin-3-carbonil ) - 19 456 2, 83 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) -ureido] -6- piridin-4-ilmetil- 20 442 2 , 57 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] iridin-3- carboxílico amida del ácido 2-[2-(4- 21 459 2,51 A B cloro-2-fluoro-fenil) - HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS acetilamino] -6-piridin- 4-ilmetil-4 ,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3- c] iridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2-fluoro-fenil) - acetilamino] -6- (2-pi- 22 ridin-3-il-acetil ) - 487 2 , 63 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2-fluoro-fenil) - acetilamino] -6- (2- 23 piridin-4-il-acetil) - 487 2,6 A B 4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [2- (4- 24 cloro-2-fluoro-fenil) - 501 2, 57 A B acetilamino] -6- (3- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l]+ [min] HPLC MS piridin-2-il-propionil) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico éster metílico del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro- 25 510, 9 3 ,29 A B fenil) -ureido] -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] piridin-3-carboxílico éster metílico del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) - ureido] -6- (2-oxo-2 , 3- 26 dihidro-benzooxazol-6- 526, 9 3,35 A B carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3- c] piridin-3-carboxílico 1- [6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -3- (pirrolidin- 27 550 2, 92 A B 1-carbonil ) -4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-tieno [2,3- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS c] piridin-2-il] -3- (4- cloro-fenil) -urea 3-amida 6- [ ( 2-oxo-2 , 3- dihidro-benzooxazol-6- il) -amida] del ácido 2- 28 505 3,28 A C [3- (4-cloro-fenil) - ureido] -lH-indol-3 , 6- dicarboxílico (2-0x0-2 , 3-dihidro- benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [2- (4-cloro- 29 2-fluoro-fenil) - 497 3, 13 A C acetilamino] - benzotiazol-6- carboxílico (2-OXO-2 , 3-dihidro- benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [3- (4- 30 480 3,23 A c trifluorometil-fenil ) - ureido] -benzotiazol-6- carboxílico HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS (2-OXO-2 , 3-dihidro- benzooxazol-6-il ) -amida del ácido 2- [3- (4-cloro- 31 480 3,13 A C fenil) -ureido] - benzotiazol-6- carboxílico ( lH-benzotriazol-5-il ) - amida del ácido 2- [3- (4- 32 trifluorometil-fenil) - 498 3,2 A C ureido] -benzotiazol-6- carboxílico 3 , 5-dicloro-bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- no 33 carbonil ) -4,5,6,7- 470 dispon F E tetrahidro-2H- ible pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico 4-cloro-bencilamida del no 34 ácido 6-(lH- 436,2 dispon F E benzotriazol-5- ible HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l]+ [min] HPLC MS carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-cloro-fenil) - propil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 35 carbonil ) -4,5,6,7- 464 , 2 3 , 65 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico 2-fluoro-5- rifluorometil-ben- cilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 36 488,2 3,6 F E carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (3 , 4-dicloro-fenil) - 37 484 4,5 F E etil] -amida del ácido 6- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS ( lH-benzotriazol-5- carboni1 ) -4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico 2 , 5-dicloro-bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- 38 carbonil ) -4,5,6,7- 470 3,52 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-cloro-fenil ) - etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 39 carbonil ) -4,5,6,7- 450,2 4, 32 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-cloro-fenil) -1- 40 480,2 3,01 F E hidroximetil-etil] -amida^ HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [ +l] + [min] HPLC MS del ácido 6-(lH-benzo- triazol-5-carbonil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico 2-metoxi-bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- 41 carbonil) -4,5,6,7- 432,2 2, 99 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (3-cloro-fenil) - etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 42 carbonil ) -4,5,6,7- 450,2 3 ,39 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-nitro-fenil) - 43 461,1 3 , 12 F E etil] -amida del ácido 6- HPLC Método M todo CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [ +l] + [min] HPLC MS ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-bromo-fenil ) - etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 44 carbonil ) -4,5,6,7- 496,1 3,52 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílicc- S-cloro-2-metoxi- bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 45 carbonil ) -4,5,6,7- 466 , 1 3,41 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico 4-cloro-2-fluoro- 46 454, 1 3,39 F E bencilamida del ácido 6- HPLC Método Método CompuesESI Nombre químico Rt de de LC- to [M+l] + [min] HPLC MS ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico [2- (4-fluoro-fenil) - etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 47 carbonil) -4,5,6,7- 434,2 3,23 F E tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico éster 3,5-dicloro- bencílico del ácido [2- ( lH-benzotriazol-5- 48 496 4 , 61 F E carbonil) -1, 2,3,4- tetrahidro-isoquinolin- 6-il] -carbámico Tabla 3 HPLC Rt HPLC CompuesESI Nombre químico [min] Rt [min] to [M+l]+ Método Método E F tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c] piridin- 3-carboxílico éster 3 , 5-dicloro- bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5- 52 487 4, 07 2 , 22 ilcarbaraoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-p razolo [3 , 4- c] iridin-6-carboxílico éster 3,5-bis- trifluorometil-bencílico del ácido 3-(lH- 53 benzotriazol-5- 554 4,23 2 , 36 ilcarbamoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3 , 4- c] piridin-6-carboxílico éster 3-cloro-4- 54 trifluorometil-bencílico 521 4, 29 2 , 24 de ácido 3-(lH- HPLC Rt HPLC CompuesESI Nombre químico [mili] Rt [min] to [M+l] + M odo Método E F benzotriazol-5- ilcarbamoil) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3 , 4- c] piridin-6-carboxílico éster 3-trifluoromet il- bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5- 55 486 4, 03 2 , 21 ilcarbaraoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3,4- c] iridin-6-carboxílico éster 4- trifluorometilsulfanil- bencílico del ácido 3- 56 ( lH-benzotriazol-5- 518 4,35 2, 27 ilcarbamoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3,4- c] iridin-6-carboxílico éster 4-trifluorometoxi- 57 502 4, 16 2, 28 bencílico del ácido 3- HPLC Rt HPLC CompuesESI Nombre químico [min] Rt [min] to [M+l]+ Método Método E F (lH-benzotriazol-5- ilcarbamoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3,4- c] iridin-6-carboxílico éster 3-cloro-4- trifluorometoxi- bencílico del ácido 3- 58 ( lH-benzotriazol-5- 537 4, 37 2 , 29 ilcarbamoil ) -2,4,5,7- tetrahidro-pirazolo [3 , 4- c] iridin-6-carboxílico ( lH-benzotriazol-5-il ) - {3- [3- (4-metoxi-fenil ) - piperidin-l-carbonil] - 59 487 3,39 1, 83 2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin- 6-il } -metanona 4-trifluorometoxi- 60 486 3,60 2, 04 bencilamida del ácido 6- HPLC Rt HPLC CompuesESI Nombre químico [min] Rt [min] to [M+l]+ Método Método E F ( lH-benzotriazol-5- carbonil ) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c] piridin- 3-carboxílico 4-trifluorometil-bencil- amida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbo- 61 470 3, 52 2, 01 nil ) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4- c] piridin-3-carboxílico (6-metoxi-l ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2- il) -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 62 473 3,41 1, 84 carbonil ) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-c] piridin- 3-carboxílico HPLC Rt HPLC CompuesESI Nombre químico [min] Rt [min] to [?+1G Método Método E F éster metílico del ácido 3-{ [6- (lH-benzotriazol- 5-carbonil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H- 63 531 4, 00 2, 19 pirazolo [3 , 4-c] piridin- 3-carbonil] -amino}-3- (4- tert-butil-fenil) - propiónico A con inuación, se exponen los datos de 1H-RMN para compuestos seleccionados de la invención: Compuesto 33, C21H17CI2 7O2 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 13,15 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,4, 1H) , 7,50 (d, J = 8,4, iH) , 7,47 (s, 1H) , 7,34 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,12-3,65 (m, 2H) , 2,95-2,60 (m, 3H) .
