MX2011006915A - Metodo y composicion para modulacion de color de la piel. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a un método y composición adecuado para modulación de color en la piel. Particularmente, se reduce la acción de la tautomerasa de D-dopacromo en melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas en queratinocitos, dando como resultado de esta forma un cambio en el color de la piel.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN PARA MODULACIÓN DE COLOR DE LA PIEL Campo de la Invención La presente invención se dirige a un método y composición adecuada para utilizarse para modulación de color de la piel, en donde se ha descubierto en forma inesperada, que la tautomerasa de D-dopacromo se asocia con el color de la piel. Particularmente, la presente invención se dirige a la dirección de la tautomerasa de D-dopacromo y/o receptores de la misma con el objeto de lograr en forma sorprendente la modulación de color de la piel. Más particularmente, la presente invención se dirige a un método para modular el color de la piel, en donde el método inhibe el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo o melanogénesis y/o la transferencia de melanina de los melanosomas a queratinocitos.

Antecedentes de la Invención Muchos consumidores están preocupados con respecto a las características de su piel. Por ejemplo, los consumidores con manchas por la edad o pecas, con frecuencia desean que sean menos marcadas dichas manchas pigmentadas. Otros consumidores pueden desear reducir el oscurecimiento de la piel originado por la exposición a luz solar, o aclarar su color de piel natural. Para cumplir con las necesidades de los consumidores, se han realizado muchos intentos para desarrollar productos que reduzcan la producción de pigmento en los melanocitos (por ejemplo reducir la melanogénesis). Los productos desarrollados hasta ahora, sin embargo, con frecuencia tienden a tener menos eficacia o a tener efectos secundarios indeseables, tal como, por ejemplo, toxicidad o irritación de la piel.

Existe un interés cada vez mayor de desarrollar un medio para modular en forma efectiva el color de la piel, y especialmente, a través de una trayectoria biológica. Por consiguiente la presente invención se dirige a un método y composición cosmética que inhibe el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de los melanosomos a queratinocitos. El método y composición pueden emplear un componente, que por ejemplo, puede inhibir la actividad de la tautomerasa de D-dopacromo y/o inhibir el enlace del mismo a su receptor de cognato.

Información Adicional Se han descrito diferentes logros para elaborar composiciones cosméticas para el cuidado de la piel. En la Patente Norteamericana No. US 6 875 425, se describen agentes para aclarar la piel con compuestos derivados de resorcinol sustituidos-4.

Se han descrito otros logros para elaborar composiciones para tratar la piel. En las Patentes Norteamericanas Nos. US 7 250 158, US 7 247 294 y US 7 270 805, se describen métodos para tratar la piel con agentes aclarantes.

Se han descrito aún otros logros para tratar la piel. En la Patente Norteamericana No. US 5 998 423, se describen composiciones con heterociclos de nitrógeno policíclicos. La Patente Norteamericana No. US 6 573 050 describe el diagnóstico y evaluación de terapia anti-cáncer. La referencia describe la tautomerasa de L-dopacromo de proteína melanocítica. Se sabe que la tautomerasa de D-dopacromo y la tautomerasa de L-dopacromo conocidas en la trayectoria de la síntesis de melanina, no tienen homología.

Se han considerado otros logros con la tautomerasa de dopacromo. En la Patente norteamericana No. US 7 312 221, se describen inhibidores del factor de inhibición de migración.

Ninguna de la información adicional anterior describe, por ejemplo, una trayectoria biológica para modular el color de la piel inhibiendo el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de los melanosomos a queratinocitos. Además, nada de la información adicional anterior describe un método para modular el color de la piel dirigiendo la tautomerasa de D-dopacromo y/o receptores de la misma.

Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, la presente invención se dirige a un método para modular el color de la piel, dirigiendo tautomerasa de D-dopacromo y/o receptores de la misma.

En un segundo aspecto, la presente invención se dirige a un método para modular el color de la piel, en donde el método comprende el paso de inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en melanogénesis y/o la transferencia de melanina de los melanosomos a queratinocitos.

En un tercer aspecto, la presente invención se dirige a una composición adecuada para aplicación tópica mediante lo cual, la composición al momento de la aplicación tópica, inhibe el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo o melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomos a queratinocitos.

Todos los otros aspectos de la presente invención podrán ser más fácilmente apreciados al considerar la descripción detallada y ejemplos que se encuentran más adelante.

