MX2009001478A - Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones. - Google Patents

Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones.

Info

Publication number
MX2009001478A
MX2009001478A MX2009001478A MX2009001478A MX2009001478A MX 2009001478 A MX2009001478 A MX 2009001478A MX 2009001478 A MX2009001478 A MX 2009001478A MX 2009001478 A MX2009001478 A MX 2009001478A MX 2009001478 A MX2009001478 A MX 2009001478A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
quinolin
oxo
acetamide
Prior art date
Application number
MX2009001478A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Palomer
Jose Luis Falco
Antonio Guglietta
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP06118720A external-priority patent/EP1886996A1/en
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
Publication of MX2009001478A publication Critical patent/MX2009001478A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos de 1H-quinolin-4-ona para la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen diferentes significados, y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades asociados con la modulación de receptores GABAA, la ansiedad, epilepsia, desórdenes del sueño que incluyen el insomnio, y para inducir la hipnosis por sedación, anestesia, sueño y relajación muscular. La invención también proporciona procedimientos sintéticos para preparar dichos compuestos.

Description

Compuestos de lH-quinolin-4 -ona, procedimientos, usos y composiciones CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a una nueva clase de agentes con afinidad por el receptor GABAA. La invención se refiere específicamente a nuevos compuestos de lH-quinolin-4 -ona que son útiles para tratar o prevenir ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño, incluyendo insomnio y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor GABAA (ácido y-aminobutíricoA) es una proteína pentámera que forma un canal de iones de membrana. El receptor GABAA está implicado en la regulación de la sedación, ansiedad, tono muscular, actividad epileptógena y funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABAA, en particular las subunidades i y a2.
La sedación está modulada por la subunidad x . Zolpidem se caracteriza por alta afinidad por los receptores cti y su acción sedante e hipnótica está mediada por estos receptores in vivo. De igual forma, la acción hipnótica de zaleplón también está mediada por los receptores i.
La acción ansiolítica del diazepam está mediada por la potenciación de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores a2. Esto indica que los receptores a2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en diazepam está mediada fundamentalmente por receptores a2, puesto que estos receptores presentan una expresión altamente específica en la médula espinal .
El efecto anticonvulsivo de diazepam se debe parcialmente a receptores a . En diazepam, un compuesto que debilita la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por receptores ai.
El receptor GABAA y sus subunidades ai y a2 se han estudiado de forma extensa por H. Móhler et al. (J. Pharmacol . Exp . Ther., 300, 2-8, 2002) ; H. Móhler et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001) ; U. Rudolph et al. (Nature, 401, 796-800, 1999) ; y D.J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001) .
El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan extensamente como agentes ansiolíticos , agentes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de esta invención son ligandos del receptor GABAA ai y a2 por tanto tienen aplicación clínica en trastornos del sueño, preferiblemente insomnio, ansiedad y epilepsia.
El insomnio es una enfermedad de gran prevalencia. Afecta de forma crónica al 10% de la población y se calcula también que al 30% cuando el insomnio es transitorio. El insomnio describe el problema de conciliar el sueño o permanecer dormido y está asociado con efectos de resaca al día siguiente tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y de salud de este trastorno es importante y tiene como resultado evidentes repercusiones socioeconómicas.
La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó inicialmente barbitúricos e hidrato de doral, pero estos fármacos conllevan numerosos efectos adversos conocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosificación, inducción metabolica y dependencia y tolerancia potenciadas. Además, éstos afectan a la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y número de etapas de sueño REM. Más tarde, las benzodiazepinas significaron un avance terapéutico importante debido a su baja toxicidad, pero éstas todavía presentan problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y reanudación del insomnio después de interrumpir la medicación.
La última técnica terapéutica conocida ha sido la introducción de hipnóticos no benzodiazepínicos , tales como pirrólo [3 , 4 -b] pirazinas (zopiclona) , imidazo [1 , 2 -a] piridinas (zolpidem) y, finalmente, pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas (zaleplón). Posteriormente, han entrado en fase de desarrollo dos nuevas pirazolo [1 , 5 -a] pirimidinas, indiplón y ocinaplón, la última con bastante acción ansiolítica. Todos estos compuestos muestran una rápida inducción del sueño y tienen menos efectos de resaca al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de reanudarse el insomnio que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABAA a través de su unión al sitio de unión de benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Aunque las benzodiazepinas son ligandos no específicos en el sitio de unión del receptor GABAA, zolpidem y zaleplón muestran una mayor selectividad por la subunidad oca.. No obstante, estos fármacos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos de larga duración.
La investigación de nuevos compuestos en el tratamiento del insomnio responde a una necesidad de salud subyacente, debido a que incluso los hipnóticos recientemente introducidos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos de larga duración.
Por tanto es deseable centrarse en el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con un menor riesgo de efectos secundarios .
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de lH-quinolin-4-ona, en especial un nuevo quimiotipo consistente en N-acetil - lH-quinolin-4 -ona sustituida con fenilo, que es activo frente al receptor GABAA y, en particular, frente a sus subunidades ai y a2. No se ha descrito que compuestos relacionados que pertenezcan a este quimiotipo presenten actividad de ligando de receptor de GABAA O cualquier otra actividad de sistema nervioso central .
Los compuestos que contienen el núcleo de lH-quinolin-4 -ona se han descrito para otros propósitos. Así, el documento EP 856255 describe el uso de lH-quinolin-4 -onas como agentes antiincrustantes marinos, el documento WO 2001012607 describe algunas otras lH-quinolin-4 -onas que aumentan la actividad de agentes citotoxicos y finalmente el documento WO 2002022074 describe la preparación de ciertas ??-3-fenil-quinolin-4 -onas como inhibidores de la neoproliferación de la íntima .
Los compuestos de la presente invención tienen una alta afinidad por los receptores GABAA ai y a2 - Las actividades in vitro mostradas por estos compuestos son consistentes con los resultados in vivo obtenidos en ensayos de sedación-hipnosis.
Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas las enfermedades mediadas por las subunidades ax y oc2 del receptor GABAA. Ejemplos no limitantes de tales enfermedades son trastornos del sueño, preferiblemente insomnio, ansiedad y epilepsia. Ejemplos no limitantes de las indicaciones relevantes de los compuestos de esta invención son aquellas enfermedades o estados patológicos, tales como insomnio o anestesia, en los que se necesita una inducción de sueño, inducción de sedación o una inducción de relajación muscular.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (i) (i) y a las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, que son ligandos del receptor GABAA.
Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I) . También está dentro del alcance de la invención nuevos procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA tales como ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño incluyendo insomnio y para inducir sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) : (i) en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , O-alquilo (Ci-C6) , halógeno y fenilo; R3 y R se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-C6) , halógeno y Oalquilo (C!-C6) ; 5 se selecciona del grupo consistente en NR6R7, N(R8)NH2, OH, 0R9, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, conteniendo cada anillo heteroarilo uno o dos sustituyentes alquilo (Ci-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; alquilo (Ci-C6) ; alquenilo (C2-C6) ; cicloalquil (C3-C6) alquilo (Ci-C6) ; hidroxialquilo (Ci-C6) ; heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo , pirazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo , tiadiazolilo , pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo, conteniendo cada heteroarilo uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo (Ci-C6) , Oalquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , N02 y COalquilo (Ci-C6) ; tienilalquilo (Ci-C6) , furilalquilo (Ci-C6) , piridilalquilo (Ci-C6) ; y arilo seleccionado del grupo consistente en fenilo e indanilo, conteniendo cada arilo uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo consistente en alquilo (Ci-C3) , haloalquilo (Ci-C6) , halógeno, Ndialquilo (Ci-C6) , NHalquilo (Ci-C6) , Oalquilo (Ci-C6) , N02, CN, OH, NH2 COOH, COalquilo (Ci-C6) , COOalquilo (Ci-C6) , CONHalquilo (Ci-C6) , CONdialquilo (Ci-C6) y COfenilo; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo seleccionado de pirrolidina, 3-pirrolina, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, conteniendo cada heterociclo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo consistente en OH, alquilo (C!-C6) y COalquilo (Ci-C3) ; R8 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo (Ci-C6) ; y R9 es alquilo (Ci-C6) ; con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , halógeno, en particular bromo y fenilo.
En otra realización preferida, Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, bromo y fenilo.
En otra realización preferida, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, fenilo, 4 -fluorofenilo, 4 -clorofenilo, p-tolilo y 4-metoxifenilo .
En otra realización preferida, R5 se selecciona del grupo consistente en OH, metoxi, etoxi, NHNH , N(metil)NH2, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirazinilo, 5-metil-2-furilo, 2-tienilo y 2 , 4-dimetil-5-oxazolilo .
