MX2010014125A - Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de p13k. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I: (ver fórmula I) en donde R1, R2, CY, Y1, Y2, X1, X2, y X3 son como se describen en la especificación. Los compuestos son inhibidores de PI3K y son de este modo útiles para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE TIOFENO O TIAZOL Y SU USO COMO INHIBIDORES DE P13K ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3) es una inasas lípidas que fosforilan fosfatidilinosit ión 3' del anillo inositol . La PI3K está compre s clases de genes, que incluyen Clase IA, IB, II as de estas clases contienen varias isoformas ( gelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 ado a la complejidad de esta familia está el la PI3K funciona como heterodímeros , que comp io catalítico y un dominio regulador. La familia estructuralmente relacionada con un grupo más g os y cinasa de proteína serina/treonina conoci cinasas similares a fosfatidilinositol 3-cinasa Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 man et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (20 modo, la hiper-activación de PI3K está asociad o de trastornos hiper-proliferativos , inflama ovasculares ; que incluyen cáncer, inflam medad cardiovascular.

Existe un número de aberraciones genét cen a señalización de PI3K constitutiva; que iones de inactivación en el PI3K mismo (Henness e Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); rev et al., Nature Reviews Cáncer 5:921-9 (200 sado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11-22 ( inas cinasas del receptor corriente arriba (rev et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 como también mutaciones de inactivación en sor del tumor (revisado en Cully et al., Nature o de esta invención pueden tener un éutico incluyen tumores benignos y malignos y iversos linajes, que incluyen pero no se 1 íos derivados de colon (Samuels et al., Science ); revisado en Karakas et al., British Journal 455-59 (2006) ) , hígado (revisado en Karakas sh Journal of Cáncer 94: 455-59 (2006)), sado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug -1004 (2005)), estómago (Samuels et al., Scienc ); revisado en Karakas et. al., British Journal 455-59 (2006)), esófago (Phillips et al., Inte al of Cáncer 118:2644-6 (2006)); páncreas (rev ard Nature Reviews Cáncer 3:11-22 (2003) sado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug -1004 (2005)), próstata (revisado en Hennessy e Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), -102 (1999); revisado en Karakas et al., Britis ancer 94: 455-59 (2006)), testículos (Moul et al osomes Cáncer 5:109-18 (1992); Di Vizio et al., 82-94 (2005)), células hematológicas (revi as et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 ssy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4: ) ) , páncreas (revisado en Downward Nature Revie 22 (2003)), tiroides (revisado en Downward ws Cáncer 3:11-22 (2003); revisado en Hennessy e Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); els et al., Science 304:554 (2004); revisado en 1., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (2006)) z-Knowles et al., Cáncer Research 66:7401-7404 ssy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4: )); riñon (revisado en Downward Nature Review 22 (2003) ) y Cabeza y Cuello (revisado en Eng very 5:903-12 (2006); revisado en Rommel et al. ws Imraunology 7:191-201 (2007)), artritis r sado en Rommel et al., Nature Revie s Immunolo (2007) ) ; trastornos de autoinmunidad (revisado e l., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 osis (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-14 ado en Ruckle et al . , Nature Reviews Drug -12 (2006)), hipertensión (revisado en Ruckle e Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), hi iaca (revisado en Proud et al., Cardiovascular 03-13 (2004)), e insuficiencia cardiaca (rev u et al., British Journal of Pharmacology 7)) .

Claramente, podría ser benéfico proporcion idores de PI3K que poseen buenas pr éuticas, especialmente para el tratamiento de t ovasculares. Los compuestos de esta invenci sentados por la fórmula I : o una sal del mismo farmacéuticamente acep : cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno tico Ci-6/ o cicloalifático de 3-10 elementos, en Z se selecciona a partir de una cadena opcionalmente sustituida, -O-, -N (Rla) - , -S-, - -, -C(O)-, -C02-, -C(0)NRla-, -N(Rla)C(0) -N (Rl NRla-, -N (Rla) S (O) 2~ i -OC(0)N(Rla) -N(Rla)C a)S(0)2N(Rla) -, o -OC(O) -; Rla es hidrógeno o un alifático C!_4 opci W se selecciona a partir de una cadena opcionalmente sustituida, -0-, -N (R2a) - , -S-, - -, -0(0)-, -C02-, -C(0)NR2a-, -N(R2a)C(0) -N(R2 NR2a-, -N(R2a)S(0)2-, -0C(0)N(R2a) -, -N(R2a)C a)S(0)2N(R2a) O -0C(0)-.

R2a es hidrógeno o un alifático Ci-4 opci tuido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido sel rtir de alifático Ci_6, cicloalifático de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o heter elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o Xi/ y X3 son cada uno independientemente donde cada incidencia de R6 es independi R7 es un grupo opcionalmente sustituido sel rtir de alifático Ci_6/ cicloalifático de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o Yi es S, O, NR8, en donde R8 es hidróge tico Ci opcionalmente sustituido; Y2 es C, N en donde cada incidencia de R4 es independi o -Ti-R4d, en donde: cada incidencia de R4a, como la val cada incidencia de R4b es independi geno o un grupo opcionalmente sustituido selecc r de alifático Ci_C6, cicloalifático de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o cada incidencia de R4c es independiente! opcionalmente sustituido seleccionado a pa tico Ci-C6, cicloalifático de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o geno o un grupo alifático Ci-ß opcionalmente su Ti es una cadena alquileno 0?-06 opci tuida en donde la cadena alquileno es opci rumpida por -N(R4a)-, -0-, -S-, -S(0)-, -S{0)2-, )0-, -C(0)N(R4a)-, -S(0)2N(R4a) -, -0C(0 a)C(0)-, -N(R4a)S02-, -N(R4a)C(0)0-, -NRa C(0 a)S (0)2N(R4a) -, -0C(0)-, O -C (0) N (R4a) -O- o en donde Tx o una porción del mismo opci n parte de un anillo heterocíclico o cicloalif lementos opcionalmente sustituido; n es 0-6; m es 1 o 2 ; p es 0, 1, o 2; representa un enlace doble o único; y siempre que el compuesto de fórmula I sea nvención pueden ser opcionalmente sustituidos c sustituyentes , tales como se ilustran de manera iormente, o como se ejemplifican por las ases y especies particulares de la invenc iar que la frase "opcionalmente sustituido" cambiablemente con la frase "sustituido o insus eneral, el término "sustituido", sea precedid no "opcionalmente" o no, significa que un geno de la porción designada es reemplazado al de un sustituyente especificado, siempre itución resulte en un compuesto estable o quí ible. El término "sustituible" , cuando se encia a un átomo designado, significa que unido un radical hidrógeno, en el cual el átomo de ser reemplazado con el radical de un sus tuible. A menos que se indique de otro modo, Un compuesto estable o compuesto quí ble es uno en el cual la estructura química ncialmente alterada cuando se mantiene a una te aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente +40 cia de humedad u otras condiciones quí ivas, por al menos una semana, o un compuesto ene su integridad el tiempo suficiente para administración terapéutica o profiláctica a un p La frase "uno o más sustituyentes" como s resente, se refiere a un número de sustituye a desde uno hasta el número máximo de sust les con base en el número de sitios de nibles, siempre que se cubran las condiciones a tabilidad y factibilidad química.

Como se usa en la presente, el pendientemente seleccionado" significa que los no, o azufre" incluye anillos arilo y he alifáticos, heterocíclicos .

Como se usa en la presente, el término "a ye grupos arilo y heteroarilo como se des al abajo y en la presente.

El término walifático" o "grupo alif tico" , n la presente, significa un hidrocarburo Ci~i2 r cadena recta opcionalmente sustituido, o un hid co Ci-12 el cual es completamente saturado o ene una o más unidades de insaturación, pero el aromático (también referido aqu como "car oalif tico" , "cicloalquilo" , o "cicloalquenil ío, grupos alifáticos adecuados incluyen nilo, alquenilo, alquilo cíclicos, nalmente sustituidos e híbridos de los mismo (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alqui a recta o ramificada opcionalmente sustituido q ños un enlace doble y que tiene 2-12, 2-10, 2-8, 2-3 átomos de carbono.

El término "alquinilo" , usado solo o como orción más grande, se refiere a un grupo hidroca a recta o ramificada opcionalmente sustituido q ños un enlace triple y que tiene 2-12, 2-10, 2 o 2-3 átomos de carbono.

Los términos "cicloalifático" , "car ociclilo" , "carbociclo" , o "carbocíclico" , usad o parte de una porción más grande, se refier ma de anillo cicloalifático saturado o pare urado opcionalmente sustituido que tiene desde imadamente 14 átomos de carbono en el anillo. En idades, el grupo cicloalifático es un hid íclico opcionalmente sustituido que tiene 3-uier anillo individual en el sistema bicíclico t s de carbono en el anillo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado opcionalmente sustitui imadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo. Anillos cicloalquilo monocíclicos ej yen ciclopropilo, ciclobutilo, cicl hexilo, y cicloheptilo.

El término "cicloalquenilo" se refiere a u anillo monocíclico o multicíclico no nalmente sustituido que contiene al menos u carbono-carbono y que tiene aproximadamente imadamente 10 átomos de carbono. Anillos ciclo íclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclo loheptenilo .

Los términos nhaloalifático" , "halo uoroetilo, 1,1, 2 -trifluoroetilo, 1,2, 2-trifluoro fluoroetilo , El término "heteroátomo" se refiere a uno no, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (que uier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fó ió; la forma cuaternizada de cualquier nitrógen nitrógeno sustituible de un anillo heterocícl ío N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH lidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustitui Los términos "arilo" y "ar-", usados solo de una porción más grande, por ejemplo, "ar coxi" , o "ariloxialquilo" , se refiere a una po carburo aromático C6-i4 opcionalmente sustitu ende uno a tres anillos aromáticos. Preferiblem arilo es un grupo arilo C6-io. Grupos arilo incl ación, fenilo, naftilo, o antracenilo opci uiera de los cuales es independientemente opci tuido. Preferiblemente, el grupo aralqu 6-10alquiloCi_6, que incluye, sin limitación, ilo, y naftilmetilo .

Los términos "heteroarilo" y "heteroar-" o como parte de una porción más grande, por roaralquilo" , o nheteroaralcoxi" , se refiere ienen 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemen 10 átomos en el anillo; que tiene 6, 10, o 14 e rtados en un arreglo cíclico; y que tienen, a S de carbono, de uno a cinco heteroátomos . oarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o pol riblemente mono-, bi-, o tricíclico, más prefer o bicíclico. El término "heteroátomo" se r geno, oxígeno, o azufre, e incluye cualqui da de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cua antes de grupos heteroarilo incluyen tienilo, lilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tet lilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, t azolilo, tiadiazolilo, piridilo, piri idinilo, pirazinilo, indolizinilo, ridinilo, pteridinilo, indolilo, iso tienilo, benzofuranilo , dibenzofuranilo, in midazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoq inilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalin lizinilo, carbazolilo, acridinilo, fe iazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroqui hidroisoquinolinilo, y pirido [2 , 3 -b] -1,4-oxaz El término "heteroarilo" puede ser cambiablemente con los términos "anillo hete o heteroarilo" , o "heteroaromático" , cualquiera nos incluye anillos que son opcionalmente sus saturado o parcialmente insaturado, y que tiene tomos de carbono, uno o más, preferiblement o, heteroátomos , como se define anteriormente. C on referencia a un átomo en el anillo de un hete rmino "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustitui jemplo, en un anillo saturado o parcialmente i iene 0-3 heteroátomos seleccionados a partir de e o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como ro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) , o irrolidinilo -sustituido) .

Un anillo heterocíclico puede ser unido a nte en cualquier heteroátomo o átomo de car ta en una estructura estable y cualquiera de lo l anillo puede ser opcionalmente sustituido. Eje radicales heterocíclicos saturados o pare urados incluyen, sin limitación, tetrahidrof tuidas, Adicionalmente, un anillo heterocíclico ye grupos en los cuales el anillo heterocl nado a uno o más anillos arilo.

Como se usa en la presente, el ialmente insaturado" se refiere a una porción de incluye al menos un enlace doble o triple e s en el anillo. En término "parcialmente in propuesto para abarcar anillos que tienen ples de insaturación, pero no se pretende ones aromáticas (por ejemplo, arilo o heteroaril fine aquí.

El término "alquileno" se refiere a u lo bivalente. Una "cadena alquileno7' es u etileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es u o positivo, preferiblemente desde 1 hasta 6, 4, desde 1 hasta 3, desde 1 hasta 2, o desde 2 formar un anillo de 3-7 elementos. Los sust n estar en los mismos o diferentes átomos.

Una cadena alquileno también pue nalmente interrumpida por un grupo funcional . Uñ leno es "interrumpida" por un grupo funcional c d de metileno integral es interrumpida por onal . Ejemplos de "interrupción de grupos func escritos en la especificación y reivindicaciones Para propósitos de claridad, todos los entes descritos en la presente, que incluy lo, enlazadores de cadena alquileno iormente, están propuestos para ser leídos de i erecha, con una lectura de izquierda a spondiente de la fórmula o estructura en la cual riable .

Un grupo arilo (que incluye aralquilo, )2, -NR+C(0)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C (O) N (R+) 2 , -NR+C{ ) C(=NR+) -N(R+) 2/ -N (R+) C ( =NR+) -R°, -NR+C02R+, -02N(R+)2/ -0-C(0)R+/ -0-C02R+, -OC (O) N (R+) 2 , R°, -C02R+, -C(0)-C(0)R+, -C(0)N{R+)2/ -C( N(R+) -OR+, -C(0)N(R+)C(=NR+ )C(=NR+) -N(R+) ~C(0)R+, -C(=NR+) -N(R+)2/ -C(= ) -N(R+) 2, . -C(=NR+) -N(R+) -OR+, - C (R° ) =N-OR+ , -P (OR+)2, -0-P(0)-OR\ y -P (O) (NR+) -N (R+) 2 , en d endientemente, es hidrógeno o un grupo alifático oarilo, cicloalif tico, o heterociclilo opci tuido, o dos incidencias independientes de R+ so njunto con su(s) átomo (s) de intervención para f o arilo, heteroarilo, cicloalifático o heteroci elementos opcionalmente sustituido. Cada R° es tico, arilo, heteroarilo, cicloalifático o hete nalmente sustituido. yen los siguientes: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, C(0)R*, =N-NHC02R° =N-NHS02R° o =N-R* en dond e anteriormente, y cada R* es independi cionado a partir de hidrógeno o un grupo alifá nalmente sustituido.

Además de los sustituyentes definidos ante la presente, sustituyentes opcionales en el nitr illo heterocíclico no aromático también incluy eneral seleccionados a partir de -R+, -N(R+)2/ 0R+, -C(0)C(0)R\ -C(0) CH2C(0)R\ -S(0)2R+, -S( N(R+)2/ -C(=NH) -N(R+)2, o -N (R+) S (O) 2R+; en donde fine anteriormente. Un átomo de nitrógeno del a nillo heteroarilo o heterocíclico no aromático ser oxidado para formar el compuesto N-hidro correspondiente. Un ejemplo no limitante oarilo que tiene un átomo de nitrógeno en e geno, oxígeno, o azufre, arilo de 6-10 elem oarilo de 5-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de ni no, o azufre.

Anillos ejemplares que se forman cua encias independientes de R+ (o cualquier otra armente definida en la especificación y reivindi a presente), se toman junto con su(s) áto vención incluyen, pero no se limitan a los si os incidencias independientes de R+ (o cualqu ble similarmente definida en la especific ndicaciones de la presente) que se unen al mismo oman junto con tal átomo para formar un añi ío, N(R+)2, en donde ambas incidencias de R+ con el átomo de nitrógeno para formar u idin-l-ilo, piperazin-l-ilo, o morfolin-4 - ilo; ontiene oxígeno de 6 elementos fusionado Se apreciará que una variedad de otros ejemplo, anillos espiro y puenteados) se puede o dos incidencias independientes de R+ (o cualqu ble similarmente definida en la especific ndicaciones de la presente) se toman junto c (s) de intervención y que los ejemplos de iormente no están propuestos para ser limitantes.

A menos que se declare de otro modo, est sentadas aquí significan incluir todas las ricas (por ejemplo, enantiomérica , diasteromé trica (o conformacional ) ) de la estructura; por configuraciones R y S para cada centro asi ros de doble enlace (Z) y (E) , e rmacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, átomos isotópicamente enriquecidos. Por estos que tienen las presentes estructuras exce eemplazo de hidrógeno por deuterio o triti lazo de un carbono por un carbono enriquecido-13 dentro del alcance de esta invención. Tales c útiles, por ejemplo, como herramientas analí s en ensayos biológicos .

Se entiende que, cuando un compuesto descri eños un centro quiral, la presente invención a iómero libre de inhibidor a partir del isómer spondiente, mezcla racémica del inhibidor y uecidas en un enantiómero con relación a su o correspondiente. Cuando una mezcla es enriqu nantiómero con relación a sus isómeros ópti as contienen, por ejemplo, un exceso enantioméri 50%, 75%, 90%, 95% 99% O 99.5%. ática; o cromatografía líquida o de gas-líqui nte quiral, por ejemplo en un soporte quiral por e con un ligando quiral unido o en la presenc nte quiral. En donde el enantiómero deseado se c tra entidad química por uno de los procedimi ación descritos anteriormente, se requiere u onal para liberar la forma enantiomérica nativamente, enantiómeros específicos pued tizados por síntesis asimétrica usando amente activos, sustratos, catalizadores o solv rtiendo un enantiómero en el otro por transf tric .

Cuando un compuesto descrito tiene al m os quirales, la presente invención aba ereómero libre de otros diastereómeros , un ereómeros libres de otros pares diastere ereoméricos representados o referenciados con re diastereómeros o par (es) diastereoméricos esto, por ejemplo, por un exceso molar de al me 90%, 95%, 99% O 99.5%.

Los pares diastereoisoméricos pueden ser métodos conocidos por aquellos expertos en la ejemplo, cromatografía o cristalización iómeros individuales dentro de cada par pu ados como se describe anteriormente. Proce íficos para cromatográficamente separar ereoméricos de precursores usados en la prepar estos descritos en la presente se proporciona los de la presente. 3. Descripción de Compuestos Ejemplares : En ciertas modalidades, para compuestos de (e) n es 0-2; o (f) R4 es -R4a.

En algunas modalidades, un compuesto de la representado por: En aún otras modalidades, R2 es un cicloali eno, -CN, -N02, -R9c, -N(R9b)2, -0R9b, -SR9c, -S ( 9b, -C(0)0R9b, -C(0)N(R9b)2, -S(0)2N(R9b)2, -0C(0)N ) C (O) R9b, -N (R9e) S02R9C, -N (R9e) C (O) OR9b, -N (R9e) C ( (R9e) S02N (R9b) 2, o dos incidencias de R9b, tomadas j omo de nitrógeno al cual están unidos, forman u ociclilo de 4-7 elementos opcionalmente sustit 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a p geno, oxígeno, o azufre; cada incidencia de R es independie geno o un grupo opcionalmente sustituido selecc r de Ci_C6 alifático, cicloalifático de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o geno u opcionalmente sustituido a par alifático de 3-10 elementos, heterociclilo ntos que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o de 6-10 elementos, o heteroarilo de 5-10 eleme 1-5 heteroátomos seleccionados independient r de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada incidencia de R9e es independi geno o un grupo alif tico Ci_6 opcionalmente sust cada incidencia de V2 es independi e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, N(R9e)-, -S(0)2N(R9e) -, -OC(0)N(R9e) -, -N (R e)S02-, -N(R9e)C(0)0-, -N ReC(0)N(R9e) -, -N(R9e)S ) -, O -C(0)N(R9e) -O- ; y T2 es una cadena alquileno Ci-C6 opci tuida en donde la cadena alquileno es opci II en donde R1 es CN o H.

En aún otras modalidades, R2 es un cicloalif elementos opcionalmente sustituido, heterocicli elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o de 6-10 elementos, o heteroarilo de 5-10 eleme 1-5 heteroátomos seleccionados independient r de nitrógeno, oxígeno, o azufre; n es 0-2; y R4 es -R4a.

II-D ll-E En todavía otras modalidades, para c itos directamente arriba, R2 es un cicloalifátic ntos, heterociclilo de 4-10 elementos que t oátomos seleccionados independientemente a p geno, oxígeno, o azufre, arilo de 6-10 elem oarilo de 5-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, opcionalmente sustituido encias independientes de R9, en donde R9 es -R9a, -T2-R9d, y: cada incidencia de R es independi geno o un grupo opcionalmente sustituido selecc r de alifático Ci-C6/ cicloalif tico de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o cada incidencia de R9c es independiente opcionalmente sustituido seleccionado a p tico Ci-C6/ cicloalifático de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o geno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sust cada incidencia de V2 es independi e)-, -O-, -S-, -S(0)-, -S<0)2-, -C(O)-, N(R9e)-, -S (O) 2N(R9e) - , -OC(0)N(R9e) -, -N(R e)S02-, -N (R9e) C (0) 0- , -N R9eC{0)N(R9e) -, -N(R9e)S ) -, o -C(0)N(R9e) -0-; y T2 es una cadena alquileno Ci-C6 opci tuida en donde la cadena alquileno es opci rumpida por -N (R7a) - , -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, )0-, -C(0)N(R7a) -, -S (0)2N(R7a) - , -0C(0 )C{0)-, -N(R7a)S02-, -N(R7a)C(0)0-, -NR7a C(0 )S (0)2N(R7a) -0C(0)-, o -C (O) N (R7a) -O- o en donde T3 o una porción del mismo opci n parte de un anillo heterociclico o cicloalif lementos opcionalmente sustituido.

En aún otras modalidades, R2 es un grup alquilo d-3, -NHC (O) alquilo ¾-3? -NHC (O) NHalqu )2alquilo Ci_3, o -COH.

La Tabla 1 siguiente representa ciertos c lares de fórmula I: 1: Compuestos Ejemplares de Fórmula I: - (2, -diclorofenil) -5- (4H- 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2 -mo 4-triazol-3-il) - 1 , 3 - tiazol-2- il-5- [4- (trifluorometil) - orfolina imidazol-2- il] iofen-3- carbonitrilo 2 , 4-diclorofenil) -2-tetrahidro- 4-yodo-2-morfolin-4-il-5- iran-4-il) -5- (4H-1,2,4- tetrazol-5-il) tiofen-3-azol- 3 - il) tiofen-3 -carbonitrilo carbonitrilo 2 , 4 -dicloro enil) -2- [ Í2R) - 4 -yodo-2 -morfolin-4-il-5- 1,2, 4-triazol-3 -il) tiofen uorometil) morfolin-4 - il] carbonitrilo , 4-triazol-3-il) tiofen- 3 bonitrilo H3Q , -diclorofenil) -2- [2- 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2- [ (2 orometil) morfolin-4-il] -5- (4H- dimetilmorfolin-4-il] -5- (4 4 -triazol- 3 -il) tiofen-3- triazol- 3 - il) tiofen-3 -carb onitrilo , 4 -diclorofenil) -5- (4-metil-lH- 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2- (2, azol-2-il) - 2 -morfolin-4 - ofen-3 -carbonitrilo dimetilmorfolin-4-il) -5- (4 triazol- 3 - il) tiofen-3-carb 3 -metoxifenil) - 2 -morfolin-4 - il- 4- [2 -cloro-4 - 4H-1, 2, 4-triazol-3-il) tiofen-3- (trifluorometil ) fenil] -2 bonitrilo 4-Í1-5- (4H-1, 2, 4-triazol il) tiofen-3-carbonitrilo 2 ,4 -diclorofenil) -5- (1H- 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2- [ (2 dazol-5-il) -2-morfolin-4- {hidroximetil) morfolin-4 - i iofen-3 -carbonit ilo (4H-1, 2, 4-triazol- 3- il) tio carbonitrilo .Cl 24 2 , 4-diclorofenil) -2-morfolin-4- Acetato de 2- {4- [3-ciano-4 5- ( lH-tetrazol- 5 -il) tiofen-3- diclorofenil) -5- (4H-1, 2, 4- bonitrilo 3-il) -2-tienil] morfolin-2- , 4 -diclorofenil) -2-morfolin-4- 4- (2, 4-diclorofenil) -2- ( (3 5- (4H-1, 2,4-triazol-3- 3 , 5-dimetilmorfolin-4 - il] - t ofen-3-carbonitrilo 1, 2, - triazol-3-il) tiofen- carbonitrilo , 4-diclorofenil) -5- {4-metil- 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2- [ irazol- 5- il) -2 -morfolin-4 - ( fluorome i 1 ) morfolin- 4 - iofen- 3 -carbonitrilo imidazol-2- il) tiofen-3- carbonitrilo tato de {4- [3-ciano-4- (2 , 4- 4- (2,4-diclorofenil) -2- [ (2 lorofenil) -5- (4H-1, 2 , 4-triazol- 1) -2-tienil] morfolin-2-il}metil ( fluorometil) morfolin-4- il 1,2, 4-triazol-3-il) tiofen- carbonitrilo 35 36 -diclorofenil) -2- [ (2R) -2- 4- (2, 4-diclorofenil) -2- [2- ( orfolin-4-il] -5- (4H-1,2,4- hidroxietil)morfolin-4-il] - ol-3-il) tiofen-3 -carbonitrilo 1, 2, 4-triazol-3-il) tiofen-3 carbonitrilo 4. Métodos Sintéticos Generales e Intermedi Los compuestos de la presente invención pu rados por métodos conocidos por uno de aria en la técnica y/o por referencia a los esq ión mostrados abajo y los ejemplos sintéti n. Rutas sintéticas ejemplares se exponen ¡i ív El Esquema de reacción 1 anterior muestra al para preparar compuestos de fórmula (vii) . ra en el Esquema de reacción 1, la conversió tuidos (Método C) . Los ésteres iv pue lizados usando una base adecuada, tal como ciones acuosas usando cosolventes, tales como T proporcionar ácidos carboxílicos v (Método s vi se pueden obtener por acoplamiento de comp moníaco usando un reactivo de acoplamiento adec EDCI y HOBT en DCM (Método E) . El tratam estos vi con DMFDMA bajo irradiación de m rciona intermediarios de enaminas, que son tran iazoles vii usando hidrazina en ácido acét iación de microondas.

Esquema de reacción 2: Síntesis alternati -5-morfolin-4-iltiofen-2 -triazoles 3 -sustituidos Método E lfona xi usando un oxidante apropiado, tal como (Método I) . El desplazamiento de una sulfona o morfolina en THF a temperatura elevada (Métod xii. El acoplamiento Suzuki del último compu s borónicos se logra usando un catalizador a como Pd(PPh3)4/ en la presencia de una base adec carbonato de sodio en mezcla de DME-ag ciones de microondas para proporcionar compu la iv (Método K) . La transformación de éster oles vii se lleva a cabo como se describe en el acción 1.

Esquema de reacción 3: Ruta alternativa sis de 4 -ciano-3-aril-5- (morfolina-4-il) xamidas sustituidas ?? nte adecuado, tal como mCPBA en DCM (Método o compuesto es sometido a condiciones de aco i con una combinación apropiada de ácido aril e de PD, tal como Pd(dba)2, ligando, tal como d base, tal como fosfato de potasio en mezcla de MA bajo irradiación de microondas para proporc mediario avanzado de fórmula xvi (Método miento de sulfonas xvi con morfolinas sustituid temperatura elevada proporciona amidas de la (Método N) . La transformación de amidas xvii a se lleva a cabo como se describe en el Es ión 1.

Esquema de reacción 4 : Ruta general p sis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofen-2-imidaz tuidos ra en el Esquema de reacción 4, el ácido v se t ndiamina Boc protegida usando condició amiento estándar, tales como EDCI y HOBt en protector es removido usando un ácido apropi ío TFA en DC para dar amida xviii (Método zación de xviii se logra usando condiciones a jemplo P0C13 (Método P) y el dihidroimidazol fo ida a imidazol xx usando un método oxidativo omo oxidación Swern (Método Q) .

Esquema de reacción 5: Síntesis alternati -5-morfolin-4 -iltiofen-2 -imidazoles 3 - sustituido xxi ilhidroxilamina y reducción subsecuente de eb formada con DIBAL (Método R) . El alde ces se trata con diamina y yodo (Método S) par roimidazol xix, el cual se oxida a imidazol xx o oxidante adecuado, tal como oxidación Swern Esquema de reacción 6 : Ruta general sis de 4-ciano-5-morfolin-4 -iltiofen-2-imi tuidos a xxii entonces se trata con bromo en ácido acét iación de microondas (Método U) para mocetona xxiii, la cual se reduce a bromocet o un método adecuado, tal como fosfato dietíli tal como TEA (Método V) . El tratamiento de mida bajo irradiación de microondas proporc zol final xxv (Método ) .

Esquema de reacción 7 : Ruta general p sis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofen-2-piraz tuidos Esquema de reacción 7 anterior muestra tuidos El Esquema de reacción 8 anterior muestra al para preparar compuestos de la fórmula {xxvii estra en el Esquema de reacción 8, la amida vi na fuente de azida, por ejemplo azida de sodio Lewis adecuado, por ejemplo tetracloruro de si solvente apropiado, tal como acetonitrilo p zol xxvii (Método Y) .

Esquema de reacción 9 : Ruta general p sis de 4-ciano-5-dihidropiran-4-iltiofen-2-tria tuidos 53 uestra en el Esquema de reacción 9, la sulfo con dimetoxibencilamina usando condiciones a jemplo TEA en THF a temperatura elevada. El aco i del último compuesto con ácidos borónicos o un catalizador apropiado, tal como Pd(PPh3)4 ncía de una base adecuada, tal como carbonado ezcla de DME-agua bajo condiciones de microon rcionar compuestos de fórmula xxix (Método otección del grupo dimetoxibencilo se logra con ado, tal como TFA en DCM (Método AA) . Las am ces son sometidas a reacción Sandmeyer usando iados, tales como yoduro de metileno y nitrito C (Método H) . Los ésteres xxxi pueden ser hid o una base adecuada, tal como NaOH en co as usando cosolventes, tales como THF y M rcionar ácidos carboxílicos (Método D) seg ihidro iranos xxxiv (Método AB) . La hidrogenació os compuestos (Método AC) puede pro hidropiranos xxxv.

Esquema de reacción 10: Ruta general p sis de 5- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -1,3- rfolinas 4-sustituidas xxxix Esquema de reacción 10 anterior muestra eico (Método AE) para dar amidas xxxix, las cu formadas a triazoles xl usando un procedimient s que involucra tratamiento con DMFDMA bajo ir icroondas seguido por hidrazina en ácido acét iación de microondas (Método F) .

Esquema de reacción 11: Ruta general sis de furanos y pirróles sustituidos xli xlii xliii xlív nsación de disulfuro de carbono y subsecuente oduro de metilo proporciona compuestos de fórmu compuestos pueden ser además convertidos a car uran etilo xliii por ciclocondensación con ac etilo. De manera similar, el tratamiento de es de -alquilglicina proporciona carboxilados alquilados xliv. Los compuestos de fórmula xlii n ser además elaborados como se describe en los acción 1-9 anteriores. 5. Usos, Formulación y Administración Como se discute anteriormente, la ción proporciona compuestos que son útil idores de enzimas PI3K, y de este modo los estos son útiles para tratar trastornos prolif matorios o cardiovasculares tale como crecim cítica, leucemia mieloide, cerebro, cavidad ge, intestino delgado, linfoma no Hodgkiniano y so de colon.

En algunas modalidades, los compuestos ción son adecuados para el tratamiento de c cáncer de vejiga, cáncer de colon, lastoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular ico, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer end r renal, cáncer cervical, cáncer pancreático, geal, cáncer de próstata, cáncer cerebral o e o.

En otras modalidades, los compuestos ción son adecuados para el tratamiento de t matorios y cardiovasculares que incluyen, per an a, alergias/anafilaxias, inflamación aguda y tis reumatoide; trastornos de autoinmunidad, t Se apreciará también que ciertos de los co presente invención pueden existir en forma li miento, o en donde sea apropiado, como un deri farmacéuticamente aceptable. De conformidad nte invención, un derivado farmacéuticamente ye, pero no se limita a, profármacos, sales, de tales ésteres o cualquier otro aducto o céuticamente aceptable, el cual después istración a un paciente en necesidad es rcionar, directamente o indirectamente, un se describe de otro modo en la presente, o un m iduo del mismo.

Como se usa en la presente, el térmi céuticamente aceptable" se refiere a aquellas s s son, dentro del alcance del juicio médi adas para uso en contacto con los tejidos de h no "metabolito o residuo del mismo inhibi o" significa que un metabolito o residuo del én un inhibidor de PI3K.

Sales farmacéuticamente aceptables so idas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge ibe sales farmacéuticamente aceptables en detal aceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada encia. Sale farmacéuticamente aceptables estos de esta invención incluyen aquellas deri s y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Eje de adición de ácido no tóxicas, farmacéut ables, son sales de un grupo amino formado co ánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bro fosfórico, ácido azufreico y ácido perclóric s orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico to, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, sulfonato, 2-naftalensul onato, nicotinato, o, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, per ilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, pro rato, succinato, sulfato, tartrato, tiocian nsulfonato, undecanoato, valerato, y similare adas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquiloCi-4) 4. Esta i én contempla la cuaternización de cualquiera s que contienen nitrógeno básico de los c itos en la presente. Los productos dispers les en agua o aceite se pueden obtener rnización. Las sales de metal alcalinotérreo o sentativas incluyen sodio, litio, potasio, sio y similares. Sales farmacéuticamente ac onales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no entes, u otro vehículo líquido, auxiliares de di spensión, agentes activos de la superficie, nicos, agentes espesantes o emulsif rvativos, aglutinantes sólidos, lubricantes y si es adecuado a la forma de dosificación pa da. Remington's Pharmaceutical Sciences, S on, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , East describe varios portadores usados en la formul siciones farmacéuticamente aceptables y idas para la preparación de las mismas. Salv a en que cualquier medio portador convenci patible con los compuestos de la invención, ciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando en una manera deletérea con cualq s) componente (s) de la composición farmacéut able, su uso se contempla por estar dentro del to hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, lidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de b tileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcar lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tal on de maíz y almidón de papa; celulosa y sus como carboximetilcelulosa de sodio, etilce to de celulosa; tragacanto en polvo; malta; ; excipientes tales como manteca de cacao y itorio; aceites tales como aceite de maní, a ia de algodón; aceite de cártamo; aceite de e de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; como propilen glicol o polietlen glicol; éster oleato de etilo y laurato de etilo; agar; iguadores tales como hidróxido de magnesio e luminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno r un trastorno proliferativo, inflamat ovascular que comprende administrar una iva de un compuesto, o una composición farmacéut o en necesidad del mismo. En ciertas modalidad nte invención una "cantidad efectiva" del com sición farmacéutica es aquella cantidad efect r un trastorno proliferativo, inflamato ovascular, o es aquella cantidad efectiva par r. En otras modalidades, una "cantidad efectiv esto es una cantidad la cual inhibe el enlace d llo bloquea las cascadas de señalización result cen a la actividad anormal de factores de cre inas cinasas del receptor, cinasas de a/treonina, receptores acoplados a la prote lípido cinasas y fosfatasas.

Los compuestos y composiciones, de conform icación. La expresión "forma de dosificación se usa en la presente se refiere a una amente discreta de agente apropiado para el pa ratado. Se entenderá, sin embargo, que el emple de los compuestos y composiciones de la ción se decidirá por el especialista que atiend ampo del juicio sano médico. El nivel de dosis ífico para cualquier paciente particular u derá de una variedad de factores que incl medad a ser tratada y la severidad de la enferm idad del compuesto específico empleado; la co ífica empleada; la composición específica empl peso corporal, salud general, sexo y di nte; el tiempo de administración, r istración, y velocidad de excreción del ífico empleado; la duración del tratamiento; amente (como por polvos, ungüentos, o mente, como un atomizador oral o nasal, o si diendo de la severidad de la infección a ser tra as modalidades, los compuestos de la invenció administrados oralmente o parenteralmente a ni icación de aproximadamente 0.01 mg/kg imadamente 50 mg/kg y preferiblemente imadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 m corporal del sujeto por día, una o más veces obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas de dosificación líquida istración oral incluyen, pero no se lim iones, microemulsiones , soluciones, susp es y elixires farmacéuticamente aceptables. A compuestos activos, las formas de dosificación n contener diluyentes inertes comúnmente usad entes inertes, las composiciones orales tambié ir adyuvantes tales como agentes humectantes, ificantes y de suspensión, endulzantes, sabori es perfumantes .

Las preparaciones inyectables, por nsiones acuosas u oleaginosas inyectables e n ser formuladas de conformidad con la técnica o agentes humectantes o dispersantes adecuados y uspensión. La preparación inyectable estéril ser una solución, suspensión o emulsión i il, en un diluyente o solvente no tóxico párente able, por ejemplo, como una solución en 1,3 -b los vehículos y solventes aceptables que pu ados están agua, solución Ringer, U.S.P. y nica de cloruro de sodio. Adem s, aceites iles son convencionalmente empleados como un so o medio inyectable estéril previo al uso.

Para prolongar el efecto de un compuest nte invención, es a menudo deseable reducir la compuesto a partir de la inyección subcu muscular. Esto se puede realizar por el uso nsión líquida de material amorfo o cristalino co ilidad en agua. La velocidad de absorción del ces depende de su velocidad de disolución que, a depender del tamaño del cristal y forma cr nativamente, la absorción retardada de una esto parenteralmente administrado se realiza dis spendiendo el compuesto en un vehículo aceit s de depósito inyectables son elaboradas ces microencapsuladas del compuesto en gradables tales como poliláctido-glicólido . De a relación de compuesto a polímero y la natura dores o excipientes no irritantes adecuados ta ca de cacao, polietilenglicol o una cera de sup uales son sólidos a temperatura ambiente pero li emperatura corporal y por lo tanto se derrite o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida istración oral incluyen cápsulas, tabletas, s y gránulos. En tales formas de dosificación ompuesto activo se mezcla con al menos un exci dor farmacéuticamente aceptable, inerte tal como sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellena dedores tales como almidones, lactosa, s sa, manitol y ácido silícico, b) aglutinant por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, inilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectant glicerol, d) agentes desintegrantes tales co s mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y orma de dosificación también puede comprender iguadores .

Las composiciones sólidas de un tipo én pueden ser empleadas como rellenadores en cáp ina llenas duras y blandas usando tales excipie sa o azúcar de leche así como también polietile alto peso molecular y similares. Las fo icación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, r nulos pueden ser preparadas con recubrimi rtas tales como recubrimientos entéricos rimientos bien conocidos en la técnica de fo céutica. Pueden opcionalmente contener ficantes y también pueden ser de una composi a el (los) ingrediente (s) activo (s) solam riblemente, en una cierta parte del tracto in micro-encapsulada con uno o más excipientes a anteriormente. Las formas de dosificación de t as, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser p recubrimientos y cubiertas tales como recub icos, recubrimientos que controlan la liberación rimientos bien conocidos en la técnica de fo céutica. En tales formas de dosificación s esto activo puede ser mezclado con al menos un e tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales f icación también pueden comprender, como es l, sustancias adicionales distintas de di es, por ejemplo, lubricantes de tableteado iares de tableteado tales como estearato de ma osa microcristalina . En el caso de cápsulas, ta ras, las formas de dosificación también ender agentes amortiguadores . Pueden iones, atomizadores, inhalantes o parches. El co o se mezcla bajo condiciones estériles con un céuticamente aceptable y cualquiera de los prese ortiguadores necesarios como puedan ser requer lación oftálmica, gotas para oídos y gotas p én están contempladas por estar dentro del al invención. Adicionalmente , la presente i mpla el uso de parches transdérmicos , los cuale ntaja agregada de proporcionar suministro contr ompuesto al cuerpo. Tales formas de dosificació elaboradas disolviendo o dispensando el compues apropiado. Los intensificadores de la absorció n ser usados para incrementar el flujo del coi s de la piel. La velocidad puede ser controlad rcionando una membrana que controla la vel rsando el compuesto en una matriz polimérica o g ncialmente . Alternativamente, los agentes ter n ser combinados en una composición la istra al paciente.

En una modalidad, los compuestos de esta i usados en combinación con otros agentes tera como otros inhibidores de PI3K. En algunas mod mpuesto de la invención se administra en conjunt e terapéutico seleccionado a partir del gr ste de agentes citotóxicos, radioter oterapia. Se entiende que se pueden emprend naciones mientras permanece dentro del alcanc ción .

Otro aspecto de la invención se refiere a tividad de PI3K, en una muestra biológica o paci al el método comprende administrar al paciente, ontacto la muestra biológica con un compuest rcionar un kit que comprende contenedores sepa nvase único, en donde los compuestos farmac siciones y/o sales de los mismos son us nación con portadores farmacéuticamente aceptab r trastornos, síntomas y enfermedades en donde l juega un papel.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES REPARACIÓN DE COMPUESTOS EJEMPLARES: Definiciones AcOH ácido acético ACN acetonitrilo ATP adenosina trifosfato BCA ácido bicinconínico BSA albúmina de suero bovino BOC terc-butoxicarbonilo DPPA difenilfosforil azida DTT ditiotreitol dppf difenilfosfinoferroceno EDCI clorhidrato de N- (3 -dime ilamin ilcarbodiimida EDTA ácido etilendiaminatetraacético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FA ácido fórmico FBS suero bovino fetal h horas HATU hexafluorofosfato de N, N, N' , N' - te azabenzotriazol-l-il) uronio HBTU hexafluorofosfato de o-benzotria ' ,?' - tetrametiluronio HEPES ácido N- ( 2 -Hidroxietil) piperaz MS espectro de masas MTT metiltiazoltetrazolio MWI irradiación de microondas PBS salina amortiguada de fosfato PKA proteína cinasa dependiente de cAM rt temperatura ambiente TEA trietilamina TFFA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMB 3 , 3 ' , 5 , 5 ' -Tetrametilbencidina WST (sal sódica de disulfonato de enil) -2- (4 -nitrofenil) -2H- 5 - tetrazolio] -1, 3-benc Métodos Analíticos por LC-MS Condiciones de LCMS Los espectros se corrieron en una columna 5 µt? C18 50 x 4.6 mm en un Hewlett-Packard HP11C Etapa 1: 3-morfolin-4-il-3 -tioxopropanonitr A una solución de 3 -morfoli opanonitrilo (3.0 g, 19.5 mmol) en THF anhidro Una solución de 3-morfoli propanonitrilo (0.150 g, 0.88 mmol) en ACN anhi se enfrió a 0 °C. A esta solución enfriada s ro de 2 , 4 -diclorobenzoilo (0.149 mL, 1.06 mmol) 1 mL, 0.93 mmol) . La mezcla se dejó agitar a geno por 15 min, antes se agregaron yodoacetato 0 mL, 0.93 mmol) y DIPEA (0.161 mL, 0.93 m a de reacción se sometió a MWI a 140 °C por 10 a se dejo enfriar y se concentró. El residuo se cromatografía en columna para dar 4-cian rofenil) -5-morfolin-4-iltiofen-2-carboxilato d g, 28 %) . LCMS: (AA) ES+ 411. ?? NMR (400 formo) d: 7.49 (d, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.20 4.08 (m, 2H) , 3.89- 3.85 (m, 4H) , 3.66-3.63 ( (t, 3H) .

Etapa 4: ácido 4 -ciano-3 - { 2 , 4 -dicloro diclorofenil) -5-morfolin-4 -iltiofen-2-carboxílic %) . LC S: (FA) ES+ 382.9. XH NMR (400 MHz , d6- (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 3.79-3.74 1-3.55 (m, 4H) .

Etapa 5: 4 -ciano-3 - (2 , 4 -diclorofenil) -5 -mo fen- 2 -carboxamida Se suspendieron ácido 4 -ciano-3 - (2 , 4 -diclo folin-4-iltiofen-2-carboxílico (0.050 g, 0.13 (0.037 g, 0.274 ramol) y EDCI (50 mg, 0.261 mmol mL) . Después de 30 min, los reactivos se disolv olución resultante se agregó amoníaco acuoso co mL, 6.5 mmol) y la solución se dejó osamente a TA durante la noche. La mezcla de re ntró y el residuo se diluyó con HC1 1N y se ext . Las soluciones orgánicas se combinaron, se NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 filtra lin-4-iltiofen-2-carboxamida (31.6 mg, 0.0000827 imetoxi-N, -dimetilmetanamina (1.0 mL, 0.0075 a chorro con argón y después se irradió en mic °C por 60 min. La mezcla de reacción se concen 4-ciano-3- (2, 4-diclorofenil) -N- ( (dimetilamino) me linotiofen-2-carboxamida como intermediario (31 : (FA) ES+ 437.13. XH MR (400 MHz , d6-DMSO) d: 7.69 (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 3.79- 3.59- 3.54 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 2.72 (s, mediario anterior en AcOH (1,8 mL, 0.032 mol) s to de hidrazina (50 mg, 0.001 mol). La mezcla S O con argón y después se irradió en microondas 20 min. La mezcla se concentró para remover la solvente. Se agregó agua al residuo y lo precip ectó, se lavó con agua, se secó para proporc diclorofenil) -2-morfolino-5- (4H-1, 2, 4-triazol-3- LCMS:(FA) ES+ 449.95.

LCMS: (FA) ES+ 387.99.

LCMS:(FA) ES+ 402.

LCMS: (FA) ES+ 434.

LCMS:(FA)ES+ 440.14.

LCMS: (FA) ES+ 434. (2, 4 -diclorof enil) -2- (2- (f luorometil ) m azol- 3 -il) tiof en-3 -carbonitrilo (Comp Etapa 1: 3-amino-4-ciano-5- (metilsulfanil) xilato de etilo Una mezcla (metilsulfanil) metilen] malononitrilo (40 g, 23 ioglicolato (29 g , 230 mmol) y TEA (24 mL, 173 (600 mL) se dejó agitar a reflujo por 2 h. La ión se dejo enfriar durante la noche y lo preci ó, se lavó con MeOH frío (3x50 mL) para dar 3 -5- (metilsulfanil) tiofen-2- carboxilato de eti %) . LC S: (FA) ES+ 275.

Etapa 2: -ciano-3-yodo-5- (metilsulfanil) xilato de etilo Se disolvió 3-amino-4 lsulfanil) tiofen-2-carboxilato de etilo (10 ) en acetonitrilo (50 mL) bajo atmósfera de a ó diyodometano (11.6 mL, 0.144 mol) y la m Etapa 3 : 4 -ciano-3 -yodo-5- (metilsulfonil) xilato de etilo Se disolvió 4 -ciano-3 -yodo-5 - (metilsulfañi boxilato de etilo (7.2 g, 20.4 ramol) en DCM (2 (100 mL) y se agregó m-CPBA (9.14 g, 40.8 mi a de reacción se agitó a TA durante la noche. S to de sodio (5.14 g, 40.8 mmol) , se agitó por 10 do por adición de carbonato de potasio (8. . La suspensión se agitó a TA por 1 hora y se s de celite, se lavó con DCM y el solvente se proporcionar 3-yodo-4-ciano-5- (metilsulfonil) xilato de etilo (6.80 g, 78%). LCMS : (FA) ES+ 38 MHz, di-cloroformo) d: 4.45 (q, 2H) , 3.38 (s, 3 H) .

Etapa 4: 4 -ciano-5- (2- (fluorometil) morf iofen-2 -carboxilato de etilo formo) d: 4.57 (d, 1H) , 4.46 (d, 1H) , 4.34 -4.05 (m, 1H) , 4.02-3.77 (m, 4H) , 3.34-3.25 -3.14 (m, 1H) , 1.37 <t, 3H) .

Etapa 5: 4 -ciano-3 - (2 , 4-diclorofen rometil) morfolino) tiofen- 2 -carboxilato de etilo Una mezcla de 4-ciano-5- (2- (fluorometil) mo otiofen-2 -carboxilato de etilo (288 mg, 0.0006 2, 4-diclorofenilborónico (262 mg, 0.0013 quis (trifenilfosfina) paladio (0) (51 mg, 0.00004 nato de sodio (220 mg, 0.0021 mol) en agua (3 y 1 , 2-dimetoxietano (10 mL, 0.1 mol) se lavó argón y después se irradió en microondas a 140 ° La mezcla de reacción se filtró y concentró a v rcionar 4 -ciano-3- ( 2 , 4 -diclorofen rometil) morfolino) tiofen-2 -carboxilato de etilo . LCMS: (FA) ES+ 443.15. -diclorofenil) -5- (2- (fluorometil) morfolino) tiofen xilico (225mg, 99%) . LCMS : (FA) ES+ 415, ES- 413 Etapa 7: 4-ciano-3- (2 , 4-cliclorofen rometil) morfolino) tiofen-2-carboxamida Una mezcla de ácido 4-ciano-3- (2 , 4-dicloro fluorometil) morfolino) tiofen-2 -carboxilico ( 68 0164 mol), 33% de hidróxido de amonio íaco:agua, 0.1416 mL) , EDCI (94.2 mg, 0.000491 m (66.4 mg, 0.000491 mol) en DCM (7 mL, 0.1 mol) durante la noche. La mezcla de reacción se di y se lavó con agua, la capa orgánica se secó y cromatografía en columna para proporcionar 4 - diclorofenil) -5- (2- (fluorometil) morfolino) tiofen xamida (38 mg, 56%) . LCMS: (FA) ES+ 414, ES- 41 MHz, di-cloroformo) d: 7.59 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.00 (S, 1H) , 4.50 (dd, 2H) , 4.12-4.08 mol) . Se agregó monohidrato de hidrazina (0.3 y la mezcla se irradió en microondas a 120 °C po ezcla de reacción se concentró y el residuo se , lo sólido se recolectó, se secó para proporc -diclorofenil) -2- (2- {fluorometil) morfolino) -5- (4H zol-3 -il) tiofen-3 -carbonitrilo (23.5mg, 60%) . LC 438, ES- 436; ¾ NMR (400 MHz , d6-DMSO) d: 8.01 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.32 d, 1H) , 4.59 (t, 1H) , 4.08-4.01 (m, 1H) , 4.00-3.81 (m, 5H) , 3.32- 3.18- 3.09 (m, 1H) .

Los compuestos en la siguiente tabla se p tir de los materiales de partida apropiados en go al del Ejemplo 2: LCMS:(FA) ES+ 434.

LCMS: (FA) ES+ 438.

LCMS: (FA) ES+ 434.

LCMS: (FA) ES+ 434.

Etapa 1: ácido 4 lsulfanil) tiofen-2-carboxílico A una solución de 4 o blanco. LCMS: (FA) ES+ 326. XH MR (400 MHz, .1-13.8 (bs, 1H) , 2.75 (s, 3H) .

Etapa 2: 4 -ciano-3 -yodo- 5 - (metilsulfañil) t xamida A una suspensión de ácido 4 -ciano-3 lsulfanil) tiofen-2-carboxílico (2.85 g, 7.93 ro de metileno (30 mL) , se agregaron clorhidra metilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (3.28 y 1-hidroxi benzotriazol (2.27 g, 16.8 mmol) . eacción se agitó a temperatura ambiente por dos regó hidróxido de amonio (15.4 mL) y la mezcla itó a temperatura ambiente por dos horas. Se ag mL) , metanol (50 mL) , cloruro de metileno (200 orgánica se removió. La capa acuosa se extra con una solución de 20% de metanol en cí eño (100 mL) . Los extractos orgánicos combi g, 22.5 mmol) y la mezcla se agitó a te nte durante la noche. El cloruro de metileno se cuo. El residuo restante se diluyó con acetato mL) y se lavó tres veces con una solución de dio 1.00M en agua (50 mL) . La fase orgánica se ase acuosa se extrajo cinco veces con acetato mL) . Los extractos orgánicos combinados se lav con una solución de hidróxido de sodio 1.00M L) . Los extractos orgánicos se concentraron in v úo se suspendió en agua (100 mL) y se f pitado. Lo precipitado se filtró, se lavó con hexanos (100 mL) , y se secó en un horno a vacío ompuesto del título como un sólido blanco (1.00 : (FA) ES+ 357. XH NMR (400 Hz, d6-D S0) d: 8.16 (s, 3H) .

Etapa 4: 4 -ciano-3 - (2 , -dicloro ión se concentró in vacuo y se realizó cromatog na para proporcionar el compuesto del título ( como espuma beige. 1H NMR (400 MHz, d4-metanol) (m, 1H) , 7.52- 7.50 {m, 2 H) , 3.46 (s, 3H) .

Etapa 5 : 4-ciano-3- (2 , 4 -diclorofeni oximetil) morfolin-4-il] tiofen- 2 -carboxamida Se disolvió 4-ciano-3- (2, 4-diclorof lsulfonil) tiofen-2 -carboxamida (0.026 g, 0.069 roximetilmorfolina (0.300 g, 2.56 mmol) y la sol tó a 60 °C durante la noche. El residuo se conc y se realizó cromatografía en columna y propor -3- (2, 4 -diclorofenil) -5- [2- (hidroximetil) morfoli ofen-2 -carboxamida (0.020 g, 66%) como un sólido : (FA) ES+ 412. XH NMR (400 MHz, d4-metanol) d: 7.49 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 4.08-3.92 (m, 3H) , 3 H) , 3.69-3.59 (m, 2H) , 3.15-3.08 (m, 2H) . tilamino) metilen] -5- [2- (hidroximetil) morfolin-4 - ofen-2-carboxamida (130 mg, 99%) . LCMS: (FA) ES+ mediario anterior en AcOH (4.3 mL, 0.076 mol) S to de hidrazina (100 mg, 0.003 mol) . La mezcla s o con argón y después se irradió en microondas 0 min. La mezcla se concentró para remover el s esiduo se purificó usando Cromatografía ISCO e e, elución 1:1 hexano-acetato de etilo a et proporcionar 4 - (2 , 4 -diclorofen oximetil) morfolin-4-il] -5- (4H-1, 2 , 4 - triazol-3 - il) bonitrilo (90 mg, 70%) . LCMS: (FA) ES+ 436, XH d4-metanol) d: 8.28 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.41 ( (d, 1H) , 4.12-3.72 (m, 5H) , 3.68-3.61 (m, 2H) , 3 H) , 3.12-3.02 (m, 1H) .

Los compuestos en la siguiente tabla se p tir de los materiales de partida apropiados en Etapa 1: N- ( 2 -aminoetil) -4 -cian rofenil) -5-morfolin-4- iltiofen-2 -carboxamida A una solución de ácido 4 -cian rofenil) -5-morfolin-4 -iltiofen-2 -carboxílico ( mol) y N- (2-aminoetil) (tere-butoxi) carboxamida ( mmol) en cloruro de metíleño (60 mL) se vió en dioxano (4 mL) y se agregó una solución d ioxano (9 mL) . La solución se agitó a te nte por 30 minutos. Los solventes se evapora úo se secó bajo vacío durante la noche. El pro rtió a la base libre por suspensión en cí eño, seguido por adición de solución de carb . Las capas se separaron y la capa acuosa se ext con cloruro de metileno. Los extractos nados se secaron sobre sulfato de sodio anh aron y concentraron in vacuo para proporci cto como una base libre (2.55 gr, 67%) . LCMS : XH NMR (400 MHz, di-cloroformo) d: 7.59-7.55 7.30 (m, 2H) , 3.90-3.82 (m, 4H) , 3.64-3.57 2.85 (m, 4H) .

Etapa 2: 4- (2,4-diclorofenil) -5- (4, 5 -di zol-2-il) -2-morfolin-4 -iltiofen-3 -carbonitrilo icas se combinaron y se lavaron con salmuera, se sulfato de sodio anhidro, filtraron y concent para proporcionar el producto crudo (2.3 g : (FA) ES+ 408. XH NMR (400 MHz , d6-DMSO) d: 7.78- 7.52-7.49 (m, 2H) , 3.79-3.73 (m, 4H) , 3.63-3.55 3.48 (m, 4H) , 3.20-3.11 (m, 2H) .

Etapa 3: 4- (2, 4-diclorofenil) -5- (IH-imidaz folin-3-carbonitrilo A una solución de sulfóxido de dimetilo ( mmol) en cloruro de metileno (100 mL) a -78°C fera de argón se agregó cloruro de oxalilo ( mmol) . La solución se agitó por 40 minutos, de ó por goteo una solución de 4 - (2 , 4-diclorofenil) ro-lH-imidazol-2-il) -2-morfolin-4-iltiofen- 3 - nitrilo (1.45 g, 3.03 mmol) en cloruro de metí y la reacción se agitó por 1 hora a -78°C. S en un horno a vacío LCMS: (FA) ES+ 406. XH NMR ( oroformo) d: 8.20-8.11 (s, 1H) , 7.65-7.62 (m, 1 (m, 1H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 7.03-7.00 (m, 1H) , H) , 3.90-3.84 (m, 4H) , 3.62-3.55 (m, 4H) .

Compuestos en la siguiente tabla se prep r de los materiales de partida apropiados en u go al del Ejemplo 4: LCMS: (FA) ES+ 401.

LCMS: (FA) ES+ 437.

Síntesis de 4- (2 , 4 -diclorofenil) -5- (4 1) -2- morfolinotiofen-3-carbonitrilo linotiofen-2-carboxílico (508.0 mg, 0.001326 ro de tionilo (1.7 mL, 0.024 mol) y tolueno (10m se calentó a 80 °C por 1 h. La mezcla se evaporó l residuo se coevaporó con tolueno 3 vec rcionar cloruro del ácido como un aceite marrón aceite se disolvió en DCM (3 mL, 0.05 mol) y se (1.3 mL, 0.0093 mol) y clorhidrato ilhidroxilamina (282 mg, 0.00289 mol) en DCM (9 a 0°C. La mezcla se agitó por 1 h a la misma tem ezcla de reacción se lavó con agua y se se to de sodio. La capa orgánica se evapo rcionar 4 -ciano-3 - (2 , 4 -diclorofenil) -N-metoxi-N- linotiofen-2 -carboxamida. Al intermediario .0 mg, 0.0004856 mol) en THF (21 mL, 0.26 mol) s ro diisobutilaluminio en solución de hexano (1M 9 mol) a -78 °C y la mezcla se agitó a ro- 1H- imidazol-2 -il) -2 -morfolinotiofen- 3 -carboni A 4 - (2 , 4-diclorofenil) -5-formil-2-mo fen-3-carbonitrilo (52.0 mg, 0.000142 mol) en butilo (0.75 g, 0.010 mol) se agregó l,2-diami mg, 0.000174 mol) y la mezcla se agitó por 3 ó yodo (51 mg, 0.00020 mol) y carbonato de potas .000475 mol), la mezcla se agitó a 70 °C por a de reacción se apagó con solución satu bonato de sodio y salmuera. La capa org ectó y purificó por cromatografía en colu rcionar 4- (2, 4 -diclorofenil) -5- (4-metil-4, 5- di zol-2-il) -2 -morfolinotiofen-3 -carbonitrilo (19m (FA) ES+ 421. XH NMR (400 MHz , di-cloroformo) H) , 7.50-7.40 {m, 1H) , 7.40-7.30 (m, 1H) , 4.20- 3.90-3.75 (m, 5H) , 3.60-3.70 (m, 4H) , 3.38-3.20 (s, 3H) . le hidróxido de amonio (33:67, amoníaco : agua, 0.1 zcla de reacción se calentó a temperatura ambi a se purificó por cromatografía en colum rcionar 4- (2 , 4-diclorofenil) -5- (4-metil-lH-imi -morfolinotiofen-3-carbonitrilo (4.04mg, 21%) ES+ 419.13, ES- 417.17. XH NMR (400 MHz , di-cl .61 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 6.61 3.84 (m, 4H) , 3.62-3.57 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) .

Compuestos en la siguiente tabla se prep r de los materiales de partida apropiados en u go al del Ejemplo 5: Ejemplo 6: Síntesis de 4 - (2 , 4-diclorofeni zol-5-il) -2- morfolinotiofen-3 -carbonitrilo ( Etapa 1: 5-acetil-4- (2 , 4-diclorof linotiofen-3 -carbonitrilo Una mezcla de ácido 4-ciano-3- (2 , 4-diclorof linotiofen-2-carboxílico (508.0 mg, 0.001326 ro de tionilo (1.7 mL, 0.024 mol) y tolueno (10 se calentó a 80 °C por lh. La mezcla se evaporó esiduo se coevaporó con tolueno por 3 vec rcionar cloruro del ácido como un aceite marrón aceite se disolvió en DCM (3 mL, 0.05 mol) y se (1.3 mL, 0.0093 mol) y clorhidrato ilhidroxilamina (282 mg, 0.00289 mol) en DCM (9 a 0°C. La mezcla se agitó por lh a la misma tem ezcla de reacción se lavó con agua y se se to de sodio. La capa orgánica se evapo rcionar 4-ciano-3- (2 , 4-diclorofenil) -N-metoxi-N- 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.28 <dd, 1H) , 3.90-3.83 3.64 (ra, 4H) , 1.90 (s, 3H) .

Etapa 2: 5- (2 , 2 -dibromoacetil) rofenil) -2-morfolinotiofen-3 -carbonitrilo Una solución de 5-acetil-4 - (2 , 4 -diclorof lin-4-iltiofen-3 -carbonitrilo (50.0 mg, 0.00013 (42 mg, 0.00026 mol) en AcOH (1.0 mL, 0.018 a chorro con argón y después se irradió en micr °C por 5min. La mezcla de reacción se concent úo se suspendió en agua. Lo sólido se recolectó 2 -dibromoacetil) -4- (2 , 4-diclorofenil) -2-morfolin bonitrilo (46.9mg, 66%) . LCMS : (FA) ES+ 538.87 MHz, di- -cloroformo) d: 7.82 (d, 1H) , 7.45 (dd, H) , 5.78 (s, 1H) , 4.00-3.85 (m, 4H) , 3.80-3.70 ( Etapa 3: 5- (2-bromoacetil) -4- (2 , 4 -dicloro linotiofen-3 -carbonitrilo nitrilo (12111 , 30%). LCMS : (FA) ES+ 460.88; XH di-cloroformo) d: 7.59 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 3.90-3.85 (m, 4H) , 3.75-3.69 (m, 5H) , 3.62 (d, 1 Etapa 4: 4 - (2 , 4-diclorofenil) -5- (IH-imidaz folinotiofen-3 -carbonitrilo 5- (Bromoacetil) -4- ( 2 , 4 -diclorofenil) -2-morf fen-3 -carbonitrilo (50 mg, 0.0001 mol) en forma 0.033 mol) se lavó a chorro con argón y de io en microondas a 180 °C por 30min. La m ión se concentró y el residuo se purificó rativa para proporcionar 4 - (2 , 4 -diclorofeni zol-5-il) -2-morfolinotiofen-3 -carbonitrilo (2.8 : (FA) ES+ 405.18, ES- 403.27; ¾ N R (400 ol) d: 7.66 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.46 (dd, 1 H) , 6.27 (s, 1H) , 3.89-3.40 (m, 4H) , 3.55-3.49 ( lin- -iltiofen-3 -carbonitrilo (52.3 mg, 0.000137 imetoxi-N, N-dimetilmetanamina (1.0 mL, 0.0075 a chorro con argón y se irradió en microondas a . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad 4 -diclorofenil) -5- (3- (dimetilamino) acriloil) -2-linotiofen-3 -carbonitrilo como un intermedia mediario anterior e hidrato de hidrazina (30 mg en AcOH (1.5 mL, 0.026 mol) se irradiaron en m °C por 15min. La mezcla de reacción se evap úo se purificó por cromatografía en colum rcionar 4- (2 , 4-diclorofenil) -2-morfolino-5- (1H-tiofen-3 -carbonitrilo (19.5mg, 84%). LCMS : ( 6, ES- 403.23; XH MR (400 MHz , d4-metanol) d: 7.45 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 5.45 ( (m, 4H) , 3.54 (m, 4H) .

Los compuestos en la siguiente tabla se p Etapa 1: 4- (2 , 4-diclorofenil) -2-morfoli zol-5-il) tiofen-3 -carbonitrilo A una mezcla de azida de sodio {34.01 mg, 0 en ACN (0.3 mL, 0.005 mol) se agregó cí ío (IV) (0.105 mmol, 0.000105 mol) en DCM (0.1 m y la mezcla se agitó por 30 min. Se agregó 4- diclorofenil) -5-morfolinotiofen- 2 -carboxamida ( 0523 mol) a la mezcla anterior, seguido por (0.0340 g, 0.000523 mol) y cloruro de silicio ( 0.00016 mol) en DCM (0.16 mL, 0.0025 mol) y l rradió en microondas a 160 °C por 30min. La rea ío 9: Síntesis de 4 - (2 , 4-diclorofenil) -2- (3 , 6- ran-4-il) -5- {411-1,2, 4 -triazol-3 - il) tiofen- 3 -carb uesto 1-34) y 4- (2 , 4-diclorofenil) -2- (tetra -4-il) -5- ( 4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) tiofen- 3 -carboni uesto 1-5) Etapa 1 : 4-ciano-5- [ (2, 4 -dimetoxibenzil) a iofen-2-carboxilato de etilo Se combinaron 4-ciano-3 lsulfonil) tiofen-2-carboxilato de etilo 5mol) y 2 , 4 -dimetoxibencilamina (3.51 mL, 0.0234 hidrofurano (100 mL) y se agitó a 60 °C por tres ión se concentró in vacuo, se diluyó con dicloro os y lo precipitado resultante se filt rcionar el compuesto del título (5.56, 81%) o amarillo. LCMS : (FA) ES+, 473. H MR (400MHz, 05 (s, 1H) 7.10 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.60-6.50 (s, 2H) , 4.22-4.14 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 1.21 (m, 3H) .

Etapa 2: 4-ciano-3- (2 , 4 -diclorofenil) -oxibencil) amino] tiofen- 2-carboxilato de etilo Se suspendieron 4-ciano- . Los extractos orgánicos se lavaron con salm on sobre sulfato de sodio anhidro, filt ntraron in vacuo. Se realizó Cromatografía en proporcionar el compuesto del título (2.92 (FA) ES+, 491. XH NMR (400MHz, d6-DMSO) d: 9.05 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.52-7.48 (m, 1H) , 7.40 (d, z) , 7.19 (d, 1H, J = 8.53Hz) , 6.62-6.53 (m, 2 2H) , 4.04-3.92 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.76 0.96 (m, 3H) .

Etapa 3: 5 -amino-4 -cian rofenil) tiofen-2 -carboxilato de etilo Se disolvió 4-ciano-3- (2 , 4-diclorofenil) -oxibencil) amino] tiofen-2 -carboxilato de etilo 56mol) en diclorometano (100 mL) . Se agre uoroacético (25mL) y la solución se agitó a te nte por diez minutos. La reacción se concentró i Etapa 4 : 4-ciano-3- (2 , 4 -diclorofenil) -5-yo boxilato de etilo A una suspensión de 5 -amino-4 -cian rofenil) tiofen-2-carboxilato de etilo 56mol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó diy mL, 0.0300mol) bajo una atmósfera de argón y se °C. Se agregó por goteo nitrito de isoamilo 4mol) y la mezcla de reacción se enfrió a te nte y se agitó por una hora. La reacción se conc y se realizó la cromatografía en colum rcionar el compuesto del título (1.44g, 37%) o anaranjado. XH NMR (400MHz, di- cloroformo) d: = 2.00Hz), 7.38-7.34 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H, J = 4.15 (m, 2H) , 1.21-1.16 (m, 3H) .

Etapa 5: Ácido 4-ciano-3- (2 , 4-dicloro iofen- 2 -carboxílico rcionar el compuesto del título crudo (1.50 g, directamente en la siguiente reacción. LCMS : XH NMR (400MHz, d6-D S0) d: 7.68 (d, 1H, J = 7.34 (m, 2H) .

Etapa 6: 4-ciano-3- (2 , 4-diclorofenil) -5-yo boxilamida Se disolvió ácido -ciano-3 - ( 2 , 4 -dicloro iofen-2-carboxílico (1.30g, 0.00306mol) en dicl mL) . Se agregaron clorhidrato de ilaminopropil) - 1 -etilcarbodiimida (1.27g, 0.006 roxibenzotriazol (0.88Og, 0.00651mol) a la soluc ión se agitó por treinta minutos. Se agregó hid o (5.97mL/ 0.153mol) a la solución y la mezcla gitó por dos horas. La mezcla de reacción se c iluyó con agua y se extrajo con acetato de e cto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio io en el microondas a 120 °C (300 watts) por 30 acción se concentró in vacuo. El residuo se dis acético (1.0 mL, 0.18 mol) e hidrato de hidrazi .014 mol) y se sometió a irradiación por micr C (300 watts) por 15 minutos. El solvente se re y el residuo se azetropió con tolueno. Se re tografía en columna para proporcionar el compu o (1.25 g, 85%) . LC S : (FA) ES+, 447. ¾ NMR (40 ol) d: 8.35 (s, 1H) 7.60 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7 H) .

Etapa 8 : 4- (2, 4-diclorofenil) -2- (3 , 6-di -4-il)-5- (4H-1, 2, 4 - triazol-3 -il) tiofen- 3 -carboni Una mezcla de 4 - (2 , 4-diclorofenil) -2-yo -triazol-3-il) tiofen-3-carbonitrilo (180 mg, 0. til (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) estanato (0.452 , cloruro de litio (51.2 mg, 1.2 mmol) , y (m, 2H) , 3.97-3.94 (m, 2H) , 2.71-2.68 (ra, 2H) .

Etapa 9: 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2- (tetra -4-il)-5-(4H-l,2, 4 -triazol-3-il) tiofen-3 -carboni Se disolvió 4- (2 ,4 -diclorofenil) -2- (3, 6 -di -4-il) -5- (4H-1, 2, 4 -triazol-3 -il) tiofen-3 -carboni g, 0.05 mraol) en metanol (2 mL) y se agregó 10% La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidróge . La suspensión se filtró a través de celite, aporó y el residuo se purificó usando Cromatogra l de sílice, elución 20% acetato de etilo en h to de etilo para proporcionar el compuesto de g, 80%). LCMS: (FA) ES+, 405. XH NMR (400MHz, d4- 53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 4 H) , 3.99-3.95 (m, 1H) , 3.53-3.30 (ra, 2H) , 3.20-2.00-1.95 (m, 1H) , 1.83-1.72 (m, 1H) .

Ejemplo 10: Síntesis de 4 - [4 - { 2 , 4 -diclorof Etapa 1: Síntesis de 4 -cloro-2 -morfolin-4 l- 5 -carbonitrilo Se disolvieron 2 , 4 -dicloro- 5-cianotiazol 04 mol) y N, -diisopropiletilamina (3.68 mL, ?.? anol a 70 °C. Se agregó morfolina (0.614 mL, 0.0 solución caliente y la mezcla se agitó por 30 frió a TA, se diluyó con agua (50 mL) y lo pr do se recolectó para dar el compuesto del título LCMS: (FA) ES+, 230. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) (m, 4H) , 3.52-3.48 (m, 4H) .

Etapa 2: Síntesis de 4 - ( 2 , 4 -dicloro lin-4 -il-1 , 3 -tiazol- 5 -carbonitrilo Se recuperaron 4 -cloro-2-morfolin-4-il-l, 3 bonitrilo (0.20Og, 0.871 mmol) , ácid rofenilborónico (0.249g, 1.31 mmol), diclo 7.171 (m, 2H) , 3.43-3.28 (m, 4H) , 3.16-2.93 (m, Etapa 3: Síntesis de 4 - { 2 , 4 -diclorof lin-4 -il-1, 3 -tiazol-5-carboxamida Se disolvió 4- (2 , 4 -diclorofenil) -2-morfol iazol-5-carbonitrilo (30 mg, 0.088 mmol) e rico (0.200 mL, 3.75 mmol) y la mezcla se agitó ra. Se agregó agua (1 mL) y la mezcla se apag o de NaHC03 saturado. Lo precipitado se filtró, gua y se secó para proporcionar el compuesto de g, 80%). LCMS: (FA) ES+, 358. 1H NMR (400MHz, d6- (d, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 3.72-3.69 3.42 (m, 4H) .

Etapa 4: Síntesis de 4 - [4- (2 , 4-diclorofeni -triazol-3-il) -1, 3 -tiazol-2 -il] morfolina Una mezcla de 4- (2 , 4-diclorofenil) -2-morfo iazol-5-carboxamida (23 mg, 0.06 mmol) y 1,1- d; 13.9 (s, 1?) , 8.42 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H 2H), 3.73-3.70 (m, 4H) , 3.44-3.42 (m, 4H) .

ATOS BIOLÓGICOS: ío 1: Ensayo de Enzima P13K Expresión y Purificación de la Enzima PBK Se purificó la enzima 3 ' cin tidilinositol (P13K) activa en Mi aceuticals a partir de células de inse trogen) co- infectadas con baculovirus que ructos pllOa y p85a marcados con His amino-termi Ensayo fluorescencia resuelta en tiempo (? a P13K homogénea El ensayo HTRF ® de la enzima P13K hace u ejo de transferencia de energía comprendido de escente disminuida. Los inhibidores de P13K ión previenen una disminución de la señal flúore La enzima P13K (325 pM) se incuba con 5)P2 di-C8 (3.5 µ?, CellSignals, Inc.) en amorti o (50 mM de HEPES pH 7.0, 5 mM de DTT, 150 mM de ß-glicerofosfato, 5 mM de MgCl2, 0.25 mM de , 0.001% de CHAPS) que contiene 25 µ? de ATP ompuesto de prueba (en 100% de DMSO) en concen ples en un volumen final de 20.5 L en placa ades por 30 minutos a 22-23 °C. La reacción se ando 5 pL de amortiguador de detección (50 mM 0, 0.5 mM de DTT, 1 mM de NaCl, 10% de Tween ene EDTA (90 mM) y biotina-PI (3 , 4 , 5 ) P3 (150 nM, ience) a cada cavidad. Después se agregaron iguador de detección que contiene proteína del GRP1 fusionado con GST (210 nM, M ición) , y las concentraciones que produce ición (valores IC5o) se determinaron a partir s .

Ejemplo 2: Ensayos de Célula P13K Ensayo de Redistribución de Forkhead La inhibición de P13K en células se puede o el Ensayo de Redistribución de Forkhead (Biol fusionada a EGFP (FoxolA-EGFP) expresado en cé sarcoma U20S localiza al citoplasma cu ctoria P13K es activamente señalizada. La ina la señalización de la trayectoria conduce locación de la proteína a partir del citop o. Por lo tanto, la inhibición de la trayector medida cuantificando la intensidad de fluoresc A-EGFP con los núcleos. que contiene 0.933% de Suero de Bovino Fetal ilina-Estreptavidina) y se incuban en 75 L de bajo por 1 hora en una cámara humidificada a an los compuestos de prueba (25 L) a concen ples suspendidas en DMEM que contiene 1% de Pe ptavidina a las células y se incuban en un ificada a 37 °C por 1 hora. El medio se remue as se fijan en 100 xh de 4% de paraformald a amortiguada de fosfato (PBS) por 10 minutos y ava con 100 L de PBS. Se agrega mezcla DRAQ5 s Biochemicals) diluida 1:5000 en PBS que e (1:10,000, Sigma) a las células por 30 minu s después se explora (16 campos por cavidad) u ador de Imagen Opera (Evotec) y se cuanti sidad de fluorescencia de FoxolA-EGFP dentro os (DRAQ5 -positivo) usando el Software El ensayo ATPlite (Perkin-Elmer) mide a sfato celular (ATP) a través de la generació luminiscente formada de la ATP dependiente de l erasa de luciérnaga. La intensidad de l iscente se puede usar como una medida de proli ar, y por lo tanto los efectos anti-prolifera nhibidores P13K.

Se diluyen los compuestos de prueba (4 µ?. MSO) en 75 pL de Solución Salina Amortigua trogen) . Los compuestos de prueba diluidos és se agregan a placas Negro/Blanco tratadas c avidades (Falcon) . Las células HCT-116 (Ameri re Collection) mantenidas en medio modificad (Invitrogen) que contiene 10% de Suero de Bovi de Penicilina-Estreptavidina se agregan a 1000 cavidad. Las células H460 (American Type iscencia dentro de los 5 minutos después de ag ivo ATPlite en un Contador de Luminiscencia L Healthcare Life Sciences) . Se generan las c esta de concentración calculando la disminu iscencia en las muestras tratadas con el comp ión a controles tratados con D SO y se determ es de inhibición del crecimiento (IC50) a partir s .

Como se detalla anteriormente, los compuest ción inhiben P13K. En ciertas modalidad estos de la invención tienen un IC50 < 5.0 µ?. idades, los compuestos de la invención tienen µ?. En aún otras modalidades, los compuesto ción tienen un IC50 < 0.1 µ?.

Mientras se han descrito un número de mo sta invención, es aparente que los ejemplos b

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las siguientes 1. Un compuesto de la fórmula I : o una sal del mismo farmacéuticamente a terizado porque: cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, - tico, o cicloalif tico de 3-10 elementos, en don Z se selecciona a partir de una cadena opcionalmente sustituida, -O-, -N (Rla) - , -S-, - no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o R2 es H, halógeno, -W-R5, o -R5, en donde: W se selecciona a partir de una cadena alqu cionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, -S-, -S( -, -CÍO)-, -C02-, -C(0)NR2a-, -N (Ra) C (O) - , -N(R2 NR2a-, -N(R2a)S(0)2-, -OC(0)N(R2a) -, -N(R )C a) S (O) 2N(R2a) - , o -OC(O)-. R2a es hidrógeno o un alifático Ci_4 opci tuido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido sel rtir de alifático Ci_6/ cicloalif tico de 3-10 e ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de n no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero NR -N(Rba)S(0)2-, -OC(0)N(R6a) -, -N(Rba)C a)S(0)2N(R6a) -, O -0C(0) -. R6a es hidrógeno o un alifático Ci_4 opci tuido, y R7 es un grupo opcionalmente sustituido sele tir de alifático Ci-6, cicloalifático de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de ni no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o Yi es S, O, NR8, en donde R8 es hidróge tico Ci_4 opcionalmente sustituido; Y2 es C, N omo de nitrógeno al cual están unidos, forman u ociclilo de 4-7 elementos opcionalmente sustit 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a p geno, oxígeno, o azufre; cada incidencia de R4b es independie geno o un grupo opcionalmente sustituido selecc r de alifático Ci-C6, cicloalifático de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de ni no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxigeno, o cada incidencia de R4c es independienten opcionalmente sustituido seleccionado a pa tico Ci-C6, cicloalifático de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het de 6-10 elementos, o heteroarilo de 5-10 eleme 1-5 heteroátomos seleccionados independient r de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada incidencia de R4e es independie geno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sus Tx es una cadena alquileno Ci-C6 opci tuida en donde la cadena alquileno es opci rumpida por -N (R4a) - , -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, 0-, -C(0)N(R4a) -S(0)2N(R4a) -, -0C(0 a)C(0)-, -N(R4a)S02-, -N(Ra)C(0)0-, -NR4a C(O a)S(0)2N(R4a) -, -0C(0)-, o -C (O) N (R4a) -O- o en donde Ti o una porción del mismo opci n parte de un anillo heterocíclico o cicloalif lementos opcionalmente sustituido; n es 0-6; (b) Y2 es C (c) R1 es CN o H; (d) R2 es un arilo opcionalmente sustituido ntos, o heteroarilo de 5-10 elementos que t oátomos seleccionados independientemente a p geno, oxígeno, o azufre; (e) n es 0-2; o (f) R¾ es 3. El compuesto de conformidad ndicación 2, caracterizado porque el compu sentado por: - - - lO elementos, heterociclilo de 4-10 elementos q eteroátomos seleccionados independientemente a p geno, oxígeno, o azufre, arilo de 6-10 elem oarilo de 5-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de ni no, o azufre, opcionalmente sustituido encias independientes de R9, en donde R9 es -R9a, -T2-R9d, y: cada incidencia de R9a es independi eno, -CN, -N02/ -R9c, -N(R9b)2/ -OR9b, -SR9c, -S ( 9b, -C{0)0R9 , -C(0)N(R9b)2, -S(0)2N(R9b)2, -0C{0)N ) C (O) R9b, -N (R9e) S02R9C, -N (R9e) C (O) OR9b, -N (R9e) C ( (R9e) S02N (R9b) 2/ o dos incidencias de R9b, tomados j tomo de nitrógeno al cual están unidos, forman u ociclilo de 4-7 elementos opcionalmente sustit 0-1 heteroátomos adicionales seleccionado a cada incidencia de R9c es independiente opcionalmente sustituido seleccionado a pa tico Ci-C6, cicloalifático de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 het cionados independientemente a partir de ni no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 hetero tomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o cada incidencia de R9d es independi geno u opcionalmente sustituido a par alifático de 3-10 elementos, heterociclilo ntos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de , nitrógeno, oxígeno, o de 6-10 elementos, o heteroarilo de 5-10 eleme 1-5 heteroátomos seleccionados independient r de nitrógeno, oxígeno, o azufre; 9e rumpida por -N (R ) - , -0-, -S- , -S(0)-, -S(0)2-, 0-, -C(0)N(R7a) -, -S(0)2N(R7a) -, -0C(0 a)C(0)-# -N(R7a)S02-, -N(R7a)C(0)0-, . -NR7a C(0 a)S{0)2N(R7a) -, -0C(0)-, o -C(0)N{R7a) -0- O en donde T3 o una porción del mismo opci n parte de un anillo heterocíclico o cicloalif lementos opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque Yi es S, Y2 e esto es representado por la fórmula II: en donde R1 es CN o H. n es 0-2; y R4 es -R4a. 7. El compuesto de conformidad ndicación 6, caracterizado porque el compu sentado por: II-D ?-? eno, -CN, -N02/ -R7c, -N(R7b)2, -0R7b, -SR7c, -S ( 9b, -C(0)OR9b, -C(0)N(R9b)2, -S(0)2N(R9b)2, -OC(0)N ) C (O) R9b, -N (R9e) S02R9c, -N (R9e) C (0) 0R9b, -N (R9e) C ( (R9e)S02N(R9b)2; cada incidencia de R9b es independie geno o un grupo opcionalmente sustituido selecc r de alifático Ci-C6, cicloalif tico de 3-10 el ociclilo de 4-10 elementos que tiene 1-5 hete cionados independientemente a partir de ni no, o azufre, arilo de 6-10 elementos, o hetero elementos que tiene 1-5 heteroátomos sele endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o s incidencias de R9b, tomadas junto con un geno al cual están unidos, forman un ociclilo de 4-7 elementos opcionalmente sustit 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a cada incidencia de R9d es independie geno u opcionalmente sustituido a par alif tico de 3-10 elementos, heterociclilo ntos que tiene 1-5 heteroátomos selec endientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, o de 6-10 elementos, o heteroarilo de 5-10 eleme 1-5 heteroátomos seleccionados independient r de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada incidencia de R9e es independi geno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sust cada incidencia de V2 es independi e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, N(R9e)-, -S(0)2N(R9e) -, -OC(0)N(R9e) -, -N(R e)S02-, -N(R9e)C(0)0-, -N R9eC(0)N(R9e) -, -N(R9e)S ) -, o -C(0)N(R9e) -0-; y T2 es una cadena alquileno Ci-C6 opci 9. El compuesto de conformidad ndicación 8, caracterizado porque: R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 in endientes de halógeno, -CN, -N02, -R9c, -N(R9b)2, -S(0)2R9c, -C(0)R9b, -C(0)OR9b, -C(0)N(R9b)2, -S(0 ) N (R9b) 2 , -N (R9e) C (0) R9 , -N (R9e) S02R9c , -N (R9e) C ( )C(0)N(R9b)2/ O -N(R9e)S02N{R9b)2; R3 es hidrógeno, alquilo Ci_4/ o fluoroalquil n es 0. 10. El compuesto de conformidad ndicación 9, caracterizado porque: R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 in endientes de halo, alquilo Ci_3, CN, haloalquil ilo Ci-3 , -Ohaloalquilo Ci-3, -NHC (0) alquilo )NHalquilo Ci_3, NHS (0) 2alquilo Ci-3, o -C0H. 11. El compuesto de conformidad i33 ??? ??? 35 36 12. Una composición caracterizada porque ompuesto de conformidad con la reivindicación lastoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular ico, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer end r renal, cáncer cervical, cáncer pancreático geal, cáncer de próstata, cáncer cerebral o c o . 15. Un método para tratar un trastorno inf ardiovascular en un paciente caracterizado ende administrar al paciente una éuticamente efectiva de un compuesto de conform ivindicación 1. 16. El método de conformidad con la reivi caracterizado porque el trastorno inflama ovascular se selecciona a parti ias/anafilaxias, inflamación aguda y crónica, toide; trastornos de autoinmunidad, t tensión, hipertrofia cardiaca e insuficiencia ca