ES2369481T3 - Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones. - Google Patents
Compuestos de 1h-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de 1H-quinolin-4-ona de fórmula (I): **(Ver fórmula)** dondeR1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), halógeno y fenilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C6), halógeno y Oalquilo(C1-C6); R5 se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, N(R8)NH2, OH, OR9, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquilo(C1-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C6); hidroxialquilo(C1-C6); heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, pirazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), NO2 y COalquilo(C1-C6); tienilalquilo(C1-C6), furilalquilo(C1-C6), piridilalquilo(C1-C6); y arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo e indanilo, donde cada arilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, Ndialquilo(C1-C6), NHalquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), NO2, CN, OH, NH2, COOH, COalquilo(C1-C6), COOalquilo(C1-C6), CONHalquilo(C1-C6), CONdialquilo(C1-C6) y COfenilo; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo(C1-C6) y COalquilo(C1-C6); R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6); y R9 es alquilo(C1-C6); con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.
Description
Compuestos de
1H-quinolin-4-ona,
procedimientos, usos y composiciones.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
agentes con afinidad por el receptor GABA_{A}. La invención se
refiere específicamente a nuevos compuestos de
1H-quinolin-4-ona
que son útiles para tratar o prevenir ansiedad, epilepsia y
trastornos del sueño, incluyendo insomnio y para inducir
sedación-hipnosis, anestesia, sueño y
relajación
muscular.
muscular.
El receptor GABA_{A} (ácido
\gamma-aminobutírico_{A}) es una proteína
pentámera que forma un canal de iones de membrana. El receptor
GABA_{A} está implicado en la regulación de la sedación, ansiedad,
tono muscular, actividad epileptógena y funciones de la memoria.
Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor
GABA_{A}, en particular las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2}.
La sedación está modulada por la subunidad
\alpha_{1}. Zolpidem se caracteriza por alta afinidad por los
receptores \alpha_{1} y su acción sedante e hipnótica está
mediada por estos receptores in vivo. De igual forma, la
acción hipnótica de zaleplón también está mediada por los receptores
\alpha_{1}.
La acción ansiolítica del diazepam está mediada
por la potenciación de la transmisión GABAérgica en una población de
neuronas que expresan los receptores \alpha_{2}. Esto indica que
los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas para
el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en diazepam está mediada
fundamentalmente por receptores \alpha_{2}, puesto que estos
receptores presentan una expresión altamente específica en la médula
espinal.
El efecto anticonvulsivo de diazepam se debe
parcialmente a receptores \alpha_{1}. En diazepam, un compuesto
que debilita la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por
receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades
\alpha_{1} y \alpha_{2} se han estudiado de forma extensa
por H. Möhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300,
2-8, 2002); H. Mohler et al. (Curr. Opin.
Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et
al. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt
et al. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396,
2001).
El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se
usan extensamente como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos,
anticonvulsivos y relajantes musculares. Sus efectos secundarios
incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y
potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de esta
invención son ligandos del receptor GABA_{A} \alpha_{1} y
\alpha_{2} por tanto tienen aplicación clínica en trastornos del
sueño, preferiblemente insomnio, ansiedad y epilepsia.
El insomnio es una enfermedad de gran
prevalencia. Afecta de forma crónica al 10% de la población y se
calcula también que al 30% cuando el insomnio es transitorio. El
insomnio describe el problema de conciliar el sueño o permanecer
dormido y está asociado con efectos de resaca al día siguiente tales
como cansancio, falta de energía, baja concentración e
irritabilidad. El impacto social y de salud de este trastorno es
importante y tiene como resultado evidentes repercusiones
socioeconómicas.
La terapia farmacológica en el tratamiento del
insomnio incluyó inicialmente barbitúricos e hidrato de doral, pero
estos fármacos conllevan numerosos efectos adversos conocidos, por
ejemplo, toxicidad por sobredosificación, inducción metabólica y
dependencia y tolerancia potenciadas. Además, éstos afectan a la
arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y número
de etapas de sueño REM. Más tarde, las benzodiazepinas significaron
un avance terapéutico importante debido a su baja toxicidad, pero
éstas todavía presentan problemas graves de dependencia, relajación
muscular, amnesia y reanudación del insomnio después de interrumpir
la medicación.
La última técnica terapéutica conocida ha sido
la introducción de hipnóticos no benzodiazepínicos, tales como
pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona),
imidazo[1,2-a] piridinas (zolpidem) y, finalmente,
pirazolo[1,5-a] pirimidinas (zaleplón).
Posteriormente, han entrado en fase de desarrollo dos nuevas
pirazolo[1,5-a] pirimidinas, indiplón y ocinaplón, la
última con bastante acción ansiolítica. Todos estos compuestos
muestran una rápida inducción del sueño y tienen menos efectos de
resaca al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de
reanudarse el insomnio que las benzodiazepinas. El mecanismo de
acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor
GABA_{A} a través de su unión al sitio de unión de benzodiazepinas
(C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001).
Aunque las benzodiazepinas son ligandos no específicos en el sitio
de unión del receptor GABA_{A}, zolpidem y zaleplón muestran una
mayor selectividad por la subunidad \alpha_{1}. No obstante,
estos fármacos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden
inducir dependencia en tratamientos de larga duración.
\newpage
La investigación de nuevos compuestos en el
tratamiento del insomnio responde a una necesidad de salud
subyacente, debido a que incluso los hipnóticos recientemente
introducidos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden
inducir dependencia en tratamientos de larga duración.
Por tanto es deseable centrarse en el desarrollo
de nuevos agentes hipnóticos con un menor riesgo de efectos
secundarios.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos de
1H-quinolin-4-ona,
en especial un nuevo quimiotipo consistente en
N-acetil-1H-quinolin-4-ona
sustituida con fenilo, que es activo frente al receptor GABA_{A}
y, en particular, frente a sus subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2}. No se ha descrito que compuestos relacionados que
pertenezcan a este quimiotipo presenten actividad de ligando de
receptor de GABA_{A} o cualquier otra actividad de sistema
nervioso central.
Los compuestos que contienen el núcleo de
1H-quinolin-4-ona se
han descrito para otros propósitos. Así, el documento EP 856255
describe el uso de
1H-quinolin-4-onas
como agentes antiincrustantes marinos, el documento WO 2001012607
describe algunas otras
1H-quinolin-4-onas
que aumentan la actividad de agentes citotóxicos y finalmente el
documento WO 2002022074 describe la preparación de ciertas
1H-3-fenil-quinolin-4-onas
como inhibidores de ta neoproliferación de la íntima.
Los compuestos de la presente invención tienen
una alta afinidad por los receptores GABA_{A} \alpha_{1} y
\alpha_{2}. Las actividades in vitro mostradas por estos
compuestos son consistentes con los resultados in vivo
obtenidos en ensayos de sedación-hipnosis.
Por consiguiente, los compuestos de esta
invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas las
enfermedades mediadas por las subunidades \alpha_{1} y
\alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Ejemplos no limitantes de
tales enfermedades son trastornos del sueño, preferiblemente
insomnio, ansiedad y epilepsia. Ejemplos no limitantes de las
indicaciones relevantes de los compuestos de esta invención son
aquellas enfermedades o estados patológicos, tales como insomnio o
anestesia, en los que se necesita una inducción de sueño, inducción
de sedación o una inducción de relajación muscular.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y a las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, que son ligandos del
receptor
GABA_{A}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procedimientos de síntesis para la preparación de los compuestos de
fórmula (I). También está dentro del alcance de la invención nuevos
procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades asociadas
con la modulación del receptor GABA_{A} tales como ansiedad,
epilepsia y trastornos del sueño incluyendo insomnio y para inducir
sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de dichos compuestos.
\newpage
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I):
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno y fenilo; R_{3} y
R_{4} se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno y Oalquilo
(C_{1}-C_{6}); R_{5} se selecciona del grupo
consistente en NR_{6}R_{7}, N(R_{8})NH_{2},
OH, OR_{9}, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo
consistente en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo,
conteniendo cada anillo heteroarilo uno o dos sustituyentes alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionales; R_{6} y R_{7} se
seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno;
alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo
(C_{2}-C_{6}); cicloalquil
(C_{3}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo
(C_{1}-C_{6}); heteroarilo seleccionado del
grupo consistente en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo,
benzoisoxazolilo, pirazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo,
benzotienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
indolilo, quinolilo e isoquinolilo, conteniendo cada heteroarilo uno
o dos sustituyentes opcionales seleccionados independientemente del
grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{6}),
Oalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), NO_{2} y COalquilo
(C_{1}-C_{6}); tienilalquilo
(C_{1}-C_{6}), furilalquilo
(C_{1}-C_{6}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{6}); y arilo seleccionado del grupo
consistente en fenilo e indanilo, conteniendo cada arilo uno o dos
sustituyentes opcionales seleccionados del grupo consistente en
alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, Ndialquilo
(C_{1}-C_{6}), NHalquilo
(C_{1}-C_{6}), Oalquilo
(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, CN, OH, NH_{2}, COOH,
COalquilo (C_{1}-C_{6}), COOalquilo
(C_{1}-C_{6}), CONHalquilo
(C_{1}-C_{6}), CONdialquilo
(C_{1}-C_{6}) y COfenilo; o R_{6} y R_{7}
pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un heterociclo seleccionado de pirrolidina,
3-pirrolina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina,
tiomorfolina y piperazina, conteniendo cada heterociclo uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo
consistente en OH, alquilo (C_{1}-C_{6}) y
COalquilo (C_{1}-C_{6}); R_{8} se selecciona
del grupo consistente en hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}); y R_{9} es alquilo
(C_{1}-C_{6}); con la condición de que R_{3} y
R_{4} no pueden ser simultáneamente hidrógeno; y sus sales e
hidratos farmacéuticamente
aceptables.
En una realización preferida, R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquiilo(C_{1}-C_{6}),
Oalquiilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y
fenilo; R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y fenilo;
y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son
como se definen más arriba.
En otra realización preferida, R_{5} se
selecciona del grupo que consiste en NR_{6}R_{7},
N(R_{8})NH_{2} y un anillo heteroarilo
seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidinilo y pirazinilo, donde cada anillo heteroarilo contiene
opcionalmente uno o dos sustituyentes
alquilo(C_{1}-C_{6}); con R_{6} y
R_{7} tal como se definen más arriba, y con la condición de que
R_{6} y R_{7} no sean NH_{2},
NH(C_{1}-C_{4} alquilo) o
N(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2}; y de
que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{8} sean como se
definen más arriba.
En otra realización preferida, R_{1} y R_{2}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, en particular bromo y
fenilo.
En otra realización preferida, R_{1} y R_{2}
se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, metilo, bromo y fenilo.
En otra realización preferida, R_{3} y R_{4}
se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, fenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo, p-tolilo y
4-metoxifenilo.
En otra realización preferida, R_{5} se
selecciona del grupo consistente en OH, metoxi, etoxi, NHNH_{2},
N(metil)NH_{2}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirazinilo,
5-metil-2-furilo,
2-tienilo y
2,4-dimetil-5-oxazolilo.
En otra realización preferida, R_{5} es
NR_{6}R_{7} y R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}); alquenilo
(C_{2}-C_{6}); cicloalquil
(C_{3}-C_{6})alquilo
(C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo
(C_{1}-C_{6}); heteroarilo seleccionado del
grupo consistente en piridilo; pirimidinilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de Oalquilo (C_{1}-C_{6}) y
OH; pirazinilo; tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C_{1}-C_{6}) y NO_{2}; benzotiazolilo;
oxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{6}); benzoxazolilo; isoxazolilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{6}); benzoisoxazolilo; pirazolilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}) y
cicloalquilo (C_{1}-C_{6}); furilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{6}); benzofurilo; tienilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos COalquilo
(C_{1}-C_{6}); benzotienilo; tiadiazolilo,
opcionalmente sustituido con uno o dos haloalquilo
(C_{1}-C_{6}); pirrolilo, opcionalmente
sustituido con uno o dos alquilo (C_{1}-C_{6});
imidazolilo; bencimidazolilo; indolilo, opcionalmente sustituido con
uno o dos alquilo (C_{1}-C_{6}); quinolilo; e
isoquinolilo; tienilalquilo (C_{1}-C_{6}),
furilalquilo (C_{1}-C_{6}), piridilalquilo
(C_{1}-C_{6}); fenilo, opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), Oalquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, NHalquilo
(C_{1}-C_{6}) y Ndialquilo
(C_{1}-C_{6}); e indanilo; o R_{6} y R_{7}
pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un heterociclo seleccionado de pirrolidina,
3-pirrolina, opcionalmente sustituida con uno o dos
alquilos (C_{1}-C_{6}),
1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina,
opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}) y
OH, morfolina, opcionalmente sustituida con uno o dos alquilo
(C_{1}-C_{6}), tiomorfolina y piperazina,
opcionalmente sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}) y
COalquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra realización preferida, R_{5} es
NR_{6}R_{7} y R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo, hexilo, alilo,
hidroxietilo, ciclopropilmetilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3-dimetil-5-pirazolilo,
1-metil-3-pirazolilo,
2,5-dimetil-3-pirrolinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiperidinilo,
2,5-dimetil-3-pirazolilo,
2-acetil-3-tienilo,
2-indanilo,
2-metil-3-pirazolilo,
2-metil-5-indolilo,
2-pirazinilo, 2-pirimidinilo,
2-quinolilo, 2-tiazolilo,
3,5-isoxazol-4-ilo,
3-isoxazolilo,
3-metil-2-tienilmetilo,
3-metil-5-isoxazolilo,
3-metil-6-piridilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
3-oxazolilo, 3-pirazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
4-metil-2-tiazolilo,
5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-ciclopropil-3-pirazolilo,
5-metil-2-piridilo,
5-metil-3-pirazolilo,
5-metil-isoxazol-3-ilo,
5-nitro-2-tiazol-2-ilo,
6-metoxi-4-pirimidinilo,
2-furilmetilo, 2-piridilmetilo,
2-tieniletilo, fenilo, p-tolilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-dimetilaminofenilo, 4-fluorofenilo
y 4-metoxifenilo; o R_{6} y R_{7} forman, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pirrol,
2,5-dimetil-3-pirrolina,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-hidroxipiperidina,
3,5-dimetilpiperidina, morfolina,
2,6-dimetilmorfolina,
4-metilpiperazina y
4-acetilpiperazina. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son
aceptables para la administración a un paciente, tal como un
mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad en mamíferos
aceptable para una pauta de dosificación dada). Tales sales se
pueden obtener de bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente
aceptables y de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente
aceptables. Las sales obtenidas de bases inorgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio,
cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas,
manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren
particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y
sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas
naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Sales
obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen
ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico,
canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico,
gentísico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico,
mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
naftaleno-2,6-disulfónico,
nicotínico, nítrico, orático, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Halógeno o halo significa F, Cl, Br, y I.
Alquilo (C_{1}-C_{6})
significa una cadena alquilo lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de
carbono tal como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alquenilo (C_{2}-C_{6})
significa una cadena alquenilo lineal o ramificada con 2 a 6 átomos
de carbono tal como alilo.
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Compuestos específicos de fórmula (I) se
seleccionan del grupo consistente en:
5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Éster etílico del ácido
(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Diisopropil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dihexil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Diisopropil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dietil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-3-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-4-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-[2-(5-metil-furan-2-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirazin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N-Ciclopropilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dialil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(5-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3,7-difenil-4H-quinolin-1-il)-N)N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3,5-difenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
Éster metílico del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-pirazin-2-il-acetamida;
Ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Hidrazida del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-fenil-acetamida;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
Hidrazida del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Hidrazida del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;
N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
N,N-Dialil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
Ácido
(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético,
Ácido
(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-pirimidin-2-il-acetamida;
N-Furan-2-ilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N,N-Dietil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1
-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;
3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;
N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;
N-Ciclopropilmetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;
N,N-Bis-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N,N-Dialil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-p-tolil-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;
1-[2-(2,5-Dimetil-2)5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;
N-(2-Acetil-tiofen-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Etil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
N-(2-Metil-1H-indol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(4-Fluoro-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Isoquinolin-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Indan-2-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida;
7-Bromo-1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Hidrazida del ácido
(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dibutil-acetamida;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Bromo-1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dialil-2-(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Bromo-1-[2-(2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-ciclopropilmetil-N-propil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-acetamida;
N-Isoxazol-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Éster metílico del ácido
(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Ácido
(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
N-(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N-Isoxazol-3-il-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
y
1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (I).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de estructura general (I) se
pueden obtener siguiendo la estrategia de síntesis mostrada a
continuación (Esquema 1):
Esquema
1
Partiendo de una condensación de Claisen entre
dos ésteres (II) y (III), es posible obtener el sistema
1,3-dicarbonílico (V), que en reacción con la
anilina (IV) en tolueno proporciona la enamina (VI). La condensación
intramolecular de Friedel-Crafts de (VI) a alta
temperatura proporciona el sistema quinolona (VII). Esta quinolona
se puede convertir en compuestos de estructura general (I) por tres
modos diferentes. La primera es la N-alquilación de
(VII) usando una 2-bromo etanona sustituida (XII,
disponible de forma comercial o sintetizada a partir de (XI) por
bromación). Por otro lado, la quinolona (VII) anterior se puede
sustituir en N usando un bromoacetato de alquilo (VIII)
proporcionando (I, R_{5} = OR_{9}). Se prefieren los
bromoacetatos de metilo y etilo. El más preferido es bromoacetato de
metilo. El grupo éster presente en (I, R_{5} = OR_{9}) se puede
sustituir por una hidrazina (X), dando el compuesto de hidrazida
final (I, R_{5} = N(R_{8})NH_{2}), Finalmente,
los ésteres (I, R_{5} = OR_{9}) se pueden convertir en ácidos
(I, R_{5} = OH) por saponificación convencional y estos ácidos,
por acoplamiento con aminas (IX), proporcionan compuestos (I) cuando
el grupo funcional a obtener es una amida.
Los compuestos de la presente invención o sus
sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se pueden usar para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en un mamífero
humano o no humano. De forma más específica, enfermedades asociadas
con la modulación del receptor GABA_{A} comprenden enfermedades
asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} \alpha_{1}
y/o GABA_{A} \alpha_{2}. Una lista no limitante de tales
enfermedades comprende ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño,
incluyendo insomnio y similares.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir ansiedad en un
mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir epilepsia en un
mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos del
sueño en un mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir insomnio en un
mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para inducir
sedación-hipnosis en un mamífero humano o no humano
que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para inducir anestesia en un mamífero
humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para inducir sueño y su duración en un
mamífero humano o no humano que lo necesita.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar el uso de un compuesto de la presente invención o una
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para inducir relajación muscular en un
mamífero humano o no humano que lo necesita.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento de tratamiento o prevención de que un mamífero humano
o no humano sufra enfermedades asociadas con la modulación del
receptor GABA_{A} en un mamífero humano o no humano, que comprende
administrar a dicho mamífero humano o no humano que lo necesite una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente
invención o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptable,
junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Más
específicamente, enfermedades asociadas con la modulación del
receptor GABA_{A} comprenden enfermedades asociadas con la
modulación del receptor GABA_{A} \alpha_{1} y/o la modulación
del receptor GABA_{A} \alpha_{2}. Una lista no limitante de
tales enfermedades comprende ansiedad, epilepsia, trastorno del
sueño, incluyendo insomnio y similares.
Otras realizaciones preferidas de la invención
se refieren a:
un método para tratar o prevenir enfermedades
asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en un humano o
en un mamífero no humano que lo necesite, que comprende administrar
a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
tal como se define más arriba, donde, preferiblemente, el receptor
de GABA_{A} es el receptor GABA_{A} \alpha_{1} y/o
GABA_{A} \alpha_{2};
un método par tratar o prevenir la ansiedad en
un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define más arriba;
\newpage
un método para tratar o prevenir la epilepsia en
un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define más arriba;
un método para tratar o prevenir los trastornos
del sueño en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite,
que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I tal como se define más arriba;
un método para tratar o prevenir el insomnio en
un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define más arriba;
un método para inducir la
sedación-hipnosis en un humano o en un mamífero no
humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se
define más arriba;
un método para inducir anestesia en un humano o
en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar
a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
tal como se define más arriba;
un método para la modulación del tiempo
necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o en un
mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a
dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
tal como se define más arriba; y
un método para inducir la relajación muscular en
un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define más arriba.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "mamífero" se referirá a la clase Mamíferos de
vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, aunque
sin quedar limitado al mismo, un ser humano.
Otra realización de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la presente invención o una de sus sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en asociación con vehículos
terapéuticamente inertes.
Las composiciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, rectal y parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada
dependerá de la naturaleza e intensidad del trastorno que se está
tratando. La vía más preferida de la presente invención es la vía
oral. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en
forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
El compuesto activo se puede combinar con un
vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas
convencionales. El vehículo puede adoptar una diversidad de formas
dependiendo de la forma de la preparación deseada para la
administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo
inyecciones intravenosas o infusiones). En la preparación de
composiciones para formas de dosificación oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Los medios
farmacéuticos usuales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y
similares, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como
por ejemplo suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires);
aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
ligantes, disgregantes y similares, en el caso de preparaciones
sólidas orales (tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y
comprimidos) siendo preferidas las preparaciones sólidas orales
sobre las preparaciones líquidas orales.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir por
técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Un intervalo de dosis adecuada para usar varía
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100,00 mg de dosis
diaria total, administrada como una administración de una vez al día
o en dosis divididas si se requiere.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos
compuestos de la presente invención tienen una actividad
farmacológica demostrada tanto in vitro como in vivo,
que ha sido similar a, o superior a la del compuesto de la técnica
anterior zolpidem. Todos estos resultados apoyan su uso en
enfermedades o estados patológicos modulados por receptores
GABA_{A} \alpha_{1}- y \alpha_{2} tales como insomnio o
anestesia, en los que es necesaria una inducción del sueño, una
inducción de sedación o una inducción de relajación muscular.
Así, de forma sorprendente, algunos compuestos
de la presente invención han demostrado una afinidad similar o
superior por la subunidad \alpha_{1} del receptor GABA_{A},
que está implicado en la actividad sedante. Por otro lado, esta
mayor afinidad se relaciona bien con la actividad in vivo en
un modelo predictivo de actividad sedante-hipnótica,
en particular para los compuestos de los ejemplos 1,11, 14, 39, 44 y
129 (Tabla 3 siguiente).
Además, algunos compuestos, en particular los
compuestos de los ejemplos 15, 18 y 32 de la presente invención, han
presentado una mayor selectividad por \alpha_{1}/\alpha_{2}
que el compuesto usado terapéuticamente más selectivo zolpidem.
Además, algunos compuestos de la presente
invención han presentado una afinidad mayor que la del compuesto de
la técnica anterior zolpidem por la subunidad \alpha_{2} del
receptor GABA_{A}, que está implicada en la ansiedad. Los
compuestos de los ejemplos 27 y 43 son particularmente eficaces en
síndromes relacionados con ansiedad.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la presente invención se ha determinado como se describe a
continuación.
Se usaron ratas Sprague-Dawley
macho con un peso 200-250 g en el momento del
experimento. Después de decapitar el animal, se extirparon el
cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente receptor GABA_{A}
\alpha_{1}) y médula espinal (tejido que contiene
mayoritariamente receptor GABA_{A} \alpha_{2}). Se prepararon
las membranas de acuerdo con el procedimiento de J. Lameh et
al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol.
Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi et
al. (Eur J Pharm, 434, 21-28, 2002) con ligeras
modificaciones. Una vez pesados los tejidos, se suspendieron en
TRIS\cdotHCl 50 mM (pH 7,4), 1:40 (v/v), o sacarosa 0,32 M en el
caso de médula espinal, se homogeneizaron y luego se centrifugaron a
20.000 g durante 10 min a 7ºC. El sedimento resultante se volvió a
suspender en las mismas condiciones y se centrifugó de nuevo. El
sedimento se volvió a suspender finalmente en un volumen mínimo y se
mantuvo a -80ºC durante la noche. El día siguiente, se repitió el
proceso hasta que el sedimento final se resuspendió en una relación
de 1:10 (v/v) en el caso de cerebelo y en una relación de 1:5 (v/v)
en el caso de médula espinal.
Se determinó la afinidad por ensayos
competitivos usando flumazenilo radiomarcado como ligando. Los
ensayos se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos
descritos por S. Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130,
257-263, 1986); y Y. Wu et al. (Eur. J.
Pharmacol., 278, 125-132, 1995) usando placas de
microvaloración de 96 pocillos. Se incubaron las membranas que
contenían los receptores de estudio, flumazenilo (radiomarcado a una
concentración final de 1 nM) y concentraciones crecientes de
compuestos de ensayo (en un volumen total de 230 \mul en tampón
Tris\cdotHCl 50 mM [pH 7,4]). Simultáneamente, las membranas solo
se incubaron con flumazenilo radiomarcado (unión total, 100%) en
presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar
(unión no específica, estimación % del ligando radiomarcado). Las
reacciones se iniciaron añadiendo el ligando radiomarcado seguido
por incubación durante 60 minutos a 4ºC. Al finalizar el período de
incubación, se transfirieron 200 \mul de reacción a una placa
Multiscreen (Millipore) y se filtraron usando un colector de vacío y
luego se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas
Multiscreen estaban equipadas con un filtro GF/B que retuvo las
membranas que contenían los receptores y el ligando radiomarcado que
se había unido a los receptores. Después de lavar, las placas se
dejaron hasta que estuvieron secas. Una vez secas, se añadió líquido
de centelleo y se dejaron agitando durante la noche. El día
siguiente se realizó el recuento de las placas usando un contador de
centelleo Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó
como sigue el porcentaje de unión específica para cada concentración
de compuesto de ensayo:
% de unión
específica = (X-N/T-N) x
100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada
concentración de compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando
radiomarcado.
N: unión no específica, cantidad de ligando
radiomarcado unido de forma no específica independientemente del
receptor usado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayaron por triplicado cada concentración
de compuesto y se usaron sus valores medios para determinar los
valores experimentales de % de unión específica frente a la
concentración de compuesto. Los datos de afinidad se expresan como %
de inhibición a concentraciones 10^{-5} M y 10^{-7} M. Los
resultados de estos ensayos se dan en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron los efectos in vivo de
estos compuestos por un ensayo predictivo de sedación hipnosis en
ratones (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313,
35-42, 1996; y G. Griebel et al.,
Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
Se usaron grupos de 5-8 ratones
CD1 macho con un peso de 22-26 g en el momento del
ensayo. Los compuestos de ensayo se administraron en dosis
intraperitoneales equimolares únicas, suspendidos en agar al 0,25%
con una gota de Tween en un volumen de 10 ml/kg. Los animales
testigo recibieron solo vehículo. Usando un Smart System (Panlab,
S.L., España) se registró la distancia recorrida en cm para cada
ratón a intervalos de 5 minutos durante un período de 30 minutos
después de la dosificación. Se calculó la inhibición porcentual de
la distancia recorrida de los animales tratados frente a los
animales testigo (los 5 primeros minutos se descartaron). Los
resultados se este ensayo se presentan en la Tabla 3.
Etapa
1
Se añadió lentamente durante un intervalo de 2
horas en atmósfera de nitrógeno a una solución de acetato (II) (1
eq) y éster (III) (1 eq) en éster etílico hidruro sódico al 95% (4
eq). Después de completarse la adición, la solución se agitó durante
2,5 h. La mezcla se trató con HCl al 4,5% y la fase orgánica se
extrajo con éter dietílico y se secó (MgSO_{4}). La evaporación
del disolvente dio el compuesto del epígrafe (V) en forma enólica,
que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 12,13 (d, J
= 12,6 Hz, 1H, OH), 7,31-7,25 (m, 6H, 5 Har + C=CH),
4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H, CH_{2}-O), 1,29 (t, J =
7,2 Hz, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se mantuvo a reflujo agitando durante 19 horas
en un aparato de Dean-Stark una solución de
cetoéster (V) (1,1 eq) y anilina (IV) (1 eq) en tolueno. Después de
enfriar se añadió tolueno (18 ml) y la mezcla se trató con HCl al
10% y agua. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el residuo
obtenido después de evaporar se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando el
compuesto del epígrafe (VI).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,30 (d, J
= 12,6 Hz, 1H, NH), 7,43-6,83 (m, 10H, 9 Har +
C=CH), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H, CH_{2}-O), 2,33
(s, 3H, CH_{3}-Ph), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió lentamente enamina (VI) a una solución
de bifenilo y éter difenílico (relación molar 1:7) calentada a
280ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 280ºC durante 20 min. La
mezcla se enfrió con un baño de hielo y el precipitado se filtró y
se lavó con hexano dando una mezcla de los dos isómeros posibles.
Estos se separaron por cromatografía en columna (hexano/acetato de
etilo) dando el producto deseado (VII).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 11,9 (ancho, 1H, NH), 8,09-7,14 (m, 8H,
Har), 2,44 (s, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añadió lentamente hidruro sódico al 95% (1,6
eq) a una suspensión de quinolona (VII) (1 eq) en dimetilformamida
seca (DMF) en atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la
adición, se añadió una solución de bromoacetato de metilo (VIII,
R_{9} = Me) (2 eq) en dimetilformamida (DMF) seca y la mezcla se
calentó a 95ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se
trató con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (I,
R_{5} = OMe).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (d, J
= 8,1 Hz, 1H, Har), 7,63-7,60 (m, 2H, Har), 7,47 (s,
1H, CH=C), 7,36-7,12 (m, 5H, Har), 6,75 (s, 1H,
Har), 4,77 (s, 2H, CH_{2}-C=O), 4,10 (s, 3H, OMe),
2,41 (s, 3H, CH_{3}-Ph).
Para sustituir el grupo éster con un resto
hidrazina, se añadieron 5 eq de la hidrazina (X) correspondiente en
metanol a una solución de 1 eq de quinolona-éster en metanol y la
mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se dejó
enfriar y se eliminó el disolvente. A continuación, se añadió
acetona a la mezcla y se separó el sólido obtenido por filtración,
se lavó con acetona y se secó, dando el compuesto del epígrafe (I,
R_{5}=N(R_{8})NH_{2}) con un rendimiento medio
del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añadió una solución acuosa de KOH (3 eq) a
una solución de quinolona-éster (I, R_{5} = OR_{9}) (1 eq) en
etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de
enfriar, se añadió una solución de HCl 6N hasta pH=1. El sólido así
obtenido se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó,
dando el compuesto del epígrafe (I, R_{5} = OH).
\newpage
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de 1,5 eq de carbodiimida
soluble en agua (WSC) en DCM a una solución de 1 eq de la
quinolona-ácido en diclorometano (DCM). La mezcla se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente, se añadió una
solución de 1,5 eq de la amina correspondiente y 0,5 eq de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina (DMAP)
en DCM y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. El producto bruto se extrajo con HCl 1N, y la
fase orgánica se secó y se eliminó el disolvente. El residuo se
purificó por LCMS. El rendimiento medio del proceso fue del 60%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (d, J
= 8,1 Hz, 1H, Har), 7,63-7,60 (m, 2H, Har), 7,47 (s,
1H, CH=C), 7,36-7,12 (m, 4H, Har), 6,75 (s, 1H,
Har), 4,77 (s, 2H, CH_{2}-C=O),
3,34-3,29 (m, 4H, 2 CH_{2}-N),
2,41 (s, 3H, CH_{3}-Ph), 1,78-1,51
(m, 4H, 2 CH_{2}-CH_{3}), 1,03 (t, J = 7,2 Hz,
3H, CH_{3}), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH_{3});
RMN de ^{13}C \delta 175,7 (C=O), 164,9
(N-C=O), 142,6, 142,4, 139,8, 135,3, 128,5, 128,0,
127,3, 126,7, 125,1, 125,0, 121,7, 114,4 (Car + 2 C=C), 53,7
(CH_{2}-C=O), 48,9, 48,1 (2
CH_{2}-N), 22,3, 22,2 (2
CH_{2}-CH_{3}), 20,8
(CH_{3}-Ph), 11,4, 11,4 (2 CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos 1-146, Tabla 4,
se prepararon de acuerdo con los ejemplos de preparación
anteriormente descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de composición 1: cápsulas de 5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 2: cápsulas de 10 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 3: gotas orales
Ejemplo de composición 4: comprimidos de 2,5
mg
Ejemplo de composición 5: cápsulas de 5 mg
Ejemplo de composición 6: Gotas orales
Abreviaturas usadas en esta memoria
descriptiva:
Me = metilo; Et = etilo; nPr =
n-propilo; iPr = i-propilo;
n-Bu = n-butilo;
n-Hex = n-hexilo; Ph = fenilo.
Claims (29)
1. Un compuesto de
1H-quinolin-4-ona de
fórmula (I):
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Oalquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y
fenilo;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo
opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y
Oalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
NR_{6}R_{7}, N(R_{8})NH_{2}, OH, OR_{9}, y
un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en
piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, donde cada anillo
heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionales;
R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno;
alquilo(C_{1}-C_{6});
alquenilo(C_{2}-C_{6});
cicloalquilo(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); heteroarilo
seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo,
isoxazolilo, benzisoxazolilo, pirazolilo, furilo, benzofurilo,
tienilo, benzotienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo, donde cada
heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Oalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NO_{2} y
COalquilo(C_{1}-C_{6});
tienilalquilo(C_{1}-C_{6}),
furilalquilo(C_{1}-C_{6}),
piridilalquilo(C_{1}-C_{6}); y arilo
seleccionado del grupo que consiste en fenilo e indanilo, donde cada
arilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del
grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno,
Ndialquilo(C_{1}-C_{6}),
NHalquilo(C_{1}-C_{6}),
Oalquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, CN, OH,
NH_{2}, COOH, COalquilo(C_{1}-C_{6}),
COOalquilo(C_{1}-C_{6}),
CONHalquilo(C_{1}-C_{6}),
CONdialquilo(C_{1}-C_{6}) y COfenilo;
o
R_{6} y R_{7} pueden formar, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado
entre pirrolidina, 3-pirrolina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina,
tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que
consiste en OH, alquilo(C_{1}-C_{6}) y
COalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{8} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R_{9} es
alquilo(C_{1}-C_{6});
con la condición de que R_{3} y R_{4} no
pueden ser simultáneamente hidrógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables e
hidratos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Oalquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y
fenilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno
y fenilo; y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} se definen según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde
R_{5} se selecciona del grupo que consiste
NR_{6}R_{7}, N(R_{6})NH_{2} y un anillo de
heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidinilo y pirazinilo, en donde cada anillo heteroarilo contiene
opcionalmente uno o dos sustituyentes
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} y R_{7} están definidos según la
reivindicación 1 con la condición de que R_{6} y R_{7} no sean
NH_{2}, NH(C_{1}-C_{4} alquilo) o
N(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2};
y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{8} se
definan según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metil, bromo
y fenilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
p-tolilo y 4-metoxifenilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde R_{5} se selecciona del grupo
que consiste en OH, metoxi, etoxi, NHNH_{2},
N(metil)NH_{2}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirazinilo,
5-metil-2-furilo,
2-tienilo y
2,4-dimetil-5-oxazolilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo, hexilo, alilo,
hidroxietilo, ciclopropilmetilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3-dimetil-5-pirazolilo,
1-metil-3-pirazolilo,
2,5-dimetil-3-pirrolinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiperidinilo,
2,5-dimetil-3-pirazolilo,
2-acetil-3-tienilo,
2-indanilo,
2-metil-3-pirazolilo,
2-metil-5-indolilo,
2-pirazinilo, 2-pirimidinilo,
2-quinolilo, 2-tiazolilo,
3,5-isoxazol-4-ilo,
3-isoxazolilo,
3-metil-2-tienilmetilo,
3-metil-5-isoxazolilo,
3-metil-6-piridilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
3-oxazolilo, 3-pirazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
4-metil-2-tiazolilo,
5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-ciclopropil-3-pirazolilo,
5-metil-2-piridilo,
5-metil-3-pirazolilo,
5-metil-isoxazol-3-ilo,
5-nitro-2-tiazol-2-ilo,
6-metoxi-4-pirimidinilo,
2-furilmetilo, 2-piridilmetilo,
2-tieniletilo, fenilo, p-tolilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-dimetilaminofenilo, 4-fluorofenilo
y 4-metoxifenilo; o R_{6} y R_{7} forman, junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pirrol,
2,5-dimetil-3-pirrolina,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-hidroxipiperidina,
3,5-dimetilpiperidina, morfolina,
2,6-dimetilmorfolina,
4-metilpiperazina y
4-acetilpipera-
zina.
zina.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde dicho compuesto se selecciona
del grupo que consiste en
5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Éster etílico del ácido
(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Diisopropil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dihexil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Diisopropil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dietil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N,N-Dibutil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-3-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-4-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-[2-(5-metil-furan-2-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-(2-oxo-2-pirazin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Metil-1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-ii)-N,N-dipropil-acetamida;
N-Ciclopropilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dialil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(5-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3,7-difenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
2-(4-Oxo-3,5-difenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;
Éster metílico del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-pirazin-2-il-acetamida;
Ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Hidrazida del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-fenil-acetamida;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
Hidrazida del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Hidrazida del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;
N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
N,N-Dialil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;
Ácido
(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Ácido
(5-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
[3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;
N-metil-hidrazida
del ácido
[3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(4-Metoxi-fenil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-pirimidin-2-il-acetamida;
N-Furan-2-ilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N,N-Dietil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;
3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;
N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;
N-Ciclopropilmetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;
N,N-Bis-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N,N-Dialil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-p-tolil-acetamida;
2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;
1-[2-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;
N-(2-Acetil-tiofen-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Etil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;
N-(2-Metil-1H-indol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-ii)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(4-Fluoro-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;
N-(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Isoquinolin-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
N-Indan-2-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida;
7-Bromo-1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Hidrazida del ácido
(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dibutil-acetamida;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
7-Bromo-1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N,N-Dialil-2-(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
7-Bromo-1-[2-(2)5-dimetil-2)5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-ciclopropilmetil-N-propil-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-acetamida;
N-Isoxazol-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida;
7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
Éster metílico del ácido
(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Ácido
(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
Éster metílico del ácido
[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;
Ácido
(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;
1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;
N-(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;
1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;
N-Isoxazol-3-il-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;
y
1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona.
\newpage
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1,
que comprende la reacción de un intermedio de fórmula (VII):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal como se definen en (I), con la adecuada
2-bromo etanona
(XII):
donde R_{5} es tal como se define
en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 9 para la preparación de una amida de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 1, cuando R_{5} es
NR_{6}R_{7}, que comprende la reacción de un ácido de fórmula
(I), tal como se define en la reivindicación 1, cuando R_{5} es
OH, con la adecuada amina R_{6}R_{7}NH (IX), donde R_{6} y
R_{7} son tal como se definen en la reivindicación 1.
11. Un procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 9 para la preparación de una hidrazida de formula (I)
tal como se define en la reivindicación 1, cuando R_{5} es
N(R_{8})NH_{2}, que comprende la reacción de un
éster de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1,
cuando R_{5} es OR_{9}, con la adecuada hidrazina de fórmula
NH_{2}NHR_{8} (X), donde es tal como se define en la
reivindicación 1.
12. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación
9 para la preparación de un éster de fórmula (I), cuando R_{5} es
OR_{9}, que comprende la reacción del intermedio de fórmula (VII),
tal como se define en la reivindicación 7, con un alquil
bromoacetato de fórmula (VIII):
donde R_{9} es tal como se define
en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
donde el bromoacetato de alquilo de fórmula (VIII) se selecciona
entre bromoacetato de metilo y bromoacetato de etilo.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
donde el bromoacetato alquilo de fórmula (VIII) es bromoacetato de
metilo.
\newpage
15. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación
9 para la preparación de un ácido de fórmula (I), donde R_{5} es
OH, que comprende la saponificación de un éster de fórmula (I),
donde R_{5} es OR_{9}.
16. El uso de un compuesto de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la
modulación del receptor GABA_{A}, ansiedad, epilepsia, trastornos
del sueño o insomnio, para inducir
sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o
para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en
humanos o animales mamíferos que lo necesiten.
17. El uso de la reivindicación 16 donde el
receptor GABA_{A} es el receptor
GABA_{A}-\alpha_{1} o el receptor
GABA_{A}-\alpha_{2}.
18. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con cantidades
adecuadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
19. Un método para tratar o prevenir
enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A} en
un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.
20. El método de la reivindicación 19, donde el
receptor de GABA_{A} es el receptor
GABA_{A}-\alpha_{2}.
21. El método de la reivindicación 19, donde el
receptor de GABA_{A} es el receptor
GABA_{A}-\alpha_{2}.
22. Un método para tratar o prevenir la ansiedad
en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que
comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación
1.
23. Un método para tratar o prevenir la
epilepsia en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite,
que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación
1.
24. Un método para tratar o prevenir los
trastornos del sueño en un humano o en un mamífero no humano que lo
necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la
reivindicación 1.
25. Un método para tratar o prevenir el insomnio
en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que
comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación
1.
26. Un método para inducir la
sedación-hipnosis en un humano o en un mamífero no
humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se
define en la reivindicación 1.
27. Un método para inducir anestesia en un
humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.
28. Un método para la modulación del tiempo
necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o en un
mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a
dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
tal como se define en la reivindicación 1.
29. Un método para inducir la relajación
muscular en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite,
que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación
1.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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2007
- 2007-08-09 ES ES07788348T patent/ES2369481T3/es active Active
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