En otra realización preferida, R5 es NRSR7 y R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) ; alquenilo (C2-C6) ; cicloalquil (C3-C6) alquilo (C!-C6) ; hidroxialquilo (Ci-C6) ; heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridilo; pirimidinilo , opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de Oalquilo (C!-C6) y OH; pirazinilo; tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-C6) y N02 ; benzotiazolilo ; oxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Ci-C6) ; benzoxazolilo ; isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Ci-C6) ; benzoisoxazolilo; pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (Ci-C6) ; furilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Ci-C6) ; benzofurilo ; tienilo, opcionalmente sustituido con uno o dos COalquilo (Ci-C6) ; benzotienilo ; tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos haloalquilo (Ci-C6) ; pirrolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Ci-C6) ; imidazolilo; bencimidazolilo; indolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo (Ci-C6) ; quinolilo; e isoquinolilo; tienilalquilo (Ci-C6) , furilalquilo (Ci-C6) , piridilalquilo (Ci-C6) ; fenilo, opcionalraente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-C6) , haloalquilo {Cx-C6) , Oalquilo (Ci-C6) , halógeno, NHalquilo (Ci-Cg) y Ndialquilo (Ci-C6) ; e indanilo; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo seleccionado de pirrolidina, 3-pirrolina, opcionalmente sustituida con uno o dos alquilos (Ci-C6) , 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina, piperidina, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-C6) y OH, morfolina, opcionalmente sustituida con uno o dos alquilo (Ci-C6) , tiomorfolina y piperazina, opcionalmente sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-C6) y COalquilo (Ci-C6) .
En otra realización preferida, Rs es NR6R7 y Re y R7 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, hexilo, alilo, hidroxietilo, ciclopropilmetilo, 1 , 3 , 4 -1iadiazol -2 -ilo, 1 , 3 -dimetil -5-pirazolilo , l-metil-3-pirazolilo, 2,5-dimetil-3-pirrolinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiperidinilo, 2,5-dimetil-3 -pirazolilo, 2-acetil-3-tienilo, 2-indanilo, 2-metil -3 -pirazolilo, 2-metil-5-indolilo, 2 -pirazinilo, 2- pirimidinilo , 2-quinolilo, 2-tiazolilo, 3 , 5 - isoxazol - - ilo , 3 -isoxazolilo, 3 -metil -2 -tienilmetilo, 3-raetil-5-isoxazolilo, 3-metil-6-piridilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-oxazolilo, 3-pirazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 - ilo , 4-metil-2-tiazolilo, 5-trifluorometil - 1,3, 4 -tiadiazol -2 - ilo , 5-ciclopropil -3 -pirazolilo, 5-metil-2-piridilo, 5-metil-3-pirazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5 -nitro-2 -tiazol -2 - ilo , 6-metoxi -4 -pirimidinilo, 2 -furilmetilo, 2 -piridilmetilo , 2 -tieniletilo, fenilo, p-tolilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4 - fluorofenilo y 4 -metoxifenilo ; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pirrol, 2 , 5-dimetil-3-pirrolina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina , 4 -hidroxipiperidina , 3,5-dimetilpiperidina, morfolina, 2 , 6 -dimetilmorfolina , 4-metilpiperazina y 4 -acetilpiperazina . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son aceptables para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad en mamíferos aceptable para una pauta de dosificación dada) . Tales sales se pueden obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina , dietilamina, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina , N-etilmorfolina , N-etilpiperidina , glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina , lisina, metilglucamina , morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina , tripropilamina, trometamina y similares. Sales obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico , edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico , múcico, naftalenosulfónico, naftaleno- 1 , 5 -disulfónico , naftaleno-2 , 6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, naftaleno- 1 , 5 -disulfónico , fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Halógeno o halo significa F, Cl , Br, y I.
Alquilo (C!-C6) significa una cadena alquilo lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alquenilo (C2-C6) significa una cadena alquenilo lineal o ramificada con 2 a 6 átomos de carbono tal como alilo.
Compuestos específicos de fórmula (I) se seleccionan del grupo consistente en: 5-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2-fenil-lH- quinolin-4 -ona ; N,N-Dietil-2- ( 7 -met il -4 -oxo- 2 - fenil -4H-quinol in- 1 - il ) - acetamida ; 7-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; Ester etílico del ácido ( 7 -metil -4 -oxo-2 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acético; N,N-Dibutil-2- (7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; N, N-Diisopropil -2 - (5 -metil -4 -oxo-2 - fenil -4H-quinolin- 1 -il ) -acetamida ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7- etil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ; N, N-Dihexil -2 - (5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 5-Metil-l- (2 -oxo-2 -piperidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dibutil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamid ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona; N,N-Dihexil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; N,N-Dietil-2- (7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N, N-Diisopropil -2 - (7-metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1-il) -acetamida; N, -Dihexil -2 - (5-metil -4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin- 1-il ) -acetamida ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 5-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dietil-2- ( 5 -metil -4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida ; N,N-Dibutil-2- (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ,- 7-Metil-l- (2-oxo-2-piridin-3-il-etil) -3 - fenil - IH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-tiofen-2-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin- 4 -ona ; 7-Metil-l- (2 -oxo-2 -piridin-2 - il -etil ) -3 -fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2 -oxo-2 -piridin-4 -il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- [2- (5-metil-furan-2-il) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil- lH-quinolin-4-ona ; 1- [2- (2 ,4-Dimetil-oxazol-5-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2 -oxo-2 -pirazin-2 -il-etil ) -3 -fenil- lH-quinolin-4-ona; 7-Metil-l- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -?,?-dipropil -acetamida ,- 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N,N-dipropil -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N, -dipropil -acetamida ; N-Ciclopropilmetil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-propil -acetamida ; 1- [2- (3 , 5-Dimetil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (2 , 5-Dimetil-2 , 5-dihidro-pirrol - 1- il ) -2-oxo-etil] -7-metil -3 -fenil - lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dialil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, -dipropil -acetamida ; 2- (5-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida 2- (4-0x0-3 , 7-difenil -4H-quinolin- 1 - il ) -N, N-dipropil -acetamida ; 2- (4-Oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, -dipropil -acetamida ; 2- (4-OXO-3 , 5-difenil-4H-quinolin-l-il) -?, N-dipropil -acetamida ; Ester metílico del ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ester metílico del ácido [3- (4 -cloro- fenil ) -7-metil -4 -oxo 4H-quinolin-l-il] -acético; Ester metílico del ácido [3- (4-fluoro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Ácido [3- (4 - fluoro- fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] acético ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-fenil -acetamida ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-pirazin-2 -il -acetamida ; Ácido [3- (4-cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético ; Hidrazida del ácido [3 - (4 -cloro- fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; 2- (7- etil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N-fenil-acetamida ; 2- [3- (4-Fluoro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-fenil -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N-tiazol-2-il -acetamida ; N- (5-Metil-isoxazol-3-il) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 -p-tolil -4H-quinolin-l-il) -acetamida; Hidrazida del ácido [3- (4-fluoro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Hidrazida del ácido ( 7 -metil -4 -oxo-3 -p-tolil -4H-quinolin- 1- il) -acético; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5 metil -isoxazol-3 -il ) -acetamida ; 2- [3- (4-Fluoro-fenil) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1- il ] -N- ( 5 -metil - isoxazol -3 - il ) -acetamida ; N-Etil-N- (2-hidroxi-etil) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N- (2-Hidroxi-etil) -2- (7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin-l il) -N-propil -acetamida ; N,N-Dialil-2- (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; N- (2-Hidroxi-etil) -2- (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l il) -N-propil -acetamida ; Ácido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ácido (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; N-metil-hidrazida del ácido [3 - (4 -cloro- fenil )- 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; N-metil-hidrazida del ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin- 1 - il ) -acético; N-metil-hidrazida del ácido [3- (4-fluoro-fenil) -7-metil-4 oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; 2- [3- (4-Fluoro-fenil) -7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l - il] -N-tiazol -2 - il -acetamida ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-tiazol-2 -il -acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (4-trifluorometil - fenil ) -acetamida ; N- (4 -Metoxi-fenil) -2- (7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 il) -acetamida; N- (4 -Metoxi-fenil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil-4-oxo-4H quinolin-l-il] -acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5 -metil -2H-pirazol -3 - il ) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-tiazol-2-il-acetamida ; 2- [3- (4 -Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-tiazol -2 - il -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (3 -metil - isoxazol - 5- il ) -acetamida ; 2- [3- (4- etoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-(5-metil-piridin-2-il) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-pirimidin-2-il -acetamida ; N-Furan-2 - ilmetil -2 - ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 -il) -acetamida; N- (2 , 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1 -il] -acetamida ; N,N-Dietil-2- [3- (4 -metoxi - fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] racetamida; 3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) - lH-quinolin-4 -ona ; 3- (4 -Metoxi - fenil ) -7-metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -lH-quinolin-4-ona; N-Etil-N- (2-hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin- 1 - il] -acetamida ; N- (2-Hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H quinolin- 1 - il] -N-propil -acetamida ; N-Ciclopropilmetil-2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil -4 -oxo-4H quinolin- 1 - il ] -N-propil -acetamida ; ?,?