Compuesto 37, C22Hi9Cl2N702 ?? RMN (500 MHz , DMSO-d6 ) d [ppm] = 16,08 (s, 1H) , 13,22 -12,55 (m, 1H) , 8,18 - 7,92 (m, 3H) , 7,60 - 7,52 (m, 3H) , 7,22 (d, J = 8,0, 1H) , 4,90 - 4,45 (m, 2H) , 3,85 (s, 1H) , 3,60 - 3.40 (m, 3H) , 2,84 (t, J = 12,3, 2H) , 2,76 (s, 2H) .
Compuesto 48, C24Hi9Cl2N503 XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] = 9,76 (s, 1H) , 8,05 - 7,87 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7,49 (s, 3H) , 7,35 - 7,12 (m, 3H) , 5,15 (s, 2H) , 4,82 - 4,40 (m, 2H) , 4,02 - 3,50 (m, 2H) , 2,84 (s, 2H) , 2,35 - 2,20 (m, 1H) .
Compuesto 19, C21Hi8ClN503S K RMN (500 MHz, DMSO) d [ppm] = 10,86 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 7,35 (d, J = 8,1, 2H) , 7,6 - 7,2 (br. s, 1H) , 6,98 (br. s, 1H) , 4,74 (s, 0,67 x 2H) y 4,56 (s, 0,33 x 2H) , 3,90 (s, 0,33 x 2H) y 3,55 (s, 0,67 x 2H) , 2, 91 (s, 2H) .
Compuesto 7, C26H25N5O5S ?? RMN (500 MHz, DMSO) d [ppm] = 11,86 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,3, 2H) , 7,29 (d, J = 7,9, 1H) , 7,17 (m, 3H) , 7,6 - 7,1 (br. s, 1H) , 7,00 (br. s, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,06 - 2,69 (m, 3H) , 1,19 (d, J = 6, 9, 6H) .
Compuesto 29, C23H14ClFN404S H RMN (400 MHz, DMSO) d [ppm] = 12,83 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 1,7, 1H) , 8,03 (dd, J = 8,5, 1,7, 1H) , 7,86 (t, J = 8,5, 1H) , 7,83 (d, J = 1,7, 1H) , 7,54 - 7.41 (m, 3H) , 7,30 (dd, J = 8,2, 1,9, 1H) , 7,08 (d, J = 8,4, 1H) , 3 , 97 (s, 2H) .
Compuesto 31, C22H14CIN5O4S ¾ RMN (400 MHz, DMSO) d [ pm] = 11,58 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,03 - 7,94 (m, 1H) , 7,84 (d, J = 1,9, 1H) , 7,80 - 7,66 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,51 (dd, J = 8.5, 1,9, 1H) , 7,44 - 7,36 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 8,4, 1H) . Clorhidrato de éster metílico del ácido 2-amino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] iridin-3-carboxílico (17) , C9Hi2 202S*HCl *H RMN (400 MHz, DMSO) d [ppm] = 7,35 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,04 (t, J = 5,9, 2H) , 2,73 -2, 66 (m, 2H) .
Compuesto 50 XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,53 (s, 1H) , 13,22 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,83-7,68 (m, 3H) , 7,63 (d, J=8,0, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 4,72-4,58 (m, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 2 , 85 (s, 2H) .
Compuesto 51 ? RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,87 (s, 1H) , 13,10 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,07-7,90 (m, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,49 (d, .7=8,5, 1H) , 7,40-7,24 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,81 (s, 1H) , 3,53 (s, 1H) , 2,79 (s, 2H) .
Compuesto 52 ? RMN (500 MHz, DMSO, d-TFA intercambiado, C21H14D3CI2N7O3 ) d = 8,48 (d, J=l,6, 1H) , 7,82 (d, J=9,0, 1H) , 7,68 (dd, J=9,0, 1.6, 1H) , 7,35-7,27 (m, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 4,65-4,53 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2,82 (t, J=5,3, 2H) .
Compuesto 53 JH RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,54 (a, 1H) , 13,22 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,13-8,07 (m, 3H) , 7,89 (d, J=7,9, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 4,72-4,57 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 2, 84 (s, 2H) .
Compuesto 54 1H RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,50 (s, OH, 1H) , 13,22 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,89 (d, J=8,2, 2H) , 7,79-7,70 (m, 2H) , 7,58 (d, J=8,2, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 4,75-4,60 (m, 2H) , 3,79-3,63 (m, 2H) , 2,86 (s, 2H) .
Compuesto 55 *? RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,50 (s, 1H) , 13,20 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 8,45 (S, 1H) , 7,88 (d, -7=7,9, 1H) , 7,78-7,66 (m, 4H) , 7,63 (t, J=7,7, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,83 (t, J=5,4, 2H) .
