KR20110122671A

KR20110122671A - 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료를 위한 글루코코르티코이드 조성물의 용도

Info

Publication number: KR20110122671A
Application number: KR1020117017903A
Authority: KR
Inventors: 베른하르트 뮐링거; 게르하르트 세우치; 토마스 호프만; 필립 크로네베르그
Original assignee: 악티바에로 게엠베하 리서치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2010-02-03
Publication date: 2011-11-10
Also published as: HUE038553T2; IL213959A; JP2012516873A; JP5886630B2; SG173538A1; UA102587C2; US20100196483A1; CN104306360A; NZ594210A; IL213959A0; RU2011135824A; CA2751443C; PT2393477T; PL2393477T3; BRPI1008227A2; AU2010210183A1; BRPI1008227A8; SI2393477T1; WO2010089330A1; MX2011008200A

Abstract

심각하고 제어되지 않는 천식의 치료를 위한 방법, 장치 및 조성물이 다량의 흡입된 코르티코스테로이드가 하부 폐의 작은 기도로 직접 투여됨으로써 제공된다. 본 발명은 동시 투여되는 경구 코르티코스테로이드 용량의 실질적인 감소를 제공한다. 본 발명의 특별한 이점은 코르티코스테로이드-관련 부작용이 상당히 감소된 것이다.

Description

심각하고 제어되지 않는 천식의 치료를 위한 글루코코르티코이드 조성물의 용도{USE OF A GLUCOCORTICOID COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF SEVERE AND UNCONTROLLED ASTHMA}

본 발명은 심각하고 제어불가능한 천식의 치료를 위한 방법, 장치 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 경구 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 동시 투여를 요구하지 않거나 또는 경구 코르티코스테로이드의 동시 투여에 대한 필요성을 상당히 감소시키면서 하부 폐(lower lungs)의 소중심 기도(small and central airways)로 고용량의 적당한 흡입가능한 코르티코스테로이드를 송달하기 위한 수단을 제공한다. 상기 방법은 중심 하부의 말초성 폐(the central and lower peripheral lungs)의 기관지, 세기관지 및 폐포로 에어로졸 흡입가능한 코르티코스테로이드의 송달을 상당히 증가시키고 상부 폐(upper lungs)의 기관지 및 기관(trachea) 뿐만 아니라 구인두 영역(oropharyngeal area)으로 코르티코스테로이드의 침적을 감소시킴으로써, 고용량의 흡입가능한 코르티코스테로이드의 송달과 관련된 바람직하지 않은 2차(예컨대, 구인두) 증상을 상당히 감소시키거나 또는 완전히 제거하였다. 상기 방법은 심각하고 제어불가능한 천식에 의해 호흡 패턴이 손상된 천식 질환자에게서 치료 파라미터(treatment parameters)를 개별화(individualization)하는 장치를 사용한다.

천식은 전세계를 통해 만성 이환율 및 사망율의 주요 원인이며, 가장 만연한 만성 질환 중 하나로, 상기 질병에 대략 3억명이 걸린 것으로 추정된다.

천식에 걸린 사람은 경구, 전신 또는 흡입 요법으로 용이하게 제어되는 마일드 형태의 천식을 가졌거나 또는 제어나 치료가 어려운 심각한 형태의 천식을 가질 수 있다. 심각한 형태의 천식은 증대된 기관지 반응항진(bronchial hyper-reactivity) 및 만성의 심각하고 제어되지 않거나 또는 제어가 떨어지는 천식 증상과 관련이 있다.

심각하고 제어불가능한 천식에 걸린 질환자의 제어 및 치료에 특별히 중점을 두고 천식을 제어하려는 많은 시도가 있었다. 그러나, 각각의 개인들은 환경 유발원에 대한 이들의 반응 정도가 독특하기 때문에, 천식은 각각의 질환자들에게 다르게 영향을 준다. 이는 당연히 다양한 약제의 타입, 용량 및 투여 경로와, 치료법에 영향을 준다.

세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA)에서는 천식의 중증도를 결정하기 위해 천식 가이드라인을 제정했다. 심각하고 제어불가능한 천식은 GINA 가이드라인에 의해서 단계 IV 및 단계 V로 분류되며, 통상 흡입 코르티코스테로이드와 배합된 경구 코르티코스테로이드의 투여를 요구한다. 단계 IV에 있어서, 바람직한 치료 방법은 중간 내지 고용량의 흡입 코르티코스테로이드를 장기-작용하는 흡입 β-작용제(agonists)와 배합하는 것이다. 단계 V에 있어서, 상기 약제가 추가로 경구 투여된 글루코코르티코스테로이드로 보충된다. 상기 두가지 치료 방법은 심각한 부작용을 초래하거나 또는 관련이 있다고 알려져 있으며, 상기 부작용은 고용량의 흡입 코르티코스테로이드를 장기간 사용함으로써 악화될 수 있다.

상술된 바와 같이, 심각하고 제어불가능한 천식을 성공적으로 치료하려는 많은 시도가 이루어졌다. 상기 시도로는 신규하고 더 유력한 드러그(drugs), 가령, 예를 들면 더 유력한 코르티코스테로이드 플루티카손(fluticasone) 뿐만 아니라 폐로 약물 송달에 영향을 주는 신규한 분무 기술(nebulizing technologies)을 개발하는 것을 포함한다.

Eur. J. Clin. Pharmacol, 57:637-41 (2001)에서는 건강한 지원자에서 흡입에 의한 플루티카손 프로피오네이트의 송달에 있어서 대용량 스페이서(spacer)와 플루티카손 네뷸라이저(fluticasone nebulizer, FP-neb)를 비교하는 연구를 기재하였다. 대용량(750 ml) 스페이서는 네뷸라이저보다 약 7배 이상의 상대 폐 투여량을 야기하는 것을 보여준다. 상기 문헌은 에어로졸 송달의 효율이 상기 송달에 사용된 장치에 따라 좌우되는 것을 보여준다.

Respir. Med., 93(10):689-99 (1999)에서는 고용량(4000 μg/day/bid)의 흡입 플루티카손 프로피오네이트의 경구 스테로이드-절감 효과(sparing effect)를 기재하였다. 경구 투여된 프레드니손의 감소는 1일당 1000 μg의 플루티카손 프로피오네이트를 받는 그룹보다 1일당 4000 μg의 플루티카손 프로피오네이트를 받는 그룹에서 상당히 더 크다. 그러나, 상기 기술을 사용하는 모든 질환자의 높은 퍼센트(37 %)가 아마도 심각한 부작용의 높은 발생율 때문에 4000 μg의 치료를 중지하였다는 것을 주목해야 한다.

J. Allergy Clin. Immunol., 103:267-75 (1999)에서는 1일 2회 500 μg 또는 1000 μg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여받은 심각한 만성 천식 질환자에서 경구 코르티코스테로이드-절감 효과 및 향상된 폐기능을 기술하였다. 상기 치료 방법은 경구 프레드니손에 대한 필요성을 제거하면서, 흡입 코르티코스테로이드와 관련된 국소 부작용이 상기 치료 중에 관찰되었다.

Br. J. Clin. Pract., 48:15-8 (1994)에서는 천식 소아에서 플루티카손 프로피오네이트의 장기간-안전성을 평가하였다. 건조 분말 흡입기를 통해 1일 2회 50 μg 또는 100 μg과 같이 적게 투여해도 질환자의 51%에서 부작용이 보고되었다.

Cochrane Database Syst. Rev., 2:CD002310 (2004)에서는 만성 천식의 치료를 위한 플루티카손 프로피오네이트의 효능을 검토하고 이의 효과를 베클로메타손 및 부데소나이드의 효과와 비교하였다. 상기 연구는 베클로메타손 또는 부데소나이드의 1일 투여량의 반분으로 제공되는 플루티카손 프로피오네이트에 의해 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in the first second, FEV1)이 개선되는 것을 보여준다. 불행하게도, 상부 폐에 플루티카손의 더 많은 침적에 의해서, 인두염 및 다른 부작용의 위험이 더 높았다.

Cochrane Database Syst. Rev., 3:CD003534 (2005)에서는 다른 투여량으로 흡입 플루티카손의 사용을 기술하였다. 1일당 2000 μg의 플루티카손 프로피오네이트를 투여받은 질환자는 1500 또는 1000 μg/일의 경구 프레드니솔론에 대한 필요성을 감소시키고, 쉰 목소리 및 구강 칸디다증(oral candidiasis)은 더 높은 용량에 대해서 상당히 더 많다.

Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000)에서는 경구 투여된 프레드니솔론과 비교하여 분무된 플루티카손 프로피오네이트의 유효성 및 안전성을 조사하였다. 분무된 플루티카손은 급성 악화된 천식을 가진 어린이의 치료에서 적어도 경구 프레드니솔론 만큼의 효과를 나타낸다.

Cochrane Database Syst. Rev., 4:CD004109.pub2 (2008)에서는 초기 고용량의 흡입 코르티코스테로이드의 유효성을 더 낮은 정도에서 중간 정도의 용량과 비교하여 유효성을 평가하였다. 저자는 고용량의 흡입 코르티코스테로이드보다는 오히려 중간 정도의 용량으로 치료를 시작해야 한다고 결론지었다.

Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92:512-522 (2004)에서는 심각한 천식을 가진 질환자에서 1일 경구 코르티코스테로이드 요구량을 줄이기 위해 사용되는 경우 흡입 코르티코스테로이드의 유효성 및 안전성을 검토하였다. 저자는 흡입가능한 코르티코스테로이드가 지속적으로 악화된 천식을 가진 질환자에서 경구 투여된 코르티코스테로이드 요구량을 감소시킬 수 있다고 결론지었다. 그러나, 증가된 부작용에 대한 문제가 여전히 남아 있다.

Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999)에서는 심각한 만성 천식을 가진 질환자에서 분무된 플루티카손 프로피오네이트의 2개의 투여량의 스테로이드-절감 효과를 조사하였다. 1일 투여량으로 1-4 mg의 분무된 플루티카손은 만성 경구 의존성 천식을 가진 질환자의 경구 스테로이드 요구량을 감소시키기 위한 안전하고 효과적인 수단이다.

상기에 토의된 기술에서는 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 질환자에서 경구 투여된 스테로이드에 대한 필요성이 적당하게 고용량의 흡입가능한 코르티코스테로이드의 투여에 의해서 감소될 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, 상기 고용량의 흡입가능한 코르티코스테로이드가 투여될 때, 심각한 부작용이 발생하여, 상기 질환자의 진정한 효과적인 치료를 방해한다.

그러므로, 심각하고 제어불가능한 형태의 천식에 대한 효과적인 치료를 제공하는 방법 및/또는 장치 및/또는 조성물을 이용하는 것이 유익하며, 고용량의 흡입가능한 코르티코스테로이드가 천식성 염증의 부위, 즉 하부 폐의 폐포 및 세기관지에 침적되고, 또한 기관 및 구인두 영역에 코르티코스테로이드가 적게 침적되며, 경구 투여된 스테로이드가 제거될 수 있거나 또는 상기 드러그의 경구 투여량이 상당히 감소될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료를 위해 충분히 고용량의 코르티코스테로이드의 송달을 위한 수단을 제공함으로써 심각하고 제어되지 않는 형태의 천식에 대한 효과적 치료를 위한 방법, 장치 및/또는 조성물을 제공하는 것이며, 코르티코스테로이드의 경구 송달은 완전히 배제되거나 또는 감소될 수 있으며, 상기 치료는 더 높은 투여량의 코르티코스테로이드를 천식 질환자의 하부 말초성 폐의 폐포 또는 기관지로 선택적으로 송달할 수 있고 상기 드러그가 입 또는 구인두강으로 침적되거나 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 일으키지 않는다.

본 발명의 부가의 목적은 하부 폐로 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물을 효과적으로 송달할 수 있고 호흡계의 다른 영역에 이의 침적을 최소화하는 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 부가의 목적은 하부 폐로 글루코코르티코이드의 효과적인 송달을 제공하면서 호흡계의 다른 영역에 이의 침적을 최소화할 수 있는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물과 장치의 조합체를 제공하는데 있다.

본 발명의 부가의 목적들은 명세서 및 특허 청구범위에 근거하여 명백하게 될 것이다.

발명의 요약

제1 측면에서, 본 발명은 심각하고 제어되지 않는 천식을 가진 질환자의 치료에 사용되는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물 및 상기 조성물이 분무 에어로졸로서 투여하는 흡입 장치를 제공한다. 상기 장치는 분당 약 20 리터 이하의 속도로 질환자의 흡입 단계(inhalation phase) 중에 분무 에어로졸을 방출하는데 적합하다. 더욱이, 흡입 단계 마다 기체상의 적어도 0.4 리터의 전체 부피, 바람직하게는 기체상의 약 0.4 리터 내지 약 2 리터 범위로 방출하는데 적합하며, 상기 기체상은 분무 에어로졸 및 선택적으로 에어로졸이 없는 공기를 포함한다. 또한, 흡입 단계 마다 분무 에어로졸을 방출하기 이전에 약 150 ml 이하의 에어로졸이 없는 공기를 방출하는데 적합하다. 상기 제1 측면에 따르면, 본 발명은 프레드니솔론의 약 40 mg을 초과하지 않는 1일 투여량 또는 동일효능 용량(equipotent dose)에서 글루코코르티코이드의 경구 투여를 포함하는 치료법을 제공하며, 본원 명세서에서 1일 투여량은 0 mg을 포함하는 것으로 이해되며, 예컨대 동시에 경구 글루코코르티코이드 치료는 없는 것으로 이해된다.

본 발명의 부가의 측면은 구강, 목 및 상부 폐로 코르티코스테로이드의 우연한 송달에 의한 부작용 및 2차 증상을 일으키지 않고 상기 흡입가능한 코르티코스테로이드의 다량을 질환자의 하부 폐의 폐포 및 세기관지로 선택적으로 송달함으로써 흡입가능한 코르티코스테로이드 송달의 유효성을 증가시키는 수단을 제공함으로써 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 코르티코스테로이드의 투여량의 더 큰 퍼센트를 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 질환자의 하부 폐로 선택적으로 송달하는 수단을 제공하여 경구 또는 전신으로 동시 투여된 코르티코스테로이드에 대한 필요성을 배제시키거나 또는 상당히 감소시킴으로써 심각하고 제어불가능한 천식의 치료 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 질환자의 폐로 송달하는 동안 6-10분 미만으로 상기 송달을 가능하게 하는 초과압력(overpressure)을 적용하는 분무 시스템을 사용하는 분무화(nebulization)에 의해서 약 2 μm 내지 약 6 μm의 우세한 입자 크기를 갖는 에어로졸로서 송달되는 고용량의 코르티코스테로이드를 심각하고 제어불가능한 천식을 치료하기 위한 수단에 제공하고, 하부 폐에서 코르티코스테로이드의 균질한 분포 및 선택적 송달을 초래함으로써 경구 송달되는 코르티코스테로이드의 제공을 완전히 배제하거나 또는 적어도 30% 투여량을 감소시킨 심각하고 제어불가능한 천식의 치료 방법이며, 상기 분무 시스템은 제어된 에어플로우 및 한정된 부피를 갖도록 설비되었다.

본 발명의 또 다른 측면은 분무 플루티카손, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 또는 트리암시놀론 아세토나이드에 의한 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료 방법이며, 전신 및 국소 외흉부 또는 구인두 부작용을 증가시키지 않고 임상 효과에 도달하였다.

본 발명의 또 다른 측면은 흡입하는 동안 초과압력을 적용함으로써 6-10분 미만 이내에 하부 폐로 코르티코스테로이드의 200 μg 이상을 선택적으로 침적할 수 있는 분무 시스템을 사용하여, 현탁으로 조제된 200 μg/ml 이상, 바람직하게는 0.5-2 mg/mL인 네뷸라이저내 플루티카손의 농도를 가지며 약 4000 μg을 초과하지 않는 플루티카손의 전체 충전 용량을 갖는 네뷸라이저를 통해 폐로 투여된 대표적인 코르티코스테로이드로서 분무 플루티카손의 흡입에 의해서 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 네뷸라이저 마우스피스에서 0-40 mbar의 포지티브 압력 미만의 압력에 의해 질환자의 호흡 노력을 감소시키기 위해 질환자의 들숨 시기(inspiration time) 동안 초과 압력 뿐만 아니라 제어된 에어 플로우를 제공할 수 있는 장치를 포함하는 분무 시스템이다.

본 발명의 또 다른 측면은 분무 프로토콜(nebulization protocol)을 제공함으로써 심각하고 제어불가능한 천식을 치료하는 방법이며, 한번의 들숨 시기 중에 20 l/분 이하의 평균 들숨 유량하에서 질환자는 0.5초 이하의 선정된 시간내에 입자가 없는 공기(particle-free air)의 150 ml 이하의 제1 부피, 이후 약 1초 내지 약 10초의 선정된 시간내에 투여된 흡입가능한 코르티코스테로이드를 포함하는 에어로졸의 약 200 ml 내지 약 3000 ml의 제2 부피(상기 에어로졸은 바람직하게 들숨의 개시 이후 0.2 초 이내에 투여되는 것이 바람직함), 이후 입자가 없는 공기의 약 100 ml 내지 약 500 ml의 제3 부피로 처리되며, 상기 프로토콜에 의해 외흉부 및 기관 기도로부터 상기 흡입가능한 코르티코스테로이드가 하부 기도로 더욱 선택적으로 침적되도록 한다.

본 발명의 또 다른 측면은 약 2 μm 내지 약 6 μm, 바람직하게는 약 3 μm 내지 약 5 μm 범위의 우세한 입자 크기를 갖는 에어로졸내 분무 코르티코스테로이드의 흡입에 의해서 심각하고 제어되지 않는 천식의 치료 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 1일 1회 다량의 코르티코스테로이드를 질환자의 하부 폐로 선택적으로 송달하는 수단을 제공하여 경구 또는 전신으로 동시 투여되는 코르티코스테로이드에 대한 필요성을 배제하거나 또는 상당히 감소시킴으로써 심각하고 제어불가능한 천식을 치료하는 방법이며, 천식은 FEV1의 손실이 없고 부작용을 감소시키면서 개선된다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료의 개별화를 위해 분무 시스템을 제공함으로써 심각하고 제어불가능한 천식의 치료 방법이며, 상기 분무 시스템은 드러그 송달을 위한 사전-프로그램가능한 부피, 사전-프로그램가능한 에어 플로우 송달 및 사전-프로그램가능한 초과압력을 포함하며, 추가로 질환자와 의사가 코르티코스테로이드 송달의 빈도를 보고 제어하기 위한 협력 모니터링 시스템(compliance monitoring system)을 포함하며, 상기 수단은 치료 기간 중에 및 치료 기간 종료 이후에 치료의 평가를 실시하고, 코르티코스테로이드 투여의 빈도를 결정하는 저장 매체, 스마트 카드, 칩 또는 무선 통신 연결 수단이다.

정의

"글루코코르티코이드(glucocorticoid)"는 경구 및/또는 흡입가능한 요법에 유용한 약학적으로 허용가능한 글루코코르티코이드 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 화합물은 또한 "스테로이드" 또는 "코르티코스테로이드"라고 할 수 있다.

"흡입가능한 코르티코스테로이드(inhalable corticosteroid)"는 흡입에 의한 송달에 적당한 코르티코스테로이드를 의미한다. 대표적인 흡입가능한 코르티코스테로이드는 플루티카손, 베클로메타손, 부데소나이드, 모메타손, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 또는 현재 이용가능하거나 또는 미래에 이용가능하게 될 다른 코르티코스테로이드이다. 글루코코르티코이드의 명칭은 약학적으로 유용한 염, 용매화물 및 물리학적 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, "플루티카손(fluticasone)"은 플루티카손 프로피오네이트 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 것으로 이해된다. 흥미로운 다른 염으로는 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토나이드를 포함한다.

"경구 스테로이드(oral steroid)"는 천식의 경구 또는 전신 치료에 적당한 코르티코스테로이드를 의미한다. 대표적인 스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손이며, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 물리학적 형태를 포함한다.

"하부 폐(lower lungs)", "작은 폐(small lungs)" 또는 "말초성 폐(peripheral lungs)"는 기관지, 폐포 및 세기관지를 주로 포함하는 폐의 영역, 천식성 염증, 좁아짐(narrowing) 및 협착(constriction)의 주요 부위를 의미한다. 상기 영역에 흡입가능한 코르티코스테로이드의 대량의 선택적 침적이 심각하고 제어되지 않는 천식의 효과적인 치료에 매우 바람직하게 기여한다.

"상부 폐(upper lungs)", "중심 폐(central lungs)" 또는 "큰 폐(large lungs)"는 기관지 및 기관(trachea)을 포함하는 폐의 상부 영역을 의미한다. 상기 영역에 흡입가능한 코르티코스테로이드의 대량의 침적은 이들이 부작용을 초래하므로 바람직하지 않다.

"구인두 영역(oropharyngeal area)" 또는 "외흉부 영역(extrathoracic area)"은 구강, 비강, 목, 인두 및 후두를 의미한다. 상기 영역에 흡입가능한 코르티코스테로이드의 침적은 목쉼(hoarseness), 목소리 손실(loss of voice), 후두염(laryngitis) 및 칸디다증과 같은 심각한 부작용이 발생되므로 바람직하지 않다. 상기 영역에서 흡입된 코르티코스테로이드의 날숨 중에 주로 발생되는 잔류하는 침적이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것이 바람직하다.

"한번의 호흡(one breath)"은 들숨(inhaling)과 날숨(exhaling)을 포함하는 규칙적인 호흡 패턴 동안 사람이 숨을 들이쉬고 내쉬는 때의 한번의 주기를 의미한다.

"들숨 시기(inspiration time)" 또는 "들숨 단계(inspiration phase)" 또는 "흡입 단계(inhalation phase)"는 사람이 들이쉴 때 한번의 호흡 중의 프랙션(fraction)을 의미한다.

"날숨 시기(expiration time)"는 사람이 폐로부터 공기, 산화질소 또는 또 다른 대사산물을 내쉴 때 한번의 호흡 중의 프랙션을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 에어로졸 드러그를 들숨 중에 약간의 초과압력을 가하여 하부 폐로 가하고 날숨 시기 중에 내쉬지 않거나 오직 일부만 내쉬는 것이 바람직하다.

"볼러스 기술(bolus technique)"은 폐에서 선정된 영역으로 코르티코스테로이드 에어로졸의 송달(transportation)을 의미한다.

"FEV1"은 1초간 노력성 호기량을 의미한다.

"VC"는 폐활량(vital capacity)을 의미한다.

"ERV"는 호흡 안정 부피(expiratory resting volume)를 의미한다.

"입자가 없는 공기(particle-free air)" 또는 "에어로졸이 없는 공기(aerosol-free air)"는 분무 에어로졸 또는 드러그를 포함하지 않는 공기를 의미한다. 상기 에어로졸이 없는 공기가 에어로졸 드러그 이전 및/또는 이후에 송달될 수 있다.

"초과압력 흡입(overpressure inhalation)"은 선정된 시간동안 에어플로우내에 바람직하게 선정된 공기를 능동적으로 제공하는 공기에 의한 흡입을 의미한다. 들숨 중에 상기 질환자는 들숨 유량에 순응된다. 질환자가 더 수동적으로 들이쉬면, 40 mbar 미만의 초과압력이 들숨 단계 중에 적용되어 들이쉬는 노력을 감소시킨다. 결과적으로, 질환자들은 자발 흡입과 비교하여 더 깊게 흡입 부피를 들이쉬고 더 느리게 흡입 유량으로 들이쉴 수 있다.

"심각하고 제어되지 않는 천식(severe and uncontrolled asthma)" 또는 "심각하고 제어불가능한 천식(severe and uncontrollable asthma)"은 본 발명에 따른 치료 이전 또는 치료의 개시시에 세계 천식 기구(GINA)의 가이드라인에 따라 분류되는 바와 같이 심각하고/하거나 제어되지 않고/않거나 불량하게 제어되는 천식을 의미하며, 예를 들면 Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (updated 2009 by GINA)을 참조한다. 본 발명을 실시함으로써 질병의 중증도를 감소시키고 증상의 제어를 달성할 수 있으므로 본 명세서에서 청구된 바와 같은 치료를 이미 실시한 질환자의 상태에 "심각한" 및 "제어되지 않는" 또는 "제어불가능한"이라는 용어를 적용하지 않는 것이 중요하다.

"분무 에어로졸(nebulised aerosol)"은 에어로졸 액체를 의미한다. 상기 액체는 종종 공기인 기체 상에 분산된다. 상기 분산된 액적(liquid droplets)은 흡입 치료에 적당한 입자 크기 분포를 갖는다.

발명의 상세한 설명

제1 측면에서, 본 발명은 심각하고 제어되지 않는 천식을 가진 질환자의 치료에 사용되는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물, 및 상기 조성물이 분무 에어로졸로서 투여되는 흡입 장치를 제공한다. 상기 장치는 질환자의 흡입 단계 중에 1분당 약 20 리터 이하의 속도로 분무 에어로졸을 방출하는데 적당하다. 더욱이, 흡입 단계 마다, 기체 상의 적어도 0.4 리터, 바람직하게는 약 0.4 리터 내지 약 2 리터인 전체 부피를 방출하는데 적당하며, 상기 기체 상은 분무 에어로졸 및 선택적으로 에어로졸이 없는 공기를 포함한다. 또한, 흡입 단계 마다, 분무 에어로졸을 방출하기 이전에 약 150 ml 이하의 에어로졸이 없는 공기를 방출하는데 적당하다. 상기 제1 측면에 따르면, 본 발명은 또한 상기 치료가 프레드니솔론의 약 40 mg을 초과하지 않거나 또는 동일효능 용량인 1일 투여량으로 글루코코르티코이드의 경구 투여를 포함하는 것을 제공하며, 1일 투여량은 본 명세서에서 0 mg을 포함하는 것으로 이해되며, 예를 들면 동시에 경구 글루코코르티코이드 치료를 포함하지 않는 것을 의미한다.

흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물은 분무 에어로졸로서 송달하기에 적당한 액체 제제의 약학적으로 허용가능한 글루코코르티코이드를 포함한다. 상기 목적에 적당한 몇가지 조성물이 알려져 있으며 치료에 이용가능하다. 상기 조성물은 전형적으로 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 모메타손 푸로에이트 또는 트리암시놀론 아세토나이드와 같은 글루코코르티코이드 화합물을 포함하는 수성 용액 또는 현탁액이다. 상기 조성물의 농도(strength)는 활성 성분에 좌우된다. 적당한 농도의 예로는 플루티카손 프로피오네이트에 대해서 0.25/ml 또는 1 mg/ml를 포함하고, 베클로메타손 디프로피오네이트에 대해서 0.4 mg/ml를 포함하며, 부데소나이드에 대해서 0.25 mg/ml 또는 0.5 mg/ml을 포함한다. 그러나, 더 높거나 또는 더 낮은 농도가 또한 유용할 수 있다.

흡입 장치로 충전되는 글루코코르티코이드의 용량은 통상 약 400 μg 내지 약 4,000 μg 범위일 수 있다. 그러나, 질환의 중증도, 질환자의 상태, 및 선택된 글루코코르티코스테로이드에 따라서, 용량은 상기 범위보다 더 높거나 또는 더 낮을 수 있다. 상기 용량은 1일당 투여 횟수를 고려하여 "중간 정도의 1일 용량(medium daily dose)" 또는 "높은 정도의 1일 용량(high daily dose)"으로 언급되는 범위내에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 흡입가능한 조성물 및 흡입 장치는 청구된 치료가 실시되기 이전에 심각하고 제어되지 않는 천식을 가진 질환자의 치료에 사용된다. 상기 질환자에 있어서, 경구 투여된 글루코코르티코이드와 동시 치료가 전형적으로 필요로 된다. 본 명세서내에서, 동시 치료(concurrent therapy)는 치료 과정 중에 적어도 몇일 경구 글루코코르티코이드 조성물의 투여를 의미한다. 의심을 피하기 위해서, 동시 치료는 경구용 공동-약제가 흡입가능한 조성물이 투여될 때 동시에 투여되는 것을 요구하지 않는다.

경구 투여된 글루코코르티코이드가 예를 들면 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 글루코코르티코이드가 1일 1회 제공되거나 또는 1일당 수회로 나누어 제공될 수 있다. 상기 경구 투여된 글루코코르티코이드의 1일 투여량은 적거나 또는 중간이다. 본 발명에 따르면, 투여량은 프레드니솔론의 약 40 mg 이하이거나, 또는 다른 글루코코르티코이드의 동일효능 용량이다. 의심을 피하기 위해서, 투여량은 본 발명에 따른 치료 과정 이전 및 치료 과정의 개시시에 종종 더 높을 수 있다. 그러나, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치료 중에, 경구 투여된 글루코코르티코이드의 투여량은 1일당 프레드니솔론 약 40 mg 이하로 감소되거나, 또는 다른 글루코코르티코이드의 동일효능 용량으로 감소된다. 바람직하게, 1일 투여량이 1일당 프레드니솔론 약 30 mg 이하 또는 약 25 mg 이하 또는 약 20 mg 이하로 감소되며, 가령 1일당 약 0-20 mg 또는 다른 글루코코르티코이드가 사용된다면 동일효능 용량으로 감소된다.

부가의 바람직한 실시양태에서, 경구 투여된 글루코코르티코이드의 초기 1일 투여량이 치료 과정 중에 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 30%까지 감소된다. 부가의 실시양태에서, 투여량은 치료 과정 중에 점차로 0까지 감소되거나, 또는 질환자가 종래 치료로부터 본 발명의 치료로 전환할 때 즉시 0까지 감소된다. 감소된 경구 글루코코르티코이드 투여량의 이점은 전신 글루코코르티코이드와 관련된 부작용, 가령 면역억제, 고혈당증(hyperglycemia), 증가된 피부 연약(increased skin fragility), 감소된 장내 칼슘 흡수에 의한 네가티브 칼슘 균형, 골다공증 및 감소된 골밀도, 증가된 내장 및 몸통 지방 축적에 의한 체중 증가, 부신기능부전(adrenal insufficiency), 단백질가수분해(proteolysis) 등이 실질적으로 감소된다.

다른 경구 투여된 글루코코르티코이드의 동일효능 용량은 예를 들면 Knoben JE, Anderson PO., Handbook of Clinical Drug Data, 6th ed.에 근거하여 용이하게 산출될 수 있다. 상기 참고문헌 뿐만 아니라 다른 핸드북에 따르면, 글루코코르티코이드의 하기 용량은 이들 글루코코르티코이드 효과에 대해 대략 동일효능이다: 코르티손 100 mg; 히드로코르티손 80 mg; 프레드니손 20 mg; 프레드니솔론 20 mg; 메틸프레드니솔론 16 mg; 덱사메타손 2 mg.

흡입 장치는 마우스피스를 통해 질환자에게 낮은 유량(또는 산출량)에서 분무 에어로졸을 방출 또는 송달하는데 적당하다. 상기 낮은 들숨 유량은 상부 기도에 침적되는 에어로졸 방울의 프랙션을 감소시킴으로써 폐 깊숙한 곳에 실제로 송달되는 에어로졸의 프랙션을 증가시킬때 유익하다. 본 발명에 따르면, 유량은 1분당 약 20 리터 이하로 제한된다. 더 바람직하게, 유량은 1초당 약 300 밀리리터 이하, 또는 1초당 약 250 밀리리터 이하, 가령 1초당 약 200 밀리리터이다. 상기는 1초당 500 밀리리터 이상의 들숨 유량으로 질환자가 분무 에어로졸을 들이쉼으로써 종래 호흡 패턴과 대조적이다. 바람직하게, 상기 장치는 흡입 단계 중에만 에어로졸을 방출한다.

흡입 장치는 흡입 단계 중에 에어로졸이 없는 공기를 방출하는데 적합할 수 있다. 상기 공기는 분무 에어로졸의 이전 및/또는 이후에 방출될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 에어로졸이 송달되기 전에 방출된 에어로졸이 없는 공기의 부피는 상대적으로 낮게 유지되어야 한다. 약 150 밀리리터보다 더 높지 않아야 한다. 부가의 실시양태에서, 에어로졸 이전에 방출된 에어로졸이 없는 공기의 부피는 100 밀리리터 이하이다. 상기 제한의 유익한 효과는 흡입 단계 중에 초기에 송달된 약제 에어로졸은 폐 깊숙한 곳에 도달될 기회를 더 높일 수 있다는 것이다.

본 발명에 따라 채용된 흡입 장치에 의해 방출된 기체 상의 전체 부피는 질환자가 통상 직관적으로 들이쉬는 부피보다 상당히 더 많다. 상기 전체 부피는 적어도 약 0.4 리터, 바람직하게 약 0.4 리터 내지 약 2 리터의 범위, 특히 약 0.4 리터 내지 약 1.4 리터의 범위이다. 매우 큰 폐 용적을 갖는 질환자에 있어서, 더 많은 전체 기체상 부피가 또한 사용될 수 있다.

바람직하게, 방출된 기체상의 전체 부피는 본 발명의 치료를 개시하기 이전 또는 개시시에 측정되는 바와 같이 질환자의 기능성 폐 파라미터에 근거하여 질환자 마다 개별적으로 선택된다. 예를 들면, 선택된 전체 부피는 질환자의 흡입(또는 들숨) 용량(IC)에 근거할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 전체 부피는 질환자의 흡입 용량의 적어도 약 40%이다. 더 바람직하게, 질환자의 흡입 용량의 약 40% 내지 약 110%, 특히 적어도 약 1.2 리터의 흡입 용량을 갖는 질환자에 대해서 약 40% 내지 약 70%, 약 1.2 리터 미만의 흡입 용량을 갖는 질환자에 있어서 약 50% 내지 약 110%의 범위에 있다. 약 0.6 리터 이하의 흡입 용량을 갖는 질환자에 있어서, 전체 부피는 흡입 용량의 적어도 약 65%, 가령 약 70% 내지 약 110%이도록 선택되는 것이 바람직하다.

흡입 단계 마다 방출된 기체 상의 전체 부피는 1초간 내쉬는 노력성 호기량 및 예측된 FEV1 값으로부터의 이의 편차에 근거하여 질환자의 성별, 나이 및 키에 대한 적당한 통상의 값을 사용하여 선택될 수 있다. 예측된 FEV1과 비교하여 실제 FEV1이 더 작으면, 천식의 중증도가 더 커진다. 예를 들면, 예측된 FEV1의 적어도 약 80%인 FEV1을 나타내는 질환자에 있어서, 방출된 기체 상의 전체 부피는 실제 FEV1의 약 45% 내지 약 75%의 범위, 특히 약 50% 내지 약 70%의 범위에서 선택되어야 한다. 한편, 실제 FEV1 값이 예측된 FEV1의 약 50% 내지 약 80%인 질환자에 있어서, 방출된 기체 상의 전체 부피는 바람직하게 실제 FEV1의 약 50% 내지 약 90%, 특히 약 55% 내지 약 85%의 범위에서 선택되어야 한다. 질환자의 실제 FEV1 값이 예측된 의 약 30% 내지 약 50%인 경우, 방출된 기체 상의 전체 부피는 바람직하게 실제 FEV1 값의 약 65% 내지 약 110%, 특히 약 70% 내지 약 105%의 범위에서 선택되어야 한다. 질환자가 심각하게 영향을 받고 있고 그의 FEV1이 예측된 FEV1 값의 약 30% 미만인 경우, 방출된 기체 상의 전체 부피는 바람직하게 실제 FEV1의 약 75% 내지 약 170%, 특히 약 80% 내지 약 160%, 또는 약 120% 내지 약 160%의 범위에서 선택되어야 한다.

상술된 바와 같이, 흡입 장치는 분무 에어로졸 뿐만 아니라 에어로졸이 없는 공기를 방출하도록 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입 단계는 3개의 연속적인 단계로 나눠질 수 있다: 제1 단계는 흡입 장치가 소량의 에어로졸이 없는 공기를 방출하는 단계이고; 제2 단계는 장치가 분무 에어로졸을 송달하는 단계이며, 제3 단계는 다시 다량의 에어로졸이 없는 공기를 방출하는 단계이다. 제3 단계에서 방출된 에어로졸이 없는 공기의 부피는 예를 들면 200 ㎖ 내지 500 ㎖ 범위에 있을 수 있다.

상기 장치에 의해서 송달된 분무 에어로졸의 부피는 특정 글루코코르티코이드, 조성물의 농도 및 질환자를 고려하여 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태들 중 하나에서, 상기 부피는 약 200 밀리리터 내지 약 3,000 밀리리터의 범위에 있다.

흡입 장치는 또한 구인두에서 드러그의 높은 손실 뿐만 아니라 상부 기도에서의 손실을 방지하기 위해 하부 폐에서 균질한 침적을 위한 최적의 입자 크기 분포를 갖는 에어로졸을 송달하기에 적합하다. 그러므로, 본 발명은 폐포 및 세기관지의 크기에 실질적으로 상응하는 에어로졸 입자의 크기를 갖는 에어로졸을 제공한다. 폐포 및 세기관지를 표적으로 하는 적당한 입자 크기는 2 μm 내지 6 μm이다. 상기보다 큰 입자는 상부 폐(즉, 기관지 및 기관) 및 입과 목(예컨대, 구인두 영역)에 선택적으로 침적된다. 따라서, 흡입 장치는 약 2 μm 내지 약 6 μm의 범위, 바람직하게는 약 3 μm 내지 약 5 μm의 범위의 공기역학 중량 평균 지름(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 에어로졸을 제조하기에 적당하다. 부가의 실시양태에서, 입자 크기 분포가 좁아지고, 약 2.5 이하의 기하학적 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)를 갖는다.

부가의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 장치는 가령 약 40 mbar 미만의 초과압력에서 질환자의 흡입 단계 중에 분무 에어로졸을 방출하기에 적합하다. 더욱이, 질환자는 에어로졸의 초과압력(또는 포지티브 압력)이 유지되는 방법으로 흡입을 실시하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 초과압력은 적어도 약 1 mbar이다. 부가의 실시양태에서, 초과압력은 각각 적어도 약 2 mbar, 3 mbar 및 5 mbar이다. 상기 초과압력은 전형적으로 분무 장치에 부착된 컴프레셔(compressor) 또는 펌프 유닛(pump unit)에 의해 달성되며, 상기 유닛은 선택적으로 코르티코스테로이드가 송달될 때 들숨 시기의 프랙션으로 초과압력 기간이 엄격하게 제한되도록 타이머(timer)를 추가로 구비한다. 또 다른 실시양태에서, 초과압력은 질환자의 들숨 시기 호흡에 의해서 개시된다. 질환자가 초과압력에 의해 들이쉬면, 질환자의 호흡 노력이 감소된다. 결과적으로, 심각한 천식을 가진 질환자는 초과압력이 없는 자발 흡입과 비교하여 더 깊고 더 느린 호흡 패턴을 실시할 수 있다.

흡입하는 동안, 상기 장치는 폐 깊숙한 곳으로 에어로졸 드러그를 바람직하게 침적시키고 날숨 중에 이의 제거를 방지하도록 에어로졸에 약간의 초과압력을 제공하기에 적합하다. 날숨 중에, 초과압력은 적용되지 않으며, 질환자는 에어플로우 또는 압력이 적용되지 않고 통상적으로 내쉰다.

부가의 실시양태에서, 흡입 장치는 질환자에 의한 호흡 작동 이후에만 분무 에어로졸을 포함하는 기체 상을 방출하기에 적합하다. 호흡 작동은 질환자가 횡격막을 수축시키고 흉막내간극(intrapleural space)을 팽창시켜서 네가티브 압력을 증가시킴으로써 흡입 단계를 개시할 때 일어나는 약간의 미만압력(underpressure)을 검출할 수 있는 장치로 압력 센서를 결합시킴으로써 달성될 수 있다.

상술된 바와 같이, 본 발명은 또한 경구 코르티코스테로이드의 동시 투여의 필요성이 없거나 또는 경구 코르티코스테로이드의 동시 투여의 필요성을 감소시키면서 하부 폐의 소기도로 직접 고용량의 적당한 흡입가능한 코르티코스테로이드를 송달하는 수단을 제공함으로써 심각하고 제어불가능한 천식의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하부 말초성 폐의 폐포 및 세기관지로 에어로졸 코르티코스테로이드의 송달을 크게 증가시키고, 상부 폐의 기관지 및 기관 뿐만 아니라 구인두 영역으로 코르티코스테로이드의 침적을 감소시킴으로써 바람직하지 않은 2차 증상을 상당히 감소시키거나 또는 완전히 제거할 수 있다. 상기 방법은 손상된 호흡 패턴을 가진 천식 질환자에서 조절된 에어플로우 및 에어플로우 초과압력 상태와 함께 송달된 유량 및 기화된 에어로졸의 개별화시키는 장치를 사용한다.

천식은 종창(swelling), 기관지 좁아짐 및 수축을 일으키는 기도의 기관지의 만성 염증이다. 결과적으로, 천식을 가진 질환자는 호흡하기 어렵다. 기관지 종창, 좁아짐 및 수축은 경구 또는 흡입가능한 드러그, 바람직하게는 흡입가능한 스테로이드, 가령 플루티카손, 부데소나이드, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드 및 흡입 요법에 적당한 다른 코르티코스테로이드에 의해 통상 치료된다.

마일드 형태의 천식은 경구, 전신 또는 흡입 요법의 큰 다양성으로 용이하게 제어되고 치료될 수 있다. 심각한 형태의 천식은 증대된 기관지 반응항진 및 다른 만성 증상을 특징으로 한다. 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 개인에 대한 치료는 매우 어렵고 복잡하다.

천식에 대한 현재 이용가능한 치료는 질병의 중증도에 크게 의존한다. 대부분의 경우에, 상기 치료는 경구 투여된 코르티코스테로이드(OCS)(예컨대, 프레드니손 또는 프레드니솔론), 또는 흡입가능한 코르티코스테로이드(ICS)(예컨대, 플루티카손, 베클로메타손, 부데소나이드, 모메타손, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 또는 트리암시놀론 아세토나이드)를 치료량으로 투여되는지의 여부에 따라 스테로이드의 투여를 포함한다. 상기 치료는 몇가지 경우에 다른 드러그, 예컨대, 예를들면 β-작용제로서 기관지확장제가 보충될 수 있다. 경구 또는 다른 전신 송달된 코르티코스테로이드가 질환자에게서 오히려 심각한 부작용 및 2차 증상을 일으키고 이들 전신 송달은 전체 몸에 영향을 주기 때문에, 흡입에 의해서 국소적으로 투여된 코르티코스테로이드는 천식에 대한 현재 치료 방법으로서 매우 바람직하다.

소아 및 노인 천식 환자를 포함하는 중간 내지 더 심각한 천식 질환자는 제트(jet) 또는 초음파(ultrasonic) 네뷸라이저를 사용하여 분무 흡입가능한 코르티코스테로이드로 종종 치료된다. 상기 네뷸라이저는 전형적으로 흡입가능한 코르티코스테로이드의 약 200 μg 및 최대 2000 μg 미만을 포함하는 액체 용액 또는 현탁액의 1 ml 또는 2 ml의 충전 부피를 송달한다. 흡입가능한 코르티코스테로이드는 약 100 μg에서 명목 투여량(nominal doses)으로 계량 용량 흡입기(metered dose inhalers, MDI) 및 건조 분말 흡입기(dry powder inhalers, DPI)에 의해서 또한 송달된다. 상기 용량은 마일드 형태의 천식의 치료에 주로 충분하며, 송달된 용량은 천식 증상을 완화시키는데 결정적이지 않다.

그러나, 심각한 천식 형태에 있어서, 천식성 염증 부위에 송달되는 용량은 종종 성공적인 치료를 해결하기위해 중요하다. 심각한 천식의 효과적인 치료를 위해 현재 추천되는 명목 투여량은 400 μg 내지 1600 μg의 범위이다. 하부 폐의 폐포 및 세기관지에서 염증 부위에 침적된 양은 상기 명목 투여량의 약 10-25%, 대부분의 경우에 약 10-15%이며, 최대로 250 μg의 폐 투여량으로 침적된다. 폐 및 대부분의 경우에 폐 주변에 400 μg 내지 800 μg사이에서 송달되고 침적되는 것이 유익하다.

불행하게도, 이들 비효율성에 의해서 현재 이용가능한 분무 시스템의 어느 것도 심각한 부작용을 일으키지 않고 하부 폐로 상기 투여량을 송달하는 것은 없다. 현탁 제제의 경우에, 현재 이용가능한 네뷸라이저는 네뷸라이저에 있는 코르티코스테로이드의 전체 투여량의 약 5%만 최대 10%까지 송달한다. 코르티코스테로이드 현탁액은 분무하기 어렵기 때문에, 많은 양의 드러그가 네뷸라이저에 남아 있다. 그러므로, 코르티코스테로이드 현탁액을 송달하기 위한 네뷸라이저의 유효성은 흡입 용액과 비교하여 매우 낮다. 또한, 특히 상기 치료법은 심각하고 제어불가능한 천식의 치료와 관련될 때 많은 다른 단점이 현재 이용가능한 치료법에서 관찰되었다.

스테로이드에 의한 현재 이용가능한 치료법의 주요 단점은 특히 경구 또는 전신으로 상기 치료를 필요로 하는 표적 기관으로 직접 송달되지 않을 때 스테로이드의 약리학적 효과와 관련이 있다. 상기 스테로이드의 경구 또는 다른 전신 투여는 소량의 투여된 드러그만을 수여받는 표적 기관에 의해 전신에 영향을 준다. 상기는 물론 대량의 스테로이드의 투여를 필요로 한다. 경구 또는 전신으로 송달된 스테로이드의 전체 약리학적 효과 때문에, 표적된 국소 투여는 스테로이드 투여의 더 바람직한 경로인 것으로 보인다. 그러나, 흡입에 의한 스테로이드의 표적된 국소 송달은 문제가 없는 것은 아니다.

현재 사용되는 네뷸라이저는 전형적으로 네뷸라이저에 들어 있는 전체 용량의 일부만 송달된다. 그러므로, 예를 들면, 에어로졸화(aerosolization) 이전에 네뷸라이저에 있는 전체 2000 μg의 용량으로부터, 전체 용량의 약 5-10%만이 하부 폐의 폐포 및 세기관지에서 천식성 염증 부위에 실제로 침적되므로, 상기 부위에서 실제 침적된 용량은 약 100-200 μg 뿐이다. 상기 용량은 심각한 천식을 치료하는데 충분하지 않을 수 있다. 상기 드러그의 나머지 90-95%, 즉 1800-1900 μg은 상부 폐에 침적되거나, 또는 구인두 영역에 침적되거나(구인두 부작용, 가령 칸디다 감염증 또는 목쉼을 일으킴), 또는 내쉬거나 또는 네뷸라이저에 남아 있거나 또는 버려진다. 폐 깊숙한 곳 보다 호흡계의 다른 부위에 침적된 약물의 양은 상부 폐 및 구인두 영역의 부작용, 가령 목쉼, 목소리 변화, 후두염, 칸디다증 및 염증을 일으킬 수 있다.

통상, 장치에 충전된 흡입된 스테로이드 용량은 종래 네뷸라이저를 사용할 때 2000 μg 이상으로 간단히 증가될 수 없으며, 이는 칸디다증, 쓰림(soreness), 목쉼, 후두염 또는 목소리 변화와 같은 심각한 부작용 때문이며, 이는 흡입가능한 코르티코스테로이드의 적거나 또는 중간 용량의 투여 이후에도 때때로 관찰된다. 다시, 상기에 대한 이유는 현재 사용된 흡입 시스템에 의해 코르티코스테로이드의 입과 목에 높게 침적되었기 때문이다.

현재 이용가능한 치료의 부가의 단점은 적당한 네뷸라이저 사용에 관한 많은 질환자들의 협력의 결여에 있다. 현재 사용되고 이용가능한 흡입 장치는 질환자가 적당하게 들이쉴 때만 폐 깊은 곳에 200 μg 까지만 침적될 것이다. 오직 몇 명의 질환자만 흡입 장치를 올바르게 사용한다고 잘 알려져 있다. 흡입 행동 중에 질환자에 의해 통상 관찰되는 실수는 하기와 같다: 호흡이 너무 빠르고, 호흡이 너무 적거나 또는 호흡이 조화롭지 못하다. 질환자가 너무 빠르게 호흡하면, 흡입 유량으로 인해 목과 후두 뒤쪽에 매우 높은 드러그 침적이 일어나고 폐 깊숙한 곳에는 거의 약물이 침적되지 않는다. 질환자의 호흡이 너무 적으면, 적은 호흡은 너무 작은 흡입 부피만을 삼켜서 폐 깊숙한 곳으로 에어로졸 드러그 입자를 송달할 수 없으므로 폐 깊숙한 곳에서 최소한의 침적만이 일어난다. 호흡이 조화롭지 못하면, 예를 들면 에어로졸 생성 및 질환자의 들숨 단계가 조화롭지 않으면, 많은 방출된 에어로졸이 결국 흡입되지 못한다. 더욱이, 일부 질환자들은 천식 증상이 나타나고 제어가능한 방식으로 연속적이지 않을 때에만 드러그를 섭취한다. 호흡 행동이 떨어지는 질환자들은 흡입 요법의 이익을 거의 얻지 못하며, 이들은 통상 충분한 양의 드러그가 폐에 이르지 못하기 때문이다. 상기 질환자는 높은 외흉부 침적에 의한 더 많은 부작용 때문에, 흡입된 코르티코스테로이드 요법의 실패(abortion) 또는 철수(withdrawal) 가능성이 있다. 상기 질환자는 경구 스테로이드를 섭취하는 것이 요구될 수 있고, 따라서 전신 코르티코스테로이드의 알려진 부작용에 의해서 역영향을 받게 된다.

본 발명에 따른 천식, 특히 심각하고 제어불가능한 천식의 치료 방법은 현재 이용가능한 치료 방법에 대해 몇가지 이점을 제공한다. 제1 측면에서, 상기 방법은 입, 목 및 하부 폐에 코르티코스테로이드 침적을 증가시키지 않으면서 질환자의 하부 폐에 흡입가능한 코르티코스테로이드 고용량을 침적시키고, 호흡하는 동안 폐 깊숙한 곳에 침적될 드러그 에어로졸 입자를 제공한다. 상기 방법은 하부 폐에서 드러그의 균질한 침적을 위해 최적 입자 크기를 갖는 에어로졸을 제공하며, 구인두에서 약물의 다량 손실을 방지한다. 흡입하는 동안, 상기 네뷸라이저는 폐 깊숙한 곳으로 에어로졸 드러그가 바람직하게 침적되고 날숨 단계 중에 에어로졸의 내쉬는 것을 방지하기 위해 에어로졸의 송달 중에 약간의 초과압력을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 한번 호흡의 배분을 2개의 프랙션, 즉 들숨 시기와 날숨 시기로 정의하며, 들숨 시기 중에 소위 볼러스 기술이 사용되어 드러그를 포함하는 에어로졸을 폐에서 선정된 영역으로 송달하고, 날숨 시기 중에 호흡 마지막에 폐로부터 최소의 드러그를 내쉰다. 본 발명의 방법으로 인하여 네뷸라이저에 충전된 코르티코스테로이드 드러그의 전체 2000-4000 μg 중 400-1000 μg이 질환자의 하부 폐로 평균 6-10분 이내에 높게 침적되며, 경구 투여된 스테로이드의 동시 투여에 대한 필요성을 감소시키거나 또는 배제된다.

상기 방법은 이전에 가능했던 방법보다 하부 폐에 네뷸라이저에 들어 있는 전체 드러그의 2-4배 더 높은 퍼센트로 침적시킬 수 있다. 종래 방법은 네뷸라이저에 공급된 전체 2000 μg의 용량으로부터 질환자의 폐에 코르티코스테로이드 약 200 μg만의 침적이 일어나며, 본 발명의 방법은 하부 폐에 우선적으로 400-1000 μg의 침적이 달성된다. 더욱이, 상기 용량은 심각한 천식 증상을 완화시키기 위해 코르티코스테로이드 2000 mg을 1일 2회 투여에서 2000 μg을 1일 1회 투여로 대체하거나 또는 1000-2000 μg을 1일 2회 투여로 대체하기에 충분하다. 또한, 하부 폐에서 코르티코스테로이드의 양은 상부 폐, 특히 구인두 영역에 침적된 코르티코스테로이드의 양과 비교하여 상당히 더 크다.

상기 방법은 하부 말초성 폐에서 드러그의 더 적은 양의 투여로 이전에 관찰되는 많은 바람직하지 않은 부작용 없이 더 많은 양의 코르티코스테로이드를 폐에 침적시킬 수 있다. 입과 목에 코르티코스테로이드의 다량이 침적됨에 의해 이전에 관찰된 부작용, 예컨대 목쉼, 쓰림, 목소리 손상, 후두염 또는 칸디다증이 본 발명의 방법에 의해서 억제되거나 또는 관찰되지 않았다.

부가의 실시양태에서, 상기 방법은 한번 호흡의 배분을 2개의 프랙션, 즉 들숨 시기와 날숨 시기로 정의하며, 들숨 시기 중에 볼러스 기술이 사용되어 드러그를 함유하는 에어로졸을 폐에서 선정된 영역으로 송달하고, 날숨 시기 중에 상부 폐 및 구인두 영역으로부터 최소의 드러그를 내쉰다. 부가의 실시양태에서, 들숨 시기는 입자가 없는 공기가 에어로졸 이전 및 이후에 송달되는 서브프랙션(subfractions)으로 추가로 나눌 수 있다.

폐에 침적되는 드러그의 양에 대해서, 상기 방법은 종래 네뷸라이저보다 더 짧은 송달 또는 투여 횟수를 제공한다. 전형적으로, 코르티코스테로이드의 200 μg의 송달에는 종래의 제트 네뷸라이저를 사용하여 5-20분 걸린다. 본 발명의 방법은 10분 이내, 바람직하게는 6분 이내에 폐에 400 μg 이상 침적시킨다.

본 발명의 방법은 천식 질환자가 경구 코르티코스테로이드를 끊을 수 있게 한다. 2-4배 더 높은 용량으로 하부 폐로 상기 드러그의 개선된 국소 송달이 1일 1회 투여에 의해 달성되며, 질환자는 약 2주 내지 약 5주 기간 이내에 경구 코르티코스테로이드 치료를 철회시킬 수 있고, 상기 기간 동안 코르티코스테로이드의 경구 투여는 천천히 감소된다. 더욱이, 상기 철회는 FEV1에서 감소 없이 가능하고 몇가지 경우에 FEV1이 실제 증가하고 상당한 부작용은 없었다. 이는 특히 사용된 코르티코스테로이드가 2000 μg의 1일 투여량으로 투여된 플루티카손인 경우 사실이다. 전형적으로, 천식 향상의 정도 및 개시가 치료 2-5주내에 관찰된다. 상기 향상은 경구 코르티코스테로이드의 필요성 없이 나타날 수 있고 종종 FEV1의 증가 및 염증 감소와 같은 개선된 폐기능을 나타낸다.

본 발명에 따른 심각한 천식의 치료에 대한 프로토콜은 예를 들면 몇개의 단계를 포함할 수 있다. 첫번째, 질환자는 세계 천식 기구(GINA) 가이드라인하에 천식의 중증도를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 심각하고 제어되지 않는 천식을 가진 천식 질환자는 단계 IV 또는 단계 V로 분류되며, 악화(exacerbation)된 심각한 만성 질환으로 기술된다. 경구 코르티코이드 용량(OCS), 천식 제어, 악화, FEV1, 내쉰 산화질소(nitric oxide), 폐활량 및 다른 폐기능이 측정되고 기록되었다.

그 다음에, 치료 모드(mode) 및 섭생(regimen)이 결정될 수 있다. 상기 모드는 코르티코스테로이드와 흡입가능한 경구 치료의 초기 조합 및 선택적으로 β2-작용제로서 기관지확장제 또는 다른 드러그와 적당한 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 질환자는 1일당 150 mg 이하의 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 치료될 수 있다. 치료 섭생은 적당한 흡입가능한 코르티코스테로이드, 적당한 1일 투여량 및 적당한 1일 송달 1일 1회, 2회 또는 드물게 3회의 결정을 포함한다. 질환자의 편리와 실용성을 위해서, 1일 1회(QD) 송달이 가장 바람직하며, 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID)투여보다 양호한 순응을 나타낼 것이다.

일단 치료 모드와 섭생이 결정되면, 본 발명을 실시할 수 있는 적당한 흡입 장치 및 적당한 흡입 절차가 선택된다.

질환자는 그후 선택된 흡입가능한 코르티코스테로이드에 따라 흡입가능한 코르티코스테로이드의 200 μg 이상 4000 μg 이하로 1일 1회, 일부 경우에 1일 2회 치료될 수 있다. 흡입가능한 코르티코스테로이드가 플루티카손, 플루니솔라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태들 중 하나에서, 2000 μg의 플루티카손 프로피오네이트가 본 발명의 특허 청구범위에서 명시된 방법으로 에어로졸을 방출하는데 적합할 수 있는 흡입 장치를 사용하여 1일 1회 또는 2회 투여된다. 본 발명을 실시하는데 적합할 수 있는 유용한 장치는 투여하는 동안 질환자의 호흡 패턴을 제어할 수 있는 AKITA 흡입 시스템이다. 이들의 특정 형태에 따라서, 분무 에어로졸을 발생할 수 있는 다른 흡입 시스템, 특히 호흡-작동 네뷸라이저가 또한 사용될 수 있다.

각 흡입가능한 코르티코스테로이드에 대한 심각한 천식의 치료를 위한 정확한 유효 용량이 알려져 있지 않으며, 심각한 천식에 대한 유효 침적량은 >400 μg이고, 더 바람직하게는 약 600-1000 μg의 범위에 있다. 특정 실시양태에서, 경구 코르티코스테로이드와의 동시 치료가 계속되지만 점차로 감소시켜서 초기 경구 투여량의 적어도 30%까지 낮추거나 또는 전체적으로 배제시킨다. 전형적으로, 상기 감소는 2-3주내에 발생한다. 스테로이드의 완전한 배제는 3-5주내에 실시될 수 있지만, 더 오래 걸릴 수도 있다.

치료는 매일 계속될 수 있고, 질환자는 주기적으로 FEV1을 포함하는 폐기능을 평가할 수 있다. 매번 질환자의 폐기능은 초기 경구 용량의 스테로이드로 안정화되고, 경구 용량의 스테로이드는 질환자의 폐기능이 다시 안정화되면 낮추고 유지될 수 있다. 상기 방법은 질환자가 경구 코르티코스테로이드를 완전히 끊거나 또는 질환자가 경구 코르티코스테로이드의 낮은 수준에서 안정화될 때까지 계속될 수 있다. 전형적으로, 경구 용량의 스테로이드는 초기 용량의 적어도 20%, 종종 적어도 30%까지 감소된다. 질환자의 경과가 적당하다면, 완전히 배제시키는 것이 바람직하다.

선정된 양의 선택된 코르티코스테로이드를 흡입 장치, 가령 AKITA 시스템의 내뷸라이저 구성 요소로 넣는다. 예를 들면, 2000 μg의 플루티카손이 수성 현탁액 또는 용액의 형태로 충전될 수 있으며, 이의 부피는 전형적으로 1-5 ml의 범위이다. 플루티카손은 전형적으로 현탁액으로 이용가능하며 약 1 mg/mL의 스테로이드 농도를 나타낸다. 다른 AKITA 시스템의 경우에, 네뷸라이저가 압력 센서를 추가로 구비한 마우스피스와 직접 연결되고 컴프레셔와 연결된다. 흡입 기간(들숨 시기)이 예를 들면 들숨 시기 중 1초 내지 약 10초, 바람직하게는 약 3-4초동안 질환자에 대해 편안한 패턴으로 미리 설정될 수 있다.

질환자가 마우스피스를 들이쉬면, 압력 센서는 반응하고 흡입 밸브의 개방 또는 포지티브 압력을 제공함으로써 흡입을 시작한다. 네뷸라이저 또는 에어로졸 시스템이 40 mbar 이하의 압축 공기 초과압력에 의해 공급되며, 코르티코스테로이드가 에어로졸화되고 미리 선택된 초과압력에 의해서 미리 선택된 유량으로 코르티코스테로이드를 함유하는 에어로졸로서 방출된다. 초과압력은 전체 들숨 시기 동안 지속된다. 들숨 시기가 미리 선택되면, 초과압력은 압축된 공기 공급이 들숨 시기 마지막에 차단되기 때문에 자동적으로 중단되거나 정지된다. 날숨을 위해 할당된 기간 이후에, 상기 공정은 전체 흡입 기간, 바람직하게는 6분 미만동안 온(on)과 오프(off)를 반복한다. 흡입 시기 동안, 전체 용량이 에어로졸화되는 것이 바람직하며 일부 잔류물이 네뷸라이저에 남아 있다. 상기 네뷸라이저는 액체 또는 건조 분말 에어로졸 시스템일 수 있다.

상기 송달 방법이 선택된 경우, 들숨 시기 중에 에어로졸 코르티코스테로이드가 초과압력하에 하부 폐로 들어간다. 초과압력이 철회되고 질환자가 숨을 내쉬면, 하부 폐로 들어간 드러그는 쉽게 배출되지 못하고 거기에 남아 있어서 초과압력 없이 통상의 호흡에 의한 경우보다 말초성 폐에 드러그가 실질적으로 더 많이 침적된다. 날숨 시기 동안, 내쉬어진 소량의 드러그는 들숨 시기의 마지막에 상부 폐에 있던 것이다. 상기 소량의 일부는 상부 폐 또는 구인두 영역에 침적될 수 있지만 대부분의 드러그는 입 밖으로 내쉬어 진다.

상기 치료는 실시예 1에 기술된 바와 같이 100명 이상의 질환자에서 흡입가능한 플루티카손(2000 μg)에 의해서 22일 동안 1일 1회 투여하여 실시되며, 상기 치료에 의해서 FEV1이 대략 17%까지 상당히 향상되고 동시에 경구 코르티코스테로이드의 사용이 대략 33%까지 감소된다. 또한, 내쉰 산화질소에 의해서 측정된 폐 염증은 대략 44.5%까지 감소되었다.

바람직한 실시양태에서, 심각하고 제어불가능한 천식을 가지며 경구 코르티코스테로이드의 동시 치료를 요구하는 질환자의 치료 방법은 플루티카손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 선택된 코르티코스테로이드를 함유하는 에어로졸로서 약 400 μg 내지 약 4000 μg으로 송달하는 흡입가능한 코르티코스테로이드의 투여 단계를 포함하는 흡입가능한 치료를 천식 질환자에게 실행하는 단계를 포함하며, 상기 에어로졸은 최대 40 mbar 이하의 약간의 초과압력에 의해서 하부 폐로 에어로졸 코르티코스테로이드를 투여할 수 있는 네뷸라이저 장치에 위해서 발생되며, 상기 초과압력은 에어로졸을 하부 폐로 넣어 하부 폐로 상기 코르티코스테로이드 200 μg 이상이 침적된다. 상기 치료로 인하여 경구 스테로이드의 동시 치료에 대한 필요성을 적어도 30%까지 감소시키고 폐기능을 향상시키며 구인두 부작용을 감소 또는 제거시켰다.

또 다른 실시양태에서, 선택된 코르티코스테로이드는 약 4000 μg의 양으로 투여되어 하부 폐에 200 μg 이상, 바람직하게는 400 μg 이상 침적되는 플루티카손이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 스테로이드에 의한 동시 치료의 필요성이 약 2주 내지 약 5주내에 완전히 배제되며, 상기 치료로 인해 천식 증상이 개선되고, 폐 기능의 향상으로 입증되는 FEV1이 증가되며 폐 염증이 감소된다.

또 다른 실시양태는 질환자의 호흡에 의해서 작동하는 분무 시스템(호흡 작동식 네뷸라이저가 사용됨) 또는 AKITA 흡입 시스템 및 장치로 알려져 있는 호흡 패턴의 제어를 위한 흡입 시스템의 사용을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회로 투여되는 흡입 치료를 제공하며, 모두 천식 개선에 유익하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 송달을 위한 시간을 단축시키고 흡입 치료는 6분 이내, 최대 10분 이내에 달성된다.

또 다른 실시양태에서, 주로 폐포, 세기관지 또는 기관지의 범위내에서 입자 크기를 갖는 에어로졸이 제공되며, 상기 에어로졸은 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론의 MMAD, 바람직하게는 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 MMAD의 입자 크기를 갖는다.

AKITA 장치와 같은 네뷸라이저 시스템을 사용하여, 선정된 양 및 부피로 선택된 코르티코스테로이드가 마우스피스와 폐활량계(spirometer)를 포함하는 분무 장치와 연결된 드러그 카트리지에 넣는다. 선정된 부피의 에어로졸 입자는 질환자가 흡입을 통해 유로(flow path)로 송달된다. 흡입 시간은 3개의 선정된 기간이 포함되도록 미리 설정된다. 제1 선정된 기간은 또한 미리 설정된 유량으로 폐에 에어로졸 입자가 없는 공기의 송달을 위한 것이다. 제2 선정된 기간은 또한 미리 설정된 유량에서 코르티코스테로이드의 에어로졸 입자의 선정된 부피의 송달을 위한 것이다. 제3 선정된 기간은 입자가 없는 공기의 제2 선정된 기간의 송달을 위한 것이다. 선택적으로, 제1 기간은 0초로 설정될 수 있고, 이는 에어로졸화가 즉시 개시될 것을 의미한다. 흡입 동안, 질환자는 흡입을 시작하도록 지시받고, 각 들숨 시기 중에 3개(또는 2개)의 선정된 기간이 반복된다. 제2 입자가 없는 기간의 마지막에, 즉 제3 선정된 기간 이후에, 질환자에게 들이쉬는 것을 정지하고 내쉴 것을 지시한다. 미리 설정된 유량 범위내의 유량으로 폐에 에어로졸 입자가 없는 공기 송달의 제2 선정된 기간에 대한 이유는 상부 기도 영역 밖으로 에어로졸 입자를 이동시키는 것이다. 상기 방법으로 상부 기도 영역(입, 목, 구인두, 후두 및 기관)이 남아있는 에어로졸 입자로부터 비워지고 상기 영역에서 드러그의 침적이 감소된다.

상기 방법은 또한 피험체가 유로를 통해 들이쉴 때 검출하는 단계를 또한 포함할 수 있고, 질환자의 건강 파라미터(health parameters)로 제1, 제2 및 제3 선정된 기간 및/또는 에어로졸 입자의 선정된 부피를 측정 및 적합하게 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 방법은 제1 입자가 없는 공기의 투여를 위한 최적 시간 간격, 에어로졸 흡입가능한 코르티코스테로이드의 투여를 위한 최적 시간 간격, 및 제2 입자가 없는 공기의 투여를 위한 최적 시간 간격을 측정하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 3개의 시간 간격에 대한 누적 시간은 하나의 들숨 시기에 해당한다. 각 간격에 대한 시간은 약 1 밀리초 내지 약 10초, 바람직하게 약 200 밀리초 내지 약 5초에 해당하며, 각 간격에 대해서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 유량은 선정된 고정 유량이며, 제1 선정된 입자가 없는 공기 부피는 약 0.15 리터 이하이고, 에어로졸 입자의 선정된 부피는 약 3 리터 이하이며, 제2 선정된 입자가 없는 공기 부피는 약 0.5 리터 이하이다. 본 발명에 사용된 네뷸라이저는 피험체가 유로를 통해 들이쉴 때 검출하고 에어로졸 입자가 없는 공기의 제2 선정된 기간을 제공한 이후에 유로를 통해 흐름을 방해할 수 있도록 구비되어야 한다.

부가의 실시양태에서, 본 발명은 경구 코르티코스테로이드에 의한 동시 치료를 요구하는 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 질환자의 치료 방법에 관한 것이며, 질환자가 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 흡입가능한 코르티코스테로이드를 약 400 μg 내지 약 4000 μg의 양으로 포함하는 에어로졸로 치료하는 치료 프로토콜을 포함한다. 상기 치료 프로토콜은 3개의 선정된 기간으로 나눠지는 한번의 들숨 시기에서 설정되며, 상기 에어로졸이 두번째 기간에서 투여된다. 3개의 기간은 약 1 밀리초 내지 약 10초로 지속되며, 바람직하게는 제1 기간은 1 밀리초 내지 약 1초로 지속되고, 제2 기간은 약 0.1초 내지 약 10초로 지속되며, 제3 기간은 약 0.1초 내지 약 5초 지속된다. 에어로졸 입자가 없는 공기가 제1 기간동안 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여된 후에 제2 기간에서 에어로졸 코르티코스테로이드가 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여되며, 제3 기간에서 다시 에어로졸 입자가 없는 공기가 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여되어 상기 코르티코스테로이드의 외흉부 및 기관 기도를 깨끗하게 하고 이를 폐의 더 깊은 곳으로 넣는다. 제3 기간 이후에, 질환자에게 들이쉬는 것을 정지하고 내쉬도록 지시한다. 상기 프로토콜은 전형적으로 충분한 양의 코르티코스테로이드, 즉 200 μg 이상의 코르티코스테로이드가 분무되어 하부 폐로 송달될 때까지 약 6분 내지 약 10분 이하 동안 반복된다.

부가의 실시양태에서, 미리 설정된 들숨 유량은 20 l/분 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 미리 설정된 유량은 1분당 약 3 리터 내지 약 6 리터이며, 제1 기간에서 투여된 에어로졸 입자가 없는 공기는 약 0.5초내에 150 ml 이하의 미리 설정된 부피로 투여되며, 제2 기간내에 투여된 코르티코스테로이드 에어로졸은 1초 내지 약 10초의 미리 설정된 기간내에 또는 약 200 ml 내지 약 3000 ml의 부피로 투여되며, 제3 기간내에 투여된 에어로졸 입자가 없는 공기가 약 0.3초 내지 약 3.5초 내에 약 200 ml 내지 약 500 ml의 미리 설정된 부피로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 경구 코르티코스테로이드의 필요량을 적어도 30%까지 감소시키거나 또는 경구 투여된 코르티코스테로이드에 대해 완전히 배제시켜서 천식 증상이 개선되고, FEV1 증가에 의해 측정된 폐기능이 향상되며, 폐 염증이 감소되고 구인두 부작용이 최종적으로 감소되는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 선택된 코르티코스테로이드는 1일 1회 약 200 μg의 양으로 투여된 플루티카손이며 400 μg 이상의 플루티카손이 하부 폐에 침적된다. 또 다른 실시양태에서, 3개의 선정된 기간을 포함하는 들숨 시기동안 투여되는 에어로졸은 호흡 작동식 네뷸라이저에 의해 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 상술된 바와 같은 치료 프로토콜이 1일 1회, 2회 또는 3회 반복되며, 치료는 6-10분 이내에 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 에어로졸은 약 2 마이크론 내지 약 6 마이크론의 MMAD, 바람직하게 약 3 마이크론 내지 약 5 마이크론의 MMAD의 선정된 입자 크기를 갖는다.

본 발명을 실시하기에 적당한 하나의 흡입 시스템은 들숨 단계 중에 질환자의 호흡 패턴을 제어하는 컴프레셔-구동 제트 네뷸라이저를 포함하는 흡입 시스템이다. 상기 시스템은 하부 폐로 에어로졸의 침적을 요구하는 흡입 요법에 매우 효과적이다. 흡입하는 동안, 시스템은 호흡의 횟수, 유량 및 들숨 부피를 제어한다. 상기 3개의 파라미터를 제어하는 역량은 질환자가 올바른 용량으로 제공받은 것으로 확신할 수 있다.

흡입 시스템 또는 장치는 또한 개별화된 치료 프로토콜을 저장하기 위한 전자 수단(electronic means)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 치료 프로토콜은 질환자가 폐활량(VC), 호흡 안정 부피(ERV) 및 1초간 노력성 호기량(FEV1)을 유지 또는 회복하기 위해 개인의 폐기능 측정, 최적 호흡 패턴, 요구되는 드러그 용량과 같은 파라미터들을 포함할 수 있다. 상기 파라미터들은 개별화되고 적당한 저장 매체, 가령 소위 스마트 카드(Smart Card)에 저장될 수 있고, 또한 상기 정보를 치료하는 동안 흡입 시스템에 전송하고 가능한 절차 에러를 나타내기 위해 모든 에어로졸 투여가 어떻게 실시되는지에 대한 정보가 기록되고 저장하기 위해 사용된다.

상기 스마트 카드 시스템은 1회 이상의 치료 형태를 보유할 수 있고, 전부 암호화(encrypted)된다. 상기 스마트 카드 시스템은 함께 계류중인 미국특허출원 제2001/0037806 A1(2001년 11월 8일 공개됨)에 기술되어 있으며, 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다. 적당한 분무 시스템이 미국특허 제6,606,989호에 기술되어 있으며, 본 명세서에 참고문으로 포함된다.

유사하지만 그러나 변형된 흡입 시스템은 핵심 요소로서 원형 천공 멤브레인(circular perforated membrane)을 추가로 포함하며, 즉 압전형 작동기(piezo-electric actuator)에 의해 진동하도록 설정될 수 있다. 멤브레인의 진동 운동은 교대 압력을 발생시켜서 멤브레인에서 천공의 마이크로어레이를 통해 용액이 분무되어 한정된 입자 크기를 갖는 미세 에어로졸을 형성한다. 상기 시스템은 상기에 기술된 바와 같이 스마트 카드를 포함하는 전자 수단을 유사하게 구비할 수 있다. 상기 시스템은 상표명인 AKITA²APIXNEB 흡입 시스템으로 알려져 있다.

본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 흡입 시스템의 또 다른 변형은 압력 센서에 의해 검출되는 네가티브 트리거 압력(negative trigger pressure)에 의해 유발된 네뷸라이저이다. 상기 네뷸라이저는 들숨 중에 12 l/분의 일정 흡입 유량을 제공하는 컴프레셔를 포함한다. 상기 시스템은 제어된 플로우, 부피 및 분무 타이밍을 갖는다. 스마트 카드 설정은 흡입 부피, 호흡당 흡입 시간, 한번의 호흡당 분무 시간을 포함한다. 상기 시스템은 상표명 AKITA JET 흡입 시스템으로 알려져 있다. 본 발명에서 편리하게 사용되거나 또는 본 발명에 의해 사용되기 위해 변형될 수 있는 다른 흡입 장치 및 시스템이 미국특허 제6,401,710 B1호, 제6,463,929 B1호, 제6,571,791 B2호, 제6,681,762 B1호 및 제7,077,125 B2호 또는 공개 출원 제2006/0201499 A1호 및 제2007/0006883 A1호에 기술되어 있으며, 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

본 발명을 실시하기에 적당한 부가의 흡입 시스템은 호흡 작동식 네뷸라이저이다. 상기 네뷸라이저는 수동 플로우(passive flow) 및 능동 부피 제어를 특징으로 한다. 전형적으로, 1회 사용 에어로졸 제너레이터(single use aerosol generator) 및 다회 사용 제어 장치(multi-use control device)를 포함한다. 상기 장치는 컨트롤 유닛과 연결된 흡입기로 구성된다. 흡입기 그 자체는 흡입가능한 코르티코스테로이드가 에어로졸 제너레이터를 사용하여 우세하게는 약 2 μm 내지 6 μm 범위, 바람직하게는 3 μm 내지 5 μm 범위의 크기를 갖는 선정된 입자로 분무되는 네뷸라이저와 연결된다. 상기 네뷸라이저의 충전 부피는 대략 4 ml이다. 에어로졸 제너레이터는 압력 검출에 의해서 활성화되고, 질환자가 에어로졸 코르티코스테로이드를 들이쉴 때 들숨 단계 중에만 활성화된다. 압력 검출은 전자적으로 제어된다.

상기 장치는 각각의 미리 선택된 시간과 부피에 대해서 입자가 없는 공기의 투여, 에어로졸 흡입가능한 코르티코스테로이드의 투여, 및 입자가 없는 공기의 두번째 투여를 위한 수단을 추가로 구비하며, 상기 3가지 시기 간격에 대한 누적 시간은 한번의 들숨 시기에 해당한다. 각 간격에 대한 시간은 약 1 밀리초 내지 약 10초, 바람직하게는 약 200 밀리초 내지 약 5초에 해당한다.

상기 흡입기는 통합 플로우를 가지며, 부피는 약 10 mbar 이하의 압력에서 약 15 l/분으로 제한된다. 마우스피스에서 미만압력이 5 mbar 이하일 때, 유량은 기계적 밸브에 의해서 제한된다. 기계적 밸브는 단면적을 조절함으로써 유량을 조절한다. 상기 유닛이 한번의 호흡당 부피로 미리 설정된다. 한번의 호흡은 한번의 들숨과 한번 날숨이 발생될 때의 시간인 것으로 설정된다. 각 들숨 시기 이후에, 들숨 플로우가 차단되고 날숨이 허용된다. 들숨 플로우가 다음 호흡 중에 다음 들숨 시기를 위해 다시 회복된다. 상기 장치는 개별 천식 질환자의 요건을 만족하도록 미리 프로그램화하고 개별화할 수 있는 다양한 전자적 구성 요소를 포함한다.

대표적인 장치가 계류중인 특허 출원 제12/183,747호(2008년 7월 31일 출원)에 기술되어 있으며, 본 명세서에 참고문으로 포함된다. 상기 장치는 질환자의 필요에 대해서 용이하게 개별화될 수 있는 다양한 변화가능한 상태를 제공하기 위해 유익하게 변형될 수 있다. 변형된 장치 및 이의 사용 방법은 미국특허출원 제12/204,037호에 기술되어 있으며, 본 명세서에 이의 전문이 참고문으로 포함된다.

이중 맹검, 무작위 추출, 플라시보-제어 단계 II 임상 시험(double-blind, randomized, placebo-controlled phase II clinical trial)이 본 발명에 따른 치료의 용인성(tolerability), 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 개시되었다. 플루티카손 현탁액이 만성 경구 코르티코스테로이드 치료를 요구하는 천식 피험체에서 호흡 패턴을 제어하기 위해 AKITA 흡입 시스템을 사용하여 투여된다. 상기 임상 연구의 목적은 AKITA 장치에 의해서 송달된 고용량의 분무 플루티카손의 용인성 및 안전성을 평가하고, 경구 코르티코스테로이드(OCS) 요법에 대한 필요성의 감소시에 고용량 분무 플루티카손의 유효성을 연구하기 위한 것이다.

천식 피험체는 경구 코르티코스테로이드의 장기 투여를 유지하였다. 전체 연구 기간은 24주이다. 연구 스케줄은 2주 스크린 기간, 2주 치료 및 용인성(treatment and tolerability) 기간 및 18주 치료 기간을 포함하며, 7개의 하향 테이퍼링 단계(downward tapering steps)를 갖는 14주 OCS 테이퍼 기간(taper period)을 포함하며, 이후 연구 드러그의 마지막 투여하고 2주후에 방문한다. 모든 피험체는 연구 참여 기간동안 사용하기 위해 경구 프레드니손이 제공된다.

3개 국가의 대략 25개의 천식 센터에서 100명 또는 120명의 피험체(치료 그룹당 50명 또는 60명)가 고용량의 분무 플루티카손 또는 플라시보 투여된 BID에 의한 치료에 임의적으로 배정되었다. 4 mg의 플루티카손 현탁액(2 mg/mL 플루티카손 현탁액 2 mL) 또는 매칭 플라시보(현탁액 중 0.9% 멸균 식염수 2 mL)가 1일 2회 제트 네뷸라이저를 사용하여 AKITA 장치를 통해 송달된다.

등록된 피험체는 12세 이상 75세 이하이며, 예측된 것(알부테롤 전처리)의 30% 내지 90%의 FEV1을 나타낸다. 이들은 6개월 이상 동안 흡입 및 경구 코르티코스테로이드로 치료되었다. 등록시 OCS의 평균 1일 투여량은 프레드니손 균등물의 5-70 mg 이내이다.

연구 종말점 평가는 OCS(경구 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손)의 감소, 천식 제어 개선, 폐기능(FEV1), 및 내쉬는 산화질소의 양에 의해서 측정된 폐 염증의 감소의 측정을 포함한다.

실시예 1

본 실시예는 본 발명을 실시하기에 적합한 AKITA 장치 및 플루티카손 조성물을 사용하는 본 발명에 따른 치료를 기술하였다. 상기 연구는 Davos Pulmonary Clinic에서 실시되었다. 경구 코르티코스테로이드를 장기간 유지하고 있는 심각한 천식을 가진 100명 이상의 질환자가 AKITA 시스템을 사용하여 고용량의 플루티카손(2000μg 플루티카손 충전 용량)의 1일 1회 흡입에 의해서 치료되었다. 질환자는 OCS에 대한 이들의 필요성 및 불량한 증상 제어에 근거하여 선택되었다. 모든 질환자는 경구 스테로이드 평균 22.9 mg/일 프레드니솔론 또는 균등물에서 계량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 사용하여 흡입된 코르티코스테로이드/베타 작용제 배합물로 이미 치료되었다. 어느 질환자도 FEV1에 의해서 측정되는 바와 같은 적절한 폐기능 및 천식 증상의 적당한 제어를 갖지 못했다.

치료 단계는 약 1-9주이고, 평균 3주는 인하우스 조건(in-house conditions)하에 오픈-레이블 제어되지 않은 형태(open-label, uncontrolled fashion)로 플루티카손 2000 μg의 1일 1회 흡입한다. 명목상, 2000 μg 용량을 충전하고, 대략 500-700 μg이 중심 폐에 도달하며, 유사한 양이 네뷸라이저에 남아 있다. 구인두에 남아 있는 소량을 내쉰다.

2007년동안 분석된 112명의 질환자에 대한 치료 기간은 7-53일이다. 하기 결과 파라미터가 측정되었다: 폐기능(FEV1), 내쉰 산화질소(FeNO), 경구 코르티코스테로이드 용량, 및 천식 제어. 평균적으로, 매일 치료는 22일(7-53일 범위)동안 적용되며, 질환자를 입원시키고 모니터한다.

연구 결과는 예측불가능하고 놀라웠다. 천식 제어는 치료하는 동안 빠르고 일정하게 달성되었고, 경구 코르티코스테로이드가 감소되었다. 특히, FEV1 및 경구 스테로이드의 감소는 베이스라인에 대해 매우 상당한 변화를 보여주었다(p<0.0001). 경구 코르티코스테로이드의 1일 섭취량은 평균 22.9 mg에서 15.6 mg으로 감소되었다. 평균 FEV1은 17.2%(또는 340 ml)까지 개선되었다. 경구 스테로이드는 평균 7.3 mg까지 감소되었다(33.2% 감소). 또한, 내쉰 산화질소에 의해 측정된 폐 염증은 44.5%까지 감소되었다(p<0.0001). 매일 흡입을 위한 AKITA 분무 장치의 사용 및 취급은 질환자에 의해서 잘 받아 들여졌고 프로토콜 순응에 기여하였다.

Claims

심각하고 제어되지 않는 천식(severe and uncontrolled asthma)을 갖는 질환자의 치료에 사용되는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물(inhalable glucocorticoid composition)로서,
상기 조성물은 흡입 장치에 의해 생성된 분무 에어로졸(nebulised aerosol)로서 투여되며,
상기 장치는
(a) 질환자의 흡입 단계 중에 1분당 약 20 리터 이하의 속도로 분무 에어로졸을 방출하고;
(b) 흡입 단계 마다 기체상의 약 0.4 리터 이상의 전체 부피를 방출하며(상기 기체상은 분무 에어로졸 및 선택적으로 에어로졸이 없는 공기를 포함함); 및
(c) 흡입 단계 마다 분무 에어로졸을 방출하기 이전에 약 150 밀리리터 이하의 에어로졸이 없는 공기를 방출하는데 적합하며,
상기 치료는 프레드니솔론의 약 40 mg을 초과하지 않는 1일 투여량의 글루코코르티코이드 또는 다른 글루코코르티코이드의 동일효능 용량(equipotent dose)의 경구 투여를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항에 있어서,
플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 모메타손 푸로에이트 및 트리암시놀론 아세토나이드로부터 선택된 글루코코르티코이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
경구 투여된 글루코코르티코이드가 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
경구 투여된 글루코코르티코이드의 1일 투여량이 치료 중에 초기 1일 투여량에 비해 30% 이상 감소되는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 4 항에 있어서,
경구 투여된 글루코코르티코이드의 1일 투여량이 치료 중에 0까지 감소되는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 치료는 글루코코르티코이드의 경구 투여를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 흡입 단계 마다 약 0.4 리터 내지 약 2 리터 범위, 바람직하게는 약 0.4 리터 내지 약 1.4 리터 범위로 기체상의 전체 부피를 방출하는데 적합하며,
상기 전체 부피는 질환자의 흡입 역량, 또는 질환자의 실제 및 예측되는 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second)에 근거하여 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 약 2 μm 내지 약 6 μm, 바람직하게는 약 3 μm 내지 약 5 μm의 공기역학 중량 평균 지름(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 분무 에어로졸을 생성하는데 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 질환자의 흡입 단계 중에 약 40 mbar 이하의 초과압력(overpressure)으로 분무 에어로졸을 방출하기에 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 9 항에 있어서,
초과압력은 흡입 단계 중에 약 1 mbar 이상으로 실질적으로 유지되는 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 질환자에 의한 호흡 작동 이후에만 기체상을 방출하기에 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 흡입 단계 마다 분무 에어로졸의 약 200 ml 내지 약 3,000 ml를 방출하는데 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 흡입 단계 마다 분무 에어로졸을 방출한 후에 에어로졸이 없는 공기의 약 200 ml 내지 약 500 ml를 방출하는데 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입 장치는 1초당 약 300 ml 이하, 바람직하게는 1초당 250 ml 이하의 속도로 분무 에어로졸을 방출하는데 적합한 것을 특징으로 하는 흡입가능한 글루코코르티코이드 조성물.
경구 코르티코스테로이드와 동시 치료를 요구하는 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 질환자의 치료 방법으로서,
상기 방법은 40 mbar 이하의 초과압력에 의해 하부 폐로 에어로졸 코르티코스테로이드를 투여할 수 있는 네뷸라이저 장치(nebulizer device)를 사용하여, 플루티카손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 흡입가능한 코르티코스테로이드를 약 400 μg 내지 약 4000 μg의 양으로 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 에어로졸로서 투여하는 단계를 포함하는 흡입가능한 치료를 이를 필요로 하는 상기 질환자에게 실행하는 단계를 포함하며,
상기 초과압력으로 인하여 상기 코르티코스테로이드의 200 μg 이상을 하부 폐로 침적시키고,
상기 흡입가능한 치료로 인하여 경구 스테로이드의 필요성이 30% 이상 감소되고 구인두(oropharyngeal) 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
경구 코르티코스테로이드와 동시 치료를 요구하는 심각하고 제어불가능한 천식을 가진 질환자의 치료 방법으로서,
상기 방법은 플루티카손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드 및 트리암시놀론 아세토나이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 흡입가능한 코르티코스테로이드를 약 400 μg 내지 약 4000 μg의 양으로 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 에어로졸로서 투여하는 단계를 포함하는 흡입가능한 치료를, 이를 필요로 하는 상기 질환자에게 실행하는 단계를 포함하는 치료 프로토콜(treatment protocol)을 포함하며,
상기 에어로졸이 3개의 선정된 기간을 포함하는 들숨 시기(inspiration time) 중에 투여되고,
제1 기간은 약 1 밀리초 내지 약 1초 동안 지속되며, 에어로졸 입자가 없는 공기가 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여되고;
제2 기간은 약 0.1 초 내지 약 5초 동안 지속되며, 에어로졸 코르티코스테로이드가 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여되고;
제3 기간은 약 1 밀리초 내지 약 10초 동안 지속되며, 에어로졸 입자가 없는 공기가 미리 설정된 유량 및 미리 설정된 부피로 투여되고;
제3 기간 이후에, 질환자에게 들이쉬는 것을 중지하고 내쉬도록 지시하며;
상기 프로토콜은 약 6분 내지 약 10분 이하 동안 반복되고;
상기 치료로 인하여 하부 폐로 상기 코르티코스테로이드의 200 μg 이상이 침적되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.