-Bis- (2-hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil-4-OXO-4H-quinolin- 1- il] -acetamida ; N,N-Dialil-2- [3- (4 -metoxi- fenil ) -7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; N- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -2- ( 7-metil -4 -???-3-fenil-4H quinolin- 1 - il ) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida; N- (2 , 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin- 1-il) -acetamida; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-metil-piridin-2-il) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- [1,3,4] tiadiazol-2-il-acetamida; N- (4 -Dimetilamino-fenil ) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; N- (3-Metil-isoxazol-5-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-p-tolil-acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-(l-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida ; 1- [2- (2 , 5-Dimetil-2 , 5 -dihidro-pirrol - 1 - il ) -2-oxo-etil] -3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil- lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-piridin-2 -ilmetil -acetamida ; N- (2-Acetil-tiofen-3-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; N-Etil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- [1,3,4] t iadiazol -2- il -acetamida; N- (2-Metil-lH-indol-5-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (lH-pirazol-3-il) -acetamida; N- (4-Fluoro-fenil) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il ) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-trifluorometil - [1,3,4] tiadiazol -2 - il ) -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-quinolin-2 -il -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (2-metil-2H-pirazol -3 - il ) -acetamida; N- (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il) -2- (7 -metil -4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin- 1 -il ) -acetamida ; N- Isoquinolin-3 -il -2 - ( 7-metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 -il ) -acetamida ; N-Indan-2-il-2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (2-tiofen-2-il-etil) -acetamida; 7 -Bromo- 1- [2- (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; Hidrazida del ácido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -N, N-dibutil -acetamida ; 7-Bromo-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Bromo-l- (2 -oxo-2 -piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7 -Bromo-1- [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -2 -oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4-ona; N,N-Dialil-2- ( 7 -bromo-4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida ; 7-Bromo- 1- [2- (2 , 5-dimetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -2 -oxo-etil] -3 -fenil- lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-ciclopropilmeti1 -N-propil -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-nitro-tiazol-2-il) -acetamida; N-Isoxazol-3-il-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ,- 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (4-metil-tiazol-2-il) -acetamida; 7-Bromo-l- (2 -oxo-2 -piperidin- 1 - il -etil ) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; Ester metílico del ácido (7 -Metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin-l-il) -acético; Ácido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ester metílico del ácido [3 - (4 -metoxi- fenil ) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Ácido [3- ( -metoxi - fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] acético ; Ácido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; 1- [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo-etil] -3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil - lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (3 , 5-Dimetil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3- (4 -metoxi fenil ) - 7 -met il - lH-quinol in-4 -ona ; N- ( 6 -Metoxi -pirimidin-4 - il ) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 -fenil -4H- quinolin-l-il) -acetamida; 1- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3- fenil - lH-quinol in-4 -ona ; N-Isoxazol-3-il-2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil-4-oxo-4H- quinolin-l-il] -acetamida; y 1- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3- (4-metoxi- fenil) -7-metil-lH-quinolin-4-ona .
Otra realización de la presente invención es proporcionar procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos de estructura general (I) se pueden obtener siguiendo la estrategia de síntesis mostrada a continuación (Esquema 1) : <J,R5 = NReR7) 0, R5 = N(f¾)NH2) Esquema 1 Partiendo de una condensación de Claisen entre dos ásteres (II) y (III) , es posible obtener el sistema 1 , 3 -dicarboní lico (V) , que en reacción con la anilina (IV) en tolueno proporciona la enamina (VI) . La condensación intramolecular de Friedel -Crafts de (VI) a alta temperatura proporciona el sistema quinolona (VII) . Esta quinolona se puede convertir en compuestos de estructura general (I) por tres modos diferentes. La primera es la N-alquilación de (VII) usando una 2 -bromo etanona sustituida (XII, disponible de forma comercial o sintetizada a partir de (XI) por bromación) . Por otro lado, la quinolona (VII) anterior se puede sustituir en N usando un bromoacetato de alquilo (VIII) proporcionando (I, R5 = 0R9) . Se prefieren los bromoacetatos de metilo y etilo. El más preferido es bromoacetato de metilo. El grupo éster presente en (I, R5 = 0R9) se puede sustituir por una hidrazina (X) , dando el compuesto de hidrazida final (I, R5 = N(R8)NH2) , Finalmente, los ésteres (I, R5 = 0R9) se pueden convertir en ácidos (I, R5 = OH) por saponificación convencional y estos ácidos, por acoplamiento con aminas (IX) , proporcionan compuestos (I) cuando el grupo funcional a obtener es una amida .
Los compuestos de la presente invención o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se pueden usar para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en un mamífero humano o no humano. De forma más específica, enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA comprenden enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA ai y/o GABAA a2. Una lista no limitante de tales enfermedades comprende ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo insomnio y similares.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir ansiedad en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir epilepsia en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos del sueño en un mamífero humano o no humano que lo necesita .
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir insomnio en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para inducir sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento o prevención de que un mamífero humano o no humano sufra enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar a dicho mamífero humano o no humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA comprenden enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA x y/o la modulación del receptor GABAA ot2. Una lista no limitante de tales enfermedades comprende ansiedad, epilepsia, trastorno del sueño, incluyendo insomnio y similares .
Tal como se usa en la presente memoria, el término "mamífero" se referirá a la clase Mamíferos de vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, aunque sin quedar limitado al mismo, un ser humano.
Otra realización de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en asociación con vehículos terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , aunque la vía más adecuada dependerá de la naturaleza e intensidad del trastorno que se está tratando. La vía más preferida de la presente invención es la vía oral . Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
El compuesto activo se puede combinar con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo inyecciones intravenosas o infusiones) . En la preparación de composiciones para formas de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Los medios farmacéuticos usuales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como por ejemplo suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes, disgregantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos) siendo preferidas las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas orales.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir por técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Un intervalo de dosis adecuada para usar varía de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100,00 mg de dosis diaria total, administrada como una administración de una vez al día o en dosis divididas si se requiere.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención tienen una actividad farmacológica demostrada tanto in vitro como in vivo, que ha sido similar a, o superior a la del compuesto de la técnica anterior zolpidem. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o estados patológicos modulados por receptores GABAA ai- y a2 tales como insomnio o anestesia, en los que es necesaria una inducción del sueño, una inducción de sedación o una inducción de relajación muscular.
Así, de forma sorprendente, algunos compuestos de la presente invención han demostrado una afinidad similar o superior por la subunidad i del receptor GABAA, que está implicado en la actividad sedante. Por otro lado, esta mayor afinidad se relaciona bien con la actividad in vivo en un modelo predictivo de actividad sedante-hipnótica, en particular para los compuestos de los ejemplos 1, 11, 14, 39, 44 y 129 (Tabla 3 siguiente) .
Además, algunos compuestos, en particular los compuestos de los ejemplos 15, 18 y 32 de la presente invención, han presentado una mayor selectividad por ai / a2 que el compuesto usado terapéuticamente más selectivo zolpidem.
Además, algunos compuestos de la presente invención han presentado una afinidad mayor que la del compuesto de la técnica anterior zolpidem por la subunidad a2 del receptor GABAA, que está implicada en la ansiedad. Los compuestos de los ejemplos 27 y 43 son particularmente eficaces en síndromes relacionados con ansiedad.
La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se ha determinado como se describe a continuación. a) Ensayos de unión a ligandos. Determinación de la afinidad de compuestos de ensayo por el receptor GABAA_OCI- y a2 Se usaron ratas Sprague-Dawley macho con un peso 200-250 g en el momento del experimento. Después de decapitar el animal, se extirparon el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente receptor GABAA ai) y médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente receptor GABAA a2) . Se prepararon las membranas de acuerdo con el procedimiento de J. Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol . Biol . Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi et al. (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) con ligeras modificaciones. Una vez pesados los tejidos, se suspendieron en TRIS-HC1 50 mM (pH 7,4), 1:40 (v/v) , o sacarosa 0,32 M en el caso de médula espinal, se homogeneizaron y luego se centrifugaron a 20.000 g durante 10 min a 7°C. El sedimento resultante se volvió a suspender en las mismas condiciones y se centrifugó de nuevo. El sedimento se volvió a suspender finalmente en un volumen mínimo y se mantuvo a -80 °C durante la noche. El día siguiente, se repitió el proceso hasta que el sedimento final se resuspendió en una relación de 1:10 (v/v) en el caso de cerebelo y en una relación de 1:5 (v/v) en el caso de médula espinal .
