MX2011005752A - Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla. - Google Patents

Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de sildenafil de liberación pulsátil que comprende una fracción de liberación inmediata que contiene 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene 25 a 150 mg de sildenafil, en donde la fracción de liberación controlada está compuesta por partículas que contienen (a) un agente superdesintegrante, (b) un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente y (c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. La composición de la presente invención presenta un perfil de disolución más rápido en medio alcalino que en medio ácido, lo que permite obtener formulaciones mejoradas de liberación pulsátil.

Description

COMPOSICION DE LIBERACION PULSATIL DE SILDENAFIL Y PROCESO PARA PREPARARLA Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de sildenafil de liberación pulsátil y al proceso para prepararlas. En particular, la presente invención se refiere a cápsulas de sildenafil de liberación pulsátil que comprenden una fracción de liberación inmediata que contiene 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene 25 a 150 mg de sildenafil, en donde la fracción de liberación controlada está compuesta por partículas que contienen (a) un agente superdesintegrante, (b) un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente y (c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. La composición de la presente invención presenta un perfil de disolución más rápido en medio alcalino que en medio ácido, lo que permite obtener formulaciones mejoradas de liberación pulsátil.
Antecedentes de la Invención El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5, útil para el tratamiento de la disfunción eréctil y de la hipertensión pulmonar. Es ampliamente conocida la importancia de esta enzima en la regulación de la respuesta fisiológica a la estimulación sexual.
El compuesto sildenafil fue descrito, como producto, en la patente europea EP 463 756 B1 , luego, la patente europea EP 702 55 B1 se refirió al uso para el tratamiento de la impotencia. Se presentaron, posteriormente, patentes de proceso para preparar sildenafil entre las que se encuentran EP 812 845 B1 y US 6 204 383. Esta última, perteneciente a Torean, nos permite utilizar un proceso exclusivo de fabricación del principio activo.
Luego, dentro del arte previo, se encuentra la patente EP 941 075 B1 que reivindica composiciones de desintegración rápida, las que facilitan la acción inmediata del principio activo. Por último, la patente EP 1 123 088 B1 revela composiciones de liberación prolongada de sildenafil en matrices de polímeros hidrofílicos y composiciones multiparticuladas de liberación prolongada de sildenafil, en las cuales el activo se encuentra en gránulos recubiertos con polímeros insolubles como el Eudragit RL (Copolímero de amonio metacrilato tipo A) y el Eudragit RS (Copolímero de amonio metacrilato tipo B). Estas composiciones, como se explica más adelante, resultan tener reducida biodisponibilidad.
Una limitación importante de la utilización del sildenafil en el tratamiento de la impotencia es la vida media, relativamente corta, de eliminación plasmática del compuesto. La vida media de eliminación plasmática del sildenafil es de aproximadamente 4 horas, por lo que la duración de su efecto terapéutico es acotada. Por esta razón, el objeto de la presente invención ha sido idear composiciones de sildenafil de liberación pulsátil que proporcionan un prolongado efecto con pulsos de liberación y consecuentemente, permiten al paciente recurrir libremente a esta medicación en el horario que le resulte más conveniente, sin necesidad de tener que coordinar el horario de administración con el horario estimado en que se requerirá el efecto terapéutico y/o repetir el acto sexual. Igualmente, la prolongación del efecto terapéutico, permite un uso más cómodo y eficaz en pacientes con hipertensión pulmonar.
A los fines de la presente, se entiende que una composición de sildenafil de liberación inmediata es aquella composición que libera el 80% o más de su contenido en 30 minutos al ser medida en un aparato de disolución de la USP en un medio de 900 mi de solución 0.01 M de ácido clorhídrico. Las composiciones de liberación prolongada de sildenafil son aquellas que liberan su contenido en un período mayor a 30 minutos, pudiendo liberar el principio activo de manera gradual o bien mediante pulsos (denominado liberación pulsátil), por ejemplo un pulso de liberación inmediata y uno o más pulsos de liberación controlada.