La composición, tal como se utiliza en la presente invención, pretende incluir una composición para aplicación tópica a la piel de mamíferos, especialmente humanos. Dicha composición puede ser clasificada generalmente como para dejarse puesta o para enjuagarse, y significa que incluye acondicionadores o tónicos, lápiz labiales, cosméticos de color y composiciones tópicas generales que de alguna forma y por lo menos pueden tener un efecto en la piel. El aclarado, tal como se utiliza en la presente invención, significa el aclarado de la piel directamente, así como el aclarado de manchas (hiperpigmentación) de la piel, tipo manchas por la edad y pecas. Dicho aclarado puede tener naturaleza física y/o biológica, aunque es preferentemente al menos biológica. La modulación del color de la piel, tal como se utiliza en la presente invención, significa cambiar el color de la piel, aunque preferentemente aclarar la piel. La composición de la presente invención puede estar en la forma de un líquido, loción, crema, espuma, frotador, gel, barra de jabón o tonificador, o aplicarse a través de una mascarilla facial, almohadilla o parche. La piel, tal como se utiliza en la presente invención, significa que incluye piel de la cara, cuello, pecho, espalda, brazos, manos, piernas, glúteos y cuero cabelludo. Todos los rangos aquí identificados, pretenden incluir en forma explícita todos los rangos incorporados en los mismos, por ejemplo, si la referencia a los mismos no se realizan en forma explícita. El término que comprende, tal como se utiliza en la presente invención, incluye que consiste esencialmente en o que consiste en. DDT, tal como se utiliza en la presente invención, significa tautomerasa de D-dopacromo. El término componente, tal como se utiliza en la presente invención, significa un ingrediente adecuado para utilizarse con humanos y con la capacidad de inhibir el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo en la transferencia de melanina de los melanosomos a querati nocitos (por ejemplo, transferencia de melanosoma). El término dirección, tal como se utiliza en la presente invención, incluye interferir con una trayectoria de receptor-enzima.

Breve Descripción de los Dibujos El asunto materia que se considera como la presente invención, está indicado de manera particular y reivindicado en forma distinta en la parte de conclusión de la presente especificación. Sin embargo, la presente invención podrá ser mejor comprendida a través de la siguiente descripción tomada junto con los dibujos adjuntos en los cuales: La figura demuestra que la inhibición de DDT, dará como resultado una reducción de la transferencia de melanosoma.

Descripción Detallada de la Invención La única limitación con respecto al método de la presente invención, es que el paso o pasos tomados para inhibir el efecto de DDT en la melanogénesis (y/o la transferencia de melanina de melanosomos a queratinocitos) es/son adecuados para utilizarse con humanos. Aunque dicho método comprende generalmente el paso de inhibir el efecto de DDT en el oscurecimiento de la piel, el método comprende preferentemente el paso de inhibir la actividad de DTT, inhibir el enlace de DDT a su receptor cognato o ambos, con el objeto de inhibir el efecto de DDT en la melanogénesis y/o el efecto de DDT en la transferencia de melanina de los melanosomos a queratinocitos. El método puede lograrse, por ejemplo, inyectando, ingiriendo y/o aplicando en forma tópica un componente adecuado para impedir la actividad de DDT. Sin embargo, en una modalidad preferida, el método se logra aplicando un componente a través de una composición tópica, y especialmente, una composición cosmética tópica.

El componente adecuado para utilizarse en la presente invención se limita únicamente al grado en el que el mismo puede ser utilizado por humanos, e inhibir el efecto de DDT en la melanogénesis y/o el efecto de DDT en la transferencia de melanina de melanosomos a queratinocitos (por ejemplo, adecuado para interferir con una trayectoria de receptor-enzima). Los ejemplos ilustrativos pero no limitantes de los tipos de componentes adecuados para utilizarse en la presente invención (incluyendo mezclas de los mismos) se presentan en las fórmulas: y/o en donde: cada R es independientemente H, alquilo Ci-8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1 es un alquilo C-|.6 lineal, ramificado o cíclico o heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico o un halógeno; cada R3 es independientemente H, alquilo C-\ ificado o cíclico, C-|.6 alquenilo, heteroalquilo; OR6, N(R6)2, NR6COR6 , OCOR6 o arilo, siempre que no más de dos grupos R3 sean arilo; cada R4 es H o OH; cada R5 es independientemente H, OH, o cada R6 es independientemente un H o un alquilo C1.6 lineal, ramificado o cíclico.

Con frecuencia los componentes preferidos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen N5-((ciclopentilcarbamoil)(tiofen-2-il)metil)-4-amino-N5-fenilisotiazol-3,5-dicarboxamida, N 5-((ter-butilcarbamoil)(4-fluorofenil)metil)-4-amino-N5-bencilisotiazol-3,5-d¡carboxamida; N5-((ter-butilcarbamoil)(4-fluorofenil)metil)-4-amino-N5-fenilisotiazol-3,5-dicarboxamida; N 5-((ter-butilcarbamoil)(4-fluorofenil)metil)-4-amino-N5-(3-fluorofenil)isotiazol-3,5-dicarboxamida; N 5-(1-ter-butilcarbamoil)-N5-(2-clorobencil)-4-aminoisotiazol-3,5-dicarboxamida; N5-(1-ciclopentilcarbamoil)-3-metilbutil)-4-amino-N5-fenilisotiazol-3,5-dicarboxamida; y N5-(1-ciclopentilcarbamoil)-3-metilbutil)-4-amino-N5-(3- fluorofen¡l)isotiazol-3,5-dicarboxam¡da, tal como se representa en la fórmula I. Otros componentes preferidos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen ácido (E)-3-(4-etilfenilcarbamoil)acrílico; ácido (E)-3-(6-ter-butil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acrílico; y ácido (E)-3(3-(etoxicarbonil)-6-ter-pentil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acrílico, tal como se representa a través de la fórmula II.

