DISPOSITIVO INYECTOR SIN AGUJA CON CAPACIDAD DE AUTOCARGA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos número 60/841.794, presentada el 1 de septiembre de 2006. Todas las ideas de la solicitud anterior se incorporan aquí por referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración sin aguja de un medicamento liquido se puede lograr presurizando el medicamento y expulsándolo rápi-damente a través de un orificio estrecho, creando por ello un chorro a alta velocidad que puede penetrar fácilmente en la piel y el tejido subyacente. Típicamente, esta técnica requiere que se desarrolle una presión de 10 a 60 MPa en el medicamento en unos pocos milisegundos , y que posteriormente se mantenga durante un tiempo de hasta 100 ms . La administración sin aguja de medicamento tiene varias ventajas sobre la administración basada en aguja, en particular cuando se precisan muchas inyecciones sucesivas o la incomodidad de la inyección es una preocupación principal. Sin embargo, para que los dispositivos inyectores sin aguja estén omnipresentes, tienen que ser controlables, repetibles, portátiles y baratos . Hasta fechas muy recientes, la mayoría de los dispositi-
vos portátiles desarrollados para inyección a chorro se basaban en muelles o gases comprimidos para almacenar y posteriormente liberar rápidamente energía con el fin de crear las altas presiones requeridas. También se ha propuesto utilizar aleaciones con memoria de forma y dispositivos magnéticos para accionamiento en inyectores de chorro. COMPENDIO La mayoría de los dispositivos inyectores portátiles permiten muy poco control de la presión aplicada al medícamentó durante el transcurso de la inyección. Un dispositivo de transporte transdérmico sin aguja con un accionador electromagnético controlable de imán y bobina permite un mayor control al transferir una sustancia a través de una superficie de un cuerpo biológico. El dispositivo de transporte transdérmico sin aguja incluye una cámara para contener la sustancia a inyectar. Incluye además una boquilla en comunicación de fluido con la cámara. Además, un depósito de medicamento guarda la sustancia a transferir a la cámara. El dispositivo de transporte transdérmico sin aguja tam-bién incluye un accionador electromagnético controlable de imán y bobina en comunicación con la cámara. El accionador recibe una entrada eléctrica y genera en respuesta una fuerza. La fuerza produce entonces una transferencia sin aguja de
la sustancia desde la cámara al cuerpo biológico. La fuerza es variable en respuesta a variaciones en la entrada recibida durante el accionamiento. El accionador también toma la sustancia del depósito de medicamento. La toma es controlada con precisión para mover la sustancia a la cámara para inyección.
El dispositivo de transporte transdérmico sin aguja puede incluir además una fuente de presión para presurizar automáticamente la sustancia en el depósito de medicamento con el fin de transferirla desde el depósito de medicamento a la cámara. El accionador puede incluir un conjunto de bobina móvil y un imán estacionario, o alternativamente un conjunto de imán móvil y conjunto de bobina estacionario. En el caso de una bobina móvil y un imán estacionario, la fuerza generada dentro del conjunto de bobina es dinámicamente variable según variaciones en la entrada eléctrica recibida. Las variaciones en la entrada eléctrica recibida corresponden a realimentación. En una realización, el accionador electromagnético controlable es bidireccional, y genera una fuerza positiva en respuesta a una primera entrada eléctrica y una fuerza negativa en respuesta a una segunda entrada eléctrica. El accionador electromagnético empuja la sustancia a través de una boquilla produciendo un chorro que tiene suficiente velocidad
para perforar la superficie del cuerpo biológico. El dispositivo de transporte transdérmico sin aguja puede incluir además una fuente de potencia recargable, que se utiliza en la producción de la entrada eléctrica. El dispositivo de transporte transdérmico sin aguja tiene una primera válvula entre la fuente de presión y el depósito de medicamento. Esta primera válvula puede ser una válvula de solenoide. Además, el dispositivo puede incluir una válvula de retención entre el depósito de medicamento y la cámara. El dispositivo puede incluir además un sensor de presión para detectar la presión dentro de la cámara.. El dispositivo puede incluir además un émbolo para expulsar la sustancia de la boquilla para administración, ün sensor de posición puede supervisar la posición del émbolo dentro del inyector sin aguja. En una realización, un procesador puede adaptar automáticamente la posición del acciona-dor según la realimentación procedente del sensor de posición . El dispositivo también puede incluir un servocontrolador en comunicación eléctrica con el accionador electromagnético controlable, donde el servocontrolador proporciona la entrada eléctrica. El dispositivo puede realizar una pluralidad de transferencias sin aguja independientes, donde cada transfe-
rencia tiene lugar en sucesión rápida con respecto a una transferencia precedente. El dispositivo puede incluir además un tapón basculante controlado automáticamente en la boquilla, donde el tapón basculante se cierra durante la carga de la cámara con la sustancia y se abre durante la inyección de la sustancia. En otra realización, el dispositivo de transporte trans-dérmico sin aguja incluye un accionador electromagnético controlable de imán y bobina en comunicación con la cámara. El accionador recibe una entrada eléctrica y genera en respuesta una fuerza. La fuerza produce entonces una transferencia sin aguja de la sustancia desde la cámara al cuerpo biológico. La fuerza es variable en respuesta a variaciones en la entrada recibida durante el accionamiento. La sustancia a inyectar es presurizada desde un depósito de medicamento a la cámara por una fuente de presión. Un método de transferir una sustancia a través de una superficie de un cuerpo incluye el paso de tomar la sustancia de un depósito de medicamento con un accionador electromagnético controlable de imán y bobina, donde la toma es controlada con precisión para mover la sustancia a una cámara de un inyector sin aguja. Entonces se aplica una entrada eléctrica al accionador. El accionador produce entonces una fuerza me-