Cabe destacar que la solubilidad del sildenafil es adecuada en medio ácido, como el del estómago, pero se observa que en medio alcalino, como el del intestino, la solubilidad del sildenafil disminuye notablemente. Debido a que el sildenafil presenta solubilidad dependiente del pH, las composiciones formadas por comprimidos de matriz o por gránulos recubiertos con membranas insolubles, como las ejemplificadas en el arte previo, producen perfiles de disolución en medio alcalino mucho más lentos que los alcanzados en medio ácido. En la referida patente EP 1 123 088 B1 se mide el perfil de disolución de composiciones de liberación prolongada de sildenafil en tres medios distintos (pH 2, pH 4.5 y pH 7.5) obteniendo perfiles de disolución aparentemente equivalentes, sin embargo no es correcta la comparación directa de la curvas, ya que la disolución se obtuvo empleando volúmenes de 1 litro en el caso de pH 2 y pH 4.5 y un volumen de 5 litros en el caso de pH 7.5. Este tipo de composiciones presentan problemas de reducida liberación intestinal y consecuentemente reducida biodisponibilidad. En cambio, la composición de la presente invención presenta un perfil de disolución más rápido en medio alcalino que en medio ácido.
Por estos motivos, se proyectó encontrar una composición que cumpliera con estos requisitos superando los inconvenientes anteriores, lo que dio lugar a la presente invención. Los resultados obtenidos han sido muy beneficiosos ya que se ha logrado disponer de una composición de liberación pulsátil de sildenafil que provee un adecuado nivel de disolución ¡n-vivo, en particular en un medio alcalino como es el del intestino. Luego de múltiples ensayos, se ha encontrado que la composición de la presente invención supera los problemas de baja solubilidad en medio alcalino, mediante el uso de partículas conteniendo sildenafil junto a un agente superdesintegrante, recubiertas con una membrana que combina polímeros de solubilidad pH-independientes con polímeros de solubilidad pH-dependientes.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención se refiere a composiciones que contienen sildenafil de liberación pulsátil y al proceso para prepararlas. En particular, la presente invención se refiere a cápsulas de sildenafil de liberación pulsátil que comprenden una fracción de liberación inmediata que contiene 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene 25 a 150 mg de sildenafil, estando la fracción de liberación controlada compuesta por partículas que contienen (a) un agente superdesintegrante, (b) un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente y (c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. Las composiciones de sildenafil de liberación pulsátil de la presente invención, presentan un perfil de disolución de entre 40 y 60% del activo en 30 minutos, entre 60 y 80% del activo a las 3 horas y no menos de 80% en 5 horas al ser medido en un aparato 1 de la USP (cestillas) a 100 rpm en un medio de 900 ml_ de solución 0.01 M de ácido clorhídrico durante las primeras dos horas y el resto de las horas en un medio de pH 6.0 formado por una solución al 0.5% de cloruro de sodio con 1% de lauril sulfato de sodio.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el perfil de disolución in-vitro de las fracciones de liberación inmediata y de liberación controlada del Ejemplo 1.
La figura 2 muestra el perfil de disolución in-vitro de la composición del Ejemplo 1 (cápsulas de liberación pulsátil).
Descripción Detallada de la Invención Las composiciones de la presente invención se preparan de acuerdo al siguiente proceso: 1) elaboración de la fracción de liberación inmediata; 2) elaboración de la fracción de liberación controlada; y 3) llenado de cápsulas con las cantidades requeridas de cada fracción.
Fracción de liberación inmediata La fracción de liberación inmediata está formada por partículas conteniendo sildenafil y puede ser en forma de gránulos, microtabletas o bien polvo para dosificar en cápsulas. En el caso de microtabletas, las mismas se elaboran mediante métodos convencionales conocidos en el arte. Es preferible que sean de diámetro igual o menor a 2.5 mm y de superficie lisa para que puedan ser recubiertas. En el caso de emplear gránulos también es preferible que sean esféricos para que puedan ser recubiertos. Los métodos para la elaboración de gránulos esféricos de liberación inmediata son el método de extrusión-esferonización y el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte. El método de extrusión-esferonización requiere el uso de excipientes deformables, como la celulosa microcristalina, en un elevado porcentaje de la composición impidiendo obtener formulaciones con elevada concentración de sildenafil, por ello es preferible emplear el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte.
El método general de aplicación de sildenafil sobre núcleos inertes consiste en los siguientes pasos: en un reactor de capacidad adecuada agregar etanol, agua purificada o una mezcla de etanol y agua purificada. Agregar un agente aglutinante y mantener en agitación hasta la completa disolución del mismo. Luego, agregar el sildenafil y opcionalmente un agente superdesintegrante y mantener en agitación hasta lograr una dispersión homogénea. Atomizar la suspensión obtenida sobre núcleos inertes empleando un lecho fluido equipado con inserto "wurster" o rotor tangencial. Secar los gránulos obtenidos en estufa de lecho estático o en lecho fluido. Opcionalmente se pueden agregar agentes diluyentes o reguladores del pH en la composición.
Fracción de liberación controlada La fracción de liberación controlada está formada por partículas recubiertas conteniendo sildenafil y puede ser en forma de gránulos recubiertos o microtabletas recubiertas. La elaboración de partículas de sildenafil de liberación controlada comprende las siguientes etapas: (a) elaborar gránulos conteniendo sildenafil y un agente superdesintegrante mediante el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte; alternativamente es posible elaborar microtabletas conteniendo sildenafil y un agente superdesintegrante. (b) preparar una solución o suspensión de recubrimiento conteniendo al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente. (c) atomizar la solución o suspensión de recubrimiento sobre los gránulos o las microtabletas; y (d) secar el recubrimiento La etapa de elaboración de la fracción de liberación controlada que se realiza por el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte que consiste: a) agregar etanol, agua purificada o una mezcla de etanol y agua purificada en un reactor de capacidad adecuada; b) agregar un agente aglutinante y mantener en agitación hasta la completa disolución del mismo; c) agregar el sildenafil y el agente superdesintegrante y mantener en agitación hasta lograr una dispersión homogénea; d) atomizar la suspensión obtenida sobre núcleos inertes empleando un lecho fluido equipado con inserto "wurster" o rotor tangencial; e) secar los gránulos obtenidos en estufa de lecho estático o en lecho fluido; f) preparar una solución o suspensión de recubrimiento compuesta por al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente disueltos o dispersos en un solvente adecuado; g) atomizar la solución o suspensión obtenida empleando un lecho fluido tipo "wurster" o rotor tangencial sobre los gránulos; y h) secar los gránulos recubiertos hasta llegar al peso constante.
Ahora bien, la etapa de elaboración de la fracción de liberación controlada que se realiza por el método de compresión de microtabletas consiste en: a) mezclar el sildenafil, con un diluyente y un superdesintegrante en un mezclador adecuado; b) granular la mezcla empleando una solución de agente aglutinante; c) secar y tamizar el granulado obtenido; d) mezclar con lubricante y comprimir empleando punzones para microtabletas; e) preparar una solución o suspensión de recubrimiento compuesta por al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente disueltos o dispersos en un solvente adecuado; f) atomizar la solución o suspensión obtenida empleando un lecho fluido tipo "wurster" o rotor tangencial sobre las microtabletas; y g) secar las microtabletas recubiertas hasta llegar al peso constante.
Una vez elaborados los gránulos o microtabletas conteniendo sildenafil y un agente superdesintegrante se prepara la solución o suspensión de recubrimiento compuesta por al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente. Para ello se emplea un reactor donde se disuelve o dispersa la mezcla de polímeros en un solvente adecuado, por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, agua o una mezcla de estos solventes. Luego, opcionalmente se puede agregar un agente plastificante. Una vez preparada la solución o suspensión de recubrimiento, la misma es atomizada empleando un lecho fluido tipo "wurster" o rotor tangencial sobre los gránulos o las microtabletas de sildenafil. El recubrimiento, generalmente, requiere ser secado durante varias horas hasta llegar al peso constante. Si se desea, puede ser necesario aplicar una etapa de curado de la membrana de liberación prolongada.
Opcionalmente, los gránulos y las microtabletas pueden contener uno o más excipientes farmacéuticos que cumplan la función de aglutinante, diluyente, núcleo inerte, regulador de pH o lubricante.
Llenado de cápsulas Una vez definido el peso de cada una de las fracciones (liberación inmediata y liberación controlada) que se desea dosificar en cápsulas, es posible realizar una mezcla de dichas fracciones y llenar las cápsulas con dicha mezcla. Para evitar posibles desmezclas, es preferible realizar el encapsulado en un equipo llenador de cápsulas de dos estaciones y dosificar el peso deseado de cada fracción de manera independiente. La relación entre las fracciones generalmente es de 40:60 a 60:40 y preferentemente, es una relación 50:50. Las cápsulas pueden ser cápsulas duras de gelatina, de hipromelosa, de pullulan u otros polímeros similares, preferentemente cápsulas duras de gelatina.
Idealmente, una composición de liberación pulsátil de sildenafil debería ser pequeña y fácil de administrar. Para ello se requiere que el principio activo esté altamente concentrado, por ejemplo a niveles mayores al 45%, o mejor aún mayor al 60% en peso de la composición. Las composiciones de la presente invención permiten concentraciones de sildenafil superiores al 60% en peso de la composición.
Ejemplos representativos de agentes superdesintegrantes son croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio y crospovidona, siendo preferible el uso de crospovidona micronizada. Generalmente el superdesintegrante varía entre el 1 al 10% y es preferentemente, entre 3 y 5% en peso de la composición.
El agente aglutinante es un polímero soluble seleccionado entre hidroxipropilcelulosa (HPC), hipromelosa (HPMC), povidona (PVP), polivinil alcohol (PVA) y oxido de polietileno (PEO). Preferentemente, se emplea HPC de baja viscosidad. La concentración del aglutinante generalmente se ubica entre 0.1 a 5 % en peso de la composición.
Ejemplos representativos de polímeros de recubrimiento insolubles en agua (independiente del pH) son etilcelulosa, polivinilacetato, copolímeros neutrales basados en etilacrilato y metilmetacrilato, copolímeros de amonio metacrilato y similares. Ejemplos representativos de polímeros de solubilidad pH-depend ¡entes incluyen: acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ña lato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, polivinilacetato ftalato, copolímeros del ácido metacrilico, shellac y similares. Preferentemente, se emplea para el recubrimiento una mezcla de copolímero de amonio metacrilato tipo B (Eudragit RS100) y copolímero del ácido metacrilico tipo C (Eudragit L100-55). La relación de polímeros pH dependientes y pH independientes puede variar entre 80:20 y 20:80, preferentemente 60:40. El peso de los polímeros de recubrimiento se encuentra típicamente entre el 2 y 10% del peso total de la composición.
El núcleo inerte es preferentemente esférico. Puede estar compuesto por azúcar, almidón, manitol, xilitol, celulosa microcristalina y ácidos orgánicos, como el ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido cítrico entre otros. El peso del núcleo inerte puede variar entre 1 y 30%. Preferentemente se emplean núcleos inertes de azúcar y almidón que representan entre el 15 y el 20% en peso de la composición.
Ejemplos de plastificantes incluyen: triacetina, tributilcitrato, trietilcitrato, dietilftalato, aceite de castor, dibutilsebacato, monoglicéridos acetilados, triglicéridos de cadena media, y compuestos similares, siendo preferido el uso de triglicéridos de cadena media. El plastificante, generalmente representa entre el 10 y el 20% en peso de los polímeros de recubrimiento.
Opcionalmente, los gránulos pueden contener uno o más excipientes que cumplan la función de diluyentes o reguladores de pH. Ejemplos representativos de diluyentes son: lactosa, almidón, celulosa microcristalina, metilcelulosa, povidona, fosfato de calcio, manitol, sorbitol y gelatina, entre otros. Ejemplos representativos de reguladores de pH son: ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico y el ácido aspártico.
El perfil de disolución de la composición es medido mediante el siguiente procedimiento: Aparato 1 de la USP (Cestillas) a 100 rpm en 900 mi de solución 0.01 M de ácido clorhídrico para las primeras dos horas y las restante horas, en una solución acuosa de pH 6.0 con 1 % de lauril sulfato de sodio y 0.5% de cloruro de sodio (el ajuste de pH se realiza empleando una solución 0.01 M de ácido clorhídrico, en caso de ser necesario). Las cápsulas de la presente invención liberan, al ser medidas empleando el procedimiento descripto anteriormente, entre 40 y 60% del activo en 30 minutos, entre 60 y 80% del activo en 3 horas y no menos de 80 % en 5 horas.
Como se manifiesta en los ejemplos de realización incluidos posteriormente, se efectuaron pruebas de disolución de las composiciones de liberación pulsátil de la presente invención y se compararon con composiciones descriptas en el arte previo. Se determinó la disolución en dos sistemas, sin cambio de pH y con cambio de pH. El primer sistema (sin cambio de pH) fue realizado en 900 mi de solución 0.01 M de ácido clorhídrico en un aparato de disolución 1 de la USP (cestillas) a 100 rpm. El segundo sistema de disolución (con cambio de pH) fue medido en el mismo equipo empleando para las primeras dos horas un medio de solución 0.01 M de ácido clorhídrico y para las restantes horas una solución acuosa de pH 6.0 con 1 % de lauril sulfato de sodio y 0.5% de cloruro de sodio (el ajuste de pH se realizó empleando una solución 0.01 M de ácido clorhídrico en caso de ser necesario).
Se demostró que, empleando la composición de liberación pulsátil de la presente invención, se obtiene un perfil de disolución que resulta más rápido en medio alcalino que en medio ácido.
EJEMPLOS DE REALIZACION Ejemplo 1 Cápsulas conteniendo una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación controlada, conteniendo un agente superdesintegrante y un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente (Eudragit L100-55) y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente (Eudragit RS100).
Tabla 1 - Contenido por cápsula Conclusión: El contenido de citrato de sildenafil es mayor al 65% del peso de la composición.
Preparación de la composición En primer lugar, se preparó la suspensión conteniendo citrato de sildenafil de la siguiente manera: en un reactor de capacidad adecuada se colocó una mezcla de etanol y agua purificada en partes iguales. Se agregó povidona K30 y se mantuvo en agitación hasta la completa disolución de la misma. Luego se agregó el citrato de sildenafil y la crospovidona micronizada y se mantuvo en agitación hasta lograr una dispersión homogénea. La suspensión obtenida fue atomizada sobre esferas de azúcar y almidón empleando un lecho fluido equipado con rotor tangencial marca Vector modelo FL-M-1 equipado con rotor tangencial de 9 pulgadas y bajo las siguientes condiciones operativas: temperatura de aire 29°C, caudal de aire 22 cfm, velocidad del rotor 330 rpm, presión de atomización 13 psi, velocidad de bomba peristáltica 19 rpm. Los gránulos obtenidos se secaron en estufa de lecho estático a una temperatura de 40 °C durante 20 horas. Los gránulos preparados fueron separados en dos fracciones de igual tamaño, mitad para la fracción de liberación inmediata y mitad para la fracción de liberación controlada. Para el recubrimiento de liberación controlada, se preparó una solución de recubrimiento compuesta por una mezcla en etanol de Eudragit L100-55 y Eudragit RS100 en una relación de sólidos 60:40 plastificada con Miglyol 812N y se aplicó la misma sobre gránulos de liberación inmediata empleando un lecho fluido marca Vector equipado con inserto "wurster" de 6 pulgadas bajo las siguientes condiciones operativas: temperatura de aire de entrada 40° C, caudal de aire 100 cfm, presión de atomización 15 psi, velocidad de bomba peristáltica 10 rpm. Los gránulos fueron secados en estufa de lecho estático a 40° C durante 5 horas.
El encapsulado fue realizado en un equipo llenador de cápsulas automático marca MG2 equipado con dos estaciones. Se llenaron cápsulas duras de gelatina tamaño 2 con gránulos de liberación inmediata conteniendo el equivalente a 50 mg de sildenafil base y gránulos de liberación controlada conteniendo el equivalente a 50 mg de sildenafil base, llegando a un peso total de llenado de 214 mg por cápsula conteniendo 140 mg de citrato de sildenafil.
Tabla 2- Disolución de la fracción de liberación inmediata del ejemplo 1 Conclusión: La fracción de liberación inmediata libera la totalidad del contenido de sildenafil en 30 minutos.
Tabla 3 - Disolución de la fracción de liberación controlada del ejemplo 1 Sistema 2 (cambio de pH) 30 min 0% 3h 45% 5h 99% Conclusión: La fracción de liberación controlada libera el sildenafil de manera gradual.
Tabla 4 - Disolución de las cápsulas de liberación pulsátil del ejemplo 1 Conclusión: La composición logra, en ambos medios, una disolución completa (mayor al 80%) luego de 5 horas. El porcentaje disuelto en el sistema 2 (cambio de medio) es mayor al porcentaje disuelto por la composición en el sistema 1 (pH acido).
Ejemplo Comparativo A (composición de acuerdo al arte previo) Cápsulas conteniendo una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación controlada, sin agente superdesintegrante y recubiertos por una mezcla de polímeros insolubles (Eudragit RL100 y Eudragit RS 00).
Tabla 5 - Contenido por cápsula Preparación de la composición Se empleó el mismo método de elaboración de gránulos de liberación inmediata del ejemplo 1 pero sin utilizar agente superdesintegrante. Los gránulos de liberación controlada fueron recubiertos con mezcla de Eudragit RL100 y RS100 en partes iguales plastificados con trietilcitrato.
Tabla 6- Disolución de las cápsulas del ejemplo comparativo A Conclusión: La composición del ejemplo comparativo no logra una disolución completa luego de 5 horas en el sistema 2 (cambio de pH).
Ejemplo 2 Cápsulas conteniendo una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación controlada, conteniendo un agente superdesintegrante y un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente (HP-55) y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente (Ethocel).
Tabla 7 - Contenido por cápsula Ingrediente Fundón mg / dosis % Citrato de Siídenafii Principio Activo 140.5 66.0% Esteras de azúcar / almidón Núcleo inerte (500-600 mícrones) 41.5 19.5% Plasdone 29-32 (Povidona K30) Aglutinante 15.1 7.1% Kollidon CL (Crospovidona) Su perdesíntegrante 8.2 3.8% HP-55 Membrana pH (Hidroxipropilmetitcelulosa dependiente 4.2 2.0% ftalato) Membrana pH Ethocel 20 (Etilcelulosa N20) independiente 2.8 1.3% igtyol 812 N (Triglicéridos de cadena media) Plastificante 0.7 0.3% Total 213.0 100.0% Conclusión: El contenido de citrato de sildenafil es mayor al 65% del peso de la composición.
Preparación de la composición Se empleó el mismo método de elaboración de microgránulos de liberación inmediata del ejemplo 1. Los gránulos de liberación controlada fueron recubiertos con mezcla de Etilcelulosa N20 e Hidroxipropilmetilcelulosa ftalato en una relación 40:60. El solvente empleado para disolver los polímeros fue etanol.
Tabla 8 - Disolución de las cápsulas del Ejemplo 2 Conclusión: La composición logra, en ambos medios, una disolución completa (mayor al 80%) luego de 5 horas. El porcentaje disuelto en el sistema 2 (cambio de medio) es mayor al porcentaje disuelto por la composición en el sistema 1 (pH ácido).
Ejemplo 3 Cápsulas conteniendo microtabletas de liberación inmediata y microtabletas de liberación controlada, conteniendo un agente superdesintegrante y un recubrimiento formado por una mezcla de polímeros de solubilidad pH-dependientes y pH-independientes.
Tabla 9 - Contenido por cápsula Preparación de la composición Las microtabletas fueron preparadas con los siguientes pasos: se mezcló el citrato de sildenafil, la celulosa microcristalina y la crospovidona en un mezclador tipo "high shear mixer" durante 10 minutos. Se granuló la mezcla en el mismo equipo empleando la povidona en solución acuosa al 10%. Los granulos obtenidos fueron secados en estufa de lecho estático a 40° C durante 4 horas. Los gránulos secos fueron tamizados por un tamiz de 1 mm y finalmente, fueron mezclados con el estearato de magnesio durante 3 minutos. La mezcla fue comprimida en tabletas, empleando un equipo marca Riva equipado con punzones para microtabletas. Cada punzón produce 20 microtabletas de 2 mm de diámetro y una altura aproximada de 1.5 mm.
Las microtabletas preparadas fueron separadas en dos fracciones de igual tamaño, mitad para la fracción de liberación inmediata y mitad para la fracción de liberación controlada. Para el recubrimiento de liberación controlada, se preparó una solución de recubrimiento compuesta por una mezcla en etanol de Eudragit L 00-55 y Eudragit RS100 en una relación de sólidos 60:40 plastificada con Miglyol 812N. Las microtabletas fueron recubiertas con la solución de recubrimiento empleando un lecho fluido marca Vector equipado con inserto "wurster" de 6 pulgadas bajo las siguientes condiciones operativas: temperatura de aire de entrada 40° C, caudal de aire 100 cfm, presión de atomización 15 psi, velocidad de bomba peristáltica 10 rpm. Las microtabletas recubiertas fueron secadas en el mismo equipo de lecho fluido a 40° C durante 3 horas.
Se llenaron manualmente cápsulas duras de gelatina tamaño 1 con microtabletas de liberación inmediata conteniendo el equivalente a 50 mg de sildenafil base y microtabletas de liberación controlada conteniendo el equivalente a 50 mg de sildenafil base, llegando a un peso total de llenado de 263 mg por cápsula conteniendo 140 mg de citrato de sildenafil.
Tabla 10 - Disolución de las cápsulas del Ejemplo 3 Conclusión: La composición logra, en ambos medios, una disolución completa (mayor al 80%) luego de 5 horas. El porcentaje disuelto en el sistema 2 (cambio de medio) es mayor al porcentaje disuelto por la composición en el sistema 1 (pH ácido).
Ejemplo 4 Preparación de cápsulas con distintas dosis terapéuticamente relevantes Se emplearon los gránulos de liberación inmediata y de liberación controlada del Ejemplo 1 para llenar cápsulas. Las cápsulas empleadas fueron cápsulas rígidas de gelatina coni-snap provistas por Capsugel.
Dosis 100 150 200 250 30 mg 50 mg 75 mg (equivalente Sildenafil base) mg mg mg mg Sildenafil de Liberación 5 25 30 50 50 100 100 Inmediata (mg) Sildenafil de Liberación 25 25 45 50 100 00 150 Controlada (mg) Total por cápsula (mg) 30 50 75 100 150 200 250 Peso de la fracción de 10,3 Liberación Inmediata (mg) 51.3 61 ,6 102,6 102,6 205,2 205,2 Peso de la fracción de 55,7 55,7 100,3 111 ,4 222,8 222 8 334,2 Liberación Controlada (mg) Peso total dosificado 66,0 107,0 161 ,9 214,0 325,4 428,0 539,4 en cápsula (mg) Tamaño de cápsula 3 3 3 2 0 Oel 00 Conclusión: Empleando cápsulas rígidas de gelatina convencionales es posible dosificar el sildenafil en un rango de terapéuticamente relevante de 30 mg a 250 mg. Las composiciones ensayadas comprenden una fracción de liberación inmediata que contiene de 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene de 25 a 150 mg de sildenafil.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica de sildenafil de liberación pulsátil caracterizada porque comprende una fracción de liberación inmediata que contiene 5 a 100 mg de sildenafil y una fracción de liberación controlada que contiene 25 a 150 mg de sildenafil, estando la fracción de liberación controlada compuesta por partículas recubiertas que contienen (a) un agente superdesintegrante, (b) un recubrimiento formado por al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente y al menos un polímero de solubilidad pH-independiente y (c) opcionalmente, otros excipientes farmacéuticos.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque contiene niveles mayores al 45 % en peso de sildenafil, preferentemente niveles mayores al 60% en peso.
3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque las partículas recubiertas son gránulos esféricos o microtabletas.
4. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente superdesintegrante se selecciona entre croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio y crospovidona.
5. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque los polímeros de solubilidad pH-dependiente se seleccionan entre acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, polivinilacetato ftalato y copolímeros del ácido metacrilico.
6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque los polímeros de solubilidad pH-independiente se seleccionan entre copolímeros de amonio metacrilato, etilcelulosa, polivinilacetato y copolímeros neutrales basados en etilacrilato y metilmetacrilato.
7. Una composición de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque el superdesintegrante es crospovidona.
8. Una composición de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero de solubilidad pH-dependiente es copolímero del ácido metacrílico tipo C (Eudragit L100-55).
9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizada porque el polímero de solubilidad pH-independiente es copolímero de amonio metacrilato tipo B (Eudragit RS100).
10. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque cuando se mide la disolución del sildenafil de dicha composición en un aparato 1 de la USP (cestillas), a 100 rpm en un medio de 900 mi de solución 0.01 M de ácido clorhídrico durante dos horas y las restantes horas en un medio de pH 6.0 formado por una solución al 0.5% de cloruro de sodio con 1 % de lauril sulfato, el porcentaje disuelto es entre 40 y 60% en 30 minutos, entre 60 y 80% en 3 horas y no menos de 80 % en 5 horas.
1 1. El proceso para preparar la composición de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende las etapas de: 1 ) elaborar una fracción de liberación inmediata, 2) elaborar una fracción de liberación controlada y 3) llenar cápsulas con las cantidades requeridas de cada fracción.
12. El proceso de acuerdo a la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la etapa de elaboración de la fracción de liberación controlada se realiza por el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte.
13. El proceso de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado porque el método de aplicación del activo sobre un núcleo inerte consiste en: a) agregar etanol, agua purificada o una mezcla de etanol y agua purificada en un reactor de capacidad adecuada; b) agregar un agente aglutinante y mantener en agitación hasta la completa disolución del mismo; c) agregar el sildenafil y el agente superdesintegrante y mantener en agitación hasta lograr una dispersión homogénea; d) atomizar la suspensión obtenida sobre núcleos inertes empleando un lecho fluido equipado con inserto "wurster" o rotor tangencial; e) secar los gránulos obtenidos en estufa de lecho estático o en lecho fluido; f) preparar una solución o suspensión de recubrimiento compuesta por al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente disueltos o dispersos en un solvente adecuado; g) atomizar la solución o suspensión obtenida empleando un lecho fluido tipo "wurster" o rotor tangencial sobre los gránulos; y h) secar los gránulos recubiertos hasta llegar al peso constante.
14. El proceso de acuerdo a la reivindicación 11 , caracterizado porque la etapa de elaborar la fracción de liberación controlada se realiza por el método de compresión de microtabletas.
15. El proceso de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizado porque el método de compresión de microtabletas consiste en: a) mezclar el sildenafil, con un diluyente y un superdesintegrante en un mezclador adecuado; b) granular la mezcla empleando una solución de agente aglutinante; c) secar y tamizar el granulado obtenido; d) mezclar con lubricante y comprimir empleando punzones para microtabletas; e) preparar una solución o suspensión de recubrimiento compuesta por al menos un polímero de solubilidad pH independiente y al menos un polímero de solubilidad pH dependiente disueltos o dispersos en un solvente adecuado; f) atomizar la solución o suspensión obtenida empleando un lecho fluido tipo "wurster" o rotor tangencial sobre las microtabletas; y g) secar las microtabletas recubiertas hasta llegar al peso constante.
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