N-(2-(metilcarbamoil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dihidroxiquinolina-3-carboxamida tal como se representa en la fórmula III. 7-diyodobenzo[d]oxazol-2-ol, tal como se presenta en la fórmula IV.

Aún otros componentes preferidos incluyen (2-(2,4-dihidroxifenil)-3,5,7-4H- -benzopiran-4-ona) (Morin), flavona de dihidroxi y 3-hidroxiflavona, tal como se representa mediante la fórmula V.

Incluso otros componentes preferidos adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen 3,4-dihidro-3-hidroxi-7-(5-metoxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-6-il)-2,2-dimetil-2H,6H-enzo[1 ,2-b:5,4-b']dipiran-6-ona (Mundulona), tal como se representa en la fórmula VI.

Aún otros componentes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen lactilato isostearoilo de sodio, 5,6,7-trihidroxi-3-(3,4,5-trihidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (Irigenol), 5-hidrox¡-1 ,4-naftalenediona (Juglona), 3,4,5-trihidroxibenzoato de 1 -[2R,3R-3,5-dihidroxi-7-(3,4,5-trihidroxibenzoil)oxicroman-2-il]-3,5-dihidroxi-6-oxo-8-[(3R)-3,5,7-rihidroxicroman-2-il]benzol[7]annulen-4-ilo] (digalato de teaflavina) o una mezcla de los mismos.

Normalmente la composición de la presente invención comprende de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 15%, y preferentemente de aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 10%, y lo más preferentemente de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5% en peso del componente, con base en el peso total de la combinación e incluye todos los rangos incorporados en la misma.

Deberá conocerse que se pueden utilizar vehículos comercialmente aceptables y convencionales, que actúan como diluyentes, dispersantes y/o transportadores para los componentes aquí descritos y para cualesquiera otros aditivos opcionales, aunque con frecuencia conocidos. Por consiguiente, el vehículo cosméticamente aceptable adecuado para utilizarse en la presente invención, puede ser de base acuosa, anhidro o una emulsión, por lo cual generalmente se prefiere una emulsión de agua en aceite o aceite en agua. Si se desea el uso de agua, el agua normalmente hace el equilibrio de la composición, y preferentemente abarca desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 99%, y lo más preferentemente de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 80% en peso de la composición, incluyendo todos los rangos incorporados en la misma.

Además de agua, se pueden incluir opcionalmente solventes orgánicos para actuar como transportadores o para ayudar a los transportadores dentro de las composiciones de la presente invención. Los ejemplos ilustrativos y no limitantes de los tipos de solventes orgánicos adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen alcanoles tipo alcohol etílico e isopropílico, mezclas de los mismos o similares.

Otros aditivos opcionales adecuados para uso incluyen aceites de éster tipo miristato de isopropilo, miristato de cetilo, miristato de 2-octildodecilo, aceite de aguacate, aceite de almendra, aceite de olivo, dicaprato de neopentilglicol, mezclas de los mismos o similares. Normalmente dichos aceites de éster ayudan en la emulsificación de la composición de la presente invención, y con frecuencia se utiliza una cantidad efectiva para producir una emulsión estable, y más preferentemente de agua en aceite.

También se pueden utilizar emolientes, si se desea como transportadores dentro de la composición de la presente invención. Los alcoholes tipo 1 -hexadecanol (por ejemplo alcohol cetílico) con frecuencia son deseados ya que son los emolientes generalmente clasificados como aceites de silicona y ésteres sintéticos. Los aceites de silicona adecuados para utilizarse incluyen polidimetilsiloxanos cíclicos o lineales que contienen de 3 a 9, preferentemente 4 a 5, átomos de silicón. Los aceites de silicón no volátiles útiles como material emoliente en la composición aquí descrita, incluyen siloxanos de polialquilo, siloxanos de polialquilarilo y copolímeros de siloxano de poliéter. Los siloxanos de polialquilo esencialmente no volátiles útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, polidimetilsiloxanos.