cánica, donde la fuerza corresponde a la entrada eléctrica. Finalmente, la fuerza mecánica es aplicada a la cámara que está acoplada en un extremo a una boquilla. La fuerza mecánica produce una presión dentro de la cámara. La fuerza produce una transferencia sin aguja de la sustancia desde la cámara al cuerpo biológico y la fuerza es variable en respuesta a variaciones en la entrada recibida durante el accionamiento. ün método alternativo de transferir una sustancia a través de una superficie de un cuerpo incluye el paso de presu-rizar la sustancia desde un depósito de medicamento a una cámara con una fuente de presión. Entonces se aplica una entrada eléctrica a un accionador electromagnético controlable de bobina e imán. Una fuerza mecánica es producida entonces por el accionador, donde la fuerza corresponde a la entrada eléctrica. Finalmente, la fuerza mecánica es aplicada 'a la cámara que está acoplada en un extremo a una boquilla. La fuerza mecánica produce una presión dentro de la cámara. La fuerza produce una transferencia sin aguja de la sustancia desde la cámara al cuerpo biológico y la fuerza es variable en respuesta a variaciones en la entrada recibida durante el accionamiento . Otro método de transferir una sustancia a través de una superficie de un cuerpo incluye detectar la posición de un
émbolo dentro de un cilindro de un inyector sin aguja. Entonces se aplica una entrada eléctrica a un accionador electromagnético controlable de imán y bobina. El accionador produce entonces una fuerza mecánica, donde la fuerza corresponde a la entrada eléctrica. Finalmente, la fuerza mecánica es aplicada a la cámara que está acoplada en un extremo a una boquilla. La fuerza mecánica produce una presión dentro de la cámara. La fuerza produce una transferencia sin aguja de la sustancia desde la cámara al cuerpo biológico y la fuerza es variable en respuesta a variaciones en la entrada recibida durante el accionamiento. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes por la siguiente descripción más concreta de realizaciones preferidas de la invención, ilustradas en los dibujos acompañantes, en los que caracteres de referencia análogos se refieren a las mismas partes en todas las diferentes vistas. Los dibujos no son necesariamente a escala, insistiéndose en cambio en que ilustran los principios de la invención. La figura 1 representa un inyector sin aguja portátil y un muelle de recarga. La figura 2 es un diagrama en perspectiva parcial corta-
da de una realización de un dispositivo inyector sin aguja controlable . Las figuras 3A, 3B, y 3C ilustran componentes de un circuito magnético para uso en el dispositivo inyector sin aguja de la figura 2. La figura 4 es un gráfico que representa la respuesta de frecuencia de una realización de un motor de bobina de voz. La figura 5 es un gráfico que ilustra la respuesta del paso de presión y desplazamiento durante una inyección con una realización de un inyector sin aguja. La figura 6 es un gráfico que representa la velocidad de chorro medida y prevista de una realización de un inyector sin aguja. La figura 7 es un gráfico que representa las respuestas de corriente y desplazamiento para administración con una realización de un inyector sin aguja. Las figuras 8A y 8B muestran el resultado de colorante inyectado a tejido porcino con una realización de un inyector sin aguja. La figura 9 representa una realización de un cilindro de un dispositivo inyector sin aguja. Y la figura 10 es un diagrama de flujo que representa el proceso de controlar y autocargar una realización de un in-
yector sin aguja. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sigue la descripción de realizaciones preferidas de la invención . Un acercamiento excelente a la administración de medicamento por chorro es almacenar energía en forma eléctrica, e imponer un perfil de presión variable en el tiempo al volumen de medicamento mediante la utilización de un accionador electromecánico supervisado y servocontrolado . La supervisión de la fuerza, la presión o el volumen de medicamento administrado permite que el período de tiempo y el volumen de administración de medicamento sean definidos estrictamente, y controlados en tiempo real. Los accionadores lineales de fuerza de Lorentz (bobina de voz) son una forma de motores electromecánicos que pueden generar la alta fuerza, presión, y longitud de carrera requeridas para administración de medicamento por chorro. Su bidi-reccionalidad inherente permite controlar la presión aplicada e incluso invertirla cuando sea necesario. Sin embargo, los accionadores de bobina de voz comercialmente disponibles que satisfacen la demanda de potencia de esta aplicación son típicamente demasiado grandes, pesados y caros para que sean apropiados para un dispositivo inyector sin aguja portátil de
mano. Los accionadores de fuerza de Lorentz son relativamente baratos, compactos y ligeros, lo que les permite servir como el generador de fuerza en un sistema inyector sin aguja portátil y reutilizable . También se describen accionadores de fuerza de Lorentz en la Solicitud de Estados Unidos 11/352.916 presentada el 10 de febrero de 2006, que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos número 60/652.483 presentada el 11 de febrero de 2005, la Solicitud de Estados Unidos 11/351.887 presentada el 10 de febrero de 2006 que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos número 60/652.483 presentada el 11 de febrero de 2005, y la Solicitud de Estados Unidos 11/354.279 que es una continuación de la Solicitud de Estados Unidos 11/352.916 presentada el 10 de febrero de 2006, que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos número 60/652.483, presentada el 11 de febrero de 2005, todas ellas incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Con la reciente llegada de imanes de tierras raras de alta densidad de energía y comparativamente baratos (Nd-Fe-B) , ahora es posible construir accionadores de bobina de voz bastante compactos y suficientemente potentes para administración de medicamento por chorro. Además, los condensadores
de alta energía y densidad de potencia permiten almacenar lo-calmente suficiente energía y distribuirse rápidamente con el fin de llevar a cabo una inyección sin aguja en un dispositivo portátil de mano. Una realización de un dispositivo inyector sin aguja portátil 100 se representa en la figura 1. El sistema portátil 100 incluye un sistema inyector sin aguja basado en un accionador de bobina de voz personalizado, con una masa de aproximadamente 0,5 kg. Puede ser recargado desde un muelle alimentado por batería 110 (aproximadamente 90 segundos de tiempo de recarga) . Alternativamente, puede ser recargado desde un suministro de alto voltaje (aproximadamente 1 segundo de tiempo de recarga) y realiza una sola inyección por recarga (no representado) . Alternativa o adicionalmente, se puede usar cualquier medio de carga adecuado para recargar el dispositivo . El dispositivo inyector sin aguja portátil 100 puede incluir una ampolla de inyector sin aguja de 300 µ? comercial-mente disponible y desechable (por ejemplo, Injex™ Ampule, pieza número 100100) unida directamente a un accionador de fuerza de Lorentz, de bobina móvil y de diseño personalizado.