Compuesto 58 *H RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,54 (s, 1H) , 13,22 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,80-7,73 (m, 2H) , 7,60 (d, J=8,7, 1H) , 7,52 (dd, J=8,5, 1,9, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,70-4-58 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 2,85 (s, 2H) .
Compuesto 60 *H RMN (500 MHz, DMSO) d = 15,75 (s, 1H) , 13,09 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,07 - 7,92 (m, 2H) , 7,49 (d, J=8,5, 1H) , 7,42 (d, J=8,4, 2H) , 7,30 (d, J=8,2, 2H) , 4,88-4,55 (m, 2H) , 4,42 (d, J=5,2, 2H) , 3,99—3,45 (m, 2H) , 2,80 (s, 2H) .
Los siguientes métodos analíticos se usaron para determinar los parámetros f isicoquímicos antes ilustrados: ESI: espectrometría de masa de ionización por electronebulización (M+H) + Métodos cromatográficos analíticos A Método de HPLC : 1_100_2 Speed (máquina: LaChrom) Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 mm Flujo: 2 ml/min (bomba: L-7100) Solvente A: agua + 0,01% de TFA Solvente B: Acetonitrilo + 0,01% de TFA Longitud de onda ( L) : 220 nm (Detector: L-7455) 0-0,2 100% de A, 0,2 - 3,7 a 100% de B, 3,7 - 4,4 100% de B, 4,5 - 5,0 100% de A B Método de LC-MS : polar. M (máquina: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Flujo: 2,4 ml/min Solvente A: agua + 0,1% de TFA Solvente B: Acetonitrilo + 0,1% de TFA WL: 220 nm Gradiente: 0-2,6 min: 4% de B a 100% de B, 2,6-3,3 min: 100% de B C Método de LC-MS: polar. M (máquina: Agilent 1100 Series) Columna: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Flujo: 2,4 ml/min Solvente A: agua + 0,05% de HCOOH Solvente B: Acetonitrilo + 0,04% de HCOOH L: 220 nm Gradiente: 0-2,8 min: 4% de B a 100% de B, 2,8-3,3 min: 100% de B D Método de HPLC: 1_100_2 (máquina: LaChrom) Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3mm Flujo: 2 ml/min (bomba: L-7100) Solvente A: agua + 0,01% de HCOOH Solvente B : Acetonitrilo + 0,01% de HCOOH WL: 220 nm (Detector: L-7455) 0-0,2 100% de A, 0,2 - 3,7 a 100% de B, 3,7 - 4,4 100% de B, 4,5 - 5,0 100% de A E HPLC/MS-Método (polar) Solvente A: agua + 0,05% de HCOOH Solvente B: Acetonitrilo + 0,04% de HCOOH Flujo: 2,4 ml/min, WL : 220 nm Gradiente: 0,0 min 4% de B 2 , 8 min 100% de B 3,3 min 100% de B 3,4 min 4% de B Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm F HPLC-Método (no polar) Solvente A: agua + 0,1% de TFA Solvente B: Acetonitrilo + 0,08% de TFA Flujo: 1,5 ml/min Gradiente: 0,0 min 20% de B 5, 0 min 100% de B 5, 5 min 100% de B 6 , 0 min 20% de B 6,5 min 20% de B Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 G Método de HPLC/MS Máquina: Waters Acquity UPLC® con PDA y ELSD; Waters SQD (ESI+/- y APCI +/-) Solvente A: Acetonitrilo + 0,1% de HCOOH Solvente B: agua + 0,1% de HCOOH Flujo: 1 ml/min, WL: 254 nm Gradiente: 0,0 min 1% de A 1, 7 min 99% de A 2,0 min 99% de A Columna: Acquity UPLC® BEH C18 (2,1 x 50 mm) Temperatura de la columna: 60 °C Métodos de cromatografía preparativa: Método de HPLC preparativa 1: Máquina: Agilent 1100 Series Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Flujo: 50 ml/min Solvente A: Acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA WL: 220 nm Gradiente: de 1 - 20% de ACN en 2 min, de 20 - 40% de ACN en 8 min, recolectado de 2 min a 11 min Método de HPLC preparativa 2 : Máquina: Agilent 1100 Series Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Flujo: 50 ml/min Solvente A: Acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA L: 220 nm Gradiente: de 1 - 30% de ACN en 10 min, recolectado de 2 min a 11 min Método de HPLC preparativa 3 : Máquina: Agilent 1100 Series Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Flujo: 50 ml/min Solvente A: Acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA WL: 220 nm Gradiente: de 1 - 25% de ACN en 2 min, de 25 - 50% de ACN en 8 min, recolectado de 2 min a 11 min Método de HPLC preparativa 4: Máquina: Agilent 1100 Series Columna: Chromolith Prep Rod RP18e Flujo: 50ml/min Solvente A: Acetonitrilo + 0,1% de TFA Solvente B: agua + 0,1% de TFA WL: 220 nm Gradiente: de 1 - 15% de ACN en 2 min, de 15 - 35% de ACN en 8 min, recolectado de 2 min a 11 min Método Flashmaster 1: Máquina: Flashmaster Material de la columna: Chromolith NH2 Solvente: acetato de etilo (EE) /MeOH Gradiente: 100% de AE 5 min, en 15 min a 3% de MeOH, en 16 min a 4% de MeOH, en 15 min a 10% de MeOH, 15 min de MeOH inund .
I . Ensayo de autotaxina Descripción del ensayo Se midió la actividad de la autotaxina indirectamente por medio del reactivo Amplex Red. En este curso, se mide el Amplex Red como indicador fluorogénico para el H202 generado. La autotaxina convierte el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y ácido lisofosfatidílico (LPA) . Después de convertir la fosfocolina, se hace reaccionar con fosfatasa alcalina para obtener fosfato inorgánico y colina. Durante la siguiente etapa, la colina se oxida con colina oxidase para obtener betaína, generando H202. El H202 reacciona con el reactivo Amplex Red en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) en una estequiometría 1:1 y da como resultado resorufina altamente fluorescente. La fluorescencia generada se mide en un modo cinético dependiente de la reacción a fin de permitir la sustracción de señales de fluorescencia de otros compuestos fluorescentes que no son parte de la reacción de la fluorescencia total medida.
Realización del ensayo 1,5 µ? de una solución estándar o de los compuestos de la invención se disuelven en 20 mM de Hepes pH 7,2 con un máximo de 7,7% de DMSO en concentraciones individuales. La solución resultante se preincuba junto con 10 µ? (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulación negra de 384 cavidades durante 30 min a 22 °C.
Después de ello, la reacción se inicia a través de la adición de 5 µ? de L-a-lisofosfatidil-colina (LPC) , siendo la concentración final de LPC de 75 µ?. La mezcla se incuba durante 90 min a 37 °C. Después de la incubación, se añaden reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) y colina oxidasa. La fluorescencia se mide inmediatamente con una longitud de onda de 612 nm con una longitud de onda de excitación de 485 nm en un lector de fluorescencia "Tecan Ultra multimode". La actividad de la autotaxina se calcula indirectamente por medio de la cantidad de H202 generado detectado.
Para el análisis de IC50, se corren luego diluciones seriales 1:3 a partir de 30 µ? para cada compuesto por duplicado .
Los valores de IC50 se calcularon sobre la base de datos normalizados. Para la normalización, se añadieron cavidades de control a cada placa de ensayo y se fijó la señal de las cavidades de control no inhibidas en el 100%, mientras que la señal inhibida por 500 µ? de C14 LPA, (Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P) se fijó en el 0%. Las curvas se fijaron y los valores de IC50 se calcularon por medio del siguiente software de análisis patentado: Y=parte inferior + (100-parte inferior) /( 1+10? ( (LogIC50- X) *HillSlope) ) donde X es el logaritmo de la concentración. Y es la respuesta; .
Y inicia en la parte inferior y va a la parte superior con una forma sigmoidea.
Material Placa de microtitulación : microplaca PS, 384 cavidades, pequeño volumen, negra Corning, Cat#3677 Proteína: autotaxina recombinante (expresión de Hi5 baculoviral) Sustrato: L-a-lisofosfatidilcolina (huevo de gallina); Avanti Polar Lipids # 830071P Estándar: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P Reactivo de detección: reactivo Amplex Red; Invitrogen # A12222; disuelto en 1,923 mi de DIVISO peroxidasa de tipo VI-A (rábano picante) , Sigma # P6782; disuelto en 7,45 mi de amortiguador de ensayo, colina oxidasa; Sigma # C5896; disuelta en 2,47 mi de amortiguador de ensayo Reactivo de detección mezcla: dilución 1:100 de reactivo Amplex Red en amortiguador de ensayo Amortiguador de ensayo: 200 mM de Tris-HCl, Merck, Cat # 1,08219, pH 7,9; 0,1 % de BSA, sin lípidos, Roche Cat#775835 Tabla 4 Valor de ICso Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro-fenil) -ureido] - 1 < i, 00E--06 4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin- 3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) - ureido] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzo- 2 < 1,00E -06 oxazol-6-carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-trifluorometil- 3 fenil) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro- < i, 00E -06 tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-isopropil-fenil ) - 4 < l,00E-06 ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro-fenil ) - 5 < l,00E-06 propionilamino] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) - propionilamino] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro- 6 < l,00E-06 benzooxazol-6-carbonil ) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-Isopropil- fenil) -ureido] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro- 7 benzooxazol-6-carbonil ) -4,5,6,7- < l,00E-06 tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [3- ( 3 , 5-dicloro- fenil ) -ureido] -6- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro- 8 <' 1, 00E-05 benzooxazol-6-carbonil ) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [2- (4-cloro-2-fluoro- 9 < ?,???--06 fenil ) -acetilamino] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil ) -acetilamino] -6- ( 2-oxo-2 , 3- 10 dihidro-benzooxazol-6-carbonil ) - < 1, 00E--06 4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin- 3-carboxílico amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [2- (3-cloro-fenil) - 11 < 1,00E--06 acetilamino] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (3 , 5-dicloro-fenil ) - 12 < i, 00E -05 ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (3-cloro-fenil ) - acetilamino] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro- 13 < 1, 00E -06 benzooxazol-6-carbonil ) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) amida del ácido 2- [2- (4-cloro-fenil) - acetilamino] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro- 14 benzooxazol-6-carbonil) -4,5,6,7- < l,0OE-06 tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro-2-fluoro- 15 < l,00E-06 fenil) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6-piridin-3- 16 < 3,OOE-05 ilmetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6-piridin-2- 17 66% ilmetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil ) - ureido] -6-piridin-2-ilmetil-4 ,5,6,7- 18 88% tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) - ureido] -6- (piridin-3-carboni1 ) -4,5,6,7- 19 < 1,00E--05 tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) - ureido] -6-piridin-4-ilmetil-4 ,5,6,7- 20 < ?,???--05 tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6-piridin-4- 21 < ?,???--05 ilmetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] piridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6- ( 2-piridin-3-il- 22 < ?,???--05 acetil) -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- c] iridin-3-carboxílico amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6- (2-piridin-4-il- 23 acetil) -4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3- < ?,??? -05 c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- fenil) -acetilamino] -6- (3-piridin-2-il- 24 < l,00E-05 propionil) -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] piridin-3-carboxílico éster metílico del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbonil ) -2- [3- (4-cloro- 25 < 3,00E-05 fenil ) -ureido] -4,5,6, 7-tetrahidro- tieno [2 , 3-c] iridin-3-carboxílico éster metílico del ácido 2- [3- (4-cloro- fenil) -ureido] -6- (2-oxo-2 , 3-dihidro- 26 benzooxazol-6-carbonil ) -4,5,6,7- < l,00E-05 tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-3- carboxílico 1- [6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -3- (pirrolidin-l-carbonil ) -4,5,6,7- 27 52% tetrahidro-tieno [2 , 3-c] piridin-2-il] -3- (4-cloro-fenil) -urea 3-amida 6- [ ( 2-oxo-2 , 3-dihidro- benzooxazol-6-il ) -amida] del ácido 2- 28 < 3,00E-05 [3- (4-cloro-fenil ) -ureido] -lH-indol- 3 , 6-dicarboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) (2-OXO-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il) - amida del ácido 2- [2- (4-cloro-2-fluoro- 29 < l,00E-05 fenil) -acetilamino] -benzotiazol-6- carboxílico ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) - 30 amida del ácido 2- [3- (4-trifluorometil- 93% fenil) -ureido] -benzotiazol-6-carboxílico (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il ) - 31 amida del ácido 2- [3- (4-cloro-fenil) - 94% ureido] -benzotiazol-6-carboxílico ( lH-benzotriazol-5-il) -amida del ácido 32 2- [3- (4-trifluorometil-fenil ) -ureido] - 64% benzotiazol-6-carboxílico 3 , 5-dicloro-bencilamida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6,7- 33 < l,00E-05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] iridin-3- carboxílico 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6,7- 34 < l,00E-05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) [2- ( 4-cloro-fenil ) -propil] -amida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) - 35 < ?,???--05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico 2-fluoro-5-trifluoromet il-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 36 < 3,00E--05 carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [ , 4-c] piridin-3-carboxílico [2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 37 < 1,00E--05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico 2 , 5-dicloro-bencilamida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6,7- 38 < ?,???--05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico [2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 39 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- < ?,??? -06 c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) [2- (4-cloro-fenil) -1-hidroximetil- etil] -amida del ácido 6-(lH- 40 benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6,7- 73% tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico 2-metoxi-bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6,7- 41 66% tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] iridin-3- carboxílico [2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 42 < 3,00E-05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico [2- (4-nitro-fenil) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 43 < l,00E-05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico [2- (4-bromo-fenil ) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 44 < l,00E-05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) 5-cloro-2-metoxi-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6,7- 45 < ?,???--05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico 4-cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6,7- 46 76% tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) - 47 < ?,???--05 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- c] piridin-3-carboxílico éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido [2- (lH-benzotriazol-5-carbonil) - 48 < ?,??? -05 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-il] - carbámico 4-trifluorometilsulfañil-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5- 49 carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H- < 3,00E -05 pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-carboxílico Valor de ICso Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E--05) éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 3- (lH-benzotriazol-5- 50 < ?,???--06 ilcarbamoil) -1,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico 3-bromo-4-fluoro-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6,7- 51 < ?,???--06 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico éster 3 , 5-dicloro-bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5-ilcarbamoil) - 52 < ?,???--06 2,4,5, 7-tetrahidro-pirazolo [3,4- c] piridin-6-carboxílico éster 3 , 5-bis-trifluorometi1-bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5- 53 < ?,??? -06 ilcarbamoil ) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico éster 3-cloro-4-trifluorometil- bencílico de ácido 3- ( lH-benzotriazol- 54 5-ilcarbamoil ) -2,4,5, 7-tetrahidro- < ?,??? -05 pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) éster 3-trifluorometil-bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5- 55 < l,00E-06 ilcarbamoil) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico éster 4-trifluorometilsulfanil- bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol- 56 < l,00E-06 5-ilcarbamoil) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol-5- 57 < l,00E-05 ilcarbamoil ) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c] piridin-6-carboxílico éster 3-cloro-4-trifluorometoxi- bencílico del ácido 3- ( lH-benzotriazol- 58 < l,00E-06 5-ilcarbamoil ) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3 , 4-c].piridin-6-carboxílico ( lH-benzotriazol-5-il ) - { 3- [3- (4-metoxi- fenil) -piperidin-l-carbonil] -2,4,5,7- 59 tetrahidro-pirazolo [3 , 4-c] piridin-6- < 3,00E-05 il } -metanona Valor de IC50 Compuesto Nombre [M] o % de CTRL (1E-05) 4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 6- ( lH-benzotriazol-5-carbonil ) -4,5,6,7- ' 60 < 3,00E-05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] iridin-3- carboxílico 4-trifluorometil-bencilamida del ácido 6- (lH-benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6,7- 61 < l,00E-05 tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3- carboxílico (6-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- 2-il) -amida del ácido 6-(lH-benzo- 62 < l,00E-05 triazol-5-carbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-carboxílico éster metílico del ácido 3-{[6-(lH- benzotriazol-5-carbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro- 63 < 3,OOE-05 2H-pirazolo [3 , 4-c] iridin-3-carbonil] -amino}- 3- (4-tert-butil-fenil) -propiónico Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) caracterizado porque: Wi, W2 forman juntos, de modo independiente, "-N=N-, C(0)-0-, -C(0)-S-, -C(0)-N(R5)-, -C (0) -C (R6 ) (R7 ) - , -N=C [N(R8) (R9) ] -" ; Yx está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C(O)-, -C(S)-, -N (RIO) -C (0) - , - C(0) -N(R11)-, -C(R12) (R13) -, enlace simple"; Y2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C (R14 ) (R15) - , -0-, -N(R16)-, - C(0)-NH-, enlace simple"; Zx está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "0, S, N(R17)"; L está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo" , en donde "cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo" pueden estar sustituidos, de modo independiente, con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: "(i) "hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl , -Br, -I, -CN, -CF3, -N3 , -NH2 , -NHX1, -NX2X3 , -N02, - OH, -OCF3, -SCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(0)(OH)2, -CHO, - COOH, -C(0)NH2, -SO3H, -P(0) (0H)2, -C (0) -X4 , -C(0)0- X5, -C(0)NH-X6, -C(0)NX7X8( -0-X9, -O (-X10-O) a-H (s = 1, 2, 3, 4, 5) , -0(-Xll-0)b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5) , -OC(0)-X13, -OC (O) -0-X14, -OC (O) -NHX15 , -O-C (O) -NX16X17, -0P (0) (0X18) (0X19) , OSi (X20) (X21) (X22) , -OS(02)-X23, -NHC(0)-NH2, NHC(0)-X24, -NX25C(0) -X26, -NH-C (0) -0-X27 , -NH-C(0)-NH-X28f -NH-C (O) -NX29X30, -NX31-C (0) -0-X32 , -NX33-C(0) -NH-X34, -NX35-C (O) -NX36X37 , -NHS (02 ) -X38 , -NX39S (02) -X40, -S-X41, -S(0)-X42, -S(02)-X43, S(02)NH-X44, -S (02)NX45X46, -S(02)0-X47, P(0) (0X48) (0X49) , -Si (X50) (X51) (X52 ) , -C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2, -C (NH) -NHX54 , -C (NH) -NX55X56 , -C(NX57)-NHX58 , -C(NX59) -NX60X61, -NH-C (O) -NH-0-X62 , -NH-C (O) -NX63-0-X64 , -NX65-C (O) -NX66-0-X67 , -N(-C(0)-NH-0-X68)2, -N(-C (O) -NX69-O-X70) 2, - ( -C (0) -NH-O-X71) (-C (O) -NX72-0-X73) , -C(S)-X74, -C(S)-0-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S) -NX77X78, -C (O) -NH-0-X79 , -C(0)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-0-X82, -C ( S ) -NX83-0-X84 , C (O) -NH-NH-X85 , -C (O) -NH-NX86X87 , -C(0)-NX88- NX89X90, -C(S) -NH-NH-X91, -C (S) -NH-NX92X93 , -C(S)-NX94-NX95X96, -C (0) -C (0) -0-X97 , -C (O) -C (0) -NH2 , C (O) -C (O) -NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C (S) -C (O) -O-X101, -C(0) -C(S) -0-X102, -C(S) -C(S) -O-X103 , -C(S)-C(0)-NH2, -C (S) -C (O) -NHX104 , -C (S) -C (O) -NX105X106 , ¦ C (S) -C (S) -NH2, -C (S) -C (S) -NHX107 , -C(S)-C(S)- NX108X109, -C(0)-C(S)-NH2, -C (0) -C (S) -NHX110 , -C(0)-C (S) -NX111X112" ; en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, Xll, X12, X13, X14 , X15, X16 , X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44 , X45, X46, X47 , X48, X49, X50 , X51, X52, X53, X54, X55 , X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64 , X65, X66 , X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83 , X84, X85, X86 , X87, X88, X89, X90, X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100 , X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, Xlll, X112 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y en donde alternativamente X7 , X8 y/o X16, X17 y/o X29, X30 y/o X36, X37 y/o X45, X46 y/o X55, X56 y/o X60, X61 y/o X77, X78 y/o X86, X87 y/o X89, X90 y/o X92, X93 y/o X95, X96 y/o X99, X100 y/o X105, X106 y/o X108, X109 y/o Xlll, X112, respectivamente, también pueden formar juntos "heterociclilo"; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyentes (i) pueden estar sustituidos, a su vez, de modo independiente entre sí, con uno o varios sustituyentes V iguales o diferentes; Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "V" ; V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: "(i) "hidrógeno, alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo , heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, - NHA1 , -NA2A3, -N02, -OH, -0CF3 , -SCF3, -SH, -0-S03H, -OP(O) (OH) 2, -CHO, -COOH, -C(0)NH2, -S03H, P(O) (0H)2, -C'(0)-A4, -C(0)0-A5, -C(0)NH-A6, C(0)NA7A8, -0-A9, -O (-A10-O) a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -0(-All-0)b-A12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -0C(0)-A13, - 0C(0)-0-A14, -OC(O) -NHA15, -O-C (O) -NA16A17 , 0P(0) (0A18) (OA19) , -OSi (A20 ) (A21) (A22 ) , -OS(02)-A23, -NHC(0)-NH2, -NHC(0)-A24, -NA25C (0) -A26 , -NH-C (0) -0- A27, -NH-C (O) -NH-A28, -NH-C (0) -NA29A30 , -NA31-C(0)- 0-A32, -NA33-C(0) -NH-A34, -NA35-C (0) -NA36A37 , NHS(02)-A38, -NA39S (02) -A40, -S-A41, -S(0)-A42, -S(02)-A43, -S (02)NH-A44, -S (02) NA45A46 , -S(02)0-A47, -P(0) (OA48) (OA49) , -Si (A50) (A51) (A52) , -C(NH)-NH2, -C(NA53)-NH2, -C (NH) -NHA54 , -C (NH) -NA55A56 , -C(NA57)-NHA58, -C (NA59) -NA60A61, -NH-C (O) -NH-0-A62 , -NH- C (0) -NA63-0-A64 , -NA65-C (O) -NA66-0-A67 , -N(-C(0)-NH-0-A68)2, -N(-C(O)-NA69-O-A70)2, - (-C (0) -NH-O-A71) (-C(O) -NA72-0-A73) , -C(S)-A74, -C(S)-0-A75, -C(S)-NH-A76, -C(S)-NA77A78, -C (O) -NH-0-A79 , -C (0) -NA80-O-A81, -C (S) -NH-0-A82 , -C (S) -NA83-0-A84 , C(0) -NH-NH-A85, -C (O) -NH-NA86A87 , -C(0)-NA88- NA89A90, -C (S) -NH-NH-A91, -C (S) -NH-NA92A93 , -C(S)-NA94-NA95A96 , -C (0) -C (O) -0-A97 , -C (O) -C (0) -NH2, C(0) -C(0)-NHA98, -C (O) -C (O) -NA99A100 , -C (S) -C (O) -O-A101, -C(0) -C (S) -0-A102, -C (S) -C (S) -O-A103 , -C(S)- C(0)-NH2/ -C(S) -C(0) -NHA104, -C (S) -C (O) -NA105A106 , -C(S)-C(S)-NH2« -C(S) -C(S) -NHA107, -C(S)-C(S)- NA108A109, -C(0) -C(S) - H2, -C (0) -C (S) -NHA110 , -C(0)-C (S) -NA111A112" ; en donde Al, A2, A3 , A4 , ?5, ?6 , ?7 , ?8, ?9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, ?20, A21, ?22, ?23, ?24, ?25, ?26, ?27, ?28, ?29, ?30, A31, ?32, ?33, ?34, ?35, ?36, ?37, ?38, ?39, ?40, A41, ?42, ?43, ?44, ?45, ?46, ?47, ?48, ?49, ?50, A51, ?52, ?53, ?54, ?55, ?56, ?57, ?58, ?59, ?60, A61, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A73, A74 , ?75, ?76, ?77, ?78, ?79, ?80, A81, ?82, ?83, ?84, ?85, ?86, ?87, ?88, ?89, ?90, A91, ?92, ?93, ?94 , ?95, ?96, ?97, ?98, ?99, A100, A101, A102, A103, A104, A105, A106, A107, A108, A109, A110, Allí, A112 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "alquilo, alquilo (C9-C30) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y en donde alternativamente A7, A8 y/o A16, A17 y/o A29, A30 y/o A36, A37 y/o A45, A46 y/o A55, A56 y/o A60, A61 y/o A77, A78 y/o A86, A87 y/o A89, A90 y/o A92, A93 y/o A95, A96 y/o A99, A100 y/o A105, A106 y/o A108, A109 y/o Allí, A112, respectivamente, también pueden formar juntos "heterociclilo"; en donde opcionalmente los sustituyentes anteriores del grupo de sustituyentes (i) pueden estar sustituidos, a su vez, de modo independiente entre sí, con uno o varios sustituyentes V iguales o diferentes ; es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4 ; sales, derivados, profármacos, solvatos y someros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus 1.95 mezclas en todas las proporciones. 2. El compuesto según la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 3. El compuesto según las fórmulas (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque : W1# 2 forman juntos, de modo independiente, "-N=N-, C(0) -0-" ; Yx está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "-C(O)-, -N (RIO ) -C (0) - , -C(0)- N(R11)-, -0C(0)-, enlace simple"; ?? es, de modo independiente, "0" ; B está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil- fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4- trifluoromet ilsulfanil-fenilo , 4-trifluorometoxi- fenilo, 3-cloro-4-trif luorometoxi-fenilo , 3,5-bis- trifluorometil-fenilo, 4-isopropilfenilo , 4-ter- butil-fenilo , 3 , 5-dicloro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro- fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil- fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo , 3,4- dicloro-fenilo, 2 , 5-dicloro-fenilo, 2-metoxi- fenilo, 4-metoxi-fenilo , 4-nitro-fenilo, 4-bromo- fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo , 3-bromo-4-fluoro-fenilo, 6-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilo" ; Rl, R2, R3, R4 , R5 , R6 , R7, R8, R9 , RIO, Rll, R12, R13, R14, R15 están seleccionados cada uno, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter- butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl, -CN, -CF3, -SF3, - 0F3, -0-alquilo, -0-metilo, -N02, -S (O) 2-metilo" ; V está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en "hidrógeno, alquilo, metilo, isopropilo, ter-butilo, halógeno, -F, -Br, -Cl, - CN, -CF3, -SF3, -OH, -O-alquilo, -O-metilo, -N02, - S (O) 2-metilo" ; n es, de modo independiente, 0, 1 ó 2 ; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 4. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto Amida del 1 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3- (4-cloro- fenil) - ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] -6- (2- OXO-2 , 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] iridin-3- carboxílico Amida del ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3-(4- trifluorometil -fenil) -ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 4 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3-(4- isopropil- fenil) - ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 5 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3- (4-cloro- fenil) - propionilami- no] -4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [3- (4- cloro-f enil) - propioni lamino 1 - 6- (2-oxo- 2 , 3-dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- 10 tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico 2 , 3-dihidro- benzooxazol- 6 - 20 carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno[2,3- c] piridin-3- 25 carboxílico Compuesto Amida del 8 ácido 2- [3- (3 , 5-dicloro- fenil) - ureido] -6- (2- oxo-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] iridin-3- carboxílico Conpuesto Amida del 9 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [2- (4-cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 4,5,6, 7-tetra- hidro-tieno[2,3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2-fluo- ro-fenil) - acetilamino] - 6- (2-OXO-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 11 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [2- (3-cloro- fenil) -acetilamino] -4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] iridin-3- carboxílico Conpuesto Amida del 12 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3-(3,5- dicloro- fenil) - ureido] - 4, 5, 6, 7-te- trahidro- tieno [2,3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 13 ácido 2- [2- (3- cloro-fenil) - acetilamino] - 6- (2-OXO-2 , 3- dihidro-benzo- oxazol-6- carbonil) - 4,5,6, 7-tetra- hidro-tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-fenil) - acetilamino] - 6- (2-OXO-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 15 ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) -2- [3- (4-cloro-2- fluoro-fenil) - ureido] - 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 16 ácido 2-[2-(4- cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 6-piridin-3- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 17 ácido 2-[2-(4- cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 6-piridin-2- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] -6- piridin-2- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] -6- (piridin-3- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro- 20 tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico 25 Compuesto Amida del 20 ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] -6- piridin-4- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] iridin-3- carboxílico Compuesto Amida del 21 ácido 2-[2-(4- cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 6-piridin-4- ilmetil- 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2 , 3- c] piridin-3- carboxílico Amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 6- (2-piridin- 3-il-acetil) - 4,5,6,7- tetrahidro- 10 tieno [2 , 3- c] iridin-3- carbox lico Amida del ácido 2-[2-(4- cloro-2- fluoro-fenil) - acetilamino] - 6- (2-piridin- 4-il-acetil) - 20 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico 25 Amida del ácido 2- [2- (4- cloro-2- f luoro-f enil) - acetilamino] - 6- (3-piridin- 2-il- propionil) - 4,5,6,7- 10 tetrahidro- tieno [2, 3- c] piridin-3- carboxí lico Ester metílico del ácido 6- (1H- benzotriazol-5- carbonil) -2- [3- (4-cloro-f enil) - ureido] -4,5,6,7- 20 tetrahidro- tieno[2,3- c] piridin-3-car- boxílico 25 Ester metílico del ácido 2- [3- (4-cloro- fenil) - ureido] -6- (2- oxo-2 , 3- dihidro- benzooxazol-6- carbonil) - 10 4,5,6,7- tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-3- carboxílico zol- l) -3- in-1- carbonil) -4,5, 20 6, 7-tetrahidro- tieno [2,3- c] piridin-2- il] -3-(4- cloro-fenil) - 25 urea 3-Amida 6- [ (2- oxo-2, 3-dihidro- ben-zooxazpl-6- il) -amida] del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] -lH-indol- 3 , 6-dicarboxílico l - - - - (4-trifluorome- til-fenil)- ureido] -benzotia- 25 zol-6-carboxílico (2-OXO-2, 3- dihidro- benzooxazol-6- il) -amida del ácido 2- [3- (4- cloro-fenil) - ureido] - benzotiazol-6- carboxílico Compuesto (1H- 32 Benzotriazol- 5-il) -amida del ácido 2- [3-(4- trifluorome- til-fenil) - ureido] -ben- zotiazol-6- carboxílico Conpuesto 3 , 5-Dicloro- 33 bencilamida del ácido 6-(lH- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo[3,4- c] piridin-3- car oxílico Compuesto 4-Cloro- 34 bencilamida del ácido 6-(iH- benzotriazol-5- carbonil) - 4,5,6, 7-tetra- hidro-2H-pirazo- lo [3 , 4-c] piridin- 3-carboxílico Compuesto [2- (4-Cloro- 35 fenil) -propil] - amida del ácido 6- (lH-benzo- triazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico 2-Fluoro-5- trifluo- rometil- bencilamida del ácido 6- (1H- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6, 7-tetra- hidro-2H- pirazolo [3,4- c] iridin-3- carboxilico del ácido 6-(1?- benzotriazol- 20 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] iridin-3- 25 carboxilico Dicloro- ilamida ácido 6- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico [2- (4-Cloro- fenil) -etil] - amida del ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- 20 pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxílico 25 Compuesto [2- (4-Cloro- 40 fenil) -1- hidroximetil- etil] -amida del ácido 6- (1H- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5, 6, 7-te- trahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico toxi- ilamida ácido 6- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6, 7-tetra- hidro-2H- pirazolo [3,4- c] iridin-3- carboxílico Compuesto [2- (3-Cloro- 42 fenil) -etil] - amida del ácido 6-UH- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico [2- (4-Nitro- fenil) -etil] - amida del ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] iridin-3- carboxílico Compuesto [2- (4-Bromo- 44 fenil) -etil] - amida del ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico Compuesto 5-Cloro-2- 45 metoxi- bencilamida del ácido 6- (1H- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico 4-Cloro-2- fluoro- bencilamida del ácido 6- (1H- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxilico [2- (4-Fluoro- fenil) -etil] - amida del ácido 6-(1?- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- 20 tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] iridin-3- carboxilico 25 Compuesto Ester 3,5- 48 dicloro- bencilico del ácido [2-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) - 1,2,3,4- tetra idro- isoquinolin-6- il] -carbámico Compuesto 4- 49 Trifluorometil sulfanil- bencilamida del ácido 6- (lH-benzo- triazol-5- carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] iridin-3- carboxílico Ester 4- trifluorometil -bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol- 5- ilcarbamoil) - 1,4,5,7- tetrahidro- 10 pirazolo [3,4- c] piridin-6- carboxílico 6- l- - tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] piridin-3- carboxílico 25 Ester 3,5- dicloro- bencilico del ácido 3-(lH- benzotriazol- 5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- 10 pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Éster 3,5-bis- trifluoro- metil- bencilico del ácido 3-(lH- benzotriazol- 5-ilcarba- 20 moil) -2, 4 ,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico 25 3-cloro- metil- ico de 3-(lH- benzotriazol- 5-ilcarba- moil)-2, 4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Compuesto Ester 3- 55 trifluorometil -bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol- 5- ilcarbamoil) - 2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3,4- c] iridin-6- carboxílico Compuesto Ester 4- 56 trifluorometil sulfanil- bencílico del ácido 3-(lH- benzotriazol- 5-ilcarba- moil) -2,4,5,7- tetrahidro- pirazolo [3 , 4- c] piridin-6- carboxílico Compuesto Ester 4- 57 trifluorome- toxi-bencílico del ácido 3- (lH-benzo- triazol-5- ilcarbamoil) - 2,4,5, 7-te- trahidro- pirazolo [3,4- c] piridin-6- carboxílico ter 3-cloro- ifluorometox bencílico l ácido 3- (1H- benzotriazol- Compuesto 59 luorometox ncilamida ácido 6- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- l 6- benzotriazol- 5-carbonil) - 20 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4- c] iridin-3- carboxílico 25 i- ro- -2- a del ácido 6-(lH- benzotriazol- 5-carbonil) - 4,5,6,7- tetrahidro-2H- pirazolo [3,4- c] piridin-3- carboxílico Compuesto 63 tetrahidro-2H- pirazolo[3,4- c] piridin-3- carbonil] -amino } - 3- (4-tert-butil- fenil) -propiónico 5. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como inhibidor de autotaxina. 6. Proceso para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde W1( 2, Rl, R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (III) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: y en donde Zl r Y2, R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica de conformidad con la reivindicación 1, en donde Yi denota "-C(0)-"; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde Wi, W2, Rl, R2 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto L seleccionado del grupo que consiste en: para obtener un compuesto de la fórmula (lia) en donde Wi, W2, Rl , R2 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1; luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lia) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica de conformidad con la reivindicación 1, en donde Zx denota "O" e Y2 denota "-N(R16)-" y R16 denota "H" ; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Va) o (Vb) en donde m y n son, de modo independiente, 0, 1 ó 2, con un compuesto de la fórmula (III) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: y en donde Zlf Y2, R3, R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, en donde Yi denota "-C (R12 ) (R13 ) - y R12, R13 denotan ambos "H" o Yi denota "-C(O) -" , o (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) HO(0)C-L (VI) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: con un compuesto de la fórmula (VII) en donde Wi, W2, Rl, R2 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1; para obtener un compuesto de la fórmula (VIII) en donde i, W2, Rl, R2 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1; luego hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica de conformidad con la reivindicación 1, en donde Yi denota N(R10) -C(O) -" , RIO denota "H" , Zx denota "O", Y2 denota N(R16)-" y R16 denota "H" ; (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: y en donde Zlt Y2, R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (VII) en donde x, W2, Rl, R2 tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1; para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y1 denota N (RIO ) -C (0) -" y RIO denota "H" . o (f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde 1; W2, Rl, R2 , Yx tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, en donde L está seleccionado del grupo que consiste en: con un compuesto de la fórmula (XI) en donde R3 , R4 , B, n tienen los significados indicados de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la reivindicación 1, en donde Zx denota "0", Y2 denota "-N(R16)-" y R16 denota "H" . 7. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 8. Medicamento que comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque sirve para usarse en el tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas que son causadas, mediadas y/o propagadas por mayores niveles de ácido lisofosfático y/o la activación de autotaxina. 9. Medicamento que comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque sirve para usarse en el tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionados del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , raelanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfornas, angiogénesis , arterioesclerosis , enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, reestenosis, curación de heridas y/o rechazo del trasplante" . 10. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional. 11. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional . 12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 caracterizada porque también comprende un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
1 . Kit caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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