Los emolientes de éster que se pueden utilizar opcionalmente son: (1) Esteres alquenílicos o alquílicos de ácidos grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen neopentanoato de isoaraquidilo, isonanonoato de isononilo, miristato de oleilo, estearato de oleilo, y oleato de oleilo. (2) Éter-ésteres tales como ésteres de ácido graso de alcoholes grasos etoxilados. (3) Ésteres de alcohol polihídricos. Los ésteres de ácido mono y di-grasos de etilenglicol, ésteres de ácido mono y di-grasos de dietilenglicol, ésteres de ácido mono y di graso de polietilenglicol (200-6000) y ésteres de ácido mono y di-graso de propilenglicol, monooleato de propilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, ésteres de ácido mono y di-graso de glicerol, ésteres poli-grasos de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1 ,3-butilenglicol, diestearato de 1 ,3-butilenglicol, éster de ácido graso de poliol de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano y ésteres de ácido graso de sorbitano de polioxietileno son ésteres de alcohol polihídrico satisfactorios. (4) Ésteres de cera tales como cera de abeja, espermaceti, estearato de estearilo y behenato de araquidilo. (5) Ésteres de esterol, de los cuales los ésteres de ácido graso de colesterol son ejemplos.

Los emolientes, cuando se utilizan, normalmente abarcan de el aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente el 50% en peso de la composición, incluyendo todos los rangos incorporados.

Los ácidos grasos que tienen de 10 a 30 átomos de carbono también pueden ser incluidos como transportadores cosméticamente aceptables dentro de la composición de la presente invención. Los ejemplos ilustrativos de dichos ácidos grasos incluyen ácido pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, oleico, linoleico, araquídico, behénico o erúcico, y mezclas de los mismos. Los compuestos que se considera que mejoran la penetración en la piel, tipo dimetil sulfóxido, también se pueden utilizar como un transportador opcional.

Los humectantes de tipo alcohol polihídrico también pueden ser empleados en la composición de la presente invención. Con frecuencia el humectante ayuda a incrementar la efectividad del emoliente y mejora la sensación en la piel. Los alcoholes polihídricos típicos incluyen glicerol, polialquilenglicoles, y más preferentemente alquilenpolioles y sus derivados incluyendo propilenglicol, d i prop i I e n g I icol , pol i p rop i leng I icol , polietilenglicol y derivados de los mismos, sorbitol, sorbitol de hidroxipropilo, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol, 1 ,2,6-hexanotriol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, y mezclas de los mismos. Para mejores resultados el humectante es preferentemente propilenglicol o hialuronato de sodio. La cantidad de humectante puede fluctuar en cualquier parte de 0.2 a 25%, y preferentemente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% en peso de la composición, con base en el peso total de la composición e incluye todos los rangos incorporados en el mismo.

Los engrosadores también se pueden utilizar como parte del transportador cosméticamente aceptable en la composición de la presente invención. Los engrosadores típicos incluyen acrilatos reticulados (por ejemplo Carbopol 982), acrilatos modificados en forma hidrofóbica (por ejemplo Carbopol 1382), derivados celulósicos y gomas naturales. Entre los derivados celulósicos útiles se encuentran carboximetiicelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa y hidroximetil celulosa. Las gomas naturales adecuadas para la presente invención, incluyen goma guar, goma xantan, goma esclerotio, goma de carragena, goma de pectina y combinaciones de las mismas. Las cantidades de engrosador pueden fluctuar de 0.0 a 5%, normalmente de 0.001 a 1%, opcionalmente de 0.01 a 0.5% en peso de la composición.

En forma colectiva, el agua, solventes, silicones, ésteres, ácidos grasos, humectantes y/o engrosadores constituirán el transportador cosméticamente aceptable en cantidades de 1 a 99.9%, preferentemente de 80 a 99% en peso de la composición.

Los tensoactivos también pueden estar presentes en la composición de la presente invención. La concentración total del tensoactivo fluctuará de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 40% y preferentemente de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20%, óptimamente de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 5% en peso de la composición. El tensoactivo puede ser seleccionado del grupo que consiste en activos aniónicos, no iónicos, catiónicos y anfotéricos. Los tensoactivos no iónicos particularmente preferidos son aquellos con alcohol graso C10 C20 o hidrófobo de ácido condensado con de 2 a 100 porciones de óxido de etileno u óxido de propileno por mol de hidrófobo; ésteres de ácido mono y di-graso de etilenglicol; monoglicérido de ácido graso; sorbitano, ácidos mono y di-grasos C8-C2o; copolímeros de bloque (óxido de etileno/óxido de propileno) y sorbitano de polioxietileno, así como combinaciones de los mismos. Los poliglucósidos de alquilo y amidas grasas de sacárido (por ejemplo gluconamidas de metilo) también son tensoactivos no iónicos adecuados.