Se determinó la afinidad por ensayos competitivos usando flumazenilo radiomarcado como ligando. Los ensayos se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol . , 130, 257-263, 1986); y Y. u et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) usando placas de microvaloración de 96 pocilios. Se incubaron las membranas que contenían los receptores de estudio, flumazenilo (radiomarcado a una concentración final de 1 nM) y concentraciones crecientes de compuestos de ensayo (en un volumen total de 230 µ? en tampón Tris-HCl 50 m [pH 7,4]). Simultáneamente, las membranas solo se incubaron con flumazenilo radiomarcado (unión total, 100%) en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (unión no específica, estimación % del ligando radiomarcado) . Las reacciones se iniciaron añadiendo el ligando radiomarcado seguido por incubación durante 60 minutos a 4°C. Al finalizar el período de incubación, se transfirieron 200 µ? de reacción a una placa Multiscreen (Millipore) y se filtraron usando un colector de vacío y luego se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas Multiscreen estaban equipadas con un filtro GF/B que retuvo las membranas que contenían los receptores y el ligando radiomarcado que se había unido a los receptores. Después de lavar, las placas se dejaron hasta que estuvieron secas. Una vez secas, se añadió líquido de centelleo y se dejaron agitando durante la noche. El día siguiente se realizó el recuento de las placas usando un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó como sigue el porcentaje de unión específica para cada concentración de compuesto de ensayo: % de unión específica = (X-N/T-N) x 100 donde , X: cantidad de ligando unido para cada concentración de compuesto . T: unión total, cantidad máxima unida al ligando radiomarcado . N: unión no específica, cantidad de ligando radiomarcado unido de forma no específica independientemente del receptor usado .
Se ensayaron por triplicado cada concentración de compuesto y se usaron sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión específica frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % de inhibición a concentraciones 10~5M y 10"7 . Los resultados de estos ensayos se dan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Afinidad por la subunidad ai del receptor GABAA Tabla 2. Afinidad por la subunidad a2 del receptor GABAA b) Determinación in vivo de acción sedante-hipnótica predictiva Se determinaron los efectos in vivo de estos compuestos por un ensayo predictivo de sedación hipnosis en ratones (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol . , 313, 35-42, 1996; y G. Griebel et al., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se usaron grupos de 5-8 ratones CD1 macho con un peso de 22-26 g en el momento del ensayo. Los compuestos de ensayo se administraron en dosis intraperitoneales equimolares únicas, suspendidos en agar al 0,25% con una gota de Tween en un volumen de 10 ml/kg. Los animales testigo recibieron solo vehículo. Usando un Smart System (Panlab, S.L., España) se registró la distancia recorrida en cm para cada ratón a intervalos de 5 minutos durante un período de 30 minutos después de la dosificación. Se calculó la inhibición porcentual de la distancia recorrida de los animales tratados frente a los animales testigo (los 5 primeros minutos se descartaron) . Los resultados se este ensayo se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Determinación de la actividad sedante-hipnótica in vivo en ratones. (i) Ej emplo Ri R2 R3 R4 R5 % (*) 14 H Me Ph H N(n-Pr)2 96,22 15 H Me Ph H N-Piperidinilo 84, 65 17 H Me Ph H NEt2 81, 47 18 H Me Ph H N-Pirrolidinilo 84,55 27 H Me Ph H 2-Tienilo 70, 0 28 H Me Ph H 2-Piridilo 84 ,41 32 H Me Ph H 2 , 6 -Dimetil -N-Morfolinilo 89, 96 33 H Me Ph H 2 , 4-Dimetil-5-Oxazolilo 91, 67 36 H Me 4-MeOPh H N(n-Pr)2 92, 06 39 H Me Ph H N (Ciclopropilmetil) (Pr) 92,46 42 H Me Ph H 2 , 5 -Dimetil -3 -Pirrollnilo 92, 19 43 H Me Ph H N(Alilo) 2 90, 99 44 H Br Ph H N(n-Pr) 2 95,25 (I) Ej emplo Ri R2 R3 R4 R5 % (*) 47 H H Ph H N(n-Pr) 2 74 , 72 80 H e 4-MeOPh H NH (4-MeOPh) 71, 91 97 H Me 4-MeOPh H N(Alilo)2 76, 76 129 H Br Ph H N(Alilo)2 93 , 52 zolpidem 91, 70 (*) % de inhibición de la actividad motora espontánea (98 µp >1/]¾) Ejemplos de preparación Etapa 1 : Procedimiento general para la condensación de Claisen (V) Se añadió lentamente durante un intervalo de 2 horas en atmósfera de nitrógeno a una solución de acetato (II) (leq) y éster (III) (leq) en éster etílico hidruro sódico al 95% (4eq) . Después de completarse la adición, la solución se agitó durante 2,5 h. La mezcla se trató con HCl al 4,5% y la fase orgánica se extrajo con éter dietílico y se secó (MgS04) . La evaporación del disolvente dio el compuesto del epígrafe (V) en forma enólica, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo dado para Ri=H, R2=Me, R3-Ph, R4=H RMN de XH (CDC13) d 12,13 (d, J=12,6 Hz, 1H, OH), 7,31-7,25 (m, 6 H, 5 Har + C=CH) , 4,29 (c, J=7,2 Hz, 2 H, CH2-0) , 1,29 (t , J=7, 2 Hz, 3 H, CH3) .
Etapa 2 : Procedimiento general para la formación de la enamina Se mantuvo a reflujo agitando durante 19 horas en un aparato de Dean-Stark una solución de cetoéster (V) (l,leq) y anilina (IV) (leq) en tolueno. Después de enfriar se añadió tolueno (18 mi) y la mezcla se trató con HC1 al 10% y agua. La fase orgánica se secó con gS04 y el residuo obtenido después de evaporar se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando el compuesto del epígrafe (VI) .
Ejemplo dado para Ri=H, R2=Me, R3-Ph, R4=H RM de 1H (CDC13) d 10,30 (d, J=12,6 Hz, 1H, NH) , 7,43-6,83 (m, 10 H, 9 Har + C=CH) , 4,26 (c, J=7,2 Hz, 2 H, CH2-0) , 2,33 (s, 3H, CH3-Ph) , 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H, CH3) . Etapa 3: Procedimiento general para la ciclación de Friedel-Crafts (VI) Se añadió lentamente enamina (VI) a una solución de bifenilo y éter difenílico (relación molar 1:7) calentada a 280 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 280 °C durante 20 min. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y el precipitado se filtró y se lavó con hexano dando una mezcla de los dos isómeros posibles. Estos se separaron por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) dando el producto deseado (VII) .
Ejemplo dado para Ri=H, R2=Me, R3=Ph, R4=H R N de XH (DMSO-d6) d 11,9 (ancho, 1H, H) , 8,09-7,14 (m, 8 H, Har) , 2,44 (s, 3 H, CH3) .
Etapa 4 : Procedimiento general para la N-alquilación (usando (VIII) o (XII)) Se añadió lentamente hidruro sódico al 95% (1,6 eq) a una suspensión de quinolona (VII) (leq) en dimetilformamida seca (DMF) en atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la adición, se añadió una solución de bromoacetato de metilo (VIII, R9 = Me) (2eq) en dimetilformamida (DMF) seca y la mezcla se calentó a 95 °C durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (I, R5 = OMe) .
Ejemplo 'dado para Ri=H, R2=Me, R3=Ph, R4=H RMN de H (CDC13) d 8,38 (d, J=8,l Hz, 1H, Har) , 7,63-7,60 (m, 2 H, Har), 7,47 (s, 1 H, CH=C) , 7,36-7,12 (m, 5 H, Har), 6,75 (s, 1 H, Har), 4,77 (s, 2H, CH2-C=0) , 4,10 (s, 3H, OMe), 2,41 (s, 3 H, CH3-Ph) .
Para sustituir el grupo éster con un resto hidrazina, se añadieron 5eq de la hidrazina (X) correspondiente en metanol a una solución de 1 eq de quinolona-éster en metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar y se eliminó el disolvente. A continuación, se añadió acetona a la mezcla y se separó el sólido obtenido por filtración, se lavó con acetona y se secó, dando el compuesto del epígrafe (I, R5=N(R8)NH2) con un rendimiento medio del 90%.
Etapa 5: Procedimiento general para llevar a cabo la saponificación Se añadió una solución acuosa de KOH (3eq) a una solución de quinolona-éster (I, R5 = 0R9) (leq) en etanol . La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, se añadió una solución de HCl 6N hasta pH=l. El sólido así obtenido se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó, dando el compuesto del epígrafe (I, R5 = OH) .
Etapa 6: Procedimiento general para la formación de amida Se añadió una solución de 1,5 eq de carbodiimida soluble en agua (WSC) en DC a una solución de leq de la quinolona-ácido en diclorometano (DCM) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente, se añadió una solución de l,5eq de la amina correspondiente y 0,5eq de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina (DMAP) en DCM y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El producto bruto se extrajo con HCl 1N, y la fase orgánica se secó y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por LCMS . El rendimiento medio del proceso fue del 60%.
Ejemplo dado para Ri=H, R2=Me, R3=Ph, R4=H, R6=R7=propilo RMN de XH (CDCI3) d 8,38 (d, J=8,l Hz, 1H, Har) , 7,63-7,60 (m, 2 H, Har) , 7,47 (s, 1 H, CH=C) , 7,36-7,12 (m, 4 H, Har) , 6,75 (s, 1 H, Har) , 4,77 (s, 2H, CH2-C=0) , 3,34-3,29 (m, 4 H, 2 CH2-N) , 2,41 (s, 3 H, CH3-Ph) , 1,78-1,51 (m, 4 H, 2 CH2-CH3) , 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3 H, CH3) , 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3 H, CH3) ; RMN de 13C d 175,7 (C=0) , 164,9 (N-C=0) , 142,6, 142,4, 139,8, 135,3, 128,5, 128,0, 127,3, 126,7, 125,1, 125,0, 121,7, 114,4 (Car + 2 C=C) , 53,7 (CH2-C=0) , 48,9, 48,1 (2 CH2-N) , 22,3, 22,2 (2 CH2-CH3) , 20,8 (CH3-Ph) , 11,4, 11,4 (2 CH3) - Los compuestos 1-146, Tabla 4, se prepararon de acuerdo con los ejemplos de preparación anteriormente descritos.
Tabla 4 (i) Pureza LCMS Número Ri R2 R3 R4 R5 (%) (M+l) 1 Me H H Ph N-Morfolinilo 98 363,4 2 H Me H Ph NEt2 95 349,4 3 H Me H Ph N-Morfolinilo 97 363 , 4 4 H Me H Ph OEt 97 322,4 5 H Me H Ph (n-Bu) 2 97 405, 6 6 Me H H Ph N(iPr) 2 99 377, 5 7 Me H H Ph N-Pirrolidinilo 97 347,4 8 H Me H Ph N(n-Pr) 2 96 377, 5 9 Me H H Ph N (n-Hex) 2 98 461, 7 10 Me H H Ph N-Piperidinilo 97 361, 5 11 Me H H Ph N-Pirrolidinilo 98 347,4 12 H Me H Ph N-Pirrolidinilo 96 347, 4 13 H Me Ph H N (n-Bu) 2 95 405, 6 14 H Me Ph H N(n-Pr) 2 99 377, 5 15 H Me Ph H N-Piperidinilo 99 361,5 16 H Me Ph H (n-Hex) 2 98 461, 7 17 H Me Ph H NEt2 97 349,4 18 H Me Ph H N-Pirrolidinilo 96 347,4 19 H Me Ph H N-Morfolinilo 100 363,4 20 H Me Ph H N (iPr) 2 97 377, 5 21 Me H Ph H N (n-Hex) 2 98 461,7 22 Me H Ph H N-Piperidinilo 97 361,5 (I) Pureza LCMS Número Ri R2 R3 R4 (%) (M+l) 23 Me H Ph H N-Morfolinilo 98 363,4 24 Me H Ph H NEt2 97 349,4 25 Me H Ph H N (n-Bu) 2 96 405, 6 26 H Me Ph H 3-Piridilo 100 355, 4 27 H Me Ph H 2-Tienilo 98 360,4 28 H Me Ph H 2-Piridilo 100 355,4 29 H Me Ph H 4-Piridilo 97 355,4 30 H Me Ph H N ' -Acetil-N-Piperazinilo 99 404, 5 31 H Me Ph H 5- etil-2-Furilo 97 358,4 32 H Me Ph H 2 , 6-Dimetil-N-Morfolinilo 97 391, 5 33 H Me Ph H 2 , 4-Dimetil-5-Oxazolilo 95 373 , 4 34 H Me Ph H 2 -Pirazinilo 99 356,4 35 H Me Ph H N' -Metil-N-Piperazinilo 96 376, 5 36 H e 4- eOPh H N(n-Pr) 2 97 407 , 5 (i) Pureza LCMS Número Ri R2 R3 R4 R5 (%) (M+l) 37 H Me 4-ClPh H N(n-Pr)2 97 411, 9 p- 38 H Me H N(n-Pr)2 96 391, 5 Tolilo 39 H Me Ph H N (Ciclopropilmetil) (n-Pr) 99 389,5 40 H Me Ph H 3 , 5-Dimetil-N-Piperidinilo 98 389,5 41 1,2,3, 6-Tetrahidropiridin-l- H Me Ph H 98 359,4 ilo 42 H Me Ph H 2, 5-Dimetil-3-Pirrolin-l-ilo 97 373,5 43 H Me Ph H N(Alilo) 2 96 373,5 44 H Br Ph H (n-Pr) 2 95 442,4 45 Br H Ph H N(n-Pr) 2 96 442 , 4 46 H Ph Ph H N(n-Pr) 2 97 439, 6 47 H H Ph H N (n-Pr) 2 95 363 , 5 48 P H Ph H N(n-Pr) 2 97 439, 6 49 H Me p- H OMe 100 322,4 (i) Pureza LCMS Número Ri R2 R4 R5 (%) (M+l) Tolilo p- 50 H Me H OH 97 308,3 Tolilo 51 H Me 4-ClPh H OMe 98 342, 8 52 H Me 4-FPh H OMe 97 326, 3 53 H Me 4-FPh H OH 99 312,3 54 H Me 4-ClPh H NHPh 97 403, 9 55 H Me 4-ClPh H NH (2-Pirazinilo) 100 405, 9 56 H Me 4-ClPh H OH 99 328, 8 57 H Me 4-ClPh H NHNH2 96 342, 8 p- 58 H Me H NHPh 99 383 , 5 Tolilo 59 H Me 4-FPh H NHPh 98 387, 4 60 H Me p- H NH(2-Tiazolilo) 99 390, 5 (I) Pureza LCMS Número Ri R3 R4 R5 (%) (M+l) Tolilo 61 p- H Me H NH (5-Metil-Isoxazol-3 -ilo) 96 388,4 Tolilo 62 H Me 4-FPh H NHNH2 96 326, 3 p- 63 H Me H NHNH2 98 322,4 Tolilo 64 H Me 4-ClPh H NH (5-Metil-Isoxazol-3-ilo) 96 408, 9 65 H Me 4-FPh H NH (5-Metil-Isoxazol-3-ilo) 96 392,4 66 H Me Ph H N(Hidroxietil) (Et) 100 365,4 67 H e Ph H N (Hidroxietil ) (n-Pr) 98 379,5 68 Me H Ph H N (Alilo) 2 100 373 , 5 69 Me H Ph H N (Hidroxietil) (n-Pr) 98 379,5 70 H Me Ph H OH 97 294,3 71 Me H Ph H OH 96 294 , 3 (I) Pureza LCMS Número Ri R2 R4 R5 (%) (M+l) 72 H Me 4-ClPh H (Me) NH2 97 356, 8 73 p- N (Me) NH2 H Me H 97 336,4 Tolilo 74 H Me 4-FPh H N(Me)NH2 97 340 , 4 75 H Me 4-FPh H NH(2-Tiazolilo) 97 394,4 76 H Me 4-ClPh H NH (2-Tiazolilo) 98 410, 9 77 H Me 4-MeOPh H NH (4-CF3Ph) 98 467 , 5 78 H Me Ph H NH (4-CF3Ph) 96 437 , 4 79 H Me Ph H NH (4-MeOPh) 97 399, 5 80 H Me 4-MeOPh H NH (4-MeOPh) 96 429, 5 81 H Me 4-MeOPh H NH(5-Metil-3-Pirazolilo) 96 403,5 82 H Me Ph H NH (2-Tiazolilo) 96 376,4 83 H Me 4-MeOPh H NH ( 2 -Tiazolilo) 97 406, 5 84 H Me Ph H NH ( 3 -Me il -2 -Tienilmetilo) 97 403,5 (I) Pureza LCMS Número Ri R2 R4 R5 (%) (M+l) 85 H Me 4-MeOPh H NH (3-Metil-5-Isoxazolilo) 96 404 , 4 86 H Me 4-MeOPh H NH (3-Metil-6-Piridilo) 98 414, 5 87 H Me Ph H NH (2-Pirimidilo) 97 371,4 88 H Me Ph H NH (2-Furilmetilo) 97 373 , 4 89 H Me 4- eOPh H NH ( 1 , 3 -Dimetil-5 -Pirazolilo) 99 417, 5 90 H Me 4-MeOPh H NEt2 99 379, 5 91 H Me 4-MeOPh H N-Pirrolidinilo 96 377,5 92 H Me 4-MeOPh H N-Piperidinilo 98 391, 5 93 H Me 4-MeOPh H N (Hidroxietil) (Et) 96 395, 5 94 H Me 4-MeOPh H N (Hidroxietil) (n-Pr) 96 409, 5 95 H Me 4-MeOPh H N (Ciclopropilmetil ) (n-Pr) 99 419, 5 96 H Me 4- eOPh H N (Hidroxietilo) 2 96 411,5 97 H Me 4- eOPh H N(Alilo) 2 98 403, 5 98 H Me Ph H NH(3 , 5-Isoxazol-4-ilo) 99 388,4 (I) Pureza LCMS Número Ri R3 R4 R5 (%) (M+l) 99 H Me Ph H NH(l-Metil-3-Pirazolilo) 100 373,4 100 H Me Ph H NH (2 , 5-Dimetil-3-Pirazolilo) 95 387, 5 101 H Me Ph H NH (5-Metil-2-Piridinilo) 95 384, 5 102 H Me Ph H NH(l,3,4-Tiadiazol-2-ilo) 98 377,4 103 H Me Ph H NH (4-Dimetilamino-Ph) 95 412,5 104 H Me Ph H NH (3-Metilisoxazol-5-ilo) 98 374 , 4 105 H Me Ph H NH (p-Tolilo) 96 383 , 5 106 H Me 4-MeOPh H NH (l-Metil-3-Pirazolilo) 99 403,5 107 H Me 4-MeOPh H NH(2, 5-Dimetil-3-Pirrolinilo) 96 403, 5 108 H Me Ph H NH (5-Metil-3-Pirazolilo) 95 373,4 109 H e Ph H NH(2-Piridilmetilo) 98 384, 5 110 H Me Ph H NH ( 2 -Acetil - 3 -Tienilo) 95 417, 5 111 H Me Ph H N(Et) (1, 3 , 4-Tiadiazol-2-ilo) 99 405, 5 112 H Me Ph H NH ( 2 -Metil - 5 - Indolilo) 98 422, 5 (I) Pureza LCMS Número Ri R2 R3 R4 R5 (%) (M+l) 113 NH ( 1 , 2 , 3 , 6 -Tetrahidro-N- H Me Ph H 96 359, 4 piridilo) 114 H e Ph H NH (3 -Pirazolilo) 98 359,4 115 H Me Ph H NH (4-FPh) 97 387,4 NH[5- (CF3) -l,3,4-Tiadiazol-2- 116 H Me Ph H 98 445, 4 ilo] 117 H Me Ph H NH(2-Quinolilo) 99 420, 5 118 H Me Ph H NH (2 -Metil -3 -Pirazolilo) 98 373 , 4 119 H Me Ph H NH (5-Ciclopropil-3 -Pirazolilo) 98 399, 5 120 H Me Ph H NH ( 2 -Quinolilo) 97 420, 5 121 H Me Ph H NH(2-Indanilo) 96 409,5 122 H Me Ph H NH (2-Tieniletilo) 99 403 , 5 123 H Br Ph H 1,2,3, 6 -Tetrahidropiridilo 97 424,3 124 H Br Ph H NHNH2 98 373 , 2 (I) Pureza LCMS Número Ri R2 R3 R4 R5 (%) (M+l) 125 H Br Ph H N(n-Bu) 2 97 470,4 126 H Br Ph H N-Pirrolidinilo 99 412,3 127 H Br Ph H N-Piperidinilo 96 426,3 128 H Br Ph H 2 , 6-Dimetil-N-Morfolinilo 97 456,4 129 H Br Ph H N(Alilo) 2 99 438,3 130 H Br Ph H 2 , 5-Dimetil-3 -Pirrolinilo 97 438, 3 131 H Br Ph H N (Ciclopropilmetil) (n-Pr) 96 454 , 4 132 H Me Ph H NH (5-Nitro-2-Tiazol-2-ilo) 99 421,4 133 H Me Ph H NH(3-Oxazolilo) 98 360,4 134 H e Ph H NH (4-Metil-2-Tiazolilo) 99 390,5 135 H Br Ph H N-Piperidinilo 96 426,3 136 H Me Ph H OMe 97 308,3 137 H Me Ph H OH 98 294,3 138 H Me 4-MeOPh H OMe 96 338, 4 (I) Pureza LCMS Número R2 R3 R4 R5 (%) (M+l) 139 H Me 4-MeOPh H OH 98 324, 3 140 H Br Ph H OH 99 359, 2 141 H Me 4-MeOPh H 2 , 6-Dimetil-N-Morfolinilo 97 421, 5 142 H Me 4-MeOPh H 3 , 5-Dimetil-N-Piperidinilo 100 419, 5 143 H Me Ph H NH ( 6 -Metoxi -4 -Pirimidinilo) 96 401,4 144 H Me Ph H 4 -Hidroxi-N-Piperidinilo 98 377, 5 145 H Me 4-MeOPh H NH (3-Isoxazolilo) 96 390,4 146 H Me 4-MeOPh H 4 -Hidroxi -N-Piperidinilo 99 407, 5 Ejemplo de composición 1: comprimidos de 5 mg Ingrediente activo 5,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Croscarmelosa de sodio 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Polisorbato 80 1,0 mg Lactosa 75,0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3,0 mg Polietilenglicol 4000 0,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Celulosa microcristalina c.s.p 125,0 mg Ejemplo de composición 2: cápsulas de 10 mg Ingrediente activo 10,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Crospovidona 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Lauril sulfato sódico 1,5 mg Lactosa 77,0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Indigotina E132 0,02 mg Celulosa microcristalina c.s.p. 155,0 mg Ejemplo de composición 3: gotas orales Ingrediente activo 0,5 g Propilenglicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polisorbato 80 1,0 g Aroma de limón 0,2 g Etanol 25,0 mi Agua purificada, c.s.p. 100,0 mi Ejemplo de composición 4: comprimidos de 2,5 mg Ingrediente activo 2, 5 mg Dióxido de silicio coloidal o, 6 mg Cros carmelosa de sodio 12, 0 mg Talco 4, 0 mg Estearato de magnesio 1, 5 mg Polisorbato 80 1, 0 mg Lactosa 75, 0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3, 0 mg Polietilenglicol 4000 o, 5 mg Dióxido de titanio El 71 1, 5 mg Celulosa microcristalina, c.s.p. 125, 0 mg Ejemplo de composición 5: cápsulas de 5 mg Ingrediente activo 5,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,6 mg Crospovidona 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg Lauril sulfato sódico 1,5 mg Lactosa 77,0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titanio E171 1,5 mg Indigotina E132 0,02 mg Celulosa microcristalina, c.s.p. 155,0 mg Ejempo de composición 6: Gotas orales Ingrediente activo 0,25 g P opile nglicol 10,0 g Glicerina 5,0 g Sacarina sódica 0,1 g Polisorbato 80 1,0 g Aroma de limón 0,2 g Etanol 25,0 mi Agua purificada, c.s.p. 100,0 mi Abreviaturas usadas en esta memoria descrip!iva: Me = metilo; Et = etilo; nPr = n-propilo; iPr = i-propilo; n- Bu = n-butilo ; n-Hex = n-hexilo ; Ph = fenilo

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de IH-quinolin-ona de fórmula (I) : (i) donde Rx y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil (C!-C6) , Oalquil (Ci-C6) , halógeno y fenil; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenil opcionalmente sustituido por alquil (Ci-C6) , halógeno y Oalquil {0?-06) ; R5 se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, N(R8)NH2, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridil, furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, pirimidinil y pirazinil, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquil (Ci-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquil (Ci-C6) ; alquenil (C2-C6) ; cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C6) ; hidroxialquil (Ci-C6) ; heteroaril seleccionado del grupo que consiste en piridil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, benzotiazolil , oxazolil, benzoxazolil , isoxazolil, benzisoxazolil , pirazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, bencimidazolil , indolil, quinolil e isoquinolil, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , N02 y COalquil (Cx-Cg) ; tienilalquil (Ci-C6) , furilalquil ( -C ) , piridilalquil (Ci-C6) ; y aril seleccionado del grupo que consiste en fenil e indanil, donde cada aril contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquil (0?-06) , haloalquil (Ci-C6) , halógeno, Ndialquil (Ci-C6) , NHalquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , N02, CN, OH, NH2, COOH, COalquil (Ci-Cg) , COOalquil {C -C3) , CONHalquil (d-C6) , CONdialquil (Ci-C6) y COfenil; con la condición de que NR6R7 no puede ser NH2, NH(Ci-C4 alquil) o N(Ci-C4 alquil) 2 ; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridina , piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquil (Ci-C6) y COalquil (Ci-C6) ; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquil (Ci-C6) ; y R9 es alquil (Ci-C6) ; con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno ; y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos .
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , halógeno y fenil; R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquil (Ci-C6) , halógeno y fenil; y R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según las reivindicaciones precedentes, donde Ri y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metil, bromo y fenil.
4. Un compuesto según las reivindicaciones precedentes, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenil, 4-fluorofenil , 4 -clorofenil , p- tolil y 4 -metoxifenil .
5. Un compuesto según las reivindicaciones precedentes, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en NHNH2, N(metil)NH2, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirazinil, 5- metil -2 - furil , 2-tienil y 2 , 4-dimetil-5-oxazolil .
6. Un compuesto según las reivindicaciones precedentes, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hexil, alil, hidroxietil, ciclopropilmetil , 1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 -il , 1 , 3 -dimetil - 5 -pirazolil , l-metil-3-pirazolil, 2 , 5-dimetil -3 -pirrolinil , 1,2,3,6-tetrahidropiperidinil , 2 , 5-dimetil-3-pirazolil , 2-acetil-3-tienil, 2-indanil, 2 -metil -3 -pirazolil , 2 -metil -5 -indolil , 2-pirazinil, 2 -pirimidinil , 2-quinolil, 2-tiazolil, 3,5-isoxazol -4 - il , 3 -isoxazolil , 3 -metil -2 -1ienilmetil , 3-metil-5 - isoxazolil , 3 -metil - 6 -piridil , 3 -metilisoxazol - 5 - il , 3-oxazolil, 3-pirazolil, 1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 - il , 4-metil-2-tiazolil, 5 -trifluorometil - 1 , 3 , 4 -1iadiazol -2 - il , 5-ciclopropil -3 -pirazolil , 5-metil-2-piridil , 5-metil-3-pirazolil, 5-metil-isoxazol-3-il , 5 -nitro-2 -tiazol -2 - il , 6-metoxi -4 -pirimidinil , 2 -furilmetil , 2 -piridilmetil , 2-tieniletil, fenil, p-tolil, 4 -trifluorometilfenil , 4-dimetilaminofenil , 4 - fluorofenil y 4 -metoxifenil ; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pirrol, 2 , 5-dimetil-3-pirrolina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, -hidroxipiperidina , 3,5-dimetilpiperidina , morfolina, 2 , 6 -dimetilmorfolina , 4-metilpiperazina y 4 -acetilpiperazina .
7. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en 5-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4-ona ; N,N-Dietil-2- (7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 7- etil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4-ona ; Ester etílico del ácido ( 7 -metil -4 -oxo-2 - fenil -4H-quinolin- 1 -il ) -acético ; N,N-Dibutil-2- (7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N, -Diisopropil -2 - (5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2 - fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7-Metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ; N,N-Dihexil-2- (5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 5-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -2-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dibutil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, -dipropil -acetamida ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dihexil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N,N-Dietil-2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -3 - fenil - lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Diisopropil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N,N-Dihexil-2- (5-metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; 5-Metil-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 5-Metil-l- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4-ona ; N,N-Dietil-2- (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; N,N-Dibutil-2- (5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 7-Metil-l- (2 -oxo-2 -piridin-3 -il-etil ) -3-fenil-lH-quinolin-4-ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-tiofen-2-il-etil) -3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-piridin-2-il-etil) -3 - fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-piridin-4-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4-ona ; 1- [2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] - 7 -metil -3 - fenil -lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- [2- (5-metil-furan-2-il) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona; 1- [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2- (2 , 4-Dimetil-oxazol-5-il) -2-oxo-etil] - 7 -metil -3 -fenil -lH-quinolin-4 -ona ; 7-Metil-l- (2-oxo-2-pirazin-2-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4-ona ; 7-Metil-l- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N,N-dipropil -acetamida ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1 - il ] -N,N-dipropil -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N, -dipropil -acetamida; N-Ciclopropilmetil -2 - ( 7-metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1-il) -N-propil -acetamida ; 1- [2- (3 , 5-Dimetil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 1- [2- (2 , 5-Dimetil-2 , 5 -dihidro-pirrol - 1 - il ) -2-oxo-etil] -7-metil -3 - fenil - lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dialil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ; 2- (5-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ; 2- (4-0x0-3 , 7-difenil -4H-quinolin- 1 - il ) -N, N-dipropil -acetamida ; 2- (4-0x0-3 -fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ,-2- (4-OXO-3 , 5-difenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dipropil -acetamida ; Ester metílico del ácido ( 7 -metil -4 -oxo-3 -p-tolil -4H-quinolin-l-il) -acético; Acido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ester metílico del ácido [3- (4 -cloro- fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Ester metílico del ácido [3 - (4 - fluoro- fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Acido [3- (4-fluoro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-fenil-acetamida ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-pirazin-2 - il -acetamida ; Acido [3- (4-cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Hidrazida del ácido [3 - (4 -cloro- fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; 2- (7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N-fenil-acetamida ; 2- [3- (4-Fluoro-fenil) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1 - il ] -N-fenil -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-l-il) -N-1iazol -2 -il -acetamida ; N- (5-Metil-isoxazol-3-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; Hidrazida del ácido [3 - (4 - fluoro- fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Hidrazida del ácido (7-metil-4-oxo-3 -p-tolil -4H-quinolin- 1 - il ) -acético ; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5-metil-isoxazol-3-il) -acetamida; 2- [3- (4-Fluoro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5-metil-isoxazol-3-il) -acetamida; N-Etil-N- (2-hidroxi-etil) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; N- (2-Hidroxi-etil) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 -il) -N-propil -acetamida ; N,N-Dialil-2- ( 5 -metil -4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin- 1 -il ) -acetamida ; N- (2-Hidroxi-etil) -2- ( 5 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 -il) -N-propil-acetamida; Acido (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; Acido (5-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; N-metil-hidrazida del ácido [3- (4 -cloro- fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; N-metil-hidrazida del ácido ( 7 -metil -4 -oxo-3 -p-tolil -4H-quinolin-l-il) -acético; N-metil-hidrazida del ácido [3- (4 -fluoro-fenil) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; 2- [3- (4 -Fluoro-fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-tiazol-2-il-acetamida; 2- [3- (4-Cloro-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-tiazol-2 -il-acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (4-trifluorometil - fenil ) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil -4H-quinolin- 1- il ) -N- (4-trifluorometil - fenil ) -acetamida ; N- (4-Metoxi-fenil) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N- (4-Metoxi-fenil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-tiazol -2 - il -acetamida ; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N-tiazol -2 -il -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -acetamida; 2- [3- (4- etoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (3-metil - isoxazol - 5 - il ) -acetamida; 2- [3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (5-metil -piridin-2 - il ) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-pirimidin-2 - il -acetamida ; N-Furan-2-ilmetil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; N- (2 , 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1-il] -acetamida ; N, N-Dietil -2 - [3- (4 -metoxi- fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1 -il] -acetamida; 3- (4- etoxi-fenil) -7-metil-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-quinolin-4 -ona ; 3- (4-Metoxi-fenil) -7-metil-l- (2 -oxo-2 -piperidin- 1-il -etil ) -1H-quinolin-4-ona; N-Etil-N- (2-hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi-fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; N- (2-Hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi - fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin- 1 - il] -N-propil -acetamida ; N-Ciclopropilmetil -2 - [3- (4-metoxi-fenil) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin- 1 - il] -N-propil -acetamida ; ?,?-Bis- (2-hidroxi-etil) -2- [3- (4 -metoxi-fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; N,N-Dialil-2- [3- (4 -metoxi-fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; N- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida; N- (2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 - fenil -4H-quinolin-l-il) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-metil-piridin-2-il) -acetamida; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- [1,3,4] tiadiazol -2 -il -acetamida; N- (4-Dimetilamino-fenil) -2- ( 7 -metil - -oxo-3 - fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -acetamida; N- (3-Metil-isoxazol-5-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-p-tolil-acetamida ; 2- [3- (4- etoxi-fenil) -7-metil - -oxo-4H-quinolin-l-il] -N- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida ; 1- [2- (2 , 5-Dimetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -2-oxo-etil] -3- (4-metoxi-fenil ) -7-metil-lH-quinolin-4-ona; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-metil-2H-pirazol -3 - il ) -acetamida; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-piridin-2 -ilmetil -acetamida ; N- (2-Acetil-tiofen-3-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N-Etil-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- [1,3,4] tiadiazol -2 - il -acetamida ; N- (2-Metil-lH-indol-5-il) -2- ( 7 -metil -4 -oxo-3 -fenil -4H-quinolin-l-il) -acetamida; 1- [2- (3 , 6-Dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil - lH-quinolin-4 -ona ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (lH-pirazol-3-il) -acetamida; N- (4-Fluoro-fenil) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il ) -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-trifluorometil - [1,3,4] tiadiazol -2 - il ) -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N-quinolin-2-il-acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -acetamida; N- (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N-Isoquinolin-3-il-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; N-Indan-2-il-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (2-tiofen-2-il-etil) -acetamida; 7-Bromo-l- [2- (3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4-ona; Hidrazida del ácido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético ; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N, N-dibutil -acetamida ; 7-Bromo-l- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Bromo-l- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; 7-Bromo-l- [2- (2, 6-dimetil -morfolin-4 - il ) -2-oxo-etil] -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N,N-Dialil-2- (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; 7-Bromo- 1- [2- (2 , 5-dimetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -2-oxo-etil] -3 -fenil - lH-quinolin-4 -ona; 2- (7-Bromo-4-oxo-3-fenil -4H-quinolin- 1 - il ) -N-ciclopropilmeti1 -N-propil -acetamida ; 2- (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (5-nitro-tiazol-2-il) -acetamida; N-Isoxazol-3-il-2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida ; 2- (7- etil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -N- (4-metil-tiazol-2 - il ) -acetamida ; 7-Bromo-l- (2 -oxo-2 -piperidin- 1 - il -etil ) -3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; Ester metílico del ácido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1 - il ) -acético ; Acido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; Ester metílico del ácido [3 - (4 -metoxi - fenil ) - 7 -metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético; Acido [3- (4 -metoxi - fenil ) -7-metil -4 -oxo-4H-quinolin-l-il] -acético ; Acido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acético; 1- [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) -2-oxo-etil] -3- (4 -metoxi-fenil) -7-metil-lH-quinolin-4-ona; 1- [2- (3 , 5-Dimetil-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3- (4 -metoxi -fenil) -7-metil-lH-quinolin-4-ona; N- (6-Metoxi-pirimidin-4-il) -2- (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-l-il) -acetamida; 1- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -7-metil-3-fenil-lH-quinolin-4 -ona ; N-Isoxazol-3-il-2- [3- (4 -metoxi- fenil ) -7-metil-4-oxo-4H-quinolin-l-il] -acetamida; y 1- [2- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -2-oxo-etil] -3- (4-metoxi-fenil )- 7 -metil - lH-quinolin-4 -ona ; y las sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un intermedio de fórmula (VII) : (VII) donde Ri, R2, R3 y R4 son tal como se definen en (I) , con la adecuada 2 -bromo etanona (XII) : (XII) donde R5 es tal como se define en la reivindicación 1.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una amida de fórmula (I) , donde R5 es NR6R7, que comprende la reacción de un ácido de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, donde R5 es OH, con la adecuada amina RgRvNH (IX) , donde R6 y R7 son tal como se definen en la reivindicación 1.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 para la preparación de una hidrazida de formula (I) , donde R5 es N(R8)NH2, que comprende la reacción de un éster de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, donde R5 es OR9, con la adecuada hidrazina de fórmula NH2NHR8 (X) , donde R8 es tal como se define en la reivindicación 1.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA , ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño o insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en humanos o animales mamíferos que lo necesiten.
12. El uso de la reivindicación 11 donde el receptor GABAA es el receptor GABAA- a? o el receptor GABAA-a2 -
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con cantidades adecuadas de excipientes o vehículos farmacéuticos .
14. Un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA en humanos y mamíferos no humanos que lo necesiten, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal y como se define en la reivindicación 1, o un compuesto de fórmula (I) : ) donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil (Ci-C3) , Oalquil (Ci-C6) , halógeno y fenil; R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenil opcionalmente sustituido con alquil (Ci-C6) , halógeno y Oalquil (Ci-C6) ; R5 se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, N(R8)NH2, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridil, furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, pirimidinil y pirazinil, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquil (Ci-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquil (Ci-C6) ; alquenil (C2-C6) ,-cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C6) ; hidroxialquil (Ci-C6) ; heteroaril seleccionado del grupo que consiste en piridil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, benzotiazolil , oxazolil, benzoxazolil , isoxazolil, benzisoxazolil , pirazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, bencimidazolil , indolil, quinolil e isoquinolil, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente del grupo que consiste en alquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , N02 y COalquil (Ci-C6) ; tienilalquil (Ci-Cg) , furilalquil (Ci-C6) , piridilalquil (C!-C6) ; y aril seleccionado del grupo que consiste en fenil e indanil, donde cada aril contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquil (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) , halógeno, Ndialquil (Ci-Ce) , NHalquil (Ci-C6) , Oalquil (Cx-Ce) , N02, CN, OH, NH2, COOH, COalquil (Ci-C6) , COOalquil (d-C6) , CONHalquil (Ci-Ce) , CONdialquil (Cx-C6) y COfenil; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquil (Ci-C6) y COalquil (Ci-C6) ; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquil (Ci-C6) ; y R9 es alquil (Ci-C6) ; con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; o un compuesto de la reivindicación 7 ; o las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos .
15. El método de la reivindicación 14, donde el receptor GABAA es el receptor GABAA-D1.
16. El método de la reivindicación 14, donde el receptor GABAA es elreceptor GABAA-D2.
17. Un método para tratar o prevenir la ansiedad en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
18. Un método para tratar o prevenir la epilepsia en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
19. Un método para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
20. Un método para tratar o prevenir el insomnio en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
21. Un método para inducir la sedación-hipnosis en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
22. Un método para inducir la anestesia en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
23. Un método para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
24. Un método para inducir la relajación muscular en un humano o mamífero no humano que lo necesite, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 14, o un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
25. El uso de un compuesto de lH-quinolin-ona de fórmula (I) : donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , halógeno y fenil; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenil opcionalmente sustituido por alquil (Ci-C6) , halógeno y Oalquil (Ci-C6) ; R5 se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, N(R8)NH2, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridil, furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, pirimidinil y pirazinil, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquil (Ci-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquil (Ci-C6) ; alquenil (C2-C6) ; cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C6) ; hidroxialquil (Ci-C6) ; heteroaril seleccionado del grupo que consiste en piridil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, benzotiazolil , oxazolil, benzoxazolil , isoxazolil, benzisoxazolil , pirazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, bencimidazolil , indolil, quinolil e isoquinolil, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente del grupo que consiste en alquil (Ci-C6) , Oalquil (Ci-C6) , haloalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , N02 y COalquil (Ci-C6) ; tienilalquil (Ci-C6) , furilalquil (Ci-C3) , piridilalquil (Ci-C3) ; y aril seleccionado del grupo que consiste en fenil e indanil, donde cada aril contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquil (C -C6) , haloalquil (Ci-C6) , halógeno, Ndialquil (C Cg) , NHalquil (Ci-C6) , Oalquil (d-C6) , N02, CN, OH, NH2, COOH, COalquil (Ci-C6) , COOalquil (Ci-C6) , CONHalquil (Ci-C6) , CONdialquil (d-Cg) y COfenil; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridina , piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquil (Ci-C6) y COalquil (Ci-C6) ; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquil (Ci-C6) ; y R9 es alquil (Ci-C6) ; con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; o un compuesto de la reivindicación 7 ,- y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos , para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABAA, ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño o insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o mamífero no humano que lo necesite.
26. Un compuesto de lH-quinolin-ona como se define en la reivindicación 25 o un compuesto de la reivindicación 7 para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA, ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño o insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o mamífero no humano que lo necesite.
27. El compuesto de ??-quinolin-ona de la reivindicación 26, donde el receptor GABAA es el receptor ai-GABAA o el receptor a2-GABAA
MX2009001478A 2006-08-10 2007-08-09 Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones. MX2009001478A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83666606P 2006-08-10 2006-08-10
EP06118720A EP1886996A1 (en) 2006-08-10 2006-08-10 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
PCT/EP2007/058288 WO2008017710A1 (en) 2006-08-10 2007-08-09 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009001478A true MX2009001478A (es) 2009-03-31

Family

ID=38779597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009001478A MX2009001478A (es) 2006-08-10 2007-08-09 Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2064185B1 (es)
JP (1) JP2010500330A (es)
KR (1) KR20090035744A (es)
AU (1) AU2007283570A1 (es)
CA (1) CA2660421A1 (es)
MX (1) MX2009001478A (es)
NO (1) NO20090971L (es)
PL (1) PL2064185T3 (es)
WO (1) WO2008017710A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053127A1 (ja) * 2008-11-05 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤
DK3484528T3 (da) 2016-07-18 2021-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tau-pet-billeddannelsesligander
US11440898B2 (en) 2016-12-28 2022-09-13 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2728900B1 (fr) * 1994-12-29 1997-01-31 Synthelabo Derives de 3-phenylisoquinolein-1(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9621757D0 (en) * 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
FR2813791B1 (fr) * 2000-09-14 2004-03-12 Lafon Labor Utilisation de 2- et 4-quinolones pour inhiber la neo-proliferation intimale
CA2484308A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Regents Of The University Of California Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010500330A (ja) 2010-01-07
EP2064185A1 (en) 2009-06-03
PL2064185T3 (pl) 2011-11-30
EP2064185B1 (en) 2011-06-08
CA2660421A1 (en) 2008-02-14
WO2008017710A1 (en) 2008-02-14
KR20090035744A (ko) 2009-04-10
NO20090971L (no) 2009-04-30
AU2007283570A1 (en) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010307006B2 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
JP5700836B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
TW201331194A (zh) 雜芳基化合物及其用途
US20120245206A1 (en) Multi-cyclic compounds and methods of use
KR100737090B1 (ko) 축합 이미다졸륨 유도체
JP2013519724A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
JP2021503013A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
JP2004067629A (ja) ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
WO2014146493A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US20100168099A1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions
CN110914253B (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
JP2022549601A (ja) ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
CN103228660A (zh) Kat ii 抑制剂
AU2009291309A1 (en) Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
MX2009001478A (es) Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones.
KR20100031610A (ko) 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린
RU2606635C2 (ru) Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp
CN113980001B (zh) 吡唑醇-哒嗪酮类耦联化合物、其药物组合物及其在药物中的应用
WO2005123745A1 (ja) 三環系化合物
AU2006334364B2 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
ES2369481T3 (es) Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones.
JP2003128548A (ja) 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物
WO2023067388A1 (en) Uses of cftr modulator and/or pde4 inhibitor compounds
CN117126140A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration