MX2009000249A - Compuestos peptidos para el tratamiento de desordenes de hiperexcitabilidad y enfermedades asociadas con disfuncion del canal ionico. - Google Patents

Compuestos peptidos para el tratamiento de desordenes de hiperexcitabilidad y enfermedades asociadas con disfuncion del canal ionico.

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Abstract

La presente invención se dirige al uso de una clase de compuestos péptidos para el tratamiento de enfermedades asociadas con hiperexcitabilídad. La presente invención también se dirige al uso de una clase de compuestos péptidos para el tratamiento de enfermedades asociadas con disfuncián de un canal iónico.

Description

COMPUESTOS PEPTIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES DE HIPEREXCITABILIDAD Y ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DISFUNCIÓN DEL CANAL IÓNICO DESCRIPCIÓN La presente invención se dirige al uso de una clase de compuestos péptidos para el tratamiento de enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad, tales como enfermedades asociadas con un tejido hiperexci tabl e . La presente invención también se dirige al uso de una clase de compuestos péptidos para el tratamiento de enfermedades asociadas con disfunción de un canal iónico. La presente solicitud reclama las prioridades de la EP 06 021 470.7 presentada el 12 de Octubre de 2006, la EP 06 021 469.9 presentada el 12 de octubre de 2006, la EP 06 013 655.3 presentada el 30 de Junio de 2006 y la EP 06 024 241.9 presentada el 22 de Noviembre de 2006, las exposiciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia . Se sabe que ciertos péptidos exhiben actividad del sistema nervioso central (CNS) y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros desórdenes del CNS . Estos péptidos se describen en la Patente de E.U. No. 5,378,729 y en la Patente de E.U. No. 5,773,475, las cuales se incorporan en la presente para referencia. La WO 02 /074297 se refiere al uso de compuestos peptidicos para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de alodinia relacionada con dolor neuropático periférico. La WO 02/074784 se refiere al uso de compuestos peptidicos que muestran propiedades antinociceptivas para el tratamiento de diferentes tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor no inflamatorio neuropático, por ejemplo, dolor artrítico reumatoide y/o dolor os teo-artrí tico inflamatorio secundario. De acuerdo con su modo de regulación, los canales iónicos pueden dividirse en canales iónicos que otorgan voltaje y canales iónicos que otorgan ligando. Los canales iónicos que otorgan ligando también son referidos como receptores. Los ejemplos de canales iónicos que otorgan voltaje son canales de sodio que otorgan voltaje, canales de calcio que otorgan voltaje, canales de potasio que otorgan voltaje y canales de cloruro que otorgan voltaje. Los ejemplos de canales iónicos que otorgan ligando son receptores de acetilcolina nicotínicos, receptores de rianodina (canales de liberación de calcio), receptores cíclicos que otorgan nucleótido, receptores -ATP , receptores GABA-A, receptores de glut amat o-NMDA, receptores de glicina, receptores 5-HT3 y canales sensibles a pH tales como canal iónico detector de ácido (ASIC) y receptores TRP. La hiperexcitabilidad se define en la presente como un incremento anormal en la capacidad de respuesta de una neurona del sistema nervioso central o periférico a entradas sinápticas. Además, la hiperexcitabilidad también es referida como un incremento anormal en la capacidad de respuesta de cualquier membrana excitable, tal como una membrana de célula muscular, a una señal fisiológica o a la exci totoxicidad causada por una señal patofisiológica . Los ejemplos de tejidos hiperexcitables son todos los tejidos enervados tales como tejido nervioso central o periférico, tejido muscular y otros tejidos de órganos. Los ejemplos de enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad son canalopatias , enfermedades de ansiedad y de estrés. La hiperexcitabilidad puede inducirse por disfunción de canales iónicos. De acuerdo con su modo de regulación, los canales iónicos pueden dividirse en canales iónicos que otorgan voltaje y canales iónicos que otorgan ligando. Los canales iónicos que otorgan ligando también son referidos como receptores. Los ejemplos de canales iónicos que otorgan voltaje son canales de sodio que otorgan voltaje, canales de calcio que otorgan voltaje, canales de potasio que otorgan voltaje y canales de cloruro que otorgan voltaje. Los ejemplos de canales iónicos que otorgan ligando son receptores de acetilcolina nicotinica, receptores de rianodina (canales de liberación de calcio), receptores cíclicos que otorgan nucleótido, receptores ATP, receptores GABA-A, receptores de glutamat o-NMDA, receptores de glicina, receptores 5-HT3 y canales sensibles a pH, tales como canal iónico detector de ácido (ASIC) y receptores TRP.
La disfunción del canal iónico puede tener causas genéticas u otras, tales como daño de te j ido . Las enfermedades causadas por una o más mutaciones de genes que codifican sub-unidades de canal iónico o proteínas que las regulan, son referidas como canalopatías . Existe un gran número de distintas disfunciones que se sabe se originan por mutaciones del canal iónico. Comprenden un grupo heterogéneo de desórdenes normalmente hereditarios que en la mayoría de los casos se caracterizan clínicamente por episodios de excitabilidad perturbada de nervios o células de músculo. Los genes para la construcción de canales iónicos se conservan altamente entre mamíferos y se identificó primero una condición, parálisis periódica hipercalémi ca , en los descendientes de impresionantes caballos de carrera pura sangre. Los ejemplos muy conocidos de canalopatías identificadas son enfermedades del músculo esquelético (tales como hiper-, hipo- y normocalémicas ) , parálisis periódica (concentraciones elevadas, bajas y normales de. potasio en sangre), distonia paroxismal, miotonia congénita y paramiotonia congénita), desórdenes de excitabilidad del sistema nervioso central (tales como ataxias episódicas y varias formas de epilepsias heredadas) y arritmias cardiacas (tales como síndromes largos de QT) . Las disfunciones del canal iónico también pueden originarse por variaciones en los genes del canal iónico que no son lo suficientemente severas para clasificarse como mutaciones, pero que en su lugar son referidas como polimorfismos. Tales polimorfismos pueden contribuir a respuestas únicas a fármacos en vehículos de estas variantes genéticas (Kass, RS . J Clin Invest (2005), 115 : 1986-1989) . Los canales de sodio que otorgan voltaje son responsables de la generación y propagación de potenciales de acción en células excitables. La excitabilidad de tejidos depende principalmente del número de canales de sodio que otorgan voltaje que se encuentran disponibles para activación. La fracción de canales de sodio disponibles para activación se regula por la rápida inactivación, la cual ocurre a una escala de milésimas, de segundo en el tiempo, y muestra una lenta inactivación que ocurre dentro de segundos o minutos . Las mutaciones en genes que codifican canales de sodio se sabe que originan un número de enfermedades características. La mayoría de las mutaciones de canal de sodio heredadas, que se asocian con enfermedad humana, altera el proceso de inactivación y por lo tanto altera el control esencial de duración de impulsos eléctricos que se efectúa por transición hacia el estado inactivado ( Jur kat-Rott , K, J Clin Invest (2005), 115: 2000-2009) . La mayoría de las mutaciones bien caracterizada se encuentra en el gen del canal de sodio SCN4A que codifica la sub-unidad alfa del canal de sodio de músculo esquelético. Las siguientes enfermedades se mencionan en la base de datos OMIM de NCBI para el gen SCN4A: • Calambres, MIM agravada por potasio, familiar: 603967 • MIM de parálisis periódica hipercalémica : 170500 • MIM de parálisis periódica hipocalémica : 170400 · Miotonia congénita, atípica, MIM responsiva a acetazolamida : 608390 • Paramiotonia, MIM congénita: 168300. La distonia (literalmente, "tono muscular anormal") es un término genérico usado para describir un desorden de movimiento neurológico que involucra contracciones musculares prolongadas, involuntarias. La distonia puede afectar músculos a través de todo el cuerpo (generalizada) , en ciertas partes del cuerpo (segmental) o puede confinarse a músculos en particular o grupos musculares (focal) . La distonia primaria se origina por una patología del sistema nervioso central, que probablemente se origina en aquellas partes del cerebro involucradas en la función motora, tales como el ganglio basal. Un ejemplo de distonia asociada con disfunción del canal de sodio que otorga voltaje es la distonia paroxismal. La debilidad muscular (o "falta de fuerza") es la incapacidad de ejercer fuerza con unos músculos al grado en que se esperaría dado el acondicionamiento físico general del individuo. Con frecuencia se utiliza una prueba de resistencia durante un diagnóstico de un desorden muscular antes de que pueda identificarse la etiología. El término incluye otros dos términos más específicos, MIM de parálisis periódica hipercalémica : debilidad verdadera y debilidad percibida. La debilidad verdadera (o "debilidad objetiva") describe una condición donde la fuerza instantánea ejercida por los músculos es menor de lo esperado. Por ejemplo, si un paciente sufre de esclerosis amiotróf ica lateral (ALS), las neuronas motoras se dañan y ya no puede estimular los músculos para ejercer la fuerza normal. La debilidad percibida (o "debilidad subjetiva") describe una condición donde al paciente le parece que requiere más esfuerzo de lo normal para ejercer una cantidad dada de fuerza. Por ejemplo, una persona con síndrome de fatiga crónica puede esforzarse por subir un grupo de escalones cuando se siente especialmente fatigado, pero si su fuerza muscular se mide objetivamente (por ejemplo, el máximo peso que puede presionar contra sus piernas) es esencialmente normal. En algunas condiciones tales como miastenia grave, la fuerza muscular es normal cuando se encuentra en reposo, pero la verdadera debilidad aparece después de que el músculo se ha sujetado a ejercicio. La miotonia es un desorden neuromus cul ar caracterizado por la lenta relajación de los músculos después de la contracción voluntaria o la estimulación eléctrica. En general, se necesita un esfuerzo repetido para relajar los músculos y la condición mejora después de que los músculos se han calentado. Sin embargo, el ejercicio vigoroso, prolongado, también puede activar la condición. Los individuos con el desorden pueden tener problemas al liberar la sujeción de objetos o pueden tener dificultad al levantarse de uña posición de sentado y un modo de andar torpe, rígido. Durante el embarazo, los síntomas de miotonia se experimentan con mayor frecuencia en mujeres. La miotonia puede afectar todos los grupos musculares. Puede adquirirse o heredarse y se origina por una anormalidad en la membrana muscular. La miotonia es un síntoma comúnmente observado en pacientes con distrofia muscular miotónica y canalopat ias . La miotonia que surge de canalopatias puede exacerbarse por exposición al frío, al comer alimentos que son ricos en potasio (tales como los plátanos) y con el ejercicio. Las miastenias son un grupo de desórdenes que exhiben varias características impresionantes, siendo la esencial una debilidad y fatiga fluctuantes del músculo. Normalmente existe cierto grado de debilidad en todo momento, pero se empeora por la actividad. La debilidad y fatiga reflejan anormalidades fisiológicas de la unión neuromus cul ar que se demuestran por señales clínicas y pruebas electrofisiológicas especiales. La parálisis es la pérdida completa de la función muscular para uno o más grupos de músculos. Las principales causas son apoplejía, trauma, poliomielitis, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), botulismo, espina bífida y síndrome Guillain-Barré. La parálisis se origina con mayor frecuencia por daño al sistema nervioso o cerebro, especialmente la médula espinal. La parálisis con frecuencia incluye la pérdida de sensación en el área afectada . La Paramiotonia Congénita (PC) es un raro desorden neuromus cul ar , dominante, autosomal, congénito, caracterizado por miotonia "paradójica". Este tipo de miotonia se ha llamado paradójico, debido a que empeora con el ejercicio, mientras que la miotonia clásica, según se observa en la miotonia congénita, se alivia por ejercicio. La PC también se distingue en que puede inducirse por temperaturas frías. Aunque es más típica de los desórdenes paralíticos periódicos, los pacientes con PC también pueden tener parálisis provocada por potasio. La PC típicamente se presenta dentro de la primer década de vida y tiene 100% de penetración. Los pacientes con este desorden comúnmente presentan miotonia en el rostro o extremidades superiores. Las extremidades inferiores generalmente se afectan menos. Aunque algunos otros desórdenes relacionados dan como resultado atrofia muscular, este no es normalmente el caso con la PC. Esta enfermedad también puede presentarse como parálisis periódica hipercalémica y existe un debate en cuanto a si los dos desórdenes se distinguen realmente. Los pacientes típicamente se quejan de rigidez muscular que puede continuar hasta debilidad focal. Esta rigidez muscular no puede desvanecerse, en contraste con la miotonia congénita. Estos síntomas se incrementan (y algunas veces se inducen) en ambientes fríos. Por ejemplo, algunos pacientes han reportado que el comer helados les conduce a una rigidez de la garganta. Para otros pacientes, el ejercicio consistente induce síntomas de miotonia y/o debilidad. Las presentaciones típicas de esto son durante la colocación en cuclillas o al cerrar los puños repetidamente. Algunos pacientes también indican que existen alimentos específicos capaces de inducir síntomas de paramiotonia congénita. Se han reportado casos aislados en que las zanahorias y la sandía son capaces de inducir estos síntomas. La definición canónica de este desorden evita la debilidad permanente en la definición de este desorden. Sin embargo, en la práctica, esto no se adhiere estrictamente a la literatura. El diagnóstico de paramiotonia congénita se hace sobre ' evaluación de síntomas del paciente e historia del caso. La miotonia debe incrementarse con el ejercicio/movimiento y normalmente debe empeorar en temperaturas frías. Los pacientes que se presentan con debilidad permanente normalmente no se caracterizan como tenedores de PC. La elect romiograf í a puede usarse para distinguir entre paramiotonia congénita y miotonia congénita. Los médicos también pueden intentar provocar episodios o miotonia y debilidad/parálisis en pacientes con objeto de determinar si el paciente tiene PC, parálisis periódica hipercal émica o una de las miotonias agravadas por potasio. El ordenamiento en secuencia genómica del gen SCN4A es la determinante de diagnóstico definitivo. Algunos pacientes no requieren de tratamiento para manejar los síntomas de la paramiotonia congénita. Sin embargo, otros requieren de tratamiento para su rigidez muscular y con frecuencia encuentran útil la mexiletina. Otros también han encontrado útil la acetazolamida . El evitar eventos que accionen la miotonia también es un método eficaz en la prevención de miotonia.
La paramiotonia congénita (asi como también la parálisis periódica hipercalémica y las miotonias agravadas por potasio) se origina por mutaciones en el SCN4A. El fenotipo de pacientes con estas mutaciones se indica en la Tabla 1 a continuación. Estas mutaciones afectan la rápida inactivación del canal de sodio codificado. También existen indicaciones de que algunas mutaciones conducen a la activación y desactivación alteradas. El resultado de estas alteraciones en cinética de canal es que existe una prolongada corriente al interior (despolarizante) que sigue a la excitación muscular. También existe la introducción de una "corriente de ventana" debido a cambios en la sensibilidad al voltaje de la cinética de canal. Mutación Región 1693T D2S4-S5 T704M* D2S5 S804F* * D2S 6 Al 152D D3S4-S5 Al 156T* D3S4-S5 V1293I D3S4 G1306V** D3-4 T1313A D3-4 T1313M D3-4 M1360V* D4S1 M1370V* D4S1 L1433 D4S3 l 448C D4 S 4 Rl 448H D4S4 R1448P D4S4 R1448S D4 S 4 R1456E D4 S 4 V1458F D4 S4 F1473S D4S4-S5 MI 592V* D4 S 6 G1702K C-term F1795I C- term Tabla 1: Mutaciones de SCN4A (adaptado de Vicart et al., 2005) . La nomenclatura de la región de mutación es: número de dominio (por ejemplo, DI) seguido por número de segmento (por ejemplo, S4) . De este modo, D2S3 indica que la mutación se encuentra en el 3er bucle de tramo membrana del 2do dominio. Algunas mutaciones ocurren entre segmentos y se denotan de manera similar (por ejemplo, D4S4-S5 ocurre entre los segmentos 4to y 5to del 4to dominio) . Otras mutaciones se localizan entre dominios y se denotan DX-Y donde X e Y son números de dominio. C-term se refiere al término carboxi. * Síntomas de ambas PC e hiperKPP (paramiotonia paralitica periódica) También diagnosticado como una miotonia agravada por potasio. Las enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad y/o enfermedades asociadas con disfunción de un canal iónico podrían ser originadas por disfunción genética de canales iónicos de voltaje o que otorgan ligando, tales como canales de calcio que otorgan voltaje, canales de potasio que otorgan voltaje, canales de cloruro que otorgan voltaje, receptores de acetilcolina nicotínicos, receptores de rianodina (canales de liberación de calcio), receptores cíclicos que otorgan nucleótido, receptores ATP, receptores GABA-A, receptores de glut amat o-NMDA, receptores de glicina, receptores 5-HT3 y canales sensibles a pH, tales como canal iónico detector de ácido (ASIC) , y receptores TRP. Las enfermedades asociadas con disfunción de estos canales iónicos incluyen, entre otras, ataxias, miotonias, miastenias, síndromes de QT largo, síndromes de epilepsia e hipertermia . Los ejemplos de enfermedades adicionales, asociadas con hiperexcitabilidad que podrían originarse por otras razones diferentes de mutaciones y polimorfismos en genes que codifican sub-unidades de canal iónico o proteínas que las regulan son la ansiedad y el- estrés. El estrés y otros estímulos ansiogénicos pueden originar hiperexcitabilidad de neuronas de amígdala (Rainnie et al. J Neuroscience 2004 24 ( 14 ) : 3471-3479) . Ya que la amígdala es un centro clave del cerebro para las emociones, el estrés moderado crónico o severo agudo puede dar como resultado cambios persistentes en las emociones/ como por ejemplo, encontradas en pacientes que sufren de desorden de estrés pos t-traumático . La lacosamida no ejerce su efecto sobre excitabilidad neuronal al afectar la rápida inactivación que otorgan los canales Na* que otorgan voltaje (Errington et al., Neurofarmacología, 2006, 50:1016-1029) . La presente invención demuestra que los compuestos de las Fórmulas (I), (II), y/o (III) según se definen en la presente, en particular la lacosamida, son capaces de mejorar selectivamente la lenta inactivación de canales de sodio que otorgan voltaje mientras abandonan la activación y la rápida inactivación se comporta normal. Esto constituye un mecanismo de acción novedoso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), lo. cual puede influir asi positivamente en las enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad. Debido a este novedoso mecanismo de acción, los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden normalizar de manera eficiente la excesiva función del canal de sodio, de tal manera que se observe una reducida inactivación lenta, por ejemplo, en canales mutados . Además, este novedoso mecanismo de acción puede compensar la excesiva función, de otros canales iónicos tales como canales de calcio que otorgan voltaje, canales de potasio que otorgan voltaje, canales de cloruro que otorgan voltaje, receptores de acetilcolina nicotinicos, receptores de rianodina (canales de liberación de calcio), receptores cíclicos que otorgan nucleótido, receptores de ATP, receptores de GABA-A, receptores de glutamato-NMDA, receptores de glicina, receptores 5-HT3 y canales sensibles a pH, tales como canal iónico detector de ácido (ASIC) y receptores TRP. El modo de acción de los compuestos de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) difiere del de fármacos comunes usados para el tratamiento de enfermedades asociadas con el canal de sodio que otorga voltaje. Los fármaco comunes usados para el tratamiento de enfermedades asociadas con el canal de sodio que otorga voltaje con frecuencia afectan la rápida inactivación de canales de sodio que otorgan voltaje y, por consiguiente, afectan la propagación de señales en tejidos excitables. En contraste, los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) originan un desplazamiento de la curva de inactivación lenta hacia potenciales más negativos, lo cual reduce la excitabilidad, pero no afecta la propagación de señales. Lehmann-Horn et al. (Reportes Actuales de Neurología y Neurociencia (2002) 2: 61-69) reporta que el mecanismo común para la no excitabilidad en todos los fenotipos de debilidad episódica conocidos, tales como parálisis periódica familiar episódica, es una despolarización de larga duración que inactiva los canales iónicos de sodio. Mediante los compuestos de la presente invención, la inactivación puede restaurarse al menos parcialmente en tales pacientes . El uso de compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) para el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad y/o para el tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción e un canal iónico, no se ha reportado. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula (I), (II) y/o (III) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico. En el contexto de la presente invención; la hiperexcitabilidad incluye: • Hiperactividad asociada con canales iónicos : La lacosamida interactúa con canales de sodio que otorgan voltaje en una manera novedosa (Ejemplos 1 y 4) : en contraste con todos los otros fármacos, mejora más bien la inactivación lenta en vez de rápida de estos canales. Esto" es una manera eficiente de reducir la hiperacti idad patológica del canal de sodio, por ejemplo, inducida por canalopatias de sodio. Al mejorar la inactivación lenta de los canales de sodio, también puede reducirse la hiperact ividad de las canalopatias asociadas con canales diferentes del canal de sodio. • Hiperactividad que da como resultado neurodegeneración : La hiperexcitabilidad, por ejemplo, según se media por la actividad defectuosa del canal de sodio, puede dar como resultado neurodegeneración - un fenómeno llamado exi t otoxicidad . La lacosamida bloquea exitosamente la exi totoxicidad (Ejemplo 3) evitando asi los efectos tóxicos de la hiperexcitabilidad. De este modo, los efectos pueden discriminarse de esfuerzos directos sobre la hiperexcitabilidad, ya que en este caso las consecuencias se afectan y no la hiperexcitabilidad en si. Tales efectos son las causas subyacentes de muchas enfermedades del CNS con neurodegeneración en curso, por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, desorden bipolar y esquizofrenia.
• Hiperact ividad comport acional (es decir, hiper- reactividad ) A un nivel comportacional, la hiperexcitabilidad puede presentarse en si como una respuesta exagerada al estrés, tal como se observa en enfermedades como la ansiedad, el desorden de estrés pos t-traumático o el desorden compulsivo obsesivo. La hiperexcitabilidad comportacional no depende necesariamente de la hiperexcitabilidad celular, según se observa, por ejemplo, en desórdenes como la epilepsia y el dolor neuropático. La lacosamida atenúa la ansiedad inducida por estrés (Ejemplo 2) demostrando su habilidad para reducir la hiperexcitabilidad también a un nivel comportacional. En una modalidad, la enfermedad asociada con la hiperexcitabilidad es una enfermedad asociada con un tejido hiperexcitabl e . En otra modalidad, la enfermedad asociada con la hiperexcitabilidad es una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad al nivel comportacional (es decir, una enfermedad asociada con la hiper-reactividad) .
En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con la hiperexcitabilidad es una enfermedad asociada con neurodegeneración, tal como, por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, desorden bipolar y esquizofrenia. La enfermedad asociada con hiperexcitabilidad puede ser una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, tal como un canal iónico que otorga voltaje o un canal iónico que otorga ligando. En una modalidad de la presente invención, la enfermedad asociada con la disfunción de un canal iónico se asocia con la disfunción de un canal iónico que otorga voltaje, seleccionado a partir de un canal de sodio que otorga voltaje, un canal de calcio que otorga voltaje, un canal de potasio que otorga voltaje y un canal de cloruro que otorga voltaje o con disfunción de un canal iónico que otorga ligando seleccionado a partir de un receptor de acetilcolina nicotínica, un receptor de rianodina, un receptor cíclico que otorgan nucleótido, un receptor ATP, un receptor GABA-A, un receptor de glut amat o-NMDA, un receptor de glicina, un receptor 5-HT3 y un canal sensible a pH. La enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico puede asociarse con disfunción de un canal de sodio que otorga voltaje. La enfermedad asociada con disfunción de un canal de sodio que otorga voltaje puede ser una enfermedad asociada con la inactivación alterada de canales de sodio que otorgan voltaje en comparación con un sujeto saludable, en particular, inactivación lenta alterada. La enfermedad asociada con disfunción de un canal de sodio que otorga voltaje, también puede ser una enfermedad asociada con la inactivación alterada de canales de sodio en comparación con un sujeto saludable en la cual la rápida inactivación de los canales de sodio se altere. En la enfermedad asociada con hiperexcit abilidad y/o la enfermedad asociada con disfunción del canal iónico, la curva de lenta inactivación de un canal de sodio puede afectarse, en particular, la curva de inactivación lenta se desplaza hacia potenciales despolarizados en comparación con la curva de inactivación lenta de un sujeto saludable. Tales alteraciones funcionales pueden invertirse por completo o al menos parcialmente por los compuestos de la presente invención . El canal de sodio que otorga voltaje puede ser cualquier tipo conocido de canales de sodio que otorga voltaje, en particular, cualquier tipo expresado en tejidos excitables, tales como músculo y nervio. Los ejemplos de genes que codifican canales de sodio que otorgan voltaje y/o sub-unidades de los mismos incluyen SCN1A, (Nav 1.1) , SCN2A (Nav 1.2) , SCN4A (Nav 1.4) , SCN5A (Nav 1.5) , SCN8A (Nav 1.6) , SCN9A (Nav 1.7) , Nav 1.8 (SNS o PN3) , y Nav 1.9 (NaN, SNS-2 o PN-5) . El canal de sodio que otorga voltaje puede comprender un SCN4A de sub-unidad alfa tipo IV. El canal de sodio que otorga voltaje también puede comprender Nav 1.2. La enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico puede asociarse con un canal iónico diferente de un canal de sodio que otorga voltaje, tal como un canal de calcio que otorga voltaje, un canal de potasio que otorga voltaje, un canal de cloruro que otorga voltaje, un receptor de acetilcolina nicotí nico , un receptor de rianodina, un receptor cíclico que otorga nucleótido, un receptor ATP, un receptor GABA-A, un receptor de glutamat o-NMDA, un receptor de glicina, un receptor 5-HT3 o un canal sensible a pH. La disfunción de un canal iónico diferente de un canal de sodio que otorga voltaje podría causar la alteración de la composición de electrolitos en fluidos corporales, en particular en el fluido intracelular y/o en el fluido extracelular , tal como en el plasma, cuya alteración puede influir, por ejemplo, el estado de activación y/o inactivación de un canal de sodio al alterar el potencial de membrana restante. La alteración de la composición de electrolitos incluye alteraciones de la concentración de Na+, K+ y/o Cl" o pH. La disfunción de un canal iónico diferente de un canal de sodio que otorga voltaje podría originar también la alteración de control pre y/o post-sináptico , y la alteración de la liberación del transmisor sináptico y/o la acción del transmisor post-sináptico. La disfunción de un canal iónico diferente de un canal de sodio que otorga voltaje podría conducir a una enfermedad asociada con hiperexci tabilidad que puede prevenirse, aliviarse y/o tratarse por un modulador de la actividad de un canal de sodio que otorga voltaje. Una enfermedad asociada con la disfunción de un canal iónico diferente de un canal de sodio que otorga voltaje podría prevenirse, aliviarse y/o tratarse por un modulador de la actividad de un canal de sodio que otorga voltaje. Los ejemplos de genes que codifican un canal de calcio que otorga voltaje y/o una sub-unidad del mismo, incluyen CACNA1A, CACNA1S, CACNA1A, CACNB4. Los ejemplos de un gen que codifican un canal de cloruro y/o una sub-unidad del mismo incluyen CLCN1, CLCN5, CLCNKB. Los ejemplos de genes que codifican un canal iónico que otorga ligando y/o sub-unidades de los mismos, incluyen CHRNA4 (receptor nicotínico de acetilcolina) , RYR1 (receptor de ri anodina ) . En otra modalidad de la presente invención, la enfermedad de la presente invención es una canalopatía. La canalopatía puede asociarse con una disfunción de un canal de sodio que otorga voltaje, un canal de calcio que otorga voltaje, un canal de potasio que otorga voltaje, un canal de cloruro que otorga voltaje, un receptor de acetilcolina nicotinica, un receptor de rianodina, un receptor cíclico que otorgan nucleótido, un receptor ATP, un receptor GABA-A, un receptor de glut amat o-NMDA, un receptor de glicina, un receptor 5-HT3 y/o un canal sensible a pH, según se describe en la. presente, cuya disfunción puede originarse por una mutación. La canalopatia puede seleccionarse a partir de calambres agravados por potasio, familiares (por ejemplo, MIM: 603967), síndrome miasténico (por ejemplo, MIM: 603967, parálisis periódica hipercalémico (por ejemplo, MIM: 170500), parálisis periódicas hipercalémicas (por ejemplo, MIM: 170500), parálisis periódica hipocalémica (por ejemplo, MIM: 170400), miotonia congénita responsiva a acet azolamida , atípica (por ejemplo, MIM: 608390) , y paramiotonia congénita (por ejemplo, MIM: 168300) . La canalopatia también puede asociarse con al menos una de las siguientes mutaciones del polipéptido SCN4A:I693T, T704M, S804F, A1156T, V1293I, G1306V, T1313A, T1313M, M1360V, M1370V, L1433M, R1448C, R1448H, R1448P, R1448S, R1456E, V1458F, F1473S, F1473S, M1592V, G1702K, y F17951. En todavía otra modalidad, la enfermedad de la presente invención, en particular la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, es un desorden mus cular . La enfermedad de la presente invención puede ser un desorden de músculo esquelético y/o un desorden de movimiento, en particular, un desorden de movimiento. El desorden de movimiento y/o músculo esquelético puede seleccionarse a partir de miotonia y parálisis periódicas heredadas, tales como paramiotonia congénita, miotonia agravada por potasio, miotonia fluctuante, miotonia permanente, miotonia responsiva a acetazolamida , parálisis periódica hipercalémica , parálisis normocalémica , distonia paroxismal, síndrome de Morvan y síndrome de Isaak . La parálisis puede asociarse con pérdida de sensación en el área afectada.
Además, la parálisis puede asociarse con apoplejía, trauma, poliomielitis, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), botulismo, espina bífida, síndrome Gui llain-Barré y/o daño del sistema nervioso y/o cerebro, especialmente la médula espinal. El desorden de músculo esquelético y/o movimiento también puede seleccionarse de ataxias, en particular, seleccionarse de ataxia episódica 2 , ataxia espinocerebelar 6 y ata ia episódica . El desorden de músculo esquelético y/o movimiento también puede seleccionarse de miotonias, en particular, seleccionarse de miotonia de Thomsen, miotonia de Becker, miotonia congénita, miotonia generalizada, miotonia leve. La miotonia puede asociarse con relajación lenta de un músculo después de la contracción voluntaria o estimulación eléctrica. La miotonia puede seleccionarse de miotonia adquirida o heredada. La miotonia puede originarse por una anormalidad en la membrana muscular. La miotonia puede asociarse con distrofia muscular miotónica y/o una canalopatí a (en particular, una canalopatia originada por mutaciones en los canales iónicos de cloruro, sodio o potasio en la membrana mus cul ar ) . La miotonia puede exacerbarse por exposición al frió, por una dieta rica en potasio (tal como comer plátanos), y/o con ejercicio, por ejemplo, ejercicio vigoroso, prolongado . El desorden de músculo esquelético y/o movimiento puede ser una miastenia seleccionada a partir de mioquimias y parálisis periódica hipocalémica 1. El desorden muscular puede ser una arritmia cardiaca seleccionada a partir de síndrome QT largo 3, Síndrome QT Largo 5, síndrome Jervell y Lange-Nielsen, síndrome QT largo inducible, síndrome QT largo 1, y síndrome QT largo 2. La enfermedad de la presente invención puede ser un síndrome de epilepsia seleccionado a partir de epilepsia generalizada con ataques febriles adicionales (GEFS+), epilepsia mioclónica severa en la infancia (SMEI), ataques infantiles, neonatales, familiares, benignos (BNIFS) , epilepsia infantil intratable con ataques tónico-clónicos generalizados (ICEGTC) , espasmos infantiles (síndrome West) , epilepsia generalizada asociada con disfunción de CACNB4, convulsiones neonatales familiares benignas 1, convulsiones neonatales familiares benignas 2 y epilepsia del lóbulo frontal, nocturna. La enfermedad de la presente invención puede ser un síndrome de dolor seleccionado a partir de eritermalgia y dolor rectal familiar (también llamado "desorden de dolor extremo paro i smal " ) . La enfermedad de la presente invención puede seleccionarse a partir de sordera dominante, hipertermia maligna 5, hipertermia maligna 2, enfermedad policística del riñon 1, enfermedad de Dent, síndrome de Bartter, desorden de núcleo central e hiperexcitabilidad cortical asociada con CACNA1A. En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad puede ser una canalopatía de sodio, tal como una canalopatía seleccionada a partir de enfermedades mencionadas en la Tabla 2a.
En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una canalopatia de potasio, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de potasio, mencionadas en la Tabla 2b. En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una canalopatia de calcio, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de calcio, mencionadas en la Tabla 2b. En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una canalopatia de cloruro, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de cloruro, mencionadas en la Tabla 2b. En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad se selecciona a partir de las enfermedades mencionadas en la Tabla 2c. En otra modalidad, la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico es una canalopatia de sodio, tal co-mo una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades mencionadas en la Tabla 2a. En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico es una canalopatia de potasio, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de potasio, mencionadas en la Tabla 2b. En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico es una canalopatia de calcio, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de calcio, mencionadas en la Tabla 2b. En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico es una canalopatia de cloruro, tal como una canalopatia seleccionada a partir de las enfermedades asociadas con un canal de cloruro, mencionadas en la Tabla 2b. Tabla 2. Enfermedades objetivo para mejoradores selectivos de inactivación lenta de canales Na+ que otorgan voltaje en tejidos excitables .
Tabla 2a. Disfunción de canales de sodio que otorgan voltaje (canalopatias de sodio) Tabla 2b. Disfunción de otros canales iónicos que otorgan voltaje (canalopatias) TEJIDO AFECTADO Músculo Musc 1o CNS Otros esquelético cardiaco Ataxias Síndrome de QT Hiperexcitabilida Desórdenes At ax i a Largo 5 d cortical auditivos : episódica 2 (KCNE1 ) , Sorde a ( CACNA1A) Síndromes de dominante Síndrome de epilepsia ( KCNQ4 ) At ax ia Je v e 11 y espinocerebelar Lange-Nielsen Epilepsia Hipertermia 6 (KCNE1 , generalizada ( CACNA1 A) CNQ1 ) , ( CACNB4 ) H i pe r t e rm i a maligna 5 CNA1 (canal de Síndrome QT Convulsiones ( CACNA1 S ) , potasio) ataxia largo neonatales h i pe r t e rmi a episódica indu c ib le f ami liares maligna 1 (KCNE2 ) benignas 1 (RYR1 ) Miotonias ( KCNQ2 ) CLCN1 (canal de Síndrome QT Enfermedad c lo r u ro ) Largo 1 Convulsiones de núcleo Por eje mp 1 o , (KCNQ1 ) neonatales central Mió t on i a f ami lia re s ( RYR 1 ) Thomsen, Síndrome largo beni nas 2 raiotonia QT 2 ( CNQ3 ) Desó rde ne s Becker, (hERG) renales : m i o t o n i a Epilepsia d Entermedad conqénita, lóbulo fro tal policística m i o t o n i a nocturno (CHRNA4 ) del iñon generalizada, ( P D1 ) , miotonia leve (Lehmann-Horn & Enfe medad Ju rka t -Ro tt, de De n t iastenias 2000) (CLCN5 ) , CNQ2 (canal de sínd ome de po t a s io ) B a r 11 e r mioquimia (CLCNKB ) Parálisis periódica hipocalémica 1 ( CACNA1 S ) Tabla 2c. Otras enfermedades debido a tejido hiperexcitable (Desórdenes de Hiperexcitabilidad) TEJIDO AFECTADO CNS PNS Desorden de estrés post- Síndromes de tr aumático hiperexcitabilidad (Centonze et al. 2005; del nervio periférico Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden Bipolar y Esquizofrenia {Ferber et al. 2002) .
Referencias : Farber, NB et al., Psiquiatría Molecular (2002 ) , 7 : 726-733 Lehmann-Horn, Jur kat-Rott www. channelopathies . org Meisler MH, Kearney JA, J Clin Invest. 2005 Aug; 115 (8 ) : 2010-7. PMID: 16075041 Siep E, et al. Neurobiol Dis. 2002 Mar; 9(2) : 258-68. Víctor M, Ropper AH Adams y Principios de Neurología de Víctor. Ia edición, McGraw-Hill Nueva York 2001. Yang Y et al. J Med Genet . 2004 Mar; 41(3) :171-4. En base al hallazgo de que los compuestos de la presente invención son capaces de incrementar la lenta inactivación de canales de sodio que otorgan voltaje y actúan así contra la hiperexcitabilidad, se concluye que la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para el tratamiento de enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad, tal como ansiedad y/o estrés. Por lo tanto, en otra modalidad de la presente invención, la enfermedad asociada con la hiperexcitabilidad es una enfermedad seleccionada a partir de ansiedad, estrés, desorden de estrés pos t- traumático , desorden compulsivo obsesivo y síndromes de hiperexcitabilidad del nervio periférico. La enfermedad puede ser ansiedad inducida por estrés, como se observa, por ejemplo, en desorden de estrés pos t-traumático . La hiperexcitabilidad puede originar neurodegeneración . El Ejemplo 3 de la presente invención demuestra un efecto neuropr ot ector de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad se efectúa mediante neuroprotecci ón , en particular mediante neuroprotección a corto plazo. En esta modalidad de la presente invención, la enfermedad asociada con la hiperexcitabilidad es una condición asociada con daño neuronal y/o neurodegeneración. En particular, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una condición asociada con daño neuronal y/o neurodegeneración originada por una enfermedad neurodegenerativa y/o una enfermedad psicótica.
La enfermedad neurodegenerativa y/o la enfermedad psicótica pueden seleccionarse a partir de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden bipolar y esquizofrenia. En una modalidad de la presente invención, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad no es epilepsia, estado epiléptico, dolor, dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia . En otra modalidad, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad no es una condición relacionada con epilepsia o una condición relacionada con dolor neuropático. En una modalidad adicional, las formas especificas de epilepsia y dolor, según se describen en la presente, no se sujetan a estas renuncias. En otra modalidad de la presente invención, la enfermedad asociada con la disfunción de un canal iónico no es epilepsia, estado epiléptico, dolor, dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. En otra modalidad, la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico no es una condición relacionada con epilepsia o una condición relacionada con dolor neuropático. En una modalidad adicional, las formas especificas de epilepsia y dolor, según se describen en la presente, no se sujetan a estas renuncias. En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad no es esclerosis lateral amiotróf ica o síndrome Guillain-Barré . En una modalidad adicional, la parálisis asociada con esclerosis lateral amiotrófica y/o síndrome Guillain-Barré, según se describe en la presente, no se sujeta a esta renuncia . En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con la disfunción de un canal iónico no es esclerosis lateral amiotróf ica o síndrome Guillain-Barré. En una modalidad adicional, la parálisis asociada con esclerosis lateral amiotrófica y/o síndrome Guillain-Barré, según se describe en la presente, no es sujeto de esta renuncia. En una modalidad adicional, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad no es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, o esquizofrenia. En una modalidad adicional, una condición asociada con .daño neuronal y/o neurodegeneración originada por una enfermedad neurodegenerativa y/o enfermedad psicótica seleccionada a partir de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, o esquizofrenia no son sujeto de esta r enunci a . En todavía otra modalidad, la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad no es tinnitus ni desorden compulsivo obsesivo. Los compuestos de la presente invención de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) , en particular, la lacosamida, se toleran bien, lo cual es una ventaja sobre los terapéuticos comúnmente empleados en el tratamiento de enfermedades asociadas con la hiperexcitabilidad y/o enfermedades asociadas con la disfunción de un canal iónico. Los compuestos de la presente invención, en particular la lacosamida, pueden utilizarse en un tratamiento de primera linea de una enfermedad, según se define en la presente. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para un tratamiento de primera línea de una enfermedad, según se define en la presente . Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en un tratamiento de segunda linea de una enfermedad, según se define en la presente. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención también es adecuada para un tratamiento de' segunda linea de una enfermedad, según se define en la presente. Todavía otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), según se define en la presente, preferentemente lacosamida, para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, según se define en la presente. Todavía otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) , según se define en la presente, preferentemente lacosamida, para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, según se define en la presente.
Los componentes de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) también pueden administrarse junto con un agente activo adicional para el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, según se define en la pr es ente . Los componentes de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) también pueden administrarse junto con un agente activo adicional para el tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, según se define en la presente. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), según se define en la presente, preferentemente lacosamida, y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, según se define en la presente. . En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) , según se define en la presente, preferentemente lacosamida, y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, según se define en la presente. En las modalidades según se indican arriba, el compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) y el agente activo adicional (b) pueden formularse en una preparación farmacéutica (forma de dosis individual) para administración al mismo tiempo o pueden formularse en dos o más preparaciones distintas (formas de dosis separadas) para administración simultánea o subsecuente. Las dos distintas preparaciones en las formas de dosis separadas pueden administrarse por la misma ruta o mediante diferentes rutas. Las formas de dosis separadas pueden opcionalmente co-empaquet ar s e , por ejemplo, en un solo contenedor o en una pluralidad de contenedores dentro de un solo empaque externo, o co-pres entarse en empaques separados ("presentación común") . Como un ejemplo de coempaque o presentación común, se contempla un equipo que comprende, en contenedores separados, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) y el agente activo adicional (b) . En otro ejemplo, el compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) y el agente activo adicional (b) se empacan por separado y se encuentran disponibles a la venta de manera independiente entre si, pero se co-comercializan o co-promueven para uso de acuerdo con la invención. Las formas de dosis separadas también pueden presentarse a un sujeto por separado y de manera independiente, para utilizarse de acuerdo con la invención. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una sola forma de dosis que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) y al menos un agente activo adicional (b) . En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende formas de dosis separadas que comprende (i) una primer composición que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) , y (ii)una segunda composición que comprende al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, según se define en la presente. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende formas de dosis separadas que comprenden (i) una primer composición que comprende al menos un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) , y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio, y/o tratamiento de enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, según se define en la presente. En todavía otra modalidad de la presente invención, la segunda composición (ii) que comprende el al menos un agente activo adicional puede ser una composición comercialment e disponible. La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse para administración en mamíferos, tal como en humanos . La composición farmacéutica de la presente invención que comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) y (b) al menos un agente activo adicional, puede prepararse para la prevención, alivio y/o tratamiento de la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, según se describe en la presente. La composición farmacéutica de la presente invención que comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) y (b) al menos un agente activo adicional, puede prepararse para la prevención, alivio y/o tratamiento de la enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, según se describe en la presente. Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad. En una modalidad, el método es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, en donde el método comprende la administración, a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III), en particular, lacosamida. En otra modalidad, el método es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, en donde el método comprende la co-adminis tración, a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III), en particular, lacosamida y un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad en cantidades terapéuticamente eficaces. En otra modalidad, el método es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, en donde el método comprende la administración, a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) , en particular, lacosamida. En todavía otra modalidad, el método de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, en donde el método comprende la co-administración, a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), en particular, lacosamida y un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, en cantidades terapéuticamente eficaces . El al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III), en particular, lacosamida, pueden co-adminis trarse con mexiletina, inhibidores de anhidrasa carbónica (tales como acetazolamida o diclor fenamida ) , benzodiacepinas (tales como diazepam, midazolam, alprazolam) , SSRIs (inhibidores de re-captura de serotonina selectiva tales como fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, venlafaxina, mirt azapina ) , baclofen, quinina, fenitoina y otros fármacos anticonvulsivos (tales como lamotrigina, levetiracetam, t opi r mato , carbamazepina , oxcarba z epina , tiagabina, vigabatrina, zonisamida) , antidepresivos triciclicos (tales como ami t r ipt il ina , imipramina, de s ipramina ) , fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs tales como ácido acetilsalicico, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno) , inhibidores de acetilcolines terasa (AChE) (tales como tacrina, ri vas t igmina , galantamina, donezepil) , inhibidores de dopa decarboxilasa , agonistas de dopamina (tales como ropinirola, pramipexola, lisurida, pergolida, piribedil), inhibidores de oxidasa-B y COMT de monoamina (tales como tolcapona, entacapona, apomorfina, rasagilina), medicamentos antipsicóticos atipicos (tales como clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y amisulprida) o tabletas de potasio . El término " co- admini s t raci ón " se refiere una pluralidad de agentes que, cuando se administra a un sujeto junto con o por separado, son co-activos al traer beneficio terapéutico al sujeto. Tal co-adminis tración también es referida como "combinación", "terapia de combinación", "co-terapia", "terapia adjunta" o "terapia de adición". Por ejemplo, un agente puede mejorar el efecto terapéutico de otro o reducir un efecto secundario adverso de otro, o uno o más agentes pueden administrarse eficazmente a una dosis inferior que cuando se usan solos o pueden dirigirse a aspectos, síntomas o factores etiológicos complementariamente diferentes de una enfermedad o condición. La co-administración comprende la admi istración de la combinación de los agentes en cantidades suficientes para lograr y/o mantener concentraciones terapéuticamente eficaces, por ejemplo, concentraciones en plasma, en el sujeto que necesita los mismos. La co-administración comprende la administración simultánea y/o subsecuente. La administración simultánea comprende la administración de los agentes como una sola o diferentes composiciones. El intervalo de administración del compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) y el agente activo adicional puede depender de las formas de dosis. El compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) puede administrarse primero o el agente activo adicional (b) puede administrarse primero. El compuesto de acuerdo con la invención tiene la fórmula general (I) Fórmula ( I ) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y R se sustituye o no se sustituye con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico, heterociclico, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, sustituido o no sustituido cada uno con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilo, arilo, halo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o Z-Y en donde R2 y R3 pueden sustituirse o no sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Z es 0, S, S(0)a, NR4, NR' 6, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico e Y puede sustituirse o no sustituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, tomando en cuenta que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomando en conjunto es NR4NR5R7, NR4OR5/ ONR4R7, OPR4R5/ PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 O +R5 6R7, NR4C-R5, SCRs, NR4C-0Rs, SC-ORs, N jNRs-C-ORe; O II O II O II O II o I R'6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquenilo que puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo o alquinilo, en donde R4 , R5 y 6 pueden independientemente no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón ; R7 es R6 o COOR8 o CORs, cuyo R7 puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Re es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo, y el grupo arilo o alquilo puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y n es 1-4; y a es 1-3. En una modalidad preferida, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la fórmula general (II) , Fórmula (II) en donde Ar es arilo que se sustituye o no se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/ al menos un grupo separador de electrón, preferentemente halo, más preferentemente fluoro; Ri es alquilo, más preferentemente alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, más preferentemente metilo; y R3 es según se define en la presente. En una modalidad más preferida, el compuesto de las Fórmulas (I) y/o (II) tiene la fórmula general (III) , Fórmula (III en donde R9 es uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amoniaco cuaternario, haloalquilo, alcanoilarilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, al qui 1 amino , dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapt o y disulfuro; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, het erocicl ico , heterociclico alquilo, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino y N- carbal coxi ; y Ri es alquilo, preferentemente alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente metilo. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas . La configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede estar ya sea en forma de D o L. Es bien sabido en la materia que la configuración alrededor de un átomo de carbono quiral también puede describirse como R o S en el sistema de nomenclatura Cahn- Prelog- Ingold . Todas las diversas configuraciones alrededor de cada carbono simétrico, incluyendo los diversos enantiómeros y diaestereomeros así como también mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diaestereomeros o ambos se contemplan por la presente invención. Según se utiliza en la presente, el término configuración se refiere particularmente a la configuración alrededor del átomo de carbono al cual se anexan R2 y R3 o H y R3 , incluso a través de otros centros quirales pueden presentarse en la molécula. Por consiguiente, cuando se hace referencia a una configuración en particular, tal como D o L, se entiende que representa el estereoisómero D o L en el átomo de carbono al cual se anexan R2 y R3 o H y R3. Sin embargo, también incluye todos los enantiómeros y diaestereomeros posibles en otros centros quirales, si los hay, presentes en el compuesto. Los compuestos de la presente invención se dirigen a todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de la presente invención son ya sea el es tereoisómero-L o el estereoi sómero-D (en el átomo de carbono al cual se anexan R2 y R3 o H y R3) . Estos estereoisómeros pueden encontrarse en mezclas del estereoisómero L y D, por ejemplo, mezclas racémicas. El estereoisómero D se prefiere. Se prefiere que los compuestos de la Fórmula (I) se encuentren en la configuración R. También se prefiere que los compuestos de la Fórmula (II) se encuentren en la configuración R. También se prefiere que los compuestos de la Fórmula (III) se encuentren en la configuración R. Se prefiere que los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) en la configuración R sean substancialmente enantiopuros . Según se utiliza en la presente, el término "substancialmente enantiopuro" se refiere a un contenido del enantiómero R de al menos 99.5%. Esto corresponde a un exceso de enantiómero (ee) de 99%. Las cantidades respectivas de enantiómero R y S, pueden determinarse mediante cromatografía de columna quiral, por ejemplo, mediante HPLC con "ChiralPak" como fase estática, quiral.
- - El término "alquilo" (solo o en combinación con otro(s) término (s) ) representa un sustituto hidrocarbilo, saturado, de cadena recta o ramificada, que contiene preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (alquilo Ci-C 2 o ) mas preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (alquilo Ci-Cs) , incluso más preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6) , y más preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono (alquilo Ci-C3) . Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, amilo, hexilo y lo similar. Además, los grupos alquilo también incluyen grupos alquilo halogenados hasta perhalogenación , por ejemplo, trifluorometilo, si no se indica de otro modo. El término "alcoxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a -O-alquilo y significa un sustituto de alcoxi de cadena recta o ramificada que preferentemente contiene desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (alcoxi Cj.-Ce), incluso más preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (alcoxi Ci-C6) , y más preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono (alcoxi C1-C3) · Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi y lo similar. Además, los grupos alcoxi incluyen grupo alcoxi halogenados hasta perhalogenación, si no se indica de otro modo. El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo incluyen grupos metoximetilo (-CH2-OCH3) , grupos metoxietilo ( -CH2-CH2-OCH3 ) , grupos etoximetilo ( -CH2-O-CH2CH3 ) y lo similar. El término "N-alcoxiamino" se refiere a grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alcoxi, por ejemplo -NH-N ( OCH3 ) 2 · El término "N-alcoxi-N-alquilamino" se refiere a grupos amino sustituidos con un grupo alcoxi y un grupo alquilo, por ejemplo, ( CH3 ) ( OCH3 ) , - ( CH3 ) ( OCH2-CH3 ) y lo similar. El término "N-carbalcoxi" se refiere a grupos amino sustituidos con un grupo carbalcoxi, por ejemplo, -NH ( C ( 0 ) -0-CH3 ) , NH (C (O) O-CH2-CH3) .
El término "arilo", cuando se utiliza solo o en combinación con otro(s) término (s), se refiere a un grupo aromático que contiene desde 6 hasta 18 átomos de carbono anular (arilo C6-Cis) , preferentemente desde 6 hasta 10 átomos de carbono anular (arilo Ce-Cio), e incluye aromáticos polinucleares. Los grupos arilo pueden ser monociclicos , biciclicos, triciclicos o policiclicos y pueden ser anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear, según se utiliza en la presente, se entiende que abarca sistemas anulares aromáticos, fusionados, biciclicos y triciclicos, que contienen desde 10-18 átomos de carbono anular. Los grupos arilo incluyen fenilo y aromáticos polinucleares, por ejemplo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y lo similar. El grupo arilo también incluye grupos tales como ferrocenilo. Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o mono o polisustituidos con grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón. Un grupo arilo preferido es fenilo, el cual puede ser no sustituido o mono o polisus tituido con grupos separadores de electrón- y/o donadores de electrón . El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro (s) término (s) , representa un grupo alquilo según se define en la presente que contiene un sustituto arilo según se define en la presente. Los grupos arilalquilo preferidos son ari lo-Ci-C6_alqui 1 o , arilo-Ci-C3-alquilo, Ce~ Cio-aril-alquilo, C3-Cio-aril-Ci-C6-alquilo, C6-Cio-aril-Ci-C3-alquilo . Los grupos arilalquilo más preferidos son f eni 1 - C i - C6- al qu i 1 o y fenil-Ci - C3 - al qui 1 o . Los grupos arilalquilo incluso más preferidos incluyen, por ejemplo, benzilo, feniletilo, f eni lpropi lo , f enilisopropilo , fenilbutilo, dif enilmetilo, 1 , 1-dif eniletilo, 1 , 2-difeniletilo y lo similar. El más preferido es benzilo. El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro (s) término(s) ) representa un sustituto alquenilo de cadena recta o ramificada, que contiene al menos un enlace doble y que contiene preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (alquenilo C2_C2o) / más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (alquenilo C2-C8) , e incluso más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (alquenilo C2-C6) más preferentemente 2 ó 3 átomos de carbono (alquenilo C2-C3) · El grupo alquenilo puede encontrarse en la forma de Z o E. Los grupos alquenilo incluyen vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, ( Z ) -2-pentenilo , (E)-2-pentenilo, ( Z ) -4-metil-2-pentenilo, (E)-4-metil-2-pentenilo, pent adi eni 1 o , por ejemplo, 1,3 ó 2 , -pent adi eni 1 o , y lo similar. El término "al quiñi lo" (solo o en combinación con otro (s) término(s) ) representa un sustituto alquinilo de cadena recta o ramificada, que contiene al menos un enlace triple y que contiene preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (alquinilo C2-C20) más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (alquinilo C2-C8) , e incluso más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (alquinilo C2-Ce) más preferentemente 2 ó 3 átomos de carbono (alquinilo C2-C3) . El grupo alquinilo incluye etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y lo similar. El término "cicloalquilo", cuando se utiliza solo o en combinación con otro(s) término (s) representa un grupo cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono anular (cicloalquilo C3-C18) , preferentemente desde 6 hasta 10 átomos de carbono anular (cicloalquilo C3-C10. Los grupos cicloalquilo pueden ser monociclicos , biciclicos, triciclicos o policiclicos y pueden ser anillos fusionados. El cicloalquilo puede ser completamente saturado o parcialmente saturado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ci el opent i 1 o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo , ciclopentenilo , ciclooctenilo , cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo , indanilo, fenquilo, pinenilo, adamantilo y lo similar. El grupo cicloalquilo incluye las formas cis o trans . Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos o mono o polisustituidos con grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón. En un grupo .cicloalquilo biciclico de puente, los sustitutos pueden ser ya sea endo o exo posiciones . El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro (s) término ( s ) , representa un grupo alquilo según se define en la presente, que contiene un sustituto de cicloalquilo, según se define en la presente. Los grupos de cicloalquilalquilo preferidos son cicloalquil-Ci-C6-alquilo, c i c 1 oa 1 qu i 1 - C i - C3 -alquilo, C6- C io - ci el oal qui 1 - a 1 qui 1 o , C6_Cio-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, C6-Cio-cicloalquil-Ci-C3-alquilo. Un grupo cicloalquilalquilo más preferido se selecciona a partir de ciclohexil-Ci-Ce-alquilo y ci el ohexi 1 - Ci- C3 - al qui 1 o . El término "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El prefijo "halo" indica que el sustituto al cual se anexa el prefijo se sustituye con uno o más radicales de halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituto alquilo en donde al menos un radical de hidrógeno se reemplaza con un radical de halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo , 1-bromoetilo, f luorometilo, dif luorometilo, trif luorometiio, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo y lo similar. Ilustrando aún más, "haloalcoxi" significa un sustituto de alcoxi en donde al menos un radical de hidrógeno se reemplaza por un radical de halógeno. Los ejemplos de sustitutos de haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, f luorometoxi , di flúororne toxi , t ri f luoromet oxi (también conocido como "perf luorometiloxi" ) , 1 , 1 , 1-trif luoroetoxi y lo similar. Debe reconocerse que si un sustituto se sustituye por más de un radical halógeno, aquellos radicales halógenos pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca de otro modo ) . Los términos "separador de electrón" y "donador de electrón" se refieren a la habilidad de un sustituto para separar o donar electrones, respectivamente, con relación al de hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupara la misma posición en la molécula. Estos términos se comprenden bien por un experto en la materia y se discuten en Química Orgánica Avanzada, por J. March, John iley y Sons, Nueva York, NY, . pág. 16-18 (1985) y la discusión en la presente se incorpora aquí para referencia. Los grupos separadores de electrones incluyen halo, que incluye bromo, fluoro, cloro, yodo; nitro, carboxi, alquenilo, alquinilo, formilo, carboxiamido , arilo, amónico cuaternario, haloalquilo tal como trif luorometilo , arilalcanoilo, carbalcoxi y lo similar. Los grupos donadores de electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alcoxi, que incluye metoxi, etoxi y lo similar; alquilo, tal como metilo, etilo y lo similar; amino, alquilamino, di al qui 1 ami no , ariloxi tal como fenoxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto , disulfuro ( alquilditio ) y lo similar. Uno de experiencia ordinaria en la materia apreciará que algunos de los sustitutos antes mencionados pueden considerarse donadores de electrón o separadores de electrón bajo diferentes condiciones químicas. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de sustitutos seleccionados a partir de los grupos arriba identificados. Los grupos donadores de electrón y/o separadores de electrón pueden presentarse de manera independiente en cualquiera de los sustitutos en la Fórmula (I), (II) y/o (III), por ejemplo, en R, Ri, R2, R3 R / Rs / Re/ R' 6f R7 , R8, Rg y/o Rio, según se definen en la presente . El al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón se selecciona preferentemente de manera independiente a partir de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carbozi, formilo, carboxi amido , arilo, amoniaco cuaternario, haloalquilo, arilalcanoi lo , hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, di a 1 qui 1 amino , ariloxi, mercapto, alquiltio, a 1 qui lme rcapt o , disulfuro, alcanoilo, aminoalquilo , ariloilo, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, sales de sulfonio, mercaptoalquilo y alquilditio . El término "sulfuro" abarca mercapto, mercaptoalquilo y alquiltio, mientras que el término disulfuro abarca alquilditio. En los compuestos de la presente invención, el al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón se selecciona más preferentemente de manera independiente a partir de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amoniaco cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo , hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , ariloxi, mercapto, alquiltio, al qui lmercapto y disulfuro. Incluso más preferentemente, el al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón se selecciona a partir de halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo Ci-Ce, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo C6-Ci0, amoniaco cuaternario, haloalquilo i-C^, arilo C6_Cio, alcanoilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, carbalcoxi C2-Ce, amino, alquilamino Ci-Ce dialquilamino Ci-Ce, ariloxi C6-Ci0, mercapto, alquiltio Ci~C6, alquilmercapto C1-C6, y di sulfuro. Incluso más preferentemente, los grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón también pueden seleccionarse de manera independiente a partir de halo, alcoxi C1-C6, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, amoniaco cuaternario, hidroxi, amino, mercapto y - 1 1 -di sul furo . Los grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón más preferidos se seleccionan independientemente de halo, tal como fluoro, y alcoxi Ci-C6 tal como metoxi y e t oxi . El término "carbalcoxi", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro(s) término (s) , significa un -C0-0-alquilo en donde alquilo es según se define en la presente, tomando en cuenta que el grupo -CO-O- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. El grupo carbalcoxi preferentemente contiene desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (carbalcoxi C2-C20) ^ más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (carbalcoxi C2-C8), incluso más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (carbalcoxi C2-C6) y más preferentemente desde 2 hasta 3 átomos de carbono (carbalcoxi C2-C3) . El término "alcanoilo", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro(s) término (s), significa un grupo alcanoilo -CO-alquilo, en donde alquilo es según se define en la presente, tomando en cuenta que el grupo -C0- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. El grupo alcanoilo preferentemente contiene desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (alcanoilo C2_C2o) , más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono (alcanoilo C2-C8) , incluso más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono (alcanoilo C2~ e) y más preferentemente desde 2 hasta 3 átomos de carbono (alcanoilo C2-C3) . El grupo alcanoilo puede ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, butirilo terciario, pentanoilo y hexanoilo . Según se emplea en la presente, un grupo heterociclico contiene al menos un heteroátomo en la estructura cíclica, preferentemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos . El al menos un heteroátomo puede seleccionarse independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno. Los grupos heterocí clicos contemplados por la presente invención incluyen heteroaromát icos y grupos heterociclicos saturados y parcialmente saturados. Los heterociclicos pueden ser monociclicos , biciclicos, triciclicos o policiclicos y pueden ser anillos fusionados. Los heterociclicos también incluyen los asi llamados benzoheterociclicos. Los grupos heterociclicos pueden ser no sustituidos o mono o polisustituidos con grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón. Los grupos heterociclicos preferentemente contienen hasta 18 átomos anulares y hasta un total de 17 átomos de carbono anular y pueden ser no sustituidos o mono o polisustituidos con grupos separadores de electrón y/o donadores de electrón. Más preferentemente, el grupo heterociclico puede seleccionarse independientemente de grupos heterociclicos, monociclicos, de 5 ó 6 miembros, y puede no sustituirse o mono o polisus tituirse con grupo separadores de electrón y/o donadores de electrón. El grupo heterociclico también puede seleccionarse más preferentemente de manera independiente a partir de furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pi r a z ol indini 1 o , imi da z o 1 i n i 1 o , imidazolindinilo, pi rr ol idini lo , furazanilo, N-me t i 1 i dol i 1 o , metilfurilo, pi ri da z i ni 1 o , pi r imi di ni 1 o , pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, los óxidos N del nitrógeno que contiene heterociclos , tales como los óxidos-N de piridilo, pirazinilo y pirimidinilo y lo similar. Incluso más preferentemente, los elementos heterociclicos son aquellos heterociclicos antes mencionados que son monociclicos . Los heterociclicos también pueden seleccionarse más preferentemente de manera independiente a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, metilpirrolilo-, morfolinilo, piridiilo, pirazinilo, imi da z ol i 1 o , pirimidinilo y piridazinilo . El heterocí clico especialmente preferido se selecciona independientemente de furilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo y piridazinilo. Los heterociclicos más preferidos se seleccionan independientemente a partir de furilo, piridilo y oxazolilo. Los grupos heterociclicos de 5 ó 6 miembros, monociclicos , en los compuestos de la presente invención son preferentemente de la Fó rmul a Fórmula (IV) o aquellos correspondientes a la forma parcialmente o completamente saturada de los mismos, en donde n es 0 ó 1; y Rso es H, un grupo separador de electrón o un grupo donador de electrón; A, E, L, J y G son independientemente CH, o un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, S; pero cuando n es O, G es CH, o un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en NH, 0 y S con la condición de que cuando mucho dos de A, E , L, J y G son heteroátomos . Cuando n es 0, el elemento heteroaromát ico anterior es un anillo de 5 miembros, mientras que si n es 1, el elemento heterociclico es un elemento heterociclico monociclico de seis miembros. Si el anillo ilustrado en la Fórmula (IV) contiene un átomo anular de nitrógeno, entonces las formas de N-óxido también se contemplan dentro del alcance de la invención. Cuando R2 o R3 es un heterociclico de la Fórmula (IV) , puede enlazarse a la cadena principal mediante un átomo de carbono anular. Cuando n es 0, R2 o R3 puede enlazarse adicionalmente a la cadena principal mediante un átomo anular de nitrógeno. El término "heterociclico alquilo", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro (s) término (s ) , representa un grupo alquilo según se define arriba, que contiene un sustituto heterociclico según se define arriba. Los grupos alquilo heterociclicos preferidos son heterocí clico-Ci-C6-alquilo, heterocíclico-Ci-C3-alquilo, en donde el heterociclico puede ser un grupo heterociclico preferido, más preferido o el más preferido, según se define en la presente. El término "alquilo heterociclico", según se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro(s) término (s) , representa un grupo alquilo según se define arriba, que contiene al menos un sustituto alquilo, según se define arriba. Los grupos alquilo heterociclicos preferidos son C ±- C 6 - a 1 qui 1 o-heterociclico, Ci-C3-alquilo-heterocí clico, en donde el grupo heterociclico puede ser un grupo heterociclico preferido, más preferido o el más preferido, según se define en la presente. Los compuestos preferidos son aquellos en donde n es 1, pero di (n=2) , tri (n=3) y tet rapéptidos (n=4) también se contemplan dentro de alcance de la invención. En los grupos ZY representativos de R2 y/o R3, en la fórmula (I) y/o (II), Z puede ser O, S, S(0)a/ en donde a es 1-3, NR4 , NR'6, PR4 o un enlace químico; e Y puede ser hidrógeno, alquilo, - arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocí el ico alquilo, alquilo heterocíclico, e Y puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, tomando en cuenta que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomadas en conjunto pueden ser NR4NR.5R.-7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, en donde R4 , R5/ R' 6, R7 , son según se define en la presente . Los grupos ZY representativos de R2 y/o R3 en la Fórmula (I) y/o (II) pueden ser hidroxi, alcoxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi tal como tiofenoxi; amino alquilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialqui lamino , tal como dime t i 1 amino ; sal de amoniaco de trialquilo, hidrazino; alquilhidrazino y arilhidrazi.no, tal como N- metilhidrazino , N- feni lhidra z ino , carbalcoxi hidrazino, aralcoxicarbonilo hidrazino, ariloxicarbonilo hidrazino, hidroxilamino, tal como N-hidroxi lamino (-NH-OH), alcoxi amino [ (NHOR18) en donde Ría es alquilo], N-alquilhidroxilamino [( Ri8) ORi9 en donde Ri8 y R19 son independientemente alquilo] y 0-hidroxi lamino (-0-NH2) ; alquilamido tal como acetamido; t ri fluo roace tamido ; alcoxialmino , (por ejemplo, NH(OCH3); y he t e ro ci c 1 oami no , tal como pi ra z oi 1 amino . En un grupo ZY preferido, Z es O, NR o PR4; Y es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad preferida, R5 En una más preferida, ZY es NR4OR5, u ONR4R7. Otro ZY más preferido es N-hidroxiamino , N-alquilhidroxiamino , N-alquil-O-alquilo hidroxiamino , O-alqui lhidroxiamino , N-alcoxi-N-alquilamino , N-alcoxiamino o N-carbalcoxi . En la Fórmula (I) , R es preferentemente arilo o arilalquilo, más preferentemente R es arilalquilo, en donde R no se sustituye o se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón. R puede ser fenilo o benzilo, más preferentemente benzilo, en donde R no se sustituye o se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón. Si R se sustituye, R se sustituye preferentemente en el anillo de arilo. En esta modalidad, el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador e electrón es preferentemente halo, más preferentemente fluoro. En las Fórmulas (I), (II) y/o (III) , Rx es H o alquilo. Más preferentemente, Ri es alquilo, que preferentemente contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, más preferentemente que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Más preferentemente el grupo Ri es metilo. Ri puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón. Además, se prefiere que uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere más que R2 sea hidrógeno. Otros elementos preferidos de R2 en la Fórmula (I) son arilo, tal como fenilo, arilalquilo tal como benzilo y alquilo. Se entiende que los grupos preferidos de í½ pueden no sustituirse o mono o poli sustituirse con grupos donadores de electrón y/o separadores de electrón. Se prefiere que el al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón en R2 sea independientemente alcoxi, N-hidroxiamino , N-alquilhidroxiamino , N-alquil-O-alquilo hidroxiamino u 0-alquilhidroxiamino y especialmente metoxi o et oxi . En las Fórmulas (I), (II) y/o (III), R3 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, un grupo arilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, heterociclico, heterociclico alquilo, o ZY. Se prefiere que R3 sea hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, arilo que no se sustituya o que se sustituya por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, heterociclico, heterociclico alquilo o ZY, en donde Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo; ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, También se prefiere que R3 sea alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón; o Z-Y, en donde Z-Y es según se define en la presente. También se prefiere que R3 sea alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón; NR4OR5 u ONR4R7, en donde R R5 y R7 son según se define en la presente. También se prefiere que R3 sea CH2-Q, en donde Q es alcoxi que especialmente contiene 1-3 átomos de carbono; o R3 es NR4OR5 u ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son según se define en la presente . R3 también es preferentemente alquilo que no se sustituye o se sustituye con al menos un alcoxi que especialmente contiene 1-3 átomos de carbono. R3 también es preferentemente CH2-Q, en donde Q es alcoxi que preferentemente contiene 1-3 átomos de carbono, más preferentemente Q es e t oxi o me toxi . R3 también es preferentemente NR4OR5 u ONR4R7/ en donde R4 , R5 y R7 son según se define en la presente, por ejemplo, N-alcoxi, N-alcoxi-N-alquilamino o N-carbalcoxi . R3 también es preferentemente het erociclico , heter ociclico alquilo, o arilo, que puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón. Un heterocí clico más preferido en R3 es furilo u oxazolilo. R3 también se selecciona preferentemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo tal como benzilo, alcoxi, alcoxialquilo , arilo tal como fenilo, het eroci el i co , heterociclico alquilo, N-alcoxi-N- al qui 1 amino , N-alcoxiamino y N-carbalcoxi. Debe entenderse que los grupos preferidos de R3 pueden no sustituirse o mono o poli sustituirse con grupos donadores de electrón y/o separadores de electrón.' Se prefiere que el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón en R3 sea independientemente alcoxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilo hidroxiamino u O-alquilhidroxí amino y especialmente metoxi o etoxi. R4 , R5 , R6/ ' 6 7 y Re preferentemente son independientemente hidrógeno o alquilo. R4 , R5 y R7 preferentemente son independientemente hidrógeno o alquilo que preferentemente contienen 1-3 átomos de carbono . El arilo más preferido es fenilo. El halo más preferido es fluoro. En los compuestos de la Fórmula (I) , R es preferentemente arilalquilo, en donde R no se sustituye o sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón. En los compuestos de la Fórmula (I) , Ri es preferentemente alquilo que no se sustituye o se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón . En los compuestos de la Fórmula (I) , R2 y R3 son preferentemente independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, arilo que no se sustituyo o que se sustituyo por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, heterociclico, heterociclico alquilo o ZY, en donde Z es O, NR4 o PR4; e Y es hidrógeno o alquilo; o ZY es NR4NR5R7 , NR4OR OR5. en donde R4 , R5 y R7 son según se define en la presente . En los compuestos de la Fórmula (I) , los grupos preferidos de R2 y R3 pueden no sustituirse o mono o poli sustituirse con grupos donadores de electrón y/o separadores de electrón, tales como alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi y lo similar) , N-hidroxiamino , N-a lqui lhidroxi amino , N-alquil-O-alquilo hidroxiamino y O-alquilhidroxiamino . En los compuestos de la Fórmula (I) , el al menos un. grupo donador de electrón y/o grupo separador de electrón en R2 y/o R3 preferentemente es independientemente hidroxi o alcoxi . Se prefiere más que en los compuestos de la Fórmula (I) , R2 sea hidrógeno. En los compuestos de la Fórmula (II) , Ri es preferentemente metilo. En los compuestos preferidos de la Fórmula (II) , 3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón; o R3 es heterociclico, heterociclico alquilo, o Z-Y, en donde Z-Y y heterociclico son según se define en la presente . En otros compuestos preferidos de la Fórmula (II) , R3 es un grupo alquilo que no se sustituye o se sustituye por al menos un grupo donador de electrón y/o grupo separador de electrón, NR4OR5 u ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son según se define en la presente y en donde el al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón se selecciona preferentemente a partir de hidroxi y alcoxi .
En compuestos preferidos adicionales de la Fórmula (II) , R3 es CH2-Q/ en donde Q es alcoxi que preferentemente contiene 1-3 átomos de carbono, más preferentemente metoxi o R3 es NR4OR5 u ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono. En otros compuestos preferidos de la Fórmula (II) , R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono. En los compuestos de la Fórmula (II) , Ar es preferentemente fenilo no sustituido o sustituido con al menos un halo, preferentemente con al menos un fluoro. Más preferentemente, Ar en la Fórmula (II) es fenilo no sustituido. En compuestos preferidos de la Fórmula (III) , Rg es hidrógeno o fluoro, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en metoximetilo , fenilo, N-metoxi-N-metilamino y N-metoxiamino y Ri es metilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: ( R ) - 2 -acet amido-N-benz i 1 - 3 -me t o i -pr op ionamida ; ( R) -2-acetamido-N-benzil- 3-etoxi-propionamida ; O-met il-N- a cetil-D-se riña -m- f1 uorobenz i 1 -amida / O-me t i 1 -N- ace t i 1-D-serina-p-fluorobenzil- amida ; N-acetil-D-f enilglicina benzi lamida ; Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino ) - 2 - ace t amida ; Benzilamida de ácido acético de D-l,2-(0-me t i lhidroxi 1 amino ) - 2 -ace t amida ; D-a-acetamido-N- (2-f luorobenzil) -2-furanacetamida; D-a-acetamido-N- (3-f luorobenzil) -2-furanacetamida . Debe entenderse que los grupos Markush DE Ri, R2, R3, R y n, según se describen en la presente, pueden combinarse y permutarse. Las diversas combinaciones y permutaciones no expuestas explícitamente en la presente se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención también abarca compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos de cada una de las agrupaciones Markush en Ri, R2, R3, n y R y las diversas combinaciones de los mismos. Por lo tanto, por ejemplo, la presente invención contempla que Ri puede ser uno o más de los sustitutos mencionados con anterioridad en la presente, en combinación con cualquiera y todo sustituto de R2, R3 y R con respecto a cada valor de n. Se prefiere más un compuesto de la Fórmula (I) , (II) y/o (III) en la configuración R, preferentemente sustancialmente enantiopura, en donde R sustituto es benzilo, el cual no se sustituye con al menos un grupo halo, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y en donde Ri es metilo. Preferentemente R es benzilo no sustituido o benzilo sustituido con al menos un grupo halo que es un grupo fluoro. Dependiendo de los sustitutos, los presentes compuestos pueden formar sales de adición también. Todas estas formas se contemplan dentro del alcance de esta invención, incluyendo mezclas de las formas esteroisoméricas . La manufactura de compuestos utilizados en la presente invención se describe en las Patentes de E.U. Nos. 5,378,729 y 5,773,475, y en la solicitud internacional PCT/EP 2005/010603, el contenido de las cuales se incorpora para referencia.
Los compuestos utilizados en la presente invención son útiles tal como se ilustran en las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) o pueden empleare en la forma de sales en vista de su naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre. De este modo, los compuestos de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) forman sales con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos, que incluyen ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente aceptables, por supuesto, son útiles en la preparación de la formulación donde es más ventajosa la solubilidad en agua mejorada. Estas sales farmacéuticamente aceptables también tienen eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico , hidroyódico , hidrobrómico , fosfórico, metafos fórico , nítrico y ácidos sulfúricos así como también sales de ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico, aril sulfónico, (por ejemplo, ácidos sulfónicos de p-tolueno, benzenosul fónico ) , fosfórico, malónico y lo similar. El médico determinará la dosis de los presentes agentes terapéuticos que serán más adecuados y variará con la forma de administración y el compuesto en particular seleccionado, y además, variará con el paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad que es tratada. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con pequeñas dosis subs tancialmente menores que la dosis óptima del compuesto e incrementar la dosis en pequeño incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Cuando la composición se administra de manera oral, se requieren mayores cantidades de agente activo para producir el mismo efecto en comparación con una cantidad menor, dada de manera parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que los agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosis es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapéuticos. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se administran en cantidades que varían desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, o en cantidades que varían desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Este régimen de dosis puede ajustarse por el médico a fin de proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los pacientes que necesitan de lo mismo pueden tratarse con dosis del compuesto de la presente invención de al menos 50 mg/día, de al menos 200 mg/día, de al menos 300 mg/día, de al menos 400 mg/día o de al menos 600 mg/día. En general, un paciente que necesita de lo mismo, puede tratarse con dosis a un máximo de 6 g/día, un máximo de 1 g/día, un máximo de 800 mg/día, o un máximo de 600 mg/día. Sin embargo, en algunos caos, pueden necesitarse dosis mayores o menores . En otra modalidad, las dosis diarias se incrementan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada, la cual se mantiene durante el tratamiento ulterior. En todavía otra modalidad, pueden administrarse varias dosis divididas diariamente. Por ejemplo, pueden administrarse tres dosis al día, o dos dosis al dia, o una sola dosis al dia. En todavía otra modalidad, una cantidad de los compuestos de la presente invención puede administrarse, lo cual da como resultado una concentración en plasma de 0.1 hasta 15 pg/ml (constante) y 5 hasta 18.5 pg/ml (pico), calculado como promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados, la administración intravenosa en tratamiento de emergencia podría dar como resultado niveles plásmidos pico de hasta 30 pg /mi . Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden administrarse en una manera conveniente, tal como mediante rutas oral, intravenosa (donde sea soluble en agua), intramuscular, intratecal, rectal (por ejemplo, supositorio, gel, líquido, etc.) o subcutánea. En particular, los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden administrarse de manera oral, rectal y/o i.v. En tratamiento de emergencia, los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden administrarse i.v. La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse para el régimen e tratamiento según se describe arriba, en particular para el tratamiento con dosis según se describe arriba, a fin de efectuar concentraciones en plasma ya descritas arriba, para periodos de administración y/o rutas de administración según se especifica en las modalidades de la presente invención, como se describe arriba. Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) pueden administrarse de manera oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en cápsulas de gelatina duras o de caparazón suave, o pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente en los alimentos de la dieta. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) puede incorporarse con excipientes y usarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y lo similar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 1% de compuesto activo de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) . El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede encontrarse convenientemente entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo de las Fórmulas (I) , (II) y/o (III) en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones de acuerdo con la presente invención pueden contener entre aproximadamente 10 mg y 6 g de compuesto activo de las Fórmulas (I) , (II) y/o ( III ) - Las tabletas, grageas, pildoras, cápsulas y lo similar también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maiz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y lo similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sucrosa, lactosa o sacarina, pueden agregarse o un agente saborizante, tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo liquido. Otros diversos materiales pueden presentarse como cubiertas o modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden cubrirse con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sucrosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como preservativos, una tintura y saborizante tal como sabor cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosis debe ser farmacéuticamente puro y subs tancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. Por ejemplo, se contemplan formas de dosis de liberación prolongada en donde el ingrediente activo se enlace a una resina de intercambio iónico que, opcionalmente , puede cubrirse con una cubierta de barrera de difusión a fin de modificar las propiedades de liberación de la resina. El compuesto activo también puede administrarse de manera parenteral o int raperitoneal . Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, liquido, glicoles de polietileno, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el desarrollo de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado en que exista una fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propileno, y glicol de polietileno líquido, y lo similar) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de una cubierta tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos puede obtenerse mediante diversos agentes antibacteriales y ant i fungal e s , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede obtenerse mediante el uso en las composiciones, de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoes tearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado, con otros diversos ingredientes arriba mencionados, según se requiera, seguido por esterilización por filtro. En general, las dispersiones se preparan mediante incorporación de diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos arriba mencionados. En el caso de preparar polvos estériles para la manufactura de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secados al vacío o liof ilización opci onalment e junto con cualquier ingrediente adicional deseado. Según se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todo solvente, medio de dispersión, cubierta, agente antibacterial y antifungal, agente de retraso de absorción e isotónico para substancias farmacéuticas activas, según se conoce bien en la materia. Excepto en el caso de cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos complementarios en las composiciones . Es especialmente ventajoso el formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosis o de fácil administración y uniformidad de dosis. La forma de unidad de dosis, según se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Lo específico de las formas de unidad de dosis novedosas de la invención, se dicta por y depende directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico a lograrse en particular, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de conformación de tal material activo para el tratamiento de la enfermedad en sujetos vivos que tienen una condición de enfermedad en la cual se afecta la salud corporal según se expone en detalle en la p esente . El principal ingrediente activo se conforma para administración conveniente y eficaz en cantidades eficaces con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de unidad de dosis, según se describe en la presente con anterioridad. Una forma de dosis de unidad puede, por ejemplo, contener el principal compuesto activo en cantidades que varían desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo se presenta generalmente en desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 750 mg/ml de vehículo. En el caso de composiciones que contienen ingredientes activos complementarios, las dosis e determinan con relación a la dosis y manera normales de administración de los dichos ingredientes. Según se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente y preferentemente mamíferos, tales como, por ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates, incluyendo humanos. El paciente preferido es un humano. El término "tratar" se refiere ya sea al alivio del dolor asociado con una enfermedad o condición, o a la proporción parcial a completa de alivio a la enfermedad o condición del paciente o- al alivio de la enfermedad o condición del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente que sufre del tipo de desorden antes mencionado, en una cantidad eficaz. Estas cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en la presente con anterioridad. La presente invención se ilustra además por el siguiente ejemplo y figuras. LEYENDAS DE LAS FIGURAS Figura 1A: Fracción de canales disponibles después de un impulso de repolarización de -100 mV y -60 mV, respectivamente. LTG: lamotrigina, CBZ : carbamazepina , DPH: fenitoina, LCM: lacosamida. Figura IB: dependencia de voltaje de inactivación lenta en presencia (LCM) o ausencia ( PRETRATAMIEN O ) de lacosamida. Las células se mantuvieron a -80 mV y se despolarizaron durante 10 segundos a -10 mV, seguido por un intervalo de recuperación de 1.5 s antes de un impulso de prueba. El intervalo de recuperación de 1.5 s se usó para permitir por completo la recuperación de la rápida inactivación que hace ocupación .del estado lento inactivado la única determinante de la segunda amplitud de impulso de prueba. El impulso de prueba se usó para medir la corriente pico disponible. Figura 2: Efecto de clordiazepóxido (CDP), pregabalina y lacosamida ( LCM , 3-30 mg/kg) en SIH. Los datos representan media +_ SEM de 11-12 ratones /grupo de tratamiento. *: significativamente diferente de la solución salina , P>0.05. Figuras 3 y 4: Los efectos de lacosamida en daño neuronal en CA1-CA3 después de exitot oxicidad de glutamato (Glut) . 2h antes de Glut (15 mM durante 24h) los cultivos se trataron con vehículo (Glut), 10 µ? (S2) y 100 µ? (S3) de lacosamida. Los compuestos se presentaron desde 2h antes hasta 24h después del inicio de Glut. El daño neuronal se determinó mediante cuantificación dens itométri ca de captura de yoduro de propidio (PI) (Fig. 3) o mediante cuantificación colorimétrica de liberación LDH (Fig. 4) 24h después del inicio de Glut. El daño por Glut se fijó en 100%, los datos se dan como % de daño por Glut. Los datos se combinaron desde 2-4 experimentos independientes. Los datos se dan como valor medio más STD (***p<0.001 contra Glut; **p<0.01 contra Glut . Prueba de Tukey post-hoc después de ANOVA de 1 via) . Figura 5: La lacosamida desplaza la curva de voltaje de inactivación lenta hacia potenciales de membrana más hiperpolarizados en oocitos de Xenopus que expresan la sub-unidad alfa del Canal de Sodio Tipo II de Rata (Fig. 5A) . En ganglios de raíz dorsal en ratas, la Lacosamida a 100 µ? incrementa la máxima fracción de corriente de sodio resistente a TTX lentamente inactivada (Fig. 5B) . La lacosamida no retrasa la recuperación de la inactivación lenta ( Fig . 5C ) . E emplo 1 Estudios iniciales indicaron que la lacosamida no produce cambios en los procesos de la rápida inactivación que otorgan los canales de sodio en una manera que sea consistente con los efectos de los fármacos antiepilépticos existentes. Esto se hizo evidente por un efecto muy limitado de lacosamida sobre el encendido del potencial de acción evocado por breves etapas de despolarizacion o rampas. La falta de efecto de la lacosamida sobre la rápida inactivación se ha soportado además por experimentos llevados a cabo en oocitos de Xenopus que expresan solo sub-unidades alfa del canal de sodio. Nuevamente, como se observó en células de neuroblastoma, la lacosamida no produjo desplazamientos en la curva de voltaje de rápida inactivación ni recuperación de retardo de la rápida inactivación de estado uniforme. Contrario a la falta de efecto de la lacosamida, ambos procesos de otorgamiento cambiaron considerablemente por carbama z epina , lamotrigina y fenitoina. En el sistema de expresión de oocitos, sin embargo, la lacosamida era aún capaz de producir inhibición dependiente de voltaje de manera rápida y profunda de las corrientes de sodio. Los canales de sodio en células de neuroblastoma de ratón N1E-115 experimentan el proceso fisiológico de inactivación lenta además de la rápida inactivación cuando se exponen a periodos de despolarización prolongada. Los canales de sodio en la conformación rápida inactivada pueden reactivarse por un impulso de hiperpolarización de 500 ms . Un impulso de prueba siguiente revelará selectivamente la cantidad de canales de sodio inactivados. De este modo, las células de neuroblastoma se mantuvieron a un potencial sostenido de -60 mV para inducir la inactivación rápida y lenta y despolarizarse por un impulso de prueba de 10 ms hasta 0 mV para medir la cantidad de canales disponibles. Este protocolo se repitió en cada célula con un impulso de hiperpolarización de 500 ms hasta -100 mV antes del impulso de prueba despolarizante con objeto de retirar selectivamente la rápida inactivación. En todas las células examinadas, la carbamazepina (CBZ), lamotrigina (LTG), fenitoina (DPH) y lacosamida (LCM, todos los fármacos examinados a 100 µ?) produjeron una reducción en corriente cuando el potencial sostenido se encontró a -60 mV. Para CBZ, LTG y DPH la aplicación de un impulso de polarización de 500 ms hasta -100 mV invirtió la acción de bloqueo en el canal, siendo la fracción disponible 0.94+_0.19, 0.88 + 0.06 y 0.99+_0.05, respectivamente en comparación con los valores de control (Figura 1A) . En comparación con los resultados de los anticonvulsivos moduladores del canal de sodio clínicamente usados, la inhibición producida por LCM no se alteró por el pre- impulso de hiper-polarización, es decir, por el retiro de la rápida inactivación. Esto indica que mientras que los anticonvulsivos moduladores del canal de sodio clásicos, lamotrigina, carbamazepina y fenitoína, actúan de manera selectiva en la inactivación rápida, la lacosamida ejerce su efecto sobre las corrientes de sodio exclusi amente al menores la inactivación lenta. Con objeto de determinar los efectos dependientes de la concentración de lacosamida sobre la entrada de los canales de sodio en el estado inactivado lento, las células se mantuvieron a -80 mV y se despolarizaron durante 10 segundos hasta -10 mV, seguidos por un intervalo de recuperación de 1.5 s antes de un impulso de prueba para medir la corriente pico disponible. El intervalo de recuperación de 1.5 s se utilizó para permitir por completo la recuperación de la rápida inactivación haciendo asi del estado inactivado lento la única determinante de la segunda amplitud del impulso de prueba. Cuando las células de neuroblastorna se despolarizaron durante 10 segundos, la corriente pico disponible se redujo hasta 0.73 ^O.Ol la del impulso de prueba pre-condicionante . La lacosamida mejoró la entrada de los canales de sodio en el estado inactivado lento en una manera dependiente de la concentración (% de canales en el estado inactivado lento: VEH: 27%, LCM 32 µ? : 37%, LCM ???µ?: 50%, LCM 320 µ?: 62%) . La lacosamida (???µ?) superó el doble de la reducción de la disponibilidad del canal de sodio que resultó de la entrada en el estado inactivado lento. La constante de tiempo para la entrada fisiológica en la inactivación lenta fue de 12.0 s. En presencia del fármaco, los canales entraron al estado lento inactivado más rápido (es decir, constante de tiempo para entrada 4.8 s) . Como con su contraparte más rápida, el grado en que los canales de sodio experimentan el proceso de inactivación lenta en estado uniforme depende del potencial de membrana. La dependencia del voltaje de la inactivación lenta en células N1E-115 se evaluó y reveló la inactivación lenta fisiológica a potenciales más despolarizados que -80 mV. Sin embargo, la inactivación lenta fue solo 30% completa al máximo impulso de acondicionamiento de -10 mV. La lacosamida desplazó las curvas de voltaje de inactivación lenta hasta potenciales de membrana más hiperpolari zados en una manera dependiente de la concentración. El primer cambio significativo en la disponibilidad de canal en presencia de 100 µ? LCM se observó a un potencial de acondicionamiento de -80 mV; más hiperpolari zado que el potencial de reposo típico de muchas neuronas. La aplicación de LCM incrementó significativamente la fracción máxima de corriente no disponible por despolarización a través del rango de potenciales entre -80 mV y -10 mV (-10 mV, CONTROL 0.70+0.02, LCM 0.41+0.04) . La lacosamida (32 µ? y 100 µ?) produjo un desplazamiento en el V50 para inactivación lenta hacia potenciales más negativos (Figura IB), es decir, la lacosamida desplaza la curva de voltaje de inactivación lenta para los canales de sodio hacia potenciales más hiperpolarizados. De este modo, en el potencial de estado uniforme dado, la cantidad de canales de sodio que se encuentra disponible para activación se reduce por la lacosaniida . Los siguientes efectos de la lacosamida sobre los canales de sodio se identificaron en neuronas corticales de ratas, células NIE-115 y oocitos Xenopus : • La lacosamida no moduló la transmisión bajo condiciones fisiológicas normales . • La lacosamida atenúa indiscriminadamente la velocidad del tráfico sináptico en neuronas cultivadas en una manera estereoselectiva y dependiente de la concentración. • La frecuencia de los potencias post-sinápticos excitadores en miniatura no se reduce por la lacosamida. • La lacosamida no produjo efecto sobre las conductancias de reposo. • La lacosamida no bloqueó el encendido repetitivo prolongado.
• La lacosamida inhibe la ráfaga prolongada lenta en neuronas corticales. • La lacosamida inhibe el encendido repetitivo prolongado, sostenido, en potenciales de acción. • La lacosamida no desplaza las curvas de voltaje de rápida inactivación de esta uni forme . • La lacosamida no cambia la velocidad de la rápida inactivación del canal de sodio. • La velocidad de recuperación de los canales de sodio del estado lentamente inactivado no disponible, no cambia. En resumen, estos experimentos demuestran que la lacosamida mejora selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio que otorgan voltaje mientras dejan normal la inactivación rápida. Esto constituye un mecanismo de acción novedoso que puede normalizar de manera eficiente la excesiva función del canal de sodio según se observa, por ejemplo, en canales mutados. En particular, por su efecto en la inactivación lenta de canales de sodio, la lacosamida es adecuada para la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades asociadas con hiperexcitabilidad . Además, por su efecto en la inactivación lenta de canales de sodio, la lacosamida es adecuada para la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de un canal iónico. Ejemplo 2: Lacosamida en un modelo animal para ansiedad inducida por estrés En este estudio, se examinaron los efectos de la lacosamida en un modelo animal para ansiedad relacionada con estrés. En este modelo animal, la tensión se indujo por la medición de temperatura rectal. La prueba de hipertermia inducida por estrés (SIH) se basa en el principio de que los ratones tienen una respuesta hipertérmica natural al estrés, lo cual refleja el nivel de ansiedad inducido por estrés. Los efectos de la lacosamida en este modelo se compararon con los del compuesto de referencia clordiazepóxido (CDP) que se utiliza clínicamente como tratamiento ansiolitico de primera linea. Además, la pregabalina, el novedoso fármaco anticonvulsivo, que se desarrolla también para desorden generalizado de ansiedad, se utilizó como compuesto de referencia adicional. Materiales y Métodos Los ratones macho, adultos, 129SVEV (de 8 semanas de edad) provenientes de Taconic Laboratories (Germantown, NY) se usaron en este estudio. Los ratones se alojaron en jaulas estándares de policarbonato con tapas de filtro. Cuatro animales se alojaron por jaula y se les proporcionó agua y alimento al gusto por la duración del estudio, excepto según se anote de otro modo. Antes de iniciar el estudio, los animales se examinaron para asegurar la adecuada salud y adaptabilidad; los animales también recibieron dos días de manejo antes de la prueba para reducir el estrés no especifico, asociado con la prueba. Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz /os curidad de 12/12 con la luz a las 6:00 a.m. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 y 23°C con una humedad relativa mantenida entre 30% y 70%. El clordiazepóxido (CDP 10 mg/kg; número de lote 94H1023, Sigma) se disolvió en agua estéril. La lacosamida (número de lote WE11837 (537, 1008, SIFA)) y pregabalina (número de lote HS3730) se disolvieron en solución salina. Todos los fármacos se administraron i.p. 60 min antes de la prueba. La prueba involucra dos mediciones de temperatura rectal repetida en el mismo animal, con un intervalo de 10 min. El dia antes de la prueba, los ratones se llevaron a temperatura experimental una antes de programada la luz del dia y se alojaron de manera individual durante la noche con alimentos y agua al gusto. En la mañana del experimento, los animales se inyectaron primero ya sea con solución salina, CDP (10 mg/kg) o con lacosamida (3, 10 ó 30 mg/kg) . Una hora después de la inyección, cada animal se retiró de la jaula de contención y se mantuvo en una posición boca arriba y se midió su temperatura rectal al insertar lentamente una sonda rectal en el recto del animal a una longitud de aproximadamente 0.5 cm. La sonda rectal se anexa a un termómetro digital PhysiTemp (Fisher Scientific) el cual proporciona lecturas de temperatura a 0.1°C de exactitud. La sonda permaneció en el interior del animal durante aproximadamente 5 segundo o hasta que la temperatura del cuerpo alcanzó estabilidad. Esta temperatura se registró como la temperatura rectal de linea base (TI) . El animal se colocó inmediatamente de regreso en la jaula de contención y después de un intervalo de 10 min se tomó la segunda temperatura rectal (T2) usando el mismo procedimiento que para medir TI. Después de terminar las dos mediciones de temperatura rectal, el animal se regresó a la jaula doméstica y posteriormente se regresó a la habitación de la colonia. Antes de cada inserción, la sonda rectal se limpió con un cojinete de alcohol y se lubricó con jalea estéril K-Y. Todos los estudios SIH se condujeron entre 8:00 - 11:00 a.m. Todos los datos se analizaron usando una varianza de análisis de una vía (ANOVA) seguidos por análisis post-hoc PLSD Fisher. Los absentistas por encima y por debajo de 2 desviaciones estándares de la media se tomaron del análisis final. Resultados Una via ANOVA encontró un efecto de tratamiento significativo. El análisis post- hoc PLSD Fisher reveló que el compuesto de referencia CDP (10 mg/kg) disminuyó significativamente la temperatura de los ratones en comparación con los ratones tratados con solución salina (Figura 2) . De manera similar, a dosis de 3 y 10 mg/kg, la lacosamida atenuó significativamente SIH en comparación con la solución salina (Figura de abajo) . No se encontró efecto significativo alguno de pregabalina o lacosamida (30 mg/kg) en SIH. Conclusión La lacosamida es eficaz en este modelo animal de ansiedad inducida por estrés. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, en particular lacosamida, son adecuados para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, tal como ansiedad y/o estrés. Ejemplo 3 El foco del presente estudio fue el análisis de efectos neuroprotect or es potenciales de la lacosamida en cultivos de división hipocampal de rata después de exposición a glutamato (Glut) como un modelo de daño excitotóxico . La lacosamida se administró 2h antes del ataque y se presentó hasta el final del experimento a 24h después del ataque. El análisis cuantitativo de la muerte celular necrótica se llevó a cabo por captura de yoduro de propidio (PI) (muerte celular neuronal en área CA1-CA3) y liberación de deshidrogenasa de lactato (LDH) (muerte celular en división completa) . La lacosamida mostró un efecto protector contra muerte celular necrótica después de Glut . Debido a los efectos neuroprotectores encontrados en este estudio, la lacosamida se predice eficaz en el tratamiento de desórdenes asociados con ataques excitotóxicos . Métodos Experimentales Sistema Modelo: Cultivos de división hipocampal organotipicos (OHC) . Los cultivos de división organotipicos y entre ellos, los cultivos de división hipocampal, representan modelos in vivo que mantienen los diferentes tipos celulares y retienen la compleja organización tri-dimensional del tejido nervioso. Ya que OHC combina la accesibilidad/velocidad de un sistema in vitro y la estructura 3-D retenida del tejido respectivo encontrado in vivo, representan un excelente sistema de modelo para la rápida evaluación del efecto de compuestos en la proliferación/diferenciación celular en el CNS . OHC reduce enormemente el número de animales experimentales y el tiempo necesarios. Además, son perfectamente adecuados para detectar efectos relacionados con el metabolismo, mecanismo fármaco-tóxicos e incluso para determinar efectos en la función general . Modelo de Daño Se prepararon cultivos de 7-8 semanas de interfase OHC de acuerdo con Stoppini et al. (1991, J Neurosci Methods, 37(2) : 173-82) . OHC (grosor de división de 400µ?) se obtuvo de animales jóvenes (ratas; dia post-natal 7-9); los primeros 2 días, los cultivos se mantuvieron en medio complementado con 25% de suero de caballo para facilitar la recuperación. Después de eso, el medio libre de suero (Neurobasal) se usó en todo el experimento. Los cultivos libres de suero se adaptan mejor al análisis de factores exógenamente aplicados ya que los efectos indeseados de componentes de suero se excluyen. El dll los cultivos se incubaron con 2.5 µ? PI durante 12h seguidas mediante pre-selección para asegurar que se usaran solo divisiones de alta calidad (sin captura de PI, ni daño anatómico) en los experimentos. Después de 12d OHC se trató con lacosamida (1, 10 y 100 µ?) , un control de vehículo (DMSO) y un sustrato de referencia 2hrs antes de ataque. 24h después del inicio del ataque, se analizaron los cultivos. OHCs se expusieron continuamente a lacosamida desde 2h antes hasta 24h después del ataque neurológico. Por lo tanto, la lacosamida se presentó durante todas las etapas de la prueba. El glutamato induce muerte celular excitotóxica (necrótica y apoptótica) mediante acción sobre los subtipos receptores de glutamato: receptores de kainato, NMDA y AMPA. OHC se trató con lacosamida o cualquiera de las dos substancias de referencia neuroprotectoras - el antagonista de NMDA MK-801 (10 µ?) o el bloqueador de canal-Na TTX (1 µ?) . Dos horas después de esto, OHC se sujetó a ataque excitotóxico mediante administración de 15 mM de glutamato durante 24h. Determinación cuanti ativa de daño Captura de PI (Necrosis) - Determinación de daño neuronal . 22h después del ataque respectivo, los cultivos se tiñeron con yoduro de propidio (PI) durante 2 hrs (captura/incorporación de PI sirve como un marcador de degeneración celular) . Las imágenes fluorescentes se adquirieron semi- automati zadas (etapa Nikon motorizada; software Lucia) y se analizaron por dens itometría para cuantificar muerte celular necrótica (software de análisis de Imágenes LUCIA) . El daño se analizó solamente en el área CA ( CA1-CA2-CA3 ) representando asi daño neuronal. El teñido con PI probó no ser adecuado para análisis confiable de muerte celular en el AD . Con objeto de combinar datos de experimentos individuales, el valor medio densitométrico del ataque respectivo de un experimento individual se estableció en 100% de daño. Todos los otros datos se dan en % de daño de ataque. Liberación de LDH (Necrosis) - Determinación de muerte celular general. Las muestras de medio para este análisis se obtuvieron de los mismos cultivos usados para estudios de captura PI . 24h después se recolectaron alícuotas de ataque del medio de cultivo celular (1 cavidad se comparte por 2-3 divisiones), se congelaron y mantuvieron a 4°C. El análisis de muestra posterior de la actividad de LDH se llevó a cabo usando el ensayo de citotoxi cidad col orimétrico CytoTox96® (Promega Corp) . Las mediciones se llevaron a cabo en un lector Magellan Píate (492 nm contra 620 nm) . Este ensayo detecta liberación de LDH a partir de todas las células dañadas, representando así una determinación de la muerte celular general en el cultivo de división. Con objeto de combinar los datos provenientes de experimentos individuales, el valor medio del ataque respectivo de un experimento individual se estableció en 100% de daño. Todos los otros datos se dan en % de daño de ataque. Parámetro experimental y área de análisis. El dl2 in vitro solo se seleccionaron las divisiones de alta calidad y se trataron con lacosamida (1, 10 y 100 µ?) 2h antes del inicio del ataque. La lacosamida se presentó desde 2h antes hasta 24h después del inicio del ataque. 24h después del ataque, el ensayo se terminó y los cultivos se usaron para análisis: 1) Las muestras de medio de cultivo se obtuvieron para medición de liberación de LDH . 2) La captura de PI se analizó en los cultivos. Se determinó daño neuronal por cuantificación densitométrica de captura de PI en área CAI y CA3. En todas las figuras, las barras de error indican desviación estándar. Los datos se analizaron por ANOVA de una vía seguido por prueba post-hoc de comparación múltiple por pares Tukey. La importancia estadística se define como *p<0.05** p<0.01 o ***p<0.001. Resultados Efectos de lacosamida después de ataque de glutamato (Glut) Daño Neuronal. Como se determinó por análisis de captura PI densitométrica, la lacosamida tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre daño neuronal en todos los sub-campos CA (combinado CAI, CA2 , CA3 ) 24h después de Glut (Fig. 3) . Esto fue verdadero para las tres concentraciones de lacosamida examinadas (p<0.01 SI contra Glut; p<0.001 S2 y S3 contra Glut) . La substancia de referencia MK-801 (10 µ?) proporcionó protección significativa contra daño neuronal inducido por Glut (p<0.001 para MK-801 contra Glut) . La segunda sustancia de referencia Tetrodotoxina (1 µ? TTX) mostró también un efecto neuroprot ect or después de Glut (p<0.01; TTX contra Glut) . El grado de neuroprotecci ón mediada por lacosamida fue similar a la de TTX pero menor que la de MK- 801. Daño General. Según se determinó por medición colorimétrica de liberación de LDH, la lacosamida tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el daño general 24h después de Glut (Fig. 4) . Esto fue verdadero para las tres concentraciones de lacosamida examinadas (p<0.01 SI y S3 contra Glut; p<0.001 S2 contra Glut) . La sustancia de referencia MK-801 (10 µ?) proporcionó protección significati a contra daño celular inducido por Glut (p<0.001 para MK-801 contra Glut) . La segunda sustancia de referencia Tetrodotoxin (1 µ? TTX) también mostró un efecto protector después de Glut (p<0.01; TTX contra Glut) . El grado de protección celular mediada por lacosamida fue similar al de TTX y MK-801.
Discusión y conclusiones Este estudio se diseñó para investigar los efectos protectores potenciales de la lacosamida después de un ataque neurológico in vitro. Como puntos finales, se usaron dos lecturas diferentes: Daño necrótico neuronal especifico en la región de CA se cuantificó por análisis de captura PI densitométrica y el daño necrótico celular general se determinó mediante medición de liberación de LDH a partir de la división completa. Los niveles elevados de glutamato (Glut) originaron la muerte celular necrótica neuronal masiva (CAI afectó más que CA3 ) . La administración del antagonista de NMDA MK-801 redujo el daño neuronal mediante aplicación de 80% y daño general mediante aplicación al 50%. Esto indica que MK-801 proporcionó protección a neuronas pero no a células gliales. El bloqueador de canal-Na TTX proporcionó aplicación 1 50% de reducción de daño neuronal y aplicación al 20-40% de reducción de daño general. La lacosamida mostró un efecto protector significativo sobre daño necrótico neuronal (CAI y CA3 ) y general después de la Glut. La lacosamida redujo significati amente la necrosis inducida por Glut mediante aplicación de 40-50% y daño general mediante aplicación de 30-40%. De acuerdo con estos datos, la lacosamida parece tener un efecto anti -necróti co en un modelo de ataque excitotóxico (Glut) . Por lo tanto, los compuestos de la presente invención, en particular la lacosamida, pueden ser adecuados para prevención neuroprotectora , alivio y/o tratamiento en particular en una enfermedad neurodegenerativa y/o enfermedad psicótica. Ejemplo 4 El desplazamiento inducido por lacosamida de la curva de voltaje de inactivación lenta hacia potenciales de membrana más hiperpolari zados (ver Fig. IB) y/o el incremento de la fracción de canales de sodio inactivados, se ha observado en diferentes sistemas celular. La Figura 5A muestra este desplazamiento pronunciado de la curva de voltaje en oocitos Xenopus que expresan la subunidad alfa del canal de sodio de tipo II de rata (Nav 1.2) en presencia de 100 µ? de lacosamida. En ganglios de origen dorsal de rata 100 µ? de lacosamida incrementaron notablemente la lenta inactivación de corrientes de sodio resistentes a TTX (Fig. 5B) . Aunque la lacosamida (100 µ?) incrementó significativamente la fracción de canales de sodio lentamente inactivados por un impulso de despolarización de 10 s, la vida promedio de la recuperación de canal (r) no cambió significativamente (Fig. 5C).

Claims (68)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula ( I )
  2. Fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y R se sustituye o no se sustituye con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico, heterociclico, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, sustituido o no sustituido cada uno con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo , arilalquilo, arilo, halo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o Z-Y en donde R2 y R;-pueden sustituirse o no sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y en donde heterociclico en R2 y R3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo , imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo , quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo , tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, o cuando N se presenta en el heterociclico, un óxido-N de los mismos; Z es 0, S, S(0)a/ NR , NR' 6, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterociclico, heterociclico alquilo, alquilo heterociclico e Y puede sustituirse o no sustituirse con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, en donde heterociclico tiene el mismo significado que en R2 o R3 y tomando en cuenta que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomando en conjunto es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 O N+R5R6R7,
  3. N
  4. R' 6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo que puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo o alquinilo, en donde R4/ R5 y R6 pueden independientemente no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y R7 es R6 o COOR8 o COR8, cuyo R7 puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; R8 es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo, y el grupo arilo o alquilo puede no sustituirse o sustituirse con al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón; y n es 1-4; y a es 1-3, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad. 2. Uso de la reivindicación 1, en donde la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una enfermedad asociada con un tejido hiperexcitable . 3. Uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad es una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico. 4. Uso de la reivindicación 3, en donde el canal iónico es un canal iónico que otorga voltaje o un canal iónico que otorga 1 i gando .
  5. 5. Uso de la reivindicación 4, en donde el canal iónico que otorga voltaje se selecciona a partir de un canal de sodio que otorga voltaje, un canal de calcio que otorga voltaje, un canal de potasio que otorga voltaje, y un canal de cloruro que otorga voltaje y/o el canal iónico que otorga ligando se selecciona a partir de un receptor de acetilcolina nicotinico, receptor de rianodina, un receptor cíclico que otorga nucleótido, un receptor-ATP, un receptor GABA-A, un receptor de glutamato-NMDA, un receptor de glicina, un receptor 5-HT3 y un canal sensible a pH.
  6. 6. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la enfermedad es una canalopatia.
  7. 7. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad es un desorden muