MX2011008200A - Metodo, dispositivo y composicion para el tratamiento de asma severo y descontrolado. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos, dispositivos y composiciones para tratamiento de asma severo y descontrolado con lo cual altas cantidades de un corticosteroide inhalado se dirigen a las pequeñas vías respiratorias de los pulmones inferiores. La invención proporciona una disminución substancial en la dosis de corticosteroides orales administrados en forma concurrente. Una ventaja particular de la invención es la reducción significante en efectos adversos relacionados a corticosteroides.

Description

MÉTODO, DISPOSITIVO Y COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ASMA SEVERO Y DESCONTROLADO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos, dispositivos y composiciones para el tratamiento de asma severo e incontrolable. Esto proporciona medios para suministro de altas dosis de un corticosteroide inhalable conveniente a las vías respiratorias pequeñas y centrales de los pulmones inferiores, sin necesidad por administración simultánea de corticosteroides orales o con una necesidad significativamente disminuida de dicha administración simultánea de corticosteroides orales . El método aumenta significativamente el suministro del corticosteroide inhalable aerosolizado en los bronquios, bronquiolos y alvéolos de los pulmones periféricos centrales e inferiores y disminuye la deposición del corticosteroide en los bronquios y tráquea de los pulmones superiores al igual que en el área orofaríngea y de esta manera disminuye en forma significativa o elimina por completo síntomas secundarios indeseables (por ejemplo orofaríngeos ) asociados con el suministro de altas dosis de corticosteroides inhalables .

El método utiliza dispositivos que permiten la individualización de parámetros de tratamiento en pacientes asmáticos que tienen un patrón de respiración comprometida debido a asma severo e incontrolable.

El asma es una causa principal de morbilidad crónica y mortalidad por todo el mundo y es una de las enfermedades crónicas más predominantes, con un estimado de 300 millones de individuos afectados por esta condición.

La gente que sufre de asma puede tener ya sea una forma leve de asma que se controla fácilmente con terapia oral, sistémica o de inhalación o una forma severa de asma que es difícil de controlar y tratar. La forma severa de asma se conecta con una hiperreactividad bronquial intensificada y con síntomas asmáticos severos crónicos y descontrolados o deficientemente controlados.

Muchos intentos se han realizado para controlar asma con un énfasis particular en un control y tratamiento de pacientes que sufren de severos e incontrolables ataques asmáticos. Sin embargo, ya que cada individuo es único en su grado de reactividad a los activadores ambientales, el asma afecta a cada paciente en forma diferente. Esto influencia en forma natural el tipo, dosis y ruta de administración de diversos medicamentos y tratamientos .

Se han establecido las guías de asma de la Iniciativa Global para Asma (GINA = Global Initiative for Asthma) para determinar la severidad de asma. Asmas severos e incontrolables se clasifican por las guías GINA como de etapa IV y etapa V, que en general requieren administración de corticosteroides orales en combinación con corticosteroides inhalados. Para la etapa IV, el tratamiento preferido es combinar dosis medias a altas de corticosteroide inhalado con un ß-agonista inhalado de prolongada acción. Para etapa V, el medicamento anterior se suplementa adicionalmente con glucocorticosteroides administrados oralmente. Ambos tratamientos se conoce que provocan o están asociados con severos efectos secundarios, y estos efectos secundarios pueden ser exacerbados con uso prolongado de altas dosis de corticosteroides inhalados.

Como se indicó ya con anterioridad, se han realizado muchos intentos para tratar en forma exitosa asma severo e incontrolable. Estos intentos incluyen el desarrollo de drogas nuevas y más potentes, tales como por ejemplo, el corticosteroide más potente fluticasona así como nuevas tecnologías de nebulización que afectan el suministro pulmonar de la droga.

Eur. J. Clin. Pharmacol, 57 : 637 -41 ( 2001 ) describe un estudio que compara un espaciador de gran volumen y nebulizador de fluticasona (FP-neb) en suministro de propionato de fluticasona por inhalación en voluntarios sanos. El espaciador de gran volumen ( 750 mi) se muestra que produce aproximadamente una dosis pulmonar relativa siete veces mayor que el nebulizador. Esta referencia muestra que la eficacia del suministro de aerosol depende del dispositivo empleado para este suministro. espir. Med. , 93 ( 10 ): 689-99 (1999) describe un efecto de reducción de esteroide oral de alta dosis (4000 pg/día/bid) de propionato de fluticasona inhalado. La reducción en prednisona administrada en forma oral fue significativamente mayor en el grupo que recibe 4000 yig de propionato de fluticasona por día que 1000 ig por día. Sin embargo, es notable que al utilizar esta tecnología, un alto porcentaje (37%) de todos los pacientes interrumpió el tratamiento de 4000 pg, supuestamente por alta ocurrencia de severos efectos secundarios .

J. Allergy Clin. Immunol . , 103:267-75 (1999) describe un efecto reductor de corticosteroides orales y función pulmonar mejorada en pacientes con severo asma crónico quienes reciben 500 o 1000 ]ig de propionato de fluticasona administrado dos veces al día. Mientras que este tratamiento elimina necesidad por prednisona oral, efectos adversos tópicos asociados con corticosteroides inhalados se observaron durante este tratamiento.

Br. J. Clin. Pract., 48:15-8 (1994) estimó una seguridad a largo plazo de propionato de fluticasona en niños asmáticos. . Efectos adversos se reportaron por 51% de pacientes incluso con dosis tan bajas como 50 o 100 ig administrados dos veces al día mediante un inhalador de polvo seco .

Cochrane Datábase Syst. Rev. , 2:CD002310 (2004) revisó la potencia de propionato de fluticasona para tratamiento de asma crónico y comparó su efecto con el de beclometasona y budesonida. El estudio mostró que propionato de fluticasona, dado a la mitad de la dosis diaria de beclometasona o budesonida, resultó en mejora del volumen expiratorio forzado en el primer segundo (FEVl) . Desafortunadamente, debido a un gran depósito de fluticasona en los pulmones superiores, también tuvo un riesgo superior de faringitis y otros efectos secundarios adversos .

Cochrane Datábase Syst. Rev. , 3:CD003534 (2005) describe el uso de fluticasona inhalada a diferentes dosis .

Mientras que los pacientes recibieron 2000 ug por día de propionato de fluticasona fue más probable que se redujera la necesidad por prednisolona oral que aquellos en 1500 o 1000 ug/día, tuvieron significativamente mayores carraspera o ronquera y candidiasis oral para estas dosis superiores .

Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000) investigó la eficacia y seguridad de propionato de fluticasona nebulizado en comparación con prednisolona administrada. La fluticasona nebulizada fue al menos tan efectiva como la prednisolona oral en el tratamiento de niños con asma exacerbado agudo.

Cochrane Datábase Syst. Rev., 4 : CD004109.pub2 (2008) evaluó la eficacia de una dosis inicial elevada de corticosteroides inhalados en comparación con una dosis inferior a moderada. Los autores concluyeron que el tratamiento deberá empezar con una dosis moderada en lugar de alta de los corticosteroides inhalados.

Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92 : 512 -522 ( 2004 ) revisó la eficacia y seguridad de corticosteroides inhalados cuando se utilizan para reducir el requerimiento de corticosteroides orales diarios en pacientes con asma severo. Los autores concluyeron que el corticosteroide inhalable puede reducir los requerimientos de corticosteroides administrados oralmente en pacientes con asma persistente y exacerbado. Sin embargo, todavía permanece la cuestión de efectos secundarios adversos incrementados .

Respiratory Medicine, 93 : 689 - 699 ( 1999 ) investigó el efecto redactor de esteroides de dos dosis de propionato de fluticasona nebulizado en pacientes con severo asma crónico. La fluticasona nebulizada a una dosis diaria entre 1 y 4 mg fue un medio seguro y efectivo para reducir el requerimiento de esteroides orales de pacientes con asma dependiente oral crónica.

Las descripciones anteriormente discutidas indican que una necesidad por esteroides administrados oralmente en pacientes que sufren de asma severo e incontrolable, puede ser disminuida al administrar dosis apropiadas elevadas de corticosteroides inhalables. Sin embargo, cuando se administran estas altas dosis de corticosteroides inhalables, ocurren efectos secundarios adversos severos , evitando un tratamiento verdaderamente eficaz de estos pacientes.

Por lo tanto seria ventajoso el tener un método y/o dispositivo y/o composición disponibles que proporcionen tratamiento eficaz para formas severas e incontrolables de asma, en donde una alta dosis del corticosteroide inhalable se deposita en el sitio de inflamación asmática, es decir en los alvéolos y bronquiolos de los pulmones inferiores en combinación con un bajO depósito del corticosteroide en la tráquea y en el área orofaríngea, en donde pueden eliminarse los esteroides administrados oralmente o al menos, la dosis oral de estas drogas puede ser reducida de manera significativa.

Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar un método, un dispositivo y/o una composición para el tratamiento eficaz de formas severas y descontroladas de asma al proporcionar medios para suministrar una dosis suficientemente alta de un corticosteroide para tratamiento de asma severo descontrolado y en donde un suministro oral de corticosteroides ya puede ser eliminado por completo o reducido, y en donde el tratamiento será capaz de suministrar superiores dosis de corticosteroides selectivamente en los alvéolos y bronquios de los pulmones periféricos inferiores de un paciente asmático sin depositar la droga en la boca o cavidad faríngea o provocar otros efectos secundarios adversos indeseables .

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un dispositivo capaz de suministrar una composición de glucocorticoide inhalable en forma eficiente a los pulmones inferiores, mientras que reduce al mínimo su deposición en otras regiones del sistema respiratorio.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar la combinación de un dispositivo de una composición de glucocorticoide inhalable que proporciona el suministro eficiente de un glucocorticoide a los pulmones inferiores mientras que reduce al mínimo su depósito en otras regiones del sistema respiratorio.

Adicionales objetivos de la invención serán aparentes en base a la descripción y reivindicaciones de patente.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un primero aspecto, la invención proporciona una composición de glucocorticoide inhalable para utilizar en la terapia de un paciente que sufre de asmas severo y descontrolado y un dispositivo de inhalación por el cual la composición se administra como un aerosol nebulizado. El dispositivo se adapta para emitir el aerosol nebulizado durante la fase de inhalación del paciente a una velocidad no mayor que aproximadamente 20 litros por minuto. Aún más, se adapta para emitir, por fase de inhalación, un volumen total de al menos 0.4 litro y de preferencia en el intervalo desde aproximadamente 0.4 a aproximadamente 2 litros de fase de gas, la fase gas incluye el aerosol nebulizado y aire libre de aerosol opcionalmente. Además se adapta para emitir, por fase de inhalación, no más que aproximadamente 150 mililitros de aire libre de aerosol antes de emitir el aerosol nebulizado. De acuerdo con este primer aspecto, la invención además proporciona que la terapia incluya la administración oral de un glucocorticoide a una dosis diaria que no es superior a aproximadamente 40 miligramos de prednisolona o una dosis equipotente, que esta dosis diaria aquí se entiende para incluir cero miligramos, es decir sin terapia de glucocorticoide oral concurrente.

Un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo y descontrolado al proporcionar medios para incrementar la eficacia de suministro de corticosteroide inhalable al suministrar grandes dosis de este corticosteroide inhalable en forma selectiva a alvéolos y bronquiolos de los pulmones inferiores de un paciente, sin provocar efectos secundarios adversos y síntomas secundarios por el suministro incidental de este corticosteroide a la cavidad oral, la garganta y los pulmones superiores .

Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de severo asma incontrolable al proporcionar medios para suministrar un gran porcentaje de dosis de un corticosteroide selectivamente a los pulmones inferiores de un paciente que sufre de asma incontrolable severo y de esta manera eliminar o reducir en forma significativa una necesidad para administración concurrente de corticosteroides en forma oral o sistémica.

Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma incontrolable severo con dosis completamente eliminadas o con al menos 30% reducidas de corticosteroide suministrado oralmente, al proporcionar medios para tratar este asma severo y descontrolado con una alta dosis de un corticosteroide suministrado como un aerosol que tiene tamaño de partículas predominante de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 µ??, al nebulizar utilizando un sistema de nebulización que aplica, durante el suministro a los pulmones de un paciente, una alta presión que permita dicho suministro en menos de 6-10 minutos y además que resulta en suministro selectivo y distribución homogénea del corticosteroide en los pulmones inferiores, en donde el sistema nebulizante está equipado para tener un flujo de aire controlado y volumen definido.

Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo descontrolado con fluticasona nebulizada, budesonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, furoato de mometasona, ciclesonida, flunisolida o triamcinolona acetonida en donde el efecto clínico se alcanza sin incrementar efectos secundarios extratorácicos u orofaríngeos sistémicos y locales .

Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo descontrolado por inhalación de fluticasona nebulizada como un corticosteroide representativo que se administra en los pulmones por nebulizador con concentración de fluticasona en el nebulizador que es superior a 200 yg/ml, de preferencia 0.5 - 2 mg/mL, formulado como una suspensión y con una dosis de llenado total de fluticasona que no excede aproximadamente 4000 \ig , utilizando un sistema nebulizador que aplica alta presión durante inhalación y de esta manera asegura la deposición selectiva de más de 200 ug del corticosteroide en los pulmones inferiores en menos de 6-10 minutos.

Todavía otro aspecto de la presente invención es un sistema de nebulización que comprende un dispositivo capaz de proporcionar una alta presión al igual que un flujo de aire controlado durante el tiempo de inspiración de un paciente para reducir el esfuerzo de respiración en el paciente con presión en la boquilla del nebulizador, hasta una presión positiva entre 0-40 mbar.

Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de severo asma descontrolado al proporcionar un protocolo de nebulización en donde, durante un tiempo de inspiración y bajo el gasto de flujo inspiratorio promedio igual a o inferior a 201/min, el paciente se somete a un primer volumen de 150 mi o menos de aire libre de partículas en un tiempo predeterminado menor a 0.5 seg, seguido por un segundo volumen de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 3000 mi de un aerosol que contiene un corticosteroide inhalable administrado en un tiempo predeterminado de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 segundos, el aerosol de preferencia se administra dentro de menos de 0.2 seg, después del inicio de inspiración, seguido por un tercer volumen de entre aproximadamente 100 a aproximadamente .500 mi de aire libre de partículas, y en donde este protocolo resulta en forzar el corticosteroide inhalable desde las vías respiratorias extratorácicas y traqueales para depositarse más selectivamente en las vías respiratorias inferiores .

Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo descontrolado por inhalación de corticosteroide nebulizado en un aerosol que tiene tamaño de partículas predominante en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 µ??, de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 µp?.

Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo incontrolable, al proporcionar medios para suministrar dosis más grandes de un corticosteroide sobre un día, en forma selectiva, a los pulmones inferiores de un paciente, de esta manera eliminar o reduce en forma significativa la necesidad por administración en forma concurrente del corticosteroide en forma oral o sistémica en donde se mejora el asma sin pérdida de FEV1 y con efectos secundarios adversos disminuidos .

Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de asma severo incontrolable, al proporcionar un sistema de nebulización para individualizar el tratamiento en donde el sistema de nebulización comprende un volumen pre-programable para suministro de droga, un suministro de flujo de aire pre-programable, una alta presión preprogramable, y además puede comprender un sistema de supervisión de cumplimiento que permite al paciente y al doctor ver y controlar la frecuencia del suministro de corticosteroide, estos medios son cualquier medio de almacenamiento, una tarjeta inteligente, un chip o una conexión de comunicación inalámbrica que permite evaluación del tratamiento durante y después del fin de un periodo de tratamiento y determinación de frecuencia de la administración del corticosteroide.

DEFINICIONES "Glucocorticoide" significa un compuesto glucocorticoide farmacéutico aceptable, útil para terapia oral y/o inhalable. Como se emplea aquí, este compuesto también puede ser referido como "esteroide" o "corticosteroide" .

"Corticosteroide inhalable" significa un corticosteroide que es adecuado para suministro por inhalación. Corticosteroides inhalables ejemplares son fluticasona, beclometasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, flunisolida, triamcinolona o cualquier otro corticosteroide actualmente disponible o que quede disponible en el futuro. El nombre de un glucocorticoide deberá comprenderse que incluya cualesquiera sales, solvatos y formas físicas farmacéuticas útiles. Por ejemplo, "fluticasona" se entiende que incluye propionato de fluticasona y furoato de fluticasona. Otras sales de interés incluyen beclometasona dipropionato, mometasona furoato y triamcinolona acetonida.

"Esteroide oral" significa cualquier corticosteroide que es adecuado para tratamiento oral o sistémico de asma. Esteroide representativo son prednisona, prednisolona, metilprednisona, dexametasona o hidrocortisona, incluyendo sus sales, solvatos y formas físicas farmacéuticas aceptables.

"Pulmones inferiores", "pulmones pequeños" o "pulmones periféricos" significan un área de los pulmones que contiene primordialmente bronquios, alvéolos y bronquiolos, un sitio primario de inflamación asmática, estrechamiento y constricción. Depósitos grandes y selectivos de un corticosteroide inhalable en esta área es eminentemente deseable y contribuye a un tratamiento eficaz de asma severo descontrolado.

"Pulmones superiores", "pulmones centrales" o "grandes pulmones" significan un área superior de los pulmones que contiene bronquios y tráquea. Grandes depósitos de un corticosteroide inhalable en esta área son indeseables ya que llevan a efectos adversos. "Área orof ríngea" o "área extratorácica" significan la cavidad oral, cavidad nasal , garganta, faringe y laringe. Cualquier depósito del corticosteroide inhalable en estas áreas es indeseable y lleva al desarrollo de efectos adversos severos tales como ronquera, pérdida de voz, laringitis y candidiasis . Es preferible que no haya o haya un muy pequeño depósito residual que ocurra primordialmente durante expiración del corticosteroide inhalado en esta región.

"Una respiración" significa un periodo de tiempo cuando una persona inhala (inspira) y exhala durante un patrón de respirado regular que incluye inhalar y exhalar.

"Tiempo de inspiración" o "fase de inspiración" o "fase de inhalación" significan la fracción de una respiración cuando una persona inhala.

"Tiempo de expiración" significa una fracción de una respiración cuando una persona exhala el aire, óxido nítrico u otro metabolito de los pulmones. Para los propósitos de esta invención, es preferible que la droga aerosolizada sea forzada con una ligera sobrepresión o presión excesiva en los pulmones inferiores durante inspiración y que no se exhale durante el tiempo de expiración o que solo se exhale una pequeña porción.

"Técnica de bolo" significa transporte del aerosol corticosteroide a una región predefinida en los pulmones.

"FEV1" significa volumen expiratorio forzado en un segundo .

"VC" significa capacidad vital.

" ERV" significa volumen de reposo expiratorio.

"Aire libre de partículas" o "aire libre de aerosol" significa aire que no contiene ningún aerosol nebulizado, o cualquier droga. Este aire libre de aerosol puede ser suministrado antes y/o después de la droga aerosolizada.

"Inhalación por sobre presión" significa inhalar con aire que se suministra en forma activa que de preferencia es predefinido en el flujo de aire por un tiempo predefinido.

Durante inspiración, el paciente ajusta el gasto de flujo inspiratorio . Si el paciente inhala en forma más pasiva, una sobre presión de hasta 40 mbar se aplica durante la fase de inhalación para reducir el esfuerzo de inspiración. Consecuentemente, el paciente es capaz de inspirar un volumen de inhalación más profundo e inhalar con un gasto de flujo de inspiración más lento en comparación con una inhalación espontánea .

"Asma severo y descontrolado" o "asma severo e incontrolable" significa asma que es, antes o al inicio de la terapia de acuerdo con la invención, severo y/o descontrolado y/o deficientemente controlado como se clasifica de acuerdo con la Guía de la Iniciativa Global para Asma (GINA) , ver e.g. Guía de Bolsillo para Manejo y Prevención de Asma (Pocket Guide for Asthma Management and Prevention) (actualizada en 2009 por GINA) . El practicar la invención reducirá la severidad de la enfermedad y logrará control de síntomas, por lo tanto es importante no aplicar los términos "severo" y "descontrolado" o "incontrolable" a la condición de un paciente que ya se ha sometido a terapia como se reclama aquí.

"Aerosol nebulizado" significa un líquido aerosolizado . El líquido se dispersa en una fase de gas que frecuentemente es aire. Las gotitas de líquido dispersas tienen una distribución de tamaño de partículas que es adecuada para terapia de inhalación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención proporciona una composición de glucocorticoide inhalable para utilizar en la terapia de un paciente que sufre de asma severo y descontrolado y un dispositivo de inhalación por el cual la composición se administra como aerosol nebulizado. El dispositivo se adapta para emitir el aerosol nebulizado durante la fase de inhalación del paciente a una velocidad no mayor a aproximadamente 20 litros por minuto. Aún más, se adapta para emitir, por fase de inhalación, un volumen total que es al menos 0 . 4 litros, y de preferencia en el intervalo de aproximadamente 0 . 4 a aproximadamente 2 litros de fase de gas, la fase gas incluye el aerosol nebulizado y opcionalmente aire libre de aerosol. Además se adapta para emitir, por fase de inhalación, no más que aproximadamente 150 mililitros de aire libre de aerosol antes de emitir aerosol nebulizado. De acuerdo con este primer aspecto, la invención además proporciona que la terapia incluya la administración oral de un glucocorticoide a una dosis diaria que de preferencia no es mayor a aproximadamente 40 miligramos de prednisolona o una dosis equipotente, esta dosis diaria aquí se entiende para que incluya cero miligramos, es decir sin terapia de glucocorticoide oral concurrente.

La composición de glucocorticoide inhalable comprende un glucocorticoide farmacéutico aceptable en una formulación líquida adecuada para suministrarse como un aerosol nebulizado. Varias composiciones que son apropiadas para este propósito se conocen y están disponibles para terapia. Estas composiciones típicamente son soluciones o suspensiones acuosas que comprenden un compuesto glucocorticoide tal como fluticasona .propionato , budesonida, beclometasona dipropionato, ciclesonida, flunisolida, mometasona furoato, o triamcinolona acetonida. La concentración de las composiciones depende del ingrediente activo. Ejemplos para concentraciones convenientes incluyen 0 . 25/ml o 1 mg/ml para fluticasona propionato, 0 . 4 mg/ml para beclometasona dipropionato, y 0 . 25 mg/ml o 0 . 5 mg/ml para budesonida. Sin embargo, también pueden ser útiles concentraciones superiores o inferiores .

La dosis del glucocorticoide a llenar en el dispositivo de inhalación, normalmente deberá estar en el intervalo desde aproximadamente 400 microgramos a aproximadamente , 000 microgramos . Sin embargo, dependiendo de la severidad de la condición, el estado del paciente y el glucocorticosteroide selecto, la dosis también puede ser superior e inferior a este intervalo o rango. La dosis también puede seleccionarse dentro de los intervalos típicamente referidos como "dosis diaria media" o "dosis diaria alta", tomando el número de dosis por día en consideración.

La composición inhalable y el dispositivo de inhalación de acuerdo con la invención se utilizarán para el tratamiento de pacientes quienes, antes de que se realice la terapia reclamada, sufren de asma severo y descontrolado.

Para estos pacientes, la terapia concurrente con un glucocorticoide administrado oralmente se indica típicamente. Dentro de este contexto, la terapia concurrente significa la administración de una composición de glucocorticoide oral en al menos días durante el curso de la terapia. Para evitar duda, la terapia concurrente no requiere que la co-medicación oral se administre al mismo tiempo cuando se administra la composición inhalable.

El glucocorticoide administrado oralmente, de haber, por ejemplo puede seleccionarse del grupo de hidrocortisona, dexametasona, prednisona, prednisolona y metilprednisolona . Este glucocorticoide puede suministrarse una vez al día o dividido en varias dosis por día. La dosis diaria del glucocorticoide administrado oralmente solo es baja o moderada. De acuerdo con la invención, la dosis no es mayor que aproximadamente 40 miligramos de prednisolona, o una dosis equipotente de otro glucocorticoide. Para evitar duda, la dosis puede y a menudo será superior antes y al inicio de un curso de terapia de acuerdo con la presente invención. Durante la terapia como se define en la reivindicación 1, sin embargo la dosis del glucocorticoide administrado oralmente se reduce a no mayor que aproximadamente 40 miligramos de prednisolona por día, o una dosis equipotente de otro glucocorticoide. De preferencia, la dosis diaria se reduce a no más que aproximadamente 30 mg o nó más que aproximadamente 25 mg de prednisolona por día, o no más que aproximadamente 20 mg de prednisolona por día, tal como aproximadamente 0 a 20 mg por día, o un intervalo de dosis equipotente si se emplea otro glucocorticoide.

En una modalidad preferida adicional, la dosis diaria inicial de glucocorticoide administrado oralmente se reduce durante el curso de la terapia en al menos aproximadamente 20%, y más preferible en al menos aproximadamente 30%. En una modalidad adicional, la dosis se disminuye a cero, ya sea en forma gradual durante el curso de la terapia, o en forma inmediata conforme el paciente pasa de la terapia convencional a la terapia de la invención. El gran beneficio de una dosis de glucocorticoide oral reducida se encuentra en una reducción substancial de efectos adversos asociados con los glucocorticoides sistémicos, tales como inmunosupresión, hiperglicemia, fragilidad incrementada de la piel, balance de calcio negativo debido a reducida absorción de calcio intestinal, osteoporosis y reducida densidad de huesos, ganancia de peso debido a deposición incrementada visceral y de grasa del tronco, insuficiencia adrenal, proteólisis, etc.

Dosis equipotentes de otros glucocorticoides administrados oralmente pueden ser calculadas en forma fácil, con base en por ejemplo Knoben JE, Anderson PO., Handbook of Clinical Drug Data, 6th ed. De acuerdo con esta fuente, así como otros manuales, las siguientes dosis de glucocorticoides son aproximadamente equipotentes respecto a sus efectos glucocorticoides: Cortisona 100 mg; hidrocortisona 80 mg; prednisona 20 mg; prednisolona 20 mg; metilprednisolona 16 mg; dexametasona 2 mg.

El dispositivo de inhalación se adapta para emitir, o suministrar al paciente por una boquilla, el aerosol nebulizado a un bajo gasto de flujo (o rendimiento o tasa de producción) . Este gasto de flujo de inspiración bajo es ventajoso ya que reduce la fracción de gotitas de aerosol que se depositan en las vías respiratorias superiores, de esta manera incrementando la fracción de aerosol que se suministra actualmente a los pulmones profundos. De acuerdo con la invención, el gasto de flujo se restringe a no más que aproximadamente 20 litros por minuto. Más preferible, el gasto de flujo no es mayor que aproximadamente 300 mililitros por segundo, o no mayor que aproximadamente 250 mililitros por segundo, tal como aproximadamente 200 mililitros por segundo. Esto en contraste con los patrones de respiración convencionales por los cuales los pacientes a menudo inhalan aerosoles nebulizados a gastos de flujo de inspiración de 500 mililitros por segundo o más. De preferencia, el dispositivo emite el aerosol sólo durante la fase de inhalación.

El dispositivo de inhalación también puede adaptarse para emitir aire libre de aerosol durante la fase de inhalación. Este aire puede emitirse antes y/o después del aerosol nebulizado. Sin embargo, de acuerdo con la invención, el volumen de aire libre de aerosol emitido antes que el aerosol se suministre debe mantenerse relativamente bajo. No deberá ser superior que aproximadamente 150 mililitros. En una modalidad adicional, el volumen del aire libre de aerosol emitido antes que el aerosol no es mayor a 100 mililitros. El efecto benéfico de esta restricción es que el aerosol medicado que se suministra al inicio durante la fase de inhalación tiene una superior posibilidad de llegar a los pulmones profundos .

El volumen total de fase gas emitido por el dispositivo de inhalación adaptado de acuerdo con la invención es considerablemente superior al volumen que los pacientes normalmente inhalarán en forma intuitiva. El volumen total es al menos aproximadamente 0 . 4 litros, y de preferencia en el intervalo de aproximadamente 0 . 4 a aproximadamente 2 litros, en particular de aproximadamente 0 . 4.a aproximadamente 1 . 4 litros. Para pacientes que tienen volúmenes de pulmón muy grandes, también pueden emplearse superiores volúmenes de fase gas total.

De preferencia, el volumen total de fase gas emitido se elige individualmente por paciente en base a los parámetros de pulmón funcionales del paciente, como se determina antes de o al tiempo de iniciar la terapia de la invención. Por ejemplo, el volumen total selecto puede basarse en la capacidad de inhalación del paciente (o inspiratoria) (IC = Inhalation Capacity) . En una modalidad preferida, el volumen total es al menos aproximadamente 40% de la capacidad de inhalación del paciente. Más preferiblemente, está en el intervalo de aproximadamente 40% a aproximadamente 110% de la capacidad de inhalación del paciente, en particular de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% para pacientes que tienen una capacidad de inhalación de al menos aproximadamente 1 . 2 litros y de aproximadamente 50% a aproximadamente 110% para pacientes que tienen una capacidad de inhalación menor a aproximadamente 1 . 2 litros. Para pacientes con una capacidad de inhalación de aproximadamente 0 . 6 litros o menos, el volumen total de preferencia se elige para ser al menos aproximadamente 65% de la capacidad de inhalación tal como aproximadamente 70% a aproximadamente 110% .

El volumen total de la fase gas emitida por fase de inhalación también puede seleccionarse en base al volumen expiatorio forzado exhalado en un segundo (FEVl) , su desviación del valor FEVl pronosticado, utilizando valores normales apropiados para el género, edad y altura de la persona. Entre más pequeño sea el FEVl actual en comparación con el FEVl pronosticado, mayor es la severidad del asma. Por ejemplo, para un paciente que exhibe un FEVl que es al menos aproximadamente 80% del FEVl pronosticado, el volumen total de fase gas emitido deberá de preferencia seleccionarse en el intervalo de aproximadamente 45% a aproximadamente 75% del FEVl actual, en particular de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% . Por otra parte, para un paciente cuyo valor FEVl actual es aproximadamente 50% a aproximadamente 80% del FEVl pronosticado, el volumen total de fase gas emitido de preferencia se seleccionará en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% , en particular de aproximadamente 55% a aproximadamente 85% del FEVl actual. Si el valor FEVl actual del paciente es de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del FEVl pronosticado, el volumen total de la fase gas emitida de preferencia será elegido en el intervalo de aproximadamente 65% a aproximadamente 110% , y en particular de aproximadamente 70% a aproximadamente 105% del valor FEVl actual. Si el paciente se afecta severamente y su FEVl es menos que aproximadamente 30% del valor FEVl pronosticado, el volumen total de fase gas emitido, de preferencia se seleccionará en el intervalo de aproximadamente 75% a aproximadamente 170%, y en particular de aproximadamente 80% a aproximadamente 160%, o de aproximadamente 120 a aproximadamente 160% del FEVl actual.

Como se mencionó, el dispositivo de inhalación puede configurarse para emitir no sólo el aerosol nebulizado sino también aire libre de aerosol. En una modalidad específica, la fase de inhalación puede dividirse en tres fases consecutivas: una primera fase en la cual el dispositivo de inhalación emite una pequeña cantidad de aire libre de aerosol; una segunda fase en la que el dispositivo suministre el aerosol nebulizado; y una tercera fase en la que de nuevo se emite un volumen de aire libre de aerosol. El volumen del aire libre de aerosol emitido en esta tercera fase por ejemplo por estar en el intervalo de 200 a 500 mililitros.

El volumen del propio aerosol nebulizado que se suministra por el dispositivo puede seleccionarse tomando • en cuenta el glucocorticoide específico, la concentración de la composición y el paciente. En una de las modalidades preferidas, este volumen está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 3,000 mililitros.

El dispositivo de inhalación además se adapta para suministrar un aerosol que tiene una distribución de tamaño de partículas óptima para deposición homogénea en los pulmones inferiores, para evitar altas pérdidas de la droga en la orofaringe así como pérdidas en las vías respiratorias superiores . La invención por lo tanto proporciona un aerosol que tiene tamaños de partículas aerosolizadas que sustancialmente corresponden a un tamaño de los alvéolos y bronquiolos . Un tamaño de partículas conveniente para hacer blanco en los alvéolos y bronquiolos está entre 2 y 6 micrómetros. Partículas mayores que estas se depositan en forma selectiva en los pulmones superiores, es decir bronquios y tráquea y en la boca y garganta, es decir el área orofaríngea. De acuerdo con esto, el dispositivo de inhalación se adapta para producir un aerosol que tiene un diámetro aerodinámico medio masivo (MMAD= Mass Median Aerodynamic Diameter) en el intervalo desde aproximadamente 2 a aproximadamente 6 micrómetros, y de preferencia en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrómetros. En una modalidad adicional, la distribución de tamaño de partículas es estrecha y tiene una desviación estándar geométrica (GSD = Geometric Standard Deviation) menor a aproximadamente 2.5.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional, el dispositivo se adapta para emitir el aerosol nebulizado durante la fase de inhalación del paciente a una sobrepresion de hasta aproximadamente 40 mbar. Aún más, se prefiere que el paciente realice la inhalación, de manera tal que se mantenga una sobrepresión (o presión positiva) del aerosol. De preferencia, la sobrepresión es al menos aproximadamente 1 mbar. En modalidades adicionales, la sobrepresión es al menos aproximadamente 2 mbar, 3 mbar, y 5 mbar, respectivamente. Esta sobrepresión típicamente se logra con un compresor o unidad de bomba conectada al dispositivo de nebulización en donde esta unidad opcionalmente además se equipa con un cronómetro de manera tal que el periodo de sobrepresión se limita estrictamente a una fracción del tiempo de inspiración cuando se suministra el corticosteroide . En otra modalidad, la sobrepresión se inicia por el tiempo de inspiración en la respiración del paciente. Cuando el paciente inspira con sobrepresión, el esfuerzo de respiración del paciente se reduce. Consecuentemente, pacientes con asma severo son capaces de realizar un patrón de respiración más profundo y más lento, comparado con la inhalación espontánea sin sobrepresión.

Durante inhalación, el dispositivo se adapta para proporcionar una ligera sobrepresión al aerosol para permitir deposición preferible de la droga aerosolizada en los pulmones profundos y evitar su eliminación durante expiración. Durante expiración, la sobrepresión no se aplica y el paciente exhala normalmente, sin que se aplique ningún flujo de aire o presión.

En una modalidad adicional, el dispositivo de inhalación se adapta para emitir fase gas - incluyendo el aerosol nebulizado - sólo después de accionamiento de respiración por el paciente. El accionamiento de respiración puede lograrse al incorporar un sensor de presión en el dispositivo, que es capaz de detectar la ligera sub presión que se provoca cuando un paciente inicia la fase de inhalación al contraer el diafragma, que resulta en la expansión del espacio intrapleural, provocando un aumento en presión negativa .

Como se mencionó, la presente invención también se refiere a un método para tratamiento de asma severo e incontrolable al proporcionar un medio para suministrar altas dosis de un corticosteroide inhalable conveniente, directamente a las vías respiratorias pequeñas de los pulmones inferiores, sin necesidad para administración simultánea de corticosteroides orales o con necesidad disminuida para dicha administración simultánea de corticosteroides orales. El método aumenta significativamente el suministro del corticosteroide aerosolizado en los alvéolos y bronquiolos de los pulmones periféricos inferiores y disminuye la deposición del corticosteroide en los bronquios y tráquea de los pulmones superiores así como en un área orofaríngea y de esta manera disminuye en forma significante o elimina por completo síntomas secundarios indeseables. El método utiliza dispositivos permitiendo la individualización de un flujo volumétrico suministrado y aerosol evaporado junto con un flujo de aire controlado y con condiciones de sobrepresión-de flujo de aire, en pacientes asmáticos con patrón de respiración comprometida.

El asma es una inflamación crónica de los tubos bronquiales de las vías respiratorias que provoca hinchado, estrechamiento bronquial y constricción. Como consecuencia, pacientes que sufren de asma tienen dificultad para respirar. El hinchado, estrechamiento y constricción bronquial generalmente es tratado con drogas orales o inhalables, de preferencia con esteroides inhalables , tales como fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona, ciclesonida, flunisolida, triamcinolona acetonida y cualquier otro corticosteroide adecuado para terapia de inhalación.

Una forma leve de asma puede controlarse fácilmente y tratarse con una gran variedad de terapias orales sistémicas o de inhalación. Formas severas de asma se caracterizan con una hiperreactividad bronquial resaltada y con otros síntomas crónicos. Tratamientos para los individuos que sufren de asma severo incontrolable son muy difíciles y complejos.

Los tratamientos actualmente disponibles para asma son sustancialmente dependientes de la severidad de la enfermedad. En la mayoría de los casos, estos tratamientos involucran administración de esteroides, ya sea corticosteroides administrados oralmente (OCS = Orally Administered Corticosteroids ) , tales como prednisona o prednisolona, o corticosteroides inhalables (ICS = Inhalable Corticosteroids) , tales como fluticasona, beclometasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, flunisolida o triamcinolona acetonida en una dosis terapéutica. Estos tratamientos en algunos casos pueden implementarse con otras drogas, tales como por ejemplo broncodilatadores como ß-agonistas. Ya que los corticosteroides suministrados en forma oral o de otra forma sistémica provocan efectos secundarios más bien severos y síntomas secundarios en los pacientes y su suministro sistémico afecta todo el cuerpo, los corticosteroides administrados localmente por inhalación son altamente preferidos como un tratamiento actual para el asm .

Los pacientes de asma moderado y más severo, incluyendo la población de asma pediátrico y geriátrico, frecuentemente son tratadas con corticosteroides inhalables nebulizados utilizando nebulizadores de chorro · o ultrasónicos. Estos nebulizadores típicamente suministran un volumen de llenado de 1 o 2 mi de soluciones o suspensiones líquidas que contienen aproximadamente 200 microgramos de corticosteroides inhalables y máximo hasta 2000 microgramos. Los corticosteroides inhalables también se suministran por inhaladores de dosis medida (MDI = Metered Dose Inhalers) e inhaladores de polvo seco (DPI = Dry Powder Inhalers), a dosis nominales de alrededor de 100 microgramos. Estas dosis primordialmente son suficientes para tratamiento de formas leves de asma, en donde la cantidad de dosis suministrada no es crítica para mejorar los síntomas asmáticos .

Para formas asmáticas severas, sin embargo, la cantidad de la dosis suministrada al sitio de la inflamación asmática a menudo es crítica y decisiva del tratamiento exitoso. Las dosis nominales actualmente recomendadas para tratamiento eficaz de asma severo están en el intervalo entre 400 y 1600 pg. Las cantidades depositadas en un sitio de inflamación en alvéolos y bronquiolos de los pulmones inferiores están en el orden de 10-25% , pero primordialmente en el orden de 10-15% de la dosis nominal anterior, resultando en una dosis máxima depositada en pulmón de 250 microgramos. Sería una ventaja el suministrar y depositar entre 400 y 800 microgramos en los pulmones y primordialmente en la periferia del pulmón.

Desafortunadamente, debido a su ineficiencia, ninguno de los sistemas de nebulización actualmente disponible es capaz de suministrar dichas dosis en los pulmones inferiores, sin provoca reacciones adversas serias. En el caso de formulaciones de suspensión, los nebulizadores actualmente disponibles típicamente suministran sólo aproximadamente 5% y hasta un máximo de 10% de la dosis total del corticosteroide colocado en el nebulizador. Ya que las suspensiones de corticosteroides son difíciles de nebulizar, gran parte de la droga permanece en el nebulizador. Por lo tanto, la eficiencia de los nebulizadores para suministrar suspensiones de corticosteroides es mucho menor en comparación con las soluciones de inhalación. En forma adicional, muchas otras desventajas se observan con los tratamientos actualmente disponibles, particularmente ya que estos tratamientos se refieren al tratamiento de asma severo e incontrolable.

Desventajas primarias de los tratamientos actualmente disponibles con esteroides, están conectadas con los efectos farmacológicos de los esteroides, particularmente cuando se suministran en forma oral o sistémica y no directamente a un órgano objetivo que requiere dicho tratamiento. Esta administración sistémica, oral u otra de esferoides afecta todo el cuerpo con el órgano objetivo que recibe solo pequeñas cantidades de la droga administrada. Esto, por supuesto, resulta en una necesidad por administración de grandes dosis de los esteroides.

Debido al efecto farmacológico total de esteroides suministrados en forma oral y sistémica, una administración óptica objetivo parecería una ruta más preferida de administración de esteroides. Sin embargo, este suministro tópico dirigido de esteroides por inhalación tampoco carece de problemas .

Los nebulizadores actualmente empleados típicamente suministran solo una fracción de una dosis total colocada en el nebulizador. De esta manera, por ejemplo, de una dosis total de 2000 microgramos colocados en el nebulizador antes de aerosolización, solo aproximadamente 5-10% de la dosis total puede depositarse actualmente en un sitio de inflamación asmática en los alvéolos y bronquiolos de los pulmones inferiores y por lo tanto la dosis actual depositada en dicho sitio solo es de aproximadamente 100 a 200 microgramos. Esta dosis puede ser insuficiente para tratar asma severo. El restante 90-95%, esto es 1800-1900 microgramos, de la droga ya se deposita en los pulmones superiores, o en el área orofaríngea (provocando efectos secundarios orofaringe, tales como infección de candida o ronquera) , o se exhala o permanece en el nebulizador y se desperdicia. La cantidad de droga depositada en otros sitios del sistema respiratorio que los pulmones profundos pueden llevar a efectos indeseados tales como ronquera, alteración de la voz , laringitis, candidiasis e irritación de los pulmones superiores y área orofaringe.

Normalmente, la dosis de esteroide inhalado llena en el dispositivo no puede simplemente incrementarse sobre 2000 microgramos cuando se utilizan nebulizadores convencionales, debido a los severos efectos secundarios tales como candidiasis, ronqueras, dolor, laringitis o alteración de voz, que en ocasiones se observan incluso después de dosis bajas o moderadas de corticosteroides inhalables. De nuevo, la razón para esto es la alta deposición en boca y garganta del corticosteroide con los sistemas de inhalación actualmente empleados .

Una desventaja adicional del tratamiento actualmente disponible, se encuentra en la falta de cumplimiento de muchos pacientes con uso adecuado del nebulizador. Los dispositivos de inhalación que actualmente se emplean y están disponibles, a menudo depositarán solo hasta 200 microgramos en los pulmones profundos, pero solo cuando los pacientes inhalan apropiadamente. Es bien conocido que solo unos cuantos de los pacientes utilizan correctamente un dispositivo de inhalación. Errores comúnmente observados por los pacientes durante una maniobra de inhalación son: la respiración es muy rápida, la respiración es poco profunda o la respiración no está coordinada. Cuando los pacientes respiran muy rápido, el gasto de flujo de inhalación es deposición de droga extremadamente alta' es la parte posterior de la garganta y la laringe, casi sin deposición de droga en los pulmones profundos. Cuando la respiración del paciente es muy superficial, una respiración poco profunda solo toma un volumen de inhalación pequeño que no puede transportar las partículas de droga aerosolizadas en la parte profunda de los pulmones, de esta manera resultando en una deposición mínima en los pulmones profundos. Cuando no está bien coordinada la respiración, por ejemplo cuando el producto de aerosol y la fase de inspiración de un paciente no están en línea, gran parte del aerosol emitido ni siquiera es inhalado. Aún más, algunos pacientes solo toman la droga cuando ocurren síntomas asmáticos y no en forma continua en una forma controlable. Pacientes con una pobre maniobra de respiración, raramente se benefician de la terapia de inhalación, debido a que en general no obtienen cantidades suficientes de la droga en los pulmones. Ya que estos pacientes también tienen más efectos secundarios provocados por la deposición extratorácica alta, un abortamiento de y abandono de la terapia de corticosteroide inhalados, es más probable. Se podrá requerir que estos pacientes tomen esteroides orales y de acuerdo con esto, son adversamente afectaos por los efectos secundarios conocidos de los corticosteroides sistémicos.

El método para tratamiento de asma, particularmente asma severo e incontrolable de acuerdo con la presente invención, proporciona varias ventajas frente a los tratamientos actualmente disponibles . En un primer aspecto, el método permite la deposición de altas dosis de corticosteroides inhalables en los pulmones inferiores de los pacientes, · sin incrementar la deposición de corticosteroides en la boca, garganta y pulmones inferiores y permite que las partículas aerosolizadas de la droga se depositen en forma profunda de los pulmones durante la respiración. El método proporciona un aerosol que tiene los tamaños de partículas óptimos para deposición homogénea de la droga en los pulmones inferiores que evita altas pérdidas de droga en la orofaringe. Durante la inhalación, el nebulizador proporciona una ligera sobre-presión durante el suministro del aerosol para permitir una deposición preferible de la droga aerosolizada en los pulmones profundos y evitar exhalación del aerosol durante la fase de exhalación.

En una modalidad específica, el método define una partición de una respiración en dos fracciones, es decir un tiempo de inspiración y un tiempo de expiración en donde durante el tiempo de inspiración se emplea una técnica así denominada de bolo para transportar la droga que contiene el aerosol a una región predefinida en los pulmones y durante el tiempo de expiración, exhalar un mínimo de la droga de 8 los pulmones al final de la respiración. El método de la invención resulta en una alta deposición de entre 400 y 1000 ' microgramos del total de 2000-4000 microgramos de droga corticosteroide llena en el nebulizador en los pulmones inferiores del paciente en menos de 6 a 10 minutos, en promedio, y permite disminuir o eliminar la necesidad para una administración concurrente de esteroide administrado oralmente .

El método permite la deposición de 2-4 -veces superior porcentaje del total de droga colocada en el nebulizador en los pulmones inferior, que lo previamente posible. Cuando los métodos convencionales logran la deposición de solo aproximadamente 200 microgramos del corticosteroide en los pulmones del paciente a partir de la dosis total de 2000 microgramos suministrada al nebulizador, el método actual logra entre 400 y 1000 microgramos de deposición, de preferencia en los pulmones inferiores. Aún más, esta dosis es suficiente para reemplazar una dosis diaria doble con 2000 mg del corticosteroide con solo una dosis diaria de 2000 microgramos, o con una dosis doble diaria de 1000-2000 microgramos para lograr mejorar síntomas asmáticos severos. Adicionalmente, la cantidad del corticosteroide en los pulmones inferiores es significativamente más grande en comparación con la . cantidad del corticosteroide depositado en los pulmones superiores y particularmente en el área orofaríngea.

El método permite deposición de la cantidad más grande del corticosteroide en los pulmones, sin muchos efectos adversos indeseables previamente observados, con la administración de cantidades menores de la droga en los pulmones periféricos inferiores . Los efectos secundarios previamente observados, tales como ronquera, dolor, pérdida de voz, laringitis o candidiasis debido a depósito de grandes cantidades del corticosteroide en la boca y garganta se suprimen o no se observan con el método actual .

En una modalidad adicional, el método define una partición de una respiración en dos fracciones, es decir un tiempo de inspiración y tiempo de expiración, en donde durante el tiempo de inspiración se emplea una técnica de bolo para transportar la droga que contiene el aerosol a una región predefinida a los pulmones y durante el tiempo de expiración, expirar un mínimo desde los pulmones superiores y desde el área orofaríngea. En una modalidad adicional, el tiempo de inspiración además puede dividirse en sub-fracciones en donde aire libre de partículas se suministra tanto antes como después del aerosol.

Por la cantidad de droga depositada en los pulmones, el método proporciona un más corto suministro o tiempo de administración que en los nebulizadores convencionales. Típicamente, el suministro de los 200 microgramos del corticosteroide tardará entre 5 a 20 minutos utilizando un nebulizador de chorro convencional . El método actual proporciona un depósito mayor a 400 microgramos en los pulmones en menos de 10 minutos, de preferencia en menos de 6 minutos .

El método de la invención permite deshabituar al paciente asmático de los corticosteroides orales. Con suministro local mejorado de la droga a los pulmones inferiores en 2 - 4 veces superiores dosis logradas con solo administración diaria, los pacientes son capaces de deshabituarse del tratamiento con corticosteroides orales dentro de un periodo de aproximadamente dos a aproximadamente cinco semanas, durante ese tiempo la dosis oral de los corticosteroides se disminuye lentamente. Aún más, esta deshabituación es posible sin disminuir FEVl y en algunos casos con aumento actual de FEVl y sin reacciones adversas significantes. Esto es particularmente cierto cuando el corticosteroide empleado es fluticasona administrada una dosis diaria de 2000 microgramos. Típicamente, el grado e inicio de mejora de asma se observan dentro de 2 -5 semanas de terapia. Esta mejora puede ocurrir sin necesidad por el corticosteroide oral y a menudo resulta también en funciones pulmonares mejoradas tales como incrementada FEVl y con inflamación disminuida.

El protocolo para una terapia de asma severo de acuerdo con la invención, puede por ejemplo incluir varias etapas. Primero, puede evaluarse el paciente para determinar la severidad del asma bajo las guías de la Iniciativa Global para Asma (GINA) . Los asmáticos con asma severo y descontrolado se clasifican como la etapa IV o etapa V, descrita como una condición crónica seria a menudo con exacerbación. Dosis corticoide oral (OCS) , control de asma, exacerbaciones, FEV1, óxido nítrico exhalado, capacidad vital y otras funciones pulmonares se miden y registran.

Subsecuentemente, un modo y régimen del tratamiento pueden determinarse. Este modo puede involucrar una combinación inicial del tratamiento inhalable y oral con corticosteroides y opcionalmente en combinación con broncodilatadores como ß2-agoni?ta? u otras drogas, como sea apropiado. Por ejemplo, el paciente puede ser tratado con hasta 150 mg de prednisona o prednisolona por día. El régimen para el tratamiento involucra determinación de un corticosteroide inhalable apropiado, dosis diaria apropiada y suministro diario apropiado una vez, dos veces o en rara circunstancias, tres veces al día. Por conveniencia y en términos prácticos para el paciente (QD) el suministro de una vez al día es más preferible y puede resultar en mejor cumplimiento que una adminis ración dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID) .

Una vez que el modo y régimen de tratamiento se determinan, un dispositivo de inhalación apropiado capaz de llevar a cabo la invención y un procedimiento de inhalación apropiado se eligen.

Un paciente puede entonces tratarse una vez al día, en algunos casos dos veces al día, con más de 200 hasta 4000 microgramos de un corticosteroide inhalable, dependiendo del corticosteroide inhalable selecto. El corticosteroide inhalable puede seleccionarse del grupo que consiste de fluticasona, flunisolida, beclometasona dipropionato, budesonida, mometasona furoato, ciclesonida y triamcinolona acetonida. En una de las modalidades preferidas, 2000 microgramos de fluticasona propionato se administran una vez o dos veces por día, utilizando un dispositivo de inhalación capaz de, y adaptado para, emitir un aerosol en la forma especificada en las reivindicaciones de patente. Un dispositivo útil que es capaz de ser adaptado para llevar a cabo la invención, es el sistema de inhalación AKITA que puede controlar el patrón de respiración de un paciente durante la administración. Dependiendo de su configuración específica, otros sistemas de inhalación capaces de generar un aerosol nebulizado, en particular nebulizadores activados por respiración, también pueden emplearse.

Mientras que la dosis eficaz exacta para tratamiento de asma severo para cada corticosteroide inhalable puede no ser conocida, es probable que la dosis depositada efectiva para asma severo sea >400 microgramos, y aún más probable en el intervalo de aproximadamente 600- 1000 microgramos. En una modalidad específica, el tratamiento concurrente con corticosteroides orles se continua pero se disminuye gradualmente a dosis reducidas en al menos de 30% de la dosis oral inicial o se elimina por completo. Típicamente, esta disminución ocurre dentro de 2 -3 semanas. Eliminación completa del esteroide puede suceder en 3 - 5 semanas, pero también puede tardar más.

Tratamiento puede continuar diariamente y el paciente puede evaluarse periódicamente para funciones pulmonares incluyendo FEVl . Cada vez que las funciones pulmonares del paciente se estabilizan con una dosis oral inicial del esteroide, la dosis oral del esteroide puede reducirse y mantenerse hasta que de nuevo se estabilizan las funciones pulmonares del paciente. Este proceso puede continuar hasta que el paciente sea deshabituado del corticosteroide oral por completo o hasta que el paciente se estabilice a un cierto bajo nivel de corticosteroide oral. Típicamente, la dosis oral del esteroide se disminuye en al menos 20% , y a menudo en al menos 30 % de la dosis inicial.

De ser apropiado en vista del avance del paciente, se elimina por completo, de preferencia.

El corticosteroide selecto en la cantidad predeterminada se coloca en el dispositivo de inhalación. tal como el componente nebulizador del sistema AKITA. Por ejemplo, 2000 microgramos de fluticasona pueden cargarse en forma de una suspensión o solución acuosa cuyo volumen típicamente está en el intervalo de 1 a 5 mi. Fluticasona típicamente está disponible como una suspensión, y exhibe una concentración de esteroides de aproximadamente 1 mg/mL.

En el caso de otro sistema AKITA, el nebulizador se conecta directamente con la boquilla que además es equipada con un sensor de presión y .conecta con un compresor. El periodo de inhalación (tiempo de inspiración) puede estar preajustado a un patrón que se adapta al paciente, por ejemplo de 1 a aproximadamente 10 , de preferencia aproximadamente 3 -4 segundos de tiempo de inspiración.

Cuando el paciente inhala de la boquilla, el sensor de presión responde y empieza la inhalación al proporcionar una sobre presión positiva o abertura de una válvula de inspiración. El nebulizador o sistema de aerosol se suministra con sobre presión de aire comprimido de hasta 40 mbar y el corticosteroide se aerosoliza y descarga como un aerosol que contiene corticosteroide a un gasto de flujo preseleccionado y con sobre presión preseleccionada. La sobre presión dura por el todo el tiempo de inspiración. Cuando el tiempo de inspiración es preseleccionado, la sobre presión automáticamente se detiene o interrumpe debido a que se interrumpe el suministro de aire comprimido al final del tiempo de inspiración. Después de un periodo asignado para exhalar, el proceso se repite con encendido y apagado por todo el periodo de inhalación, de preferencia por menos de 6 minutos. Durante el tiempo de inhalación, toda la dosis de preferencia se aerosoliza con algo de residuo que queda en el nebulizador. El nebulizador puede ser un sistema de aerosol de polvo seco o líquido.

Cuando este método de suministro se elige, durante el tiempo de inspiración, el corticosteroide aerosolizado es forzado con la sobre presión a los pulmones inferiores. Cuando la sobre presión se retira y al paciente exhala, la droga forzada a los pulmones inferiores no se desplaza fácilmente y permanece ahí resultando en una deposición substancialmente superior de la droga en los pulmones periféricos que lo que sucedería con respiración normal sin sobre presión. Durante el periodo de exhalación, la pequeña cantidad de la droga que se exhala es aquella que estaba en los pulmones superiores al último momento del tiempo de inspiración. Cierta fracción de esta pequeña cantidad puede depositarse en los pulmones superiores o área orofaríngea pero la mayoría de la droga se exhala al exterior de la boca.

Cuando se realizó el tratamiento anterior en más de cien pacientes con fluticasona inhalable (2000 ug) , administrados una vez al día por 22 días, como se describe en el Ejemplo 1, este tratamiento resultó en mejora significante de FEVl en aproximadamente 17% con reducción simultánea en uso de corticosteroide oral en aproximadamente 33 % . Adicionalmente, la inflamación pulmonar, medida por óxido nítrico exhalado, se reduce en aproximadamente 44 . 5% .

En una modalidad preferida, un método para tratamiento de un paciente que sufre asma severo e incontrolable y que requiere un tratamiento concurrente con corticosteroides orales, comprende administrar a un paciente asmático un tratamiento inhalable que comprende administración de un corticosteroide inhalable seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, beclometasona dipropionato, budesonida, mometasona furoato, ciclesonida, flunisolida y triamcinolona acetonida y suministrado como un aerosol que contiene el corticosteroide selecto en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 4000 microgramos, en donde el aerosol se genera por un dispositivo nebulizador capaz de administrar un corticosteroide aerosolizado en los pulmones inferiores con una ligera sobre presión de máximo 40 mbar o menos, en donde dicha sobre presión fuerza el aerosol a los pulmones inferiores y resulta en deposición de más de 200 microgramos de deposición del corticosteroide en los pulmones inferiores. Este tratamiento además resulta en reducción de necesidad por tratamiento concurrente con esteroide oral en al menos 30% , en mejora de las funciones pulmonares y en reducción o eliminación de efectos secundarios orofaríngeos .

En otra modalidad, un corticosteroide selecto es t fluticasona administrado en una cantidad de aproximadamente 4000 microgramos que resulta en deposición de más de 200 microgramos en los pulmones inferiores y de preferencia en el pulmón, deposición mayor a 400 microgramos. En otra modalidad, el requerimiento para tratamiento concurrente con esteroides orales se elimina por completo en aproximadamente 2 a 5 semanas y este tratamiento resulta en me ora de síntomas de asma, en aumento de FEV1 evidenciando una mejora de funciones pulmonares y en reducción de inflamación pulmonar.

Otra modalidad involucra el uso de un sistema nebulizador que se acciona por la respiración de un paciente y el nebulizador accionado por expiración se emplea o un sistema de inhalación para control del patrón de respiración, conocido como sistema y dispositivo de inhalación AKITA. En otra modalidad, el método permite tratamiento de inhalación administrado una, dos o tres veces al día, de preferencia solo una vez al día con todos los beneficios para mejorar el asma. En otra modalidad, el método acorta el tiempo para suministro y el tratamiento de inhalación se logra en menos de 6 y máximo de hasta 10 minutos.

En otra modalidad, se proporciona el aerosol que tiene tamaños de partículas primordialmente dentro de un intervalo de alvéolos, bronquiolos o bronquios con aerosol que tiene tamaños de partículas de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mieras MMAD, de preferencia tamaño de partículas de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 de mieras MMAD.

Utilizando un sistema nebulizador tal como el dispositivo AKITA, el corticoster'oide seleccionado en la cantidad y volumen predeterminados se coloca en el cartucho de droga conectado con un dispositivo nebulizador que también incluye la boquilla y un espirómetro. El volumen predefinido de partículas aerosolizadas se suministra a la ruta de flujo a través de la cual el paciente inhala. El tiempo de inhalación se predetermina para que comprenda tres periodos predefinidos. El primer periodo de tiempo predefinido es para suministrar aire libre de partículas de aerosol en los pulmones a un gasto de flujo que también está predeterminado. El segundo periodo predefinido es para suministrar un volumen predefinido de partículas aerosolizadas del corticosteroide, también a un gasto de flujo pre-establecido . El tercer periodo predefinido es para suministro del segundo periodo de tiempo predefinido de aire libre de partículas. Opcionalmente, el primer periodo de tiempo también puede ajustarse a cero segundos, lo que significa que la aerosolización empezará inmediatamente. Durante la inhalación, se instruye al paciente que empiece la inhalación y durante cada tiempo de inspiración, se repiten los tres periodos predeterminados (o dos) . Al final del segundo periodo libre de partículas, esto es después del tercer periodo predefinido, se le instruye a un paciente que deje de inhalar y exhale. La razón para el segundo periodo de tiempo predefinido de suministro de aire libre de partículas de aerosol a los pulmones a un gasto de flujo dentro del intervalo de gasto de flujo predeterminado, es mover las partículas aerosolizadas fuera de la región de las vías respiratorias superiores. De esta manera, la región de vías respiratorias superiores (boca, garganta, orofaringe, laringe y tráquea) se vacía de las partículas de aerosol restantes y la deposición de la droga se reduce en esa región.

El método también puede comprender una etapa de detectar cuando el sujeto está inhalando a través de la ruta de flujo y además puede comprender etapas para medir y adaptar el primero, segundo y tercer periodos de tiempo predefinido y/o el volumen predefinido de partículas aerosolizadas a los parámetros de salud del paciente.

El método puede involucrar una etapa para determinar intervalos de tiempo óptimos para administración del primer aire libre de partículas, para administración de un corticosteroide inhalable aerosolizado y para administración del segundo aire libre de partículas, en donde el tiempo acumulativo para estos tres intervalos de tiempo corresponde a un tiempo de inspiración. El tiempo por cada uno de los intervalos corresponde de _ aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 10 seg, de preferencia de aproximadamente 200 milisegundos a aproximadamente 5 segundos y puede ser igual o diferente para cada intervalo. El gasto de flujo es un gasto de flujo fijo predeterminado, en donde el primer volumen de aire libre de partículas predefinido es hasta de aproximadamente 0.15 litros, el volumen predefinido de partículas aerosolizadas es de hasta aproximadamente 3 litros y el segundo volumen de aire libre de partículas predefinido es de hasta aproximadamente 0.5 litros. El nebulizador empleado para este método deberá ser equipado para detectar cuando el sujeto inhala a través de la ruta de flujo y evitar flujo a través de la ruta de flujo después de proporcionar el segundo periodo de tiempo predefinido de aire libre de partículas en aerosol.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para tratamiento de un paciente que tiene asma severo e incontrolable, que requiere un tratamiento concurrente con corticosteroides orales y comprende un protocolo de tratamiento en donde un paciente es tratado con un aerosol que comprende un corticosteroide inhalable seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, fluticasona propionato, beclometasona dipropionato, budesonida, mometasona furoato, ciclesonida, flunisolida y triamcinolona acetonida en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 4000 microgramos. El protocolo de tratamiento se ajusta en un tiempo de inspiración dividido en tres periodos predefinidos, cuando el aerosol se administra en el segundo periodo. Los tres periodos duran de aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 10 segundos, de preferencia el primer periodo dura de 1 milisegundo a aproximadamente 1 segundo, el segundo periodo dura de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 segundos y el tercer periodo dura de aproximadamente 0.1 aproximadamente 5 segundos. Un aire libre de partículas aerosolizadas se administra a un gasto de flujo predeterminado y un volumen preestablecido durante el primer periodo, seguido por un segundo periodo cuando un corticosteroide aerosolizado se administra a un gasto de flujo preestablecido y un volumen preestablecido y es seguido por un tercer periodo cuando de nuevo, se administra aire libre de partículas aerosolizadas a un gasto de flujo predeterminado y un volumen predeterminado para limpiar las vías respiratorias extratorácicas y traqueales del corticosteroide y para forzarlas más profundo en los pulmones . Después del tercer periodo, al paciente se le instruye que deje de inhalar y exhale. Este protocolo se repite por aproximadamente 6 a aproximadamente 10 minutos o menos, típicamente hasta que una cantidad suficiente del corticosteroide, que es mayor a 200 microgramos, se nebuliza y suministra a los pulmones inferiores .

En una modalidad adicional, el gasto de flujo de inspiración predeterminado es igual a menor que 20 litros/minuto . Todavía en otra modalidad, el gasto de flujo predeterminado es de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 litros por minuto y el aire libre de partículas aerosolizadas se administra én el primer periodo a un volumen predeterminado menor a 150 mi en · aproximadamente la mitad del segundo tiempo, el aerosol corticosteroide administrado en el segundo periodo se administra a un volumen desde aproximadamente 200 a aproximadamente 3000 mi o en un tiempo predeterminado desde 1 a aproximadamente 10 segundos y el aire libre de partículas aerosolizadas se administra en el tercer periodo, se administra a un volumen predeterminado de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mi en tiempo de aproximadamente 0 . 3 a aproximadamente 3 . 5 segundos .

En otra modalidad, el método involucra una reducción de corticosteroides orales con requerimiento de al menos 30% o una eliminación completa para un corticosteroide administrado oralmente, todavía resulta en mejora de síntomas de asma, en mejora de funciones pulmonares determinado por el aumento de FEVl, en reducción de una inflamación de pulmón, y en reducción total de efectos secundarios, orofaríngeos .

En otra modalidad, el corticosteroide selecto es fluticasona que se administra en una cantidad de aproximadamente 200 microgramos una vez al día, que resulta en deposición de los pulmones inferiores de fluticasona mayor a 400 microgramos. En otra modalidad, el aerosol administrado durante el tiempo de inspiración, comprende tres periodos predefinidos se genera por un nebulizador accionado por la respiración. En otra modalidad, el protocolo de tratamiento como se estableció anteriormente se repite una vez, dos veces o tres veces al día, el tratamiento se logra en menos de 6 a 10 minutos. En otra modalidad, el aerosol tiene un tamaño predeterminado de partículas de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mieras de MMAD y de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 mieras de MMAD.

Un sistema de inhalación que es adecuado para practicar la presente invención es un sistema de inhalación que comprende un nebulizador de chorro impulsado por compresor, que controla el patrón de respiración del paciente durante la fase de inspiración. Este sistema es altamente efectivo para terapia de inhalación que requiere deposición del aerosol en los pulmones inferiores. Durante la inhalación, el sistema controla el número de respiraciones, gasto de flujo y volumen de inspiración. Esta capacidad para controlar estos tres parámetros, asegura que al paciente se le suministre una dosis correcta.

El sistema o dispositivo de inhalación además puede comprender un medio electrónico para almacenar un protocolo de tratamiento individualizado. El protocolo de tratamiento puede incluir parámetros tales como mediciones de la función pulmonar del individuo, patrón de respiración óptimo, dosis de droga deseada para mantener o restaurar la capacidad vital del paciente (VC) , volumen de reposo expiratorio (ERV) y volumen expiratorio forzado por un segundo (FEVl) . Estos parámetros pueden ser individualizados y almacenados en medios de almacenamiento apropiados, tales como la así denominada Tarjeta Inteligente (Smart Card) , que también puede ser empleada para transferir esta información al sistema de inhalación durante tratamiento y para registrar y almacenar la información de cómo se llevó a cabo cada administración de aerosol, para revelar posibles errores de procedimiento .

El sistema de Tarjeta Inteligente puede contener más de una configuración de tratamiento y está totalmente cifrado. El sistema de Tarjeta Inteligente se describe en la solicitud de patente de los E.U.A. copendiente 2001/0037806 Al, publicada en noviembre 8, 2001, aquí incorporada por referencia en su totalidad. Un sistema de nebulización apropiado se describe en la patente de los E.U.A. No. 6,606,989, aquí incorporada por referencia.

Un sistema de inhalación similar pero modificado además comprende, como elemento núcleo, una membrana perforada circular, que puede ajustarse para vibrar por un accionador piezo-eléctrico . El movimiento vibratorio de la membrana genera una presión alternante que fuerza a la solución de nebulización a través de una micromatriz de perforaciones en la membrana, creando de esta manera un aerosol fino que tiene tamaños de partículas definidos . Este sistema puede estar equipado similarmente con medios electrónicos que comprenden la Tarjeta Inteligente, como se describió anteriormente. Este sistema se conoce bajo la marca AKITA2 APIXNEB Inhalation System.

Otra modificación del sistema de inhalación que puede emplearse para practicar la presente invención es el nebulizador que es activado por presión de activación negativa detectada por un sensor de presión. Este nebulizador comprende un compresor que proporciona un gasto de flujo de inhalación constante de 12 litros /minuto durante inspiración. Este sistema tiene flujo, volumen y sincronización de nebulización controlados. Los ajustes de la Tarjeta Inteligente incluyen volumen de inhalación, tiempo de inhalación por aspiración, tiempo de nebulización por una respiración. Este sistema se conoce bajo la marca . AKITA JET Inhalation System. Otros dispositivos y sistemas de inhalación que pueden ser empleados convenientemente o modificados para uso por la presente invención, se describen en las patentes de los E.U.A. Nos. 6,401,710 Bl, 6,463,929 Bl, 6,571,791 B2 , 6 , 681 , 762 Bl y 7 , 077 , 125 B2 o en las solicitudes publicadas 2006/0201499 Al y 2007/0006883 Al, todas aquí incorporadas por referencia.

Un sistema de inhalación adicional que es adecuado para practicar la presente invención es un nebulizador accionado por respiración. Este nebulizador se caracteriza por un control de volumen activo y flujo pasivo Típicamente, comprende un generador de aerosol de un solo uso y un dispositivo de control de múltiples usos. El dispositivo consiste de un inhalador que se conecta con una unidad de control . El propio inhalador se conecta con nebulizador en donde el corticosteroide inhalable se nebuliza en partículas predeterminadas que tienen tamaños predominantemente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 µp?, de preferencia entre 3 y 5 µp? utilizando un generador de aerosol. Los volúmenes de llenado del nebulizador son de aproximadamente 4 mi. El generador de aerosol se activa por detección de presión y es solo activado durante la fase de inspiración cuando el paciente inhala el corticosteroide aerosolizado . La detección de presión se controla electrónicamente.

Este dispositivo además está equipado con medios para permitir administración de aire libre de partículas, para permitir la administración de un corticosteroide inhalable aerosolizado, y para permitir la segunda administración del aire libre de partículas, cada una por un tiempo y volumen preseleccionados, en donde el tiempo acumulativo para estos tres intervalos de tiempo corresponde a un tiempo de inspiración. El tiempo para cada uno de los intervalos corresponde desde aproximadamente 1 milisegündo a aproximadamente 10 segundos, de preferencia de aproximadamente 200 milisegündo a aproximadamente 5 segundos.

El inhalador tiene flujo integrado y volumen limitado a aproximadamente 15 litros/minuto de flujo a una presión de aproximadamente 10 mbar o menos. Cuando la sub-presión en la' boquilla es inferior a 5 mbar, el gasto de flujo se limita por una válvula mecánica. La válvula mecánica regula el gasto de flujo al ajustar el área en sección transversal . La unidad es predeterminada a un volumen por una respiración. Una respiración se.ajusta a un tiempo cuando ocurre una inspiración y una expiración. Después de cada tiempo de inspiración, el flujo de inspiración se bloquea y se permite la expiración. El flujo de inspiración se restaura de nuevo para el siguiente tiempo de inspiración durante la siguiente respiración. Este dispositivo tiene diversos componentes electrónicos que permiten que su programación previa e individualización cumplan requerimientos de los pacientes asmáticos individuales.

Un dispositivo ejemplar se describe en la solicitud de patente pendiente de los E.U.A. Número de Serie 12 /183 , 747 , presentada en julio 31 , 2008 , aquí incorporada por referencia. El dispositivo puede modificarse ventajosamente para proporcionar una amplia variedad de condiciones variables que pueden fácilmente individualizarse para las necesidades del paciente. El dispositivo y método modificados para su uso se describen en la solicitud de patente de los E.U.A. Número de Serie 12 /204 , 037 , aquí incorporada por referencia en su totalidad.

Una prueba clínica fase II controlada por placebo aleatorizada, doble ciega, se inicia para evaluar la tolerabilidad, seguridad y eficacia de una terapia de acuerdo con la invención. Una suspensión de fluticasona se administró utilizando un sistema de inhalación AKITA para control de patrón de respiración en sujetos con asma que requieren tratamiento de corticosteroide oral crónico. El objetivo del estudio individual es evaluar la tolerabilidad y seguridad de fluticasona nebulizada en alta dosis suministrada con el dispositivo AKITA y para estudiar la eficacia de fluticasona nebulizada de alta dosis para reducir la necesidad para terapia de corticosteroide oral (OCS) .

Los sujetos con asma se mantuvieron con una dosis crónica de corticosteroides orales. El periodo de estudio total és de 24 semanas. El programa de estudio incluye un periodo de supervisión o monitoreo de 2 -semanas, un periodo de tratamiento y tolerabilidad de 2-semanas, un periodo de tratamiento de 18-semanas, incluyendo un periodo de reducción gradual OCS de 14-semanas, con 2 etapas de reducción gradual descendente y una visita de seguimiento de 2 semanas después de la última dosis de la droga de estudio. A todos los sujetos se les proporciona prednisona oral para utilizar por la duración de la participación en el estudio.

A cien o ciento veinte sujetos (50 o 60 por grupo de tratamiento) en aproximadamente 25 centros de asma en tres países fueron asignados aleatoriamente a tratamiento ya sea con fluticasona nebulizada de alta dosis o placebo administrado BID. 4 mg de suspensión de fluticasona (2 mL de 2 mg/mL suspensión de fluticasona) o placebo correspondiente (2 mL de salino normal estéril 0.9%, en suspensión) se suministraron mediante el dispositivo AKITA utilizando dos veces al día un nebulizador de chorro.

Los sujetos participantes fueron mayores a 12 años y menores que 75 años de edad, y exhibieron un FEV1 de 30% a 90% del pronosticado (tratamiento previo con albuterol) . Han sido tratados con corticosteroides inhalados y orales por más de 6 meses. La dosis diaria promedio de OCS en la participación estuvo dentro de 5 a 70 mg de equivalente de prednisona.

La evaluación de punto extremo del estudio incluye la determinación de reducción de OCS (corticosteroide oral, por ejemplo prednisona) , mejora en el control de asma, función pulmonar (FEV1) , y reducción de inflamación pulmonar determinada por la cantidad de óxido nítrico exhalado .

EJEMPLO 1 Este ejemplo describe una terapia de acuerdo con la invención; utilizando una composición de fluticasona y un dispositivo AKITA adaptado para llevar a cabo el método. El estudio se realizó en la Clínica Pulmonar Davos. Más de cien pacientes que sufren de asma severo que han sido mantenidos crónicamente con corticosteroides orales ahora se tratan por inhalación una vez al día de fluticasona de alta dosis (2000 dosis llena con fluticasona) , utilizando el sistema AKITA. Pacientes se seleccionaron en base a su necesidad por OCS, y en base a un deficiente control de síntomas. Todos los pacientes se han tratado previamente con ambas combinaciones de agonista beta/corticosteroide inhalado utilizando inhaladores de dosis medida, e inhaladores de polvo seco y esteroides orales, a un promedio de 22.9 mg/día de prednisolona o equivalentes . Ninguno de los pacientes tuvo control adecuado de síntomas de asma y adecuadas funciones pulmonares como se determina por FEV1.

La fase de tratamiento fue aproximadamente 1 a 9 semanas, con 3 semanas promedio, bajo condiciones en-casa, como una inhalación una vez al día de fluticasona 2000 ig, en una forma no controlada de etiqueta abierta. De la dosis llena nominal de 2000 ug, aproximadamente 500-700 ]ig alcanzaron los pulmones centrales, con una cantidad similar que queda en el nebulizador. La cantidad pequeña restante permaneció en la orofaringe o fue exhalada.

La duración de tratamiento para los 112 pacientes analizados para 2007 fue 7 a 53 días. A continuación, los parámetros de resultado se determinaron: función pulmonar (FEVl) , óxido nítrico exhalado (FeNO) , dosis de corticosteroide oral, y control de asma. En promedio, el tratamiento diario se aplicó por 22 días (intervalo 7 a 53 días) , mientras que los pacientes fueron hospitalizados y supervisados .

El resultado del estudio fue inesperado y sorprendente. Se logró control de asma en forma rápida y consistente durante tratamiento, mientras que se reduj eron corticosteroides orales . Específicamente, tanto FEV1 como la reducción de esteroides orales mostraron cambios altamente significantes contra la línea de referencia, p<0.0001). La cantidad ingresada diaria de corticosteroides orales se redujo de un promedio de 22 . 9 mg a 15.6mg. La FEVl promedio se mejoró en 17. 2% (o 340 mi). Se redujeron los esteroides orales en 7. 3 mg (reducción de 33 . 2% ) en promedio. Además, la inflamación pulmonar, como se mide por óxido nítrico exhalado, se redujo en 44.5% (p<0.0001). El uso y manejo del dispositivo de nebulización AKITA para inhalación de área fue bien aceptado por los pacientes y contribuyó a cumplimiento con el protocolo.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de glucocorticoide inhalable para utilizar en la terapia de un paciente que sufre de asma severo y descontrolado, en donde la composición se administra como un aerosol nebulizado generado por un dispositivo de inhalación, el dispositivo se adapta para: (a) emitir el aerosol nebulizado durante la fase de inhalación del paciente a una velocidad no mayor a aproximadamente 20 litros por minuto; (b) emitir por fase de inhalación, un volumen total de al menos aproximadamente 0.4 litros de fase gas, la fase gas incluye el aerosol nebulizado y opcionalmente aire libre de aerosol; y (c) emitir, por fase de inhalación, no más de aproximadamente 150 mililitros de aire libre de aerosol antes de emitir el aerosol nebulizado, en donde la terapia además incluye la administración oral de un glucocorticoide a una dosis diaria que no es superior a aproximadamente 40 miligramos de prednisolona o una dosis equipotente de otro glucocorticoide .

2. La composición de glucocorticoide inhalable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un glucocorticoide seleccionado de fluticasona propionato, budesonida, beclometasona dipropionato, ciclesonida, flunisolida, mometasona furoato y triamcinolona acetonida.

3. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el glucocorticoide administrado oralmente se elige de hidrocortisona, dexametasona, prednisona, prednisolona y metilprednisolona .

4. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la dosis diaria del glucocorticoide administrado oralmente se disminuye durante la terapia en al menos 30% respecto a la dosis diaria inicial.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la dosis diaria del glucocorticoide administrado oralmente se disminuye a cero durante la terapia.

6. La composición de' conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la terapia no incluye administración oral de un glucocorticoide.

7. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir, por fase de inhalación, un volumen total de fase de gas en el intervalo de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 2 litros, y de preferencia a aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.4 litros, este volumen total se elige en base a la capacidad de inhalación del paciente o del volumen espiratorio forzado pronosticado y actual del paciente en un segundo.

8. La composición de conformidad · con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación está adaptado para generar aerosol nebulizado que tiene una diámetro aerodinámico por medio en masa (MMAD = Mass Median Aerodynamic Diameter) de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 micrómetros, y de preferencia aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrómetros.

9. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir el aerosol nebulizado durante la fase de inhalación del paciente a una sobre presión de hasta aproximadamente 40 mbar.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sobre presión se mantiene substancialmente durante la fase de inhalación cuando menos aproximadamente a 1 mbar.

11. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir fase gas solo después de accionamiento de respiración por el paciente.

12. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir, por fase de inhalación, de aproximadamente 200 a aproximadamente 3,000 mililitros de aerosol nebulizado.

13. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir, por fase de inhalación, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mililitros de aire libre de aerosol después de emitir el aerosol nebulizado.

14. La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el dispositivo de inhalación se adapta para emitir el aerosol nebulizado a una velocidad no mayor a aproximadamente 300 mililitros por segundo, y de preferencia no mayor a 250 mililitros por segundo.

15. Un corticosteroide inhalable seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, beclometasona dipropionato, budesonida, mometasona furoato, ciclesonida, flunisolida y triamcinolona acetonida como un aerosol que comprende el corticosteroide en una cantidad de aproximadamente 400 a aproximadamente 4000 microgramos, para uso en el tratamiento de un paciente que tiene asma severa e incontrolable que requiere un tratamiento concurrente con corticosteroides orales, en donde se usa un dispositivo nebulizador capaz de administrar un corticosteroide aerosolizado a los pulmones inferiores con sobre presión de 40 mbar o menos, en donde la sobre presión resulta en una deposición mayor a 200 microgramos del corticosteroide en los pulmones inferiores, y en donde el tratamiento inhalable resulta en reducción de al menos 30% de requerimiento de esteroides orales y reducción de efectos secundarios orofaríngeos .

16. Un corticosteroide inhalable seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, beclometasona dipropionato, budesonida, mometasona furoato, ciclesonida, flunisolida y triamcinolona acetonida como un aerosol que comprende el corticosteroide en la cantidad desde aproximadamente 400 a aproximadamente 4000 microgramos, para uso en el tratamiento de un paciente que tiene asma severa e incontrolable que requiere un tratamiento concurrente con corticosteroides orales, en donde el aerosol se administra durante un tiempo de inspiración que comprende tres periodos predefinidos, en donde en el primer periodo que dura de aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 1 segundo, se administra un aire libre de partículas aerosolizadas a un gasto de flujo predeterminado y a un volumen predeterminado; en donde en el segundo periodo que dura de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 segundos, se administra un corticosteroide aerosolizado a un gasto de flujo predeterminado y a un volumen predeterminado; en donde en el tercer periodo, que dura de aproximadamente 1 milisegundo a aproximadamente 10 segundos, un aire libre de partículas aerosolizadas se administra a un gasto de flujo predeterminado y a un volumen predeterminado; en donde después del tercer periodo, se instruye al paciente que deje de inhalar y exhalar; en donde el protocolo se repite por aproximadamente 6 a aproximadamente 10 minutos o menos; y en donde el tratamiento resulta en una deposición mayor a 200 microgramos del corticosteroide en los pulmones inferiores .