Los tensoactivos aniónicos preferidos incluyen jabón, sulfato y sulfonatos de éter alquílico, sulfatos y sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenceno, sulfosuccionatos de alquilo y dialquilo, isetionatos de acilo C8-C2o- glutamatos de acilo, fosfatos de éter alquílico C8-C2o y combinaciones de los mismos.

También se pueden utilizar perfumes en la composición de la presente invención. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de los tipos de perfumes que se pueden utilizar incluyen los descritos en la Publicación de Bauer, K., y asociados, Fragancias v Materiales de Sabor Comunes. VCH Publishers (1990).

Los ejemplos no limitantes ilustrativos de los tipos de fragancias que se pueden utilizar en la presente invención, incluyen mirceno, dihidromirenol, citral, tagetona, ácido cis-geránico o ácido citronélico, mezclas de los mismos o similares.

Preferentemente, la cantidad de fragancia empleada en la composición de la presente invención está dentro del rango de aproximadamente 0.0% hasta aproximadamente 10%, mas preferentemente de aproximadamente 0.00001% hasta aproximadamente 5%, lo más preferentemente de aproximadamente 0.0001 % hasta aproximadamente 2% p/p de la composición.

Se pueden utilizar varios tipos de ingredientes activos opcionales en las composiciones de la presente invención. Los activos se definen como agentes que benefician la piel además de emolientes, y además de otros ingredientes que mejoran meramente las características físicas de la composición. Aunque no se limitan a esta categoría, los ejemplos generales incluyen talcos y sílices, así como alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxi ácidos, peróxidos, sales de zinc, protectores solares, productos naturales y/o extractos.

Los ácidos Beta-hidroxi incluyen ácido salicíico, por ejemplo. La piritiona de zinc es un ejemplo de las sales de zinc útiles en la composición para aclarar la piel de la presente invención.

Los protectores solares incluyen los materiales comúnmente empleados para bloquear la luz ultravioleta. Los compuestos ilustrativos son derivados de PABA, cinamato y salicilato. Por ejemplo, se puede utilizar avobenzofenona (Parsol 1789®), metoxicinamato de octilo y benzofenona de 2-hidroxi-4-metoxi (también conocido como oxibenzona). El metoxicinamato de octilo y la benzofenona de 2-hidroxi-4-metoxi están comercialmente disponibles bajo las marcas comerciales de, Parsol MCX y Benzofenona-3, respectivamente. La cantidad exacta de protector solar empleada las composiciones puede variar dependiendo del grado de protección deseado de la radiación UV del sol. Los aditivos que reflejan o dispersan los rayos solares pueden ser empleados de igual manera. Estos aditivos incluyen óxidos tipo óxido de zinc y dióxido de titanio.

Muchas composiciones tópicas, especialmente las que contienen agua, deben ser protegidas contra el crecimiento de microorganismos potencialmente peligrosos. Los compuestos antimicrobianos, tal como triclosan, y conservadores, por consiguiente normalmente son necesarios. Los conservadores adecuados incluyen ésteres alquílicos de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoina, sales de propionato y una variedad de compuestos de amonio cuaternario. Los conservadores particularmente preferidos de la presente invención son parabeno de metilo, parabeno de propilo, fenoxietanol y alcohol bencílico. Los conservadores normalmente serán empleados en cantidades que fluctúan de 0.1% a 2% en peso de la composición.

Aún otros ingredientes activos opcionales que se pueden utilizar con la composición de la presente invención incluyen ácidos dioicos (por ejemplo, ácido malónico y ácido sebácico), antioxidantes tipo vitamina E, otra vitaminas tipo C y sus derivados, inhibidores de tirosinasa, tipo hidroquinona, resorcinoles y sus derivados (incluyendo los esterificados por ejemplo con ácido ferúlico, ácido vanílico, o similares) y retinoides, incluyendo ácido retinoico, retinal, retinol y ésteres retinílicos, ácido linoleico conjugado, ácido petroselínico y mezclas de los mismos, así como cualesquiera de otros ingredientes convencionales conocidos para reducir arrugas, blanquear la piel (especialmente niacinamida y/o dicicloéter cis-en), efectos anti-acné y reducir el impacto de sebo.

La composición de la presente invención está proyectada para utilizarse principalmente como un producto cosmético para aplicación tópica a la piel humana, especialmente y al menos como un producto para aclarar la piel. De esta forma los inventores han descubierto que la tautomerasa de D-dopacromo está, inesperadamente, asociada con la producción de pigmento, y la inhibición de la actividad de tautomerasa de D-dopacromo puede dar como resultado en beneficios de aclarado de la piel deseables, y especialmente cuando las composiciones de la presente invención se aplican en forma tópica a áreas de la piel en donde se desea el aclarado o blanqueado. Otros beneficios pueden incluir humectación de la piel, disminución del efecto de sebo en la piel y reducir las arrugas en la piel. En una modalidad especialmente preferida, la composición de la presente invención tiene un pH de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 7.5, incluyendo todos los rangos ahí incorporados.

Cuando se elabora la composición de la presente invención, se mezclan los ingredientes deseados, sin un orden particular, y normalmente a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C y bajo presión atmosférica.

El empaque para la composición de la presente invención puede ser, por ejemplo, un parche, botella, un tubo, aplicador de bola, dispositivo en aerosol operado por propulsor, bomba, contenedor de retorcimiento o apachurrado, envase con tapa o barra.

Los ejemplos que se encuentran a continuación se proporcionan para ilustrar y facilitar la comprensión de la presente invención. Los ejemplos no están proyectados para limitar el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1 Se evaluó la transferencia de melanosoma, utilizando un ensayo de co-cultivo. Se crecieron melanocitos epidémicos humanos a una confluencia del 60% al 80%. Las células fueron transfectadas con siARN (ARN de interferencia pequeña) de acuerdo con el protocolo disponible y reconocido en la técnica de Sequitur Inc., posteriormente se colocaron con los queratinocitos HaCaT después de 72 horas. Los cocultivos se incubaron en un medio de crecimiento de crecimiento de queratinocito (tipo el medio hecho disponible por PromoCell GmbH) sin éster de forbol, y se fijaron 48 horas después de la colocación para la detección de pigmento de melanina a través del procedimiento de manchado de Fontana- asson. Se visualizaron rebanadas utilizando un microscopio de luz (Cari Zeiss Microimaging GmbH) y se adquirieron imágenes utilizando el software AxioVision reconocido en la técnica. Se han analizado diez campos de energía aleatoria por muestra de co- cultivo.

Los experimentos de cocultivo para probar la transferencia de melanosoma en melanocitos transfectados con DDT siARN, demostraron que hubo una disminución en la transferencia de melanosoma después de la eliminación de DDT (inhibición), lo que sugiere en forma sorprendente que DDT desempeña un papel importante en la transferencia de melanosoma y pigmentación en queratinocitos. Los resultados de la figura 1 muestran transferencia de melanosoma normal en un control positivo para DDT. Los melanocitos transfectados con siARN DDT SMARTpool® y Stealth® (mostrado en la figura en II y en III, respectivamente) redujo la transferencia, tal como se refleja con un menor manchado de células a las 48 horas posteriores al cocultivo (120 horas posteriores a la transfección). Los siARN Stealth® y SMARTpool® se hicieron comercialmente disponibles por Invitrogen y Millipore, respectivamente. Los resultados confirman el sorprendente descubrimiento de que la dirección de DDT y/o receptores del mismo, da como resultado la modulación del color de la piel.

Ejemplo 2 Preparación de Substrato de D-Dopacromo y Ensayo Se preparó una solución de trabajo de periodato de sodio 125-mM en H20 en un frasco color ámbar de 5-mL (preparado en forma fresca el día del ensayo). Se pesaron 4.3 mg de dihidroxi-D-fenilalanina (D-dopa) en un frasco de centelleo de 20 mL equipado con una tapa de tornillo septa perforable. Con el uso de una cánula de transferencia líquida, se transfirieron primero 12 mL de amortiguador con gas extraído en un tubo cónico graduado de 15 mL y subsecuentemente se vertieron en el frasco de centelleo que contiene el D-dopa. El D-dopa se disolvió durante diez (10) minutos mientras se agitó bajo nitrógeno. La solución de trabajo resultante fue 1.8 mM. Una vez que se agregó periodato de sodio al D-dopa disuelto, el D-dopacromo resultante se utilizó inmediatamente para evitar la degradación del substrato.

Las concentraciones estuvieron basadas en un volumen de reacción final de 200 pL. Se agregó un total de 75 pL de amortiguador (fosfato de potasio 100 mM, pH 6.8) a cada depósito de una placa de microtitulación de 96 depósitos de fondo plano claro. A los depósitos de control en blanco (sin DDT), se les agregó 25 pL de amortiguador de glicerol/ensayo al 10%. Se agregó DMSO (5 pL) a los depósitos en blanco y a los depósitos de control de enzima (DDT solo sin inhibidores). Los depósitos de control positivos contenían 75 µ? de ácido araquidónico (concentración final) que proporciona una inhibición de aproximadamente el 50%. A los depósitos restantes, se les agregó 5 pL de compuestos de prueba diluidos en DMSO para una concentración final de 100 pM.

Finalmente, se agregaron a todos los depósitos25 pL de DDT en un amortiguador de ensayo excepto para los depósitos de control de substrato. La concentración de DDT utilizada fue de modo que se produjo un AOD475 de aproximadamente 1.0 en el punto de tiempo de lectura de 40 segundos entre el blanco y el total.

Con el uso de una jeringa de 1 ml_, se agregaron 0.33 mide la solución de trabajo de periodato de sodio 125 mM al D-dopa disuelto y se agitó durante 30 segundos. El D-dopacromo resultante se trasfirió a un depósito de reactivo y se agregaron inmediatamente 100 µ?_ a la primera fila de interés en la placa de ensayo (dando como resultado una concentración de substrato final en el ensayo de 0.9 mM). La placa se agitó durante 2 segundos en un lector de placa Spectromax y la disminución en la absorbancia se midió durante 40 segundos. Se agregaron 100 µ? de D-dopacromo a la siguiente fila de interés en la placa de ensayo, y este procedimiento se repitió hasta que se ensayaron y leyeron cuatro (4) filas. Después de aproximadamente 6 a 7 minutos, se desecho el substrato restante. Se calculó el porcentaje de inhibición utilizando los valores OD en el punto de tiempo de 40 segundos de acuerdo con la siguiente fórmula: Porcentaje de inhibición = ((total-desconocido)/(total-en blanco))*100. Para la normalización de datos, el porcentaje de inhibición normalizado para desconocido = (A)*(B/C) en donde: A = porcentaje de inhibición de lo desconocido; B = porcentaje de inhibición promedio para los 4 valores de control positivos (en 4 distintas filas de ensayo) generados con un lote simple de substrato también utilizado para ensayar lo no conocido de interés; C = porcentaje de inhibición para el control positivo para la fila de ensayo de interés que contiene el compuesto de interés no conocido.

Ejemplo 3 Una solución de reserva de 10 mM L-dopa (3,4-Dihidroxifenilalanina, Sigma Cat #D9628) se preparó en amortiguador de fosfato de sodio (100 mM, pH 7.0) junto con una solución de reserva de 0.1 mg/mL (605 unidades/ml) de tirosinasa de champiñón (Sigma cat #T7755) en amortiguador de fosfato y se almacenó a una temperatura ambiente de 4°C hasta que se utilizó.

Los compuestos de prueba (disueltos en DMSO) se diluyeron primero en amortiguador de fosfato para trabajar concentraciones de 1 mM. Para cada prueba, se agregaron 150 µ?_ de amortiguador de fosfato, 10 pL de la reserva L-dopa y 20 pL de cada compuesto, a cada depósito de una placa de microtitulación de fondo claro de 96 depósitos y se mezclaron 3 veces. Se agregaron 20 pL de una solución de reserva de tirosinasa de champiñón, se mezcló y se leyó la absorbancia en 475 nm en 0, 2, 4, y 6.5 minutos. Los puntos se trazaron como absorbancia versus tiempo y la pendiente de la línea calculada. Los valores se expresan como el porcentaje de la reacción de control no tratada respectiva. La concentración DMSO final en cada muestra fue menor o igual a 1.0%.

Tabla Los resultados demuestran que los componentes no inhibieron la tirosinasa en una concentración final de 100 µ? como fue el caso para resorcinol de 4-etilo, un inhibidor potente de tirosinasa de champiñón e inactivo en el ensayo DDT. Sorprendentemente, se descubrió que los componentes provocan sus efectos de inhibición en la melanogénesis al inhibir DDT.

Ejemplo 4 Se cultivaron el modelo equivalente de tejido Melanoderm™ MEL-300 (MatTek: Ashland, MA) que contiene los melanocitos obtenidos de individuos de piel oscura, según las instrucciones del proveedor. Se agregaron los componentes a la fase del medio de mantenimiento (sin tratamiento tópico) en una concentración final de 10 µ durante 14 días, tiempo en el cual se terminó el experimento y los tejidos se avaluaron para contenido de melanina. Se cambiaron el medio y los tratamientos tres veces a la semana. Se utilizó DMSO como el control del vehículo y todos los tratamientos se llevaron a cabo por duplicado.

Para cuantificación de la melanina total, se colocó cada Melanoderm en un tubo Eppendorf individual (2 ml_) en el cual se agregaron 250 µ?_ de solubilizador de tejido Solvable™ (Packard Bioscience Co., Cat# 6NE9100). Cada tejido se vortizó y se incubó a una temperatura de 60°C durante 18 horas. Después de 12 horas, cada muestra se centrifugó (5 minutos en 13,000 RPMs) para eliminar cualesquiera particulados. Se transfirieron cien µ?_ de sobrenadante a una placa de microtitulación de 96 depósitos y la absorbencia se leyó en 490 nm. Se calculó el contenido de melanina total de una curva estándar utilizando melanina sintética (Sigma Cat# M8631).