Una realización de un dispositivo inyector sin aguja 200 se representa como una vista parcial cortada en la figura 2.
Una jeringa sin aguja 210 está enroscada en una chapa delantera 220 del dispositivo inyector sin aguja 200, y un émbolo de jeringa 230 queda capturado por encaje por salto en la parte delantera de una bobina móvil 240. El émbolo de jeringa 230 puede tener una punta de caucho o hacerse de cualquier material adecuado. La bobina móvil 240 puede ser retenida por el eje principal del dispositivo y los cojinetes 280. El medicamento o sustancia puede ser introducido entonces suavemente en la jeringa 210 por un motor (no represéntado) desde un vial, con la ayuda de un adaptador de vial (por ejemplo, Injex™, pieza número 200203) . Alternativamente, la jeringa 210 puede estar prellenada o llenarse manualmente antes de cargarla en el dispositivo 200. Un orificio 240 en la punta de la jeringa 210 tiene un diámetro de 165 µp?; el diá-metro del émbolo 230 es aproximadamente 3,16 mm. En esta realización, la bobina de voz móvil 240 incluye 582 vueltas de hilo de cobre esmaltado de 360 µp? de diámetro enrollado (usando una máquina personalizada de devanado de bobinas) en seis capas de profundidad en un formador de pared fina. El formador de bobina de voz se maquina a partir de co-polimero Acetal (más bien que un metal tal como aluminio) con el fin de minimizar la masa móvil (aproximadamente 50 g) , y de evitar la resistencia al arrastre producida por corrientes
transitorias inducidas en un formador conductor. La resistencia CC total de la bobina es 11,3 O. Se puede entender que son posibles variaciones de estos parámetros específicos. Cuando la bobina de voz 240 se mueve en un motor 242 (como se describe más adelante) , desliza libremente y suavemente en el interior de la misma extrusión de acero de la que se hace un circuito magnético 245. Este acercamiento obvia la necesidad del tamaño y longitud extra de un soporte lineal separado. Se hacen conexiones eléctricas flexibles a la bobina móvil 240 por medio de cintas de cobre laminadas en plástico. La posición del accionador de bobina de voz 240 es supervisada por un potenciómetro lineal de 10 kQ 260 con > 1 kHz de anchura de banda, aunque son posibles potenciómetros alterna-tivos . El potenciómetro 260 puede estar colocado alternativamente en la parte trasera del motor 242, o en cualquier posición adecuada en el motor 242. El inyector sin aguja 200 también puede incluir una caja de acero 290. Así, el inyector 200 incluye el motor de fuerza de Lo-rentz (bobina de voz) 242 hecho de los imanes 245 y la bobina móvil 240. En resumen, este motor es un accionador electromagnético que mueve un émbolo de un inyector sin aguja para inyectar el medicamento del inyector sin aguja a la piel del
paciente. Hay dos tipos primarios: imán móvil y bobina móvil. Éste último es mucho más común. Aunque ambos pueden ser usados efectivamente en dispositivos inyectores sin aguja, en la realización de la figura 2 se describe el tipo de bobina mó-vil. El motor lineal de fuerza de Lorentz (bobina de voz) 242 descrito en la figura 2 se utiliza comúnmente hoy dia en altavoces audio. Por ejemplo, en el diseño del inyector sin aguja 200 de la figura 2 se usó un accionador de bobina de voz comercial, un BEI Kimco Magnetics modelo LA25-42-000A. üna realización de un circuito magnético 300 usado en un motor de bobina de voz se representa en la figura 3A. El circuito magnético incluye dos imanes de NdFeB de 0,4 MN/m 2 (50 MGOe) 310 insertados en una caja 320 de acero al carbono 1026. La caja 320 puede ser alternativamente de cualquier material adecuado. Ventajosamente, este diseño evita que el campo magnético parásito escape del dispositivo debido a saturación de flujo magnético en el acero. La densidad de flujo magnético en el intervalo de campo era aproximadamente 0,6 T. En las figuras 3B y 3C se representan más detalles del circuito magnético del motor de bobina de voz. La figura 3B representa una realización del alojamiento del motor. Un par de bobinas opuestas 330 y 340 se devanan en el mismo carrete
y deslizan sobre un eje compuesto de dos conjuntos de imanes permanentes opuestos 310 como se representa en la figura 3C. El campo del conjunto superior de tres imanes es comprimido por el campo opuesto del conjunto inferior de imanes. Este campo cruza un entrehierro al alojamiento del motor y cruza el segundo entrehierro de vuelta al polo opuesto del conjunto superior de imanes 310. Igualmente, el conjunto inferior de imanes produce un campo que cruza el entrehierro medio, pero puede fluir a través del alojamiento en el recorrido de re-torno. Asi, el campo en el intervalo central es bastante fuerte, y algo más débil en el intervalo superior. Los devanados de la bobina 340 y 330, como se representa en la figura 3C, están situados de tal manera que sean intersecados por los dos entrehierros . Una corriente aplicada a los devanados hace que se genere una fuerza entre el carrete de bobina y el alojamiento, haciendo asi que el carrete se mueva . En el dispositivo inyector sin aguja portátil 200, el motor de bobina de voz 242 es energizado desde un condensador electrolítico de baja inductancia. El sistema de pruebas en banco es movido por un amplificador de potencia lineal de 4 kW, controlado por un sistema de control y adquisición de datos basado en PC que funciona en National Instruments Lab-
view 7.1. Este acercamiento permite comprobar fácilmente varias formas de onda de voltaje en el dispositivo, al mismo tiempo que su rendimiento de corriente y desplazamiento es supervisado y registrado. El rendimiento del motor de bobina de voz 242 ha sido cuantificado midiendo su respuesta de frecuencia, respuesta de paso y su repetibilidad en bucle abierto. Adicionalmente la eficacia se confirmó inyectando colorante rojo a tejido de conejillo de indias post-mortem. Las propiedades dependientes de frecuencia del motor de bobina de voz pueden ser cuantificadas en términos de la magnitud de su admitancia eléctrica y electromecánica como se representa en la figura 4. La admitancia eléctrica (formada por la resistencia e inductancia en serie de la bobina de voz) es aproximadamente la de un filtro R-L de primer orden (R = 11,3 y L = 4,6 mH) con una frecuencia de corte de aproximadamente 400 Hz. La admitancia electromecánica sin carga (velocidad por unidad de corriente sinusoidal) proporciona una medida de la sensibilidad del motor de bobina de voz a corriente de accionamiento. La sensibilidad de fuerza de un motor de bobina de voz cuantifica la relación entre corriente de bobina de voz y la fuerza desarrollada. En un motor de fuerza de Lorentz puro,
la sensibilidad de fuerza es el producto de la densidad de flujo magnético y la longitud total de la bobina en el campo magnético. En una realización preferida, el motor de bobina de voz tiene una sensibilidad de fuerza de 10,8 ± 0,5 N/A promediada a lo largo de la longitud de su carrera, llegando a un pico de -11,5 N/A en carrera media. Aplicando un breve potencial de 200 V a la bobina de voz, se puede imponer más de 200 N de fuerza al émbolo de jeringa 230. Éste genera una presión de fluido de aproximada-mente 20 MPa (comparable a la generada por los inyectores de chorro convencionales comercialmente disponibles) que es suficiente para llevar a cabo inyección a chorro de un volumen de medicamento de 250 µ? como se representa en la figura 5. La potencia instantánea consumida por la bobina de voz en es-tas condiciones es aproximadamente 4 kW. Sin embargo, dado que la inyección se termina en sólo 50 ms, hay ventajosamente un calentamiento despreciable de la bobina (<10 °C) . En un motor de bobina de voz, la fuerza producida es directamente proporcional a la corriente a través de las bobi-ñas del motor. Asi, dado un suministro de potencia suficientemente controlable, el perfil de la fuerza en función del tiempo del motor y por lo tanto el perfil de la presión en función del tiempo del medicamento expulsado se pueden adap-
tar ventajosamente para producir la mejor inyección posible para un tipo de piel y liquido de inyección dados. La constante de tiempo eléctrica de la corriente de bobina de voz es 0,4 ms . Cuando aumenta la corriente, se desa-rrolla rápidamente fuerza en el émbolo 230, comprimiendo su punta de caucho contra el fluido, y acelerando el fluido a través del orificio 240. La resonancia de la punta de caucho del émbolo decae después de unos pocos milisegundos , y el émbolo 230 llega a una velocidad de estado constante que parece estar determinada en su mayor parte por la mecánica del flujo de fluido a través del orificio 240. La ecuación de Bernoulli para flujo no viscoso, constante, incompresible da la siguiente relación entre velocidad y presión:
Asi, el inyector sin aguja es controlado ventajosamente eléctricamente de modo que se pueda programar aproximadamente cada milisegundo del perfil de inyección (velocidad del fluido que sale de la boquilla determinada por la presión en el depósito de medicamento o ampolla) . Alternativamente, se pueden programar varios incrementos de tiempo de un perfil de inyección, a voluntad. Dado que el inyector tiene sensores integrales de presión y posición (a describir en la figura
9) , la presión en el fluido se puede medir antes de que la boquilla salga del inyector. Tomando repetidas mediciones de respuesta de paso de voltaje (incrementando el paso de voltaje en incrementos de 10 V hasta 200 V) y encajándolas en la velocidad del émbolo de estado de régimen (t > 20 ms), la velocidad de chorro de estado de régimen se calculó y posteriormente se representó contra la presión como se representa en la figura 6. La figura 6 confirma las predicciones modeladas de la ecuación de Bernoulli y demuestra que el dispositivo inyector sin aguja 200 es capaz de generar las velocidades de chorro necesarias para administración efectiva del chorro. Se puede entender que la respuesta de paso de voltaje y la velocidad del émbolo se pueden variar según sea necesario. La repetibilidad en bucle abierto del sistema inyector sin aguja 200 se comprobó usando una forma de onda de voltaje con forma expulsando un volumen nominal de 50 µ?. La forma de onda de voltaje constaba de un pulso inicial (180 V, 3 ms) para penetración en la superficie de la piel, seguido de un pulso de seguimiento (20V, 30 ms) para obtener el volumen de administración total requerido. El inyector 200 se disparó cuatro veces por relleno de jeringa, 100 veces en total. Las formas de onda de corriente y desplazamiento (promediadas en
100 repeticiones) se representan en la figura 7. Usando esta forma de onda, el volumen de fluido distribuido por disparo era 50,9 ± 1 µ? (media + de, n=100) . Esta repetibilidad es similar a la reivindicada por los inyectores de chorro comerciales, y se puede mejorar más mediante la utilización del control de posición de bucle cerrado. La repetibilidad de la inyección de 50 µ?, es asi ± 1 µ? . La eficacia del dispositivo inyector sin aguja 200 para administración de medicamento se comprobó de la siguiente raa-ñera. Se diseñó una forma de onda de voltaje (140 V, 1,5 ms, seguido de 20 V, 10 ms) para expulsar una cantidad de fluido nominal de 10 µ? . Al establecer la repetibilidad del volumen expulsado, el inyector 200 se utilizó para inyectar colorante marcador rojo de tejido (Polysciences Inc, Warrington, PA) a piel de conejillo de indias post-mortem. El tejido se contra-tiñó posteriormente con Mayer's Hematoxylin (DakoCytomation, Glostrup, Dinamarca) . La figura 8A y la figura 8B contrastan tejido no inyectado e inyectado que representa que, durante esta administración, el colorante inyectado ha alcanzado efectivamente la dermis inferior deseada. Una ventaja significativa que ofrece el motor de bobina de voz usado en el dispositivo inyector sin aguja 200 es la capacidad de servocontrolar la fuerza del motor, la presión o
el desplazamiento en tiempo real. Esto permite el control de realimentación en tiempo real de la presión y el volumen de administración de medicamento, y permite que el dispositivo adapte la administración al tipo de medicamento o al lugar de inyección. En una realización, un sistema de control de bucle cerrado que consta de un amplificador conmutador compacto es controlado por un microprocesador. En una realización adicional o alternativa, la adición de un transductor de fuerza a la bobina móvil permite usar el dispositivo como un analizador dinámico de material. Se usan técnicas no lineales de identificación de sistema para interrogar las propiedades del tejido antes de la inyección, permitiendo que el dispositivo personalice apropiadamente una forma de onda de inyección pa-ra el tejido. Una ventaja de usar un dispositivo inyector sin aguja con un accionador de fuerza de Lorentz lineal controlable es el control de la presión del inyector. Este accionador permite el control rápido de la presión de inyección durante las inyecciones. Con este dispositivo se puede lograr un control exacto de los parámetros de administración. Los accionadores de fuerza Lorentz, por ejemplo, pueden permitir alta presión y velocidad al inicio del ciclo de in-
yección, y una velocidad y presión baja a media para administrar la mayoría (o todas) las dosis, y posteriormente una fuerza ligeramente más alta en el extremo final del ciclo para asegurar mejor la administración de todo el medicamento. Ventajosa y adicionalmente, el control de la fuerza y velocidad significa que se puede mantener una presión y fuerza constantes a través de todo el ciclo de administración de segunda etapa (siendo la primera etapa la rotura de la piel con fuerza/velocidad/presión más altas) . Mediante estudios realizados utilizando el inyector sin aguja con el Accionador de fuerza de Lorentz, es conocido que la mayor parte de la administración de fluido tiene lugar durante la segunda etapa. El seguimiento de la presión inferior no afecta aprecia-blemente a la profundidad de la penetración. La ventaja de usar un inyector movido por fuerza de Lorentz es que se puede asegurar mejor la administración de todo el medicamento, en comparación con otros sistemas de muelle o gas de fuerza fija y sin aguja, donde, por su naturaleza, puede haber una fuerza/presión/velocidad progresivamente decrecientes a medida que progresa el ciclo de administración. El problema de esta fuerza/velocidad decreciente son las inyecciones húmedas resultantes por lo que hay insuficiente presión/velocidad al final de la carrera del émbolo para empujar/inyectar todo el
medicamento. La consecuencia es que parte del medicamento/dosis queda en el exterior de la piel (o incluso tal vez en el vial) . Una posible contramedida con gas o muelle es proporcionar una fuerza/velocidad mucho más grande de la ne-cesaría. Sin embargo, esto puede dar lugar a la administración a una profundidad superior a la deseada, así como a consideraciones de posibilidad de dolor y daño potencial del tejido. Así, el uso de un accionador de fuerza de Lorentz y motor de bobina de voz permite un mayor control de la inyección así como profundidad de inyección, y por ello la posibilidad de una mejor administración de medicamento con la posibilidad de menos dolor y posible disminución de lesiones potenciales del tejido. Experimentos realizados sobre dispersión de inyección en tejido porcino muestran que la profundidad de inyección primaria se determina por la presión máxima inicial y la mayor parte de la administración de fluido tiene lugar durante el período de presión segunda o de seguimiento. Así, con el fin de distribuir menos o más fluido a una cierta profundidad en tejido, el inyector sin aguja puede ser controlado o programado para acortar, alargar o variar la presión de seguimiento, pero no varía necesariamente la presión máxima inicial. Puede haber una mayor optimización de la presión de se-
guimiento que la explorada en el futuro. Es posible que una presión menor que la presión máxima inicial todavía pueda tener suficiente potencia de chorro para afectar a la profundidad de la inyección. En los experimentos realizados con el inyector de fuerza de Lorentz, la presión de seguimiento máxima para inyectar el medicamento era solamente 33% de la presión máxima. Se puede entender que en algunas circunstancias, la presión de seguimiento puede ser 10-100% de la presión máxima. Los futuros experimentos se podrían centrar en hallar la presión máxima de seguimiento que no afectaría a la profundidad de inyección. En resumen, maximizar la presión de seguimiento podría permitir inyecciones más rápidas dado que se podría administrar más fluido en un período de tiempo más corto. El inyector de fuerza de Lorentz presentado permite este tipo de control. La profundidad de inyección se puede variar en base a cambiar la presión máxima a la que se expulsa el fluido. Dado que la potencia de chorro es proporcional a la presión, el incremento de la presión aumenta la potencia de chorro. Estos resultados concuerdan con las conocidas observaciones de Schramm-Baxter de que la profundidad de inyección aumenta con el incremento de la potencia de chorro. Como describen 0. A.
Shergold y colaboradores, "The Penetration of a Soft Solid by a Liquid Jet, with Application to the Administration of a Needle-Free Injection", J. Biomech. , 39 ( 14 ): 2593-2602 (2006) , las propiedades mecánicas del tejido- afectan a la ca-pacidad de penetración del chorro, asi, cabe esperar que diferentes modelos cuantitativos sean necesarios para diferentes fuentes de tejido. Muchos medicamentos se administran mejor a una profundidad deseada. Algunos están diseñados para ser inyectados a tejido muscular, mientras que en el otro extremo del espectro hay argumentos muy fuertes que sugieren que la mayoría de las vacunas, si no todas, se administran mejor a la capa intra-dérmica (a profundidad relativamente pequeña) . Recientemente se ha dado por supuesto que si las vacunas pudiesen adminis-trarse exactamente a la capa intradérmica, la mejor respuesta inmune (como resultado de la administración a una proximidad más cercana a las células dendriticas e incluso más específicamente a las células de Langerhan) , podría dar lugar posiblemente a una disminución sustancial de la cantidad de la sustancia "activa" que se necesitaría para una inyección/terapia eficaz. También se ha postulado que la cantidad de sustancia activa necesaria (por administración a una profundidad especí-
fica) se podría reducir entre 50% y 90%. Como tal, la capacidad de controlar los parámetros de un sistema inyector sin aguja, y la profundidad de control, pueden tener un impacto muy significativo en el costo de los medicamentos y vacunas. Además, si se pudiese reducir la cantidad de sustancia activa necesaria, el tamaño/capacidad de las plantas de producción se podría reducir, dando lugar así a una mayor exactitud y mayor relevancia de la producción. Además, el número de dosis que se podría producir en cualquier planta de producción far-macéutica, biológica y de vacunas, se puede duplicar o posiblemente incluso incrementar 3-10 veces. Además, si se pudiese reducir la cantidad de sustancia activa necesaria, se podría reducir el tamaño y la capacidad de las plantas de producción . Adicionalmente, el control de la fuerza y velocidad puede permitir una velocidad alta para penetrar en la piel y posteriormente un nivel de fuerza (velocidad) más bajo para administrar el medicamento. Ventajosamente, esto puede ayudar a evitar el corte o la degradación del tejido al que se in-yecta el medicamento, la molécula, la sustancia biológica o la vacuna. La operación del inyector sin aguja 200 es relativamente simple. Cuando se dispara, una fuente de presión aplica una
fuerza al émbolo. El émbolo transmite esta fuerza al medicamento en un cilindro de inyección. Dado que la mayoría de las soluciones acuosas son esencialmente incompresibles, la presión del medicamento aumenta. El medicamento se hace pasar a través del orificio de la boquilla y es expulsado a una velocidad relacionada (pero no estrictamente proporcional, debido a turbulencia, etc) con la fuerza ejercida en el émbolo y el diámetro y la forma del orificio. Si la velocidad del medicamento expulsado es suficiente y la boquilla es del diámetro apropiado, romperá la piel del receptor y penetrará a una profundidad relacionada (pero de nuevo no proporcional) con la velocidad del medicamento y la mecánica de la piel. Como se ha indicado previamente, se ha lanzado la hipótesis de que el control del perfil de presión del inyector es un medio de controlar la profundidad y forma de la inyección. Tales técnicas permiten un control más exacto de la administración. La generación de un inyector de perfil de presión variable se puede lograr generando una fuerza variable para mover el émbolo del inyector. Los inyectores sin aguja con-vencionales, accionados por muelles o gas comprimido, son difíciles de controlar así. El control eléctrico permite controlar el sistema inyector en tiempo real. Así, el dispositivo preferido usa un accionador de fuerza de Lorentz o motor
de bobina de voz para mover un inyector sin aguja de presión variable, y tiene una fuerza de salida que es proporcional a una corriente eléctrica. En general, el dispositivo inyector sin aguja se compone de muchos componentes, pero se puede descomponer en tres bloques principales; un alojamiento y estructura de motor, cilindro de inyección, y un autocargador (que se describirán en las figuras 9 y 10). El dispositivo inyector está diseñado para administrar un volumen de 100 µ? a 60 MPa. El alojamiento y la estructura de motor proporcionan un soporte sobre el que se monta el resto del dispositivo inyector sin aguja. Se construye alrededor de un motor de fuerza Lorentz lineal BEI Kimco agnetics, y proporciona un eje principal retenido, accionado linealmente, al que se conecta el émbolo y un conjunto de cilindro. La bobina de la estructura de motor está unida a un eje principal de acero inoxidable no magnético de 6,35 mm de diámetro que se extiende la longitud del motor y sobresale del borde delantero de la estructura de bobina. Cojinetes de bo-las lineales insertados en la rodadura de 12,7 mm de diámetro dentro del alojamiento del motor lineal retienen el eje principal . Un acoplamiento de desalineación axial está unido al ex-
tremo delantero del eje principal. Este acoplamiento está diseñado de tal manera que la fuerza lineal se transmita entre el eje principal del dispositivo y el émbolo (parte del conjunto de émbolo y cilindro) , pero las fuerzas fuera del eje no producen unión. Asi, el conjunto de émbolo y cilindro pueden estar ligeramente fuera del eje sin afectar apreciable-mente al rendimiento. Una realización de un cilindro de inyección configurado para la autocarga del dispositivo inyector sin aguja se re-presenta en la figura 9. El cilindro se puede maquinar de un solo bloque de acero inoxidable tipo 303. El cilindro 900 permite la detección de sangrado, autocarga y presión. Un agujero central 990 se extiende a lo largo del cilindro 900. El agujero central 900 puede actuar como una cámara para contener una sustancia. Alternativa o adicionalmente, el cilindro 900 puede incluir un vial, una jeringa, o cualquier medio de contener la sustancia dentro del cilindro 900. El cilindro 900 incluye además un agujero auxiliar superior 995 y un agujero auxiliar inferior 996. Los agujeros auxiliares superior e inferior están conectados al agujero central 990 por un canal fresado en la cara del cilindro entre los tres pasos 975. El agujero auxiliar inferior 996 soporta una válvula de
retención 940 y un sensor de presión o transductor de presión 970. El sensor de presión 970 supervisa la presión dentro del cilindro de inyección 900 en tiempo real. El agujero central 990 es la guia para el émbolo 920. En esta realización, el émbolo 920 del dispositivo es una jeringa de émbolo comercialmente disponible, un modelo Hamilton número 50495-35. Estos émbolos encajan el agujero del cilindro 900 en un extremo, y el acoplador de desalineación dentro de la estructura de alojamiento/motor en el otro. Alternativamente, el émbolo 920 puede ser cualquier émbolo adecuado . Se ha fresado un aro en la cara del cilindro para recibir una junta tórica 998 que sella la boquilla al cilindro. La junta tórica 998 rodea todos los pasos de alta presión en la cara delantera del cilindro 900. Una configuración de agujero de seis pernos se ha taladrado y aterrajado en la cara delantera del cilindro. Estos pernos retienen una boquilla 910 contra el cilindro 900. El cilindro 900 incluye además un orificio de sangrado 997. El orificio de sangrado 997 empuja el aire que puede estar atrapado en el dispositivo inyector de manera que salga. En la operación, se abre el orificio de sangrado 997 y el dispositivo inyector se carga con un liquido. Cuando todo el
aire ha escapado (evidente cuando dejan de salir burbujas del liquido), se cierra el orificio de sangrado 997. En una realización, la válvula de retención 940 es una válvula de seta del tipo de automóvil. Una junta tórica de aproximadamente 3 mm de diámetro (no representada) está situada justo debajo del cabezal de válvula para proporcionar una capacidad de sellado adicional. La junta tórica sella la válvula a contrapresión baja, mientras que a contrapresión alta, el labio de metal de la válvula de seta efectúa el se-liado contra un asiento de válvula de la válvula de retención 940 (no representada) . La válvula de retención 940 tiene una presión de fisura de aproximadamente 275 kPa y se usa en el proceso de autocarga para rellenar automáticamente el cilindro de inyección 900. Alternativamente, la válvula de reten-ción 940 puede ser cualquier otro tipo de válvula adecuado. La parte delantera del cilindro 900 se ha perforado y aterrajado para la boquilla 910. Cada boquilla 910 se hace de aluminio, y tiene una boquilla de 100 ym en el extremo. La parte delantera de boquilla 910 tiene un tapón bascu-lante 980 unido a ella. El tapón basculante 980 está unido al cuerpo de boquilla por una bisagra 985. Alternativamente, el tapón basculante 980 se puede unir a la boquilla por cualquier medio adecuado. Sirve para sellar un orificio de la bo-
quilla 910 durante la autocarga con el fin de evitar que entre aire en el dispositivo durante la autocarga. Fija la boquilla 910 y la sella con una junta estanca de caucho de si-licona cuando el inyector no está en uso, o durante la auto-carga. El tapón basculante 980 se abre entonces con el fin de inyectar el medicamento por la boquilla 910. El tapón basculante 980 puede ser operado automáticamente por un controla-dor . La válvula de retención 940 está en comunicación con un depósito de medicamento 940 dentro del que se almacena un medicamento a inyectar. El depósito de medicamento 950 está diseñado de manera que sea fácilmente sustituible. En una realización, el depósito 950 es un vial médico estándar de 50 mi y contiene suficiente medicamento para 500 inyecciones. Al-ternativa o adicionalmente, se puede usar depósitos de medicamento para contener varias cantidades de medicamento. El depósito de medicamento 950 también está en comunicación con una válvula adicional 955. La válvula 955 es preferiblemente una válvula de solenoide que es un dispositivo de tres orificios Mead Fluid Dynamics V1A04-BW1. Internamente, la válvula 955 conecta un paso de salida con uno de dos pasos de entrada. Alternativamente, la válvula 955 puede ser cualquier tipo de válvula adecuado.
En una realización, el depósito de medicamento 950 está conectado al paso de salida de la válvula 955 y un depósito de presión 960 está conectado a una entrada de la válvula 955. El depósito de presión 955 es un depósito de argón a al-ta presión con un regulador. Alternativa o adicionalmente, se puede usar cualquier fuente de presión adecuada. Alternativamente, la sustancia a inyectar se puede introducir en el cilindro 900 con el motor 242. Asi, se puede usar o no presión para expulsar la sustancia del depósito de medicamento 960. El depósito de presión 955 está conectado mediante la válvula 955 al espacio de aire o volumen muerto encima del medicamento en el depósito de medicamento 950. Un tubo sumergido 945 que llega a la parte inferior del depósito de medicamento, también está conectado a la válvula de retención 940 en el cilindro de inyección 900. Durante el proceso de autocarga, la válvula 955 se abre, aplicando asi presión al depósito de medicamento 950 desde el depósito de presión 960. Por lo tanto, sube medicamento por el tubo sumergido 945, atraviesa la válvula de retención 940, y llega al agujero central 990 para inyección. El émbolo 920 se retira lentamente usando el sensor de posición 930 como una referencia para que el cilindro 900 se pueda llenar sin crear burbujas ni cavitación. Ventajosamente, la autocarga
permite que el inyector se recargue automáticamente después de cada inyección. Se puede usar un controlador 965 para automatizar el proceso de autocarga controlando el motor 242 y la válvula 955. Además, el sensor de posición puede supervisar ventajosamente la posición del émbolo 920 dentro del cilindro de inyección 900, mientras que el sensor de presión 970 supervisa la presión dentro del cilindro de inyección 900 en tiempo real. Estos sensores, combinados con los datos de los paráme-tros del motor de bobina de voz 242, pueden ser usados para calibrar la efectividad de cada inyección. Con un sistema de procesado suficientemente rápido, estos sensores pueden ser usados para supervisar y corregir errores en tiempo real para producir una inyección apropiada cada vez si se conocen los parámetros de la piel. Por lo tanto, el dispositivo inyector sin aguja permite tanto inyecciones automáticas y controladas como capacidad automática o de autocarga . Un diagrama de bloques del dispositivo inyector se puede ver en la figura 10. El dispositivo inyector es controlado por un amplificador lineal 1060, una interface de ordenador 1070, y un procesador 1050. Las fuerzas máximas implicadas en la administración sin
aguja de medicamento requieren una cantidad significativa de energía distribuida en un período de tiempo muy corto. Es importante que la presión en el cilindro de inyección suba rápidamente a presiones capaces de romper tejido, o se perderá gran parte del medicamento antes de que pueda penetrar. Por lo tanto, la fuente que mueve el motor, deberá ser capaz de producir voltajes mucho más altos que los necesarios para producir fuerza máxima, de modo que se puedan minimizar los tiempos de subida de la presión. El motor de fuerza de Lorentz 242 es movido por un amplificador de potencia audio lineal comercial de 4 kW (máximo, a 4 O) 1060, un AE Techron modelo LVC5050. El amplificador 1060 es movido con un dispositivo de adquisición de datos 1070 National Instruments DAQPad-6052E, que también controla una válvula de solenoide autocargadora 955 y supervisa los sensores del dispositivo inyector incluyendo tanto el sensor de posición 260 como el sensor de presión 970. La interface IEEE-1384 de 6052E 1070 está conectada al procesador 1050, que, en unión con el software de control de inyector 1080, genera las formas de onda de disparo y controla la secuencia de autocarga. El software de inyector 1080 está escrito en el lenguaje C# de Microsoft Visual Studio.NET 2003.
El software de control de inyector 1080 permite al usuario purgar, autocargar y disparar el inyector mientras supervisa su salida después de cada inyección en un ordenador personal. Además, proporciona una corriente de derivación está-tica para mantener el émbolo en una posición retirada. También proporciona una característica de estabilización de émbolo diseñada para evitar la fluencia del émbolo cuando el inyector no esté descansando horizontalmente, y un algoritmo de presión fuera de cola diseñado para frenar el émbolo des-pués de la inyección e impedir que la presión descendente deje salir medicamento excesivo de la boquilla. El inyector se dispara con control por ordenador en bucle abierto. Se lee un archivo de forma de onda de accionamiento (una columna de voltajes de salida) del disco del or-denador personal. Se verifica la validez de esta forma de onda, y posteriormente se envía mediante el dispositivo inyector de aguja. El dispositivo inyector de aguja supervisa y registra los sensores del dispositivo inyector durante la inyección . El inyector se autocarga bajo pleno control de realimentación en tiempo real. Cuando se da la orden de autocarga, se abre una válvula de solenoide 955 en el autocargador 1000, dejando que llegue medicamento presurizado desde un depósito
de medicamento 950 al interior del cilindro de inyección 980. Entonces, el émbolo 900 se retira lentamente en pequeños pasos, usando el sensor de posición 260 como referencia. El procesador 1050 supervisa el movimiento y modula consiguien-temente la potencia de accionamiento, dado que el rozamiento entre el cilindro de inyección 980 y el émbolo no es uniforme en el recorrido del émbolo. Cuando el émbolo 900 se ha retirado completamente, se cierran la presión del autocargador y el accionamiento de la bobina del motor de fuerza de Lorentz 242. La capacidad de autocarga permite repetibilidad y exactitud de autocarga de la cantidad deseada de medicamento a una exactitud de ± 1 µ? . La función de asistencia de posición es un proceso separado que ejecuta un bucle de control de realimentación en tiempo real en la posición del émbolo mediante el sensor de posición y modula la potencia de empuje de la bobina para lograr una posición constante del émbolo independientemente de las fuerzas gravitacionales o de aceleración del dispositivo cuando es movido. Asi, el inyector se puede mantener verti-cálmente sin fuga de la boquilla debido a la gravedad. Usando este sistema, es posible diseñar perfiles personalizados de la presión de inyección para diferentes situaciones. Los perfiles de presión están relacionados, aunque no
linealmente, con la fuerza proporcionado por el motor lineal en el émbolo del cilindro, y por lo tanto con la corriente que circula a través de la bobina del motor. La presión y la fuerza no son lineales debido a efectos de segundo orden, ta-les como las resonancias de los componentes flexibles (punta de Teflon del émbolo, juntas tóricas, posiblemente el cabezal del transductor de presión) . Sin embargo, la fuerza y la corriente de la bobina son directamente proporcionales una a otra . Asi, se crean perfiles de presión modificando el archivo de forma de onda de entrada, una tarea simple con el software de control de inyector. Los perfiles de presión producidos constan primariamente, de un "seguimiento" durante 2 a 3 ms a 10 a 20 MPa. Cambiando los voltajes en forma de onda, se pue-den crear perfiles para amortiguar las resonancias. Con el tiempo se crea una librería de formas de onda, cada una de las cuales corresponde a un conjunto diferente de parámetros deseados . En resumen, las formas de onda se crean para accionar la bobina de fuerza de Lorentz con el fin de crear los parámetros de inyección deseados. Los parámetros deseados incluyen varias potencias de inyección máximas y varias potencias de inyección de seguimiento. Mediante el control de software del
inyector de chorro de fuerza de Lorentz, cada uno de estos perfiles de presión de inyección se puede guardar y posteriormente reclamar para uso abriendo el archivo de formas de onda de voltaje guardado. Lo que se ha descrito es un inyector sin aguja con un accionador optimizado para proporcionar alta fuerza instantánea (>200 N) y potencia (4 kW) permitiendo al mismo tiempo una carrera total de aproximadamente 25 mm. Sin embargo, la longitud de carrera se puede variar a la cantidad deseada. El accionador es relativamente barato, compacto y ligero, por lo que puede servir como el generador de fuerza en un sistema NFI portátil, reutilizable, de mano. El accionador es capaz de acelerar medicamento liquido en cantidades de hasta 250 µ? a una velocidad de más de 200 ms"1. La repetibilidad de una expulsión de 50 µ? de volumen es superior a +1 µ? . En otras realizaciones, los accionadores son capaces de acelerar sustancias en cantidades de entre 10 µ? y 40 mililitros a una velocidad de entre 50 ms-1 y 1500 ms-1. El dispositivo inyector sin aguja descrito es una plata-forma óptima para estudios de mecánica de chorros. Es completamente modular, casi completamente automático, y ofrece una gran cantidad de flexibilidad en el control de los perfiles de presión. La carga y el disparo automáticos permiten expe-
rimentación rápida y repetible. En general, se puede entender que todos y cada uno de los parámetros aquí presentados han sido experimentales y que son posibles variaciones de todos y cada uno de los parámetros y condiciones presentados . Con el conocimiento de lo que se puede lograr usando el accionador de fuerza de Lorentz en estos inyectores, se considera que el dispositivo puede ser usado efectivamente en humanos y animales. El dispositivo inyector sin aguja puede ser usado como una plataforma para un dispositivo de próxima generación, comercialmente viable, que incorpora una bobina de voz personalizada y un suministro de potencia y control de realimentación en tiempo real integrados de todo el dispositivo con el fin de aumentar más la repetibilidad además. Se espera que tal dispositivo sea una herramienta excelente para rápidas inmunizaciones en serie. Aunque esta invención se ha mostrado en particular y descrito con referencias a sus realizaciones preferidas, los expertos en la técnica entenderán que se puede hacer en ella varios cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones anexas .