Todos los componentes que se encuentran a continuación fueron probados en una concentración final de 10 µ?: Juglona: Reducción del 32.8% en Melanina; IC5014.9 µ? Digalato de Teaflavina: Reducción del 26.6% en Melanina; IC50 19.6 µ? Irigenol: Reducción del 7.0% en Melanina; IC5037.4 µ? Lactilato de Isostearoilo de Sodio: Reducción del 6.2% en Melanina; IC5014.6 µ? Morina: Reducción del 7.2% en Melanina; IC5027.4 µ?. Todos los valores IC50 se tomaron de los ensayos DDT similares a los descritos en el Ejemplo 2.

Los resultados muestran que los componentes consistentes con la presente invención inhiben la melanogénesis.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición cosmética tópica que comprende: a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde el componente está representado por la fórmula I: en donde cada R es independientemente H, alquilo C1-8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; (b) un transportador cosméticamente aceptable el cual es una emulsión de agua en aceite o aceite en agua.

2. Una composición cosmética tópica que comprende: (a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde el componente es representado por la fórmula II: en donde cada R es independientemente H, alquilo Ci-8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; (b) un transportador cosméticamente aceptable, en donde el componente representado por la fórmula II, es seleccionado del grupo que consiste en ácido (E)-3-(4-etilfenilcarbamoil)acrílico; ácido (E)-3-(6-ter-butil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acrílico; y ácido (E)-3-(3-(etoxicarbonil)-6-ter-pentil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acrílico.

3. Una composición cosmética tópica que comprende: a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde el componente es representado por la fórmula III: en donde cada R es independientemente H, alquilo d-8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido y R1 es un alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y (b) un transportador cosméticamente aceptable.

4. Una composición cosmética tópica que comprende: a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a q ueratinocitos, en donde el componente es representado por la fórmula VI: en donde cada R es independientemente H, alquilo Ci-8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido y cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, o halógeno; (b) un transportador cosméticamente aceptable, el cual es una emulsión de agua en aceite o aceite en agua.

5. Una composición cosmética tópica que comprende: a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde el componente es representado por la fórmula VI: en donde cada R es independientemente H, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, o un halógeno, cada R4 es H o OH, cada R5 es independientemente H, OH o cada R1 es un alquilo C -6 lineal ramificado o cíclico o un heteroarilo sustituido o no sustituido; (b) un transportador cosméticamente aceptable, el cual es una emulsión de agua en aceite o aceite en agua.

6. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13, caracterizada porque la composición comprende además niacinamida.

7. Una composición cosmética tópica que comprende: a) un componente adecuado para inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo en la melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde el componente es oxicroman-2-il]-3,5-dihidroxi-6-oxo-8-[(3 R)-3,5,7-trihidroxicroman-2-il] benzol [7]anulen-4-il] 3,4,5-trihidroxibenzoato de 1 -[2R,3R-3,5-dihidroxi-7-(3,4,5-trihidroxibenzoil); b) niacinamida; y c) un transportador cosméticamente aceptable.

8. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 16, caracterizada porque la composición comprende de 0.001% a 15% en peso del componente.

9. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 17, caracterizada porque comprende además un ácido alfa-hidroxi, ácido beta-hidroxi, protector solar, fragancia, ácido petroselínico, ácido linoleico conjugado o una mezcla de los mismos.

10. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 18, caracterizada porque la composición comprende además un inhibidor de tirosinasa.

11. Un método para modular el color de la piel, en donde el método comprende el paso de inhibir el efecto de tautomerasa de D-dopacromo o melanogénesis y/o la transferencia de melanina de melanosomas a queratinocitos, en donde la modulación del color de la piel comprende el aclarado de la piel, manchas de edad, pecas y/o manchas que resultan de hiperpigmentación de la piel, caracterizado porque comprende además el paso de suministrar un componente adecuado para inhibir el efecto de la tautomerasa de D-dopacromo en donde el componente se selecciona del grupo que consiste en un componente representado por la fórmula: en donde el componente representado por la fórmula II, se selecciona del grupo que consiste en ácido (E)-3-(4-etilfenilcarbamoil)acrílico; ácido (E)-3-(6-ter-butil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acríl¡co; y ácido (E)-3-(3-(etoxicarbonil)-6-ter-pentil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilcarbamoil)acrílico, IV en donde cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6 I, ramificado o cíclico, o un halógeno, cada R4 es H o OH, cada R5 es independientemente H, OH oxicroman-2-il]-3,5-dihidroxi-6-oxo-8-[(3R)-3,5,7-trihidroxicroman-2-il]benzol[7]anulen-4-il]-3,4,5-trihidroxibenzoato de 1 -[2R,3R-3,5-dihidrox¡-7-(3,4,5-trihidroxibenzoil); en donde cada R es independientemente H, alquilo C -8 lineal, ramificado o cíclico, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, R1 es alquilo C -6 lineal, ramificado o cíclico, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y cada R2 es independientemente H, alquilo C1-6 lineal ramificado o cíclico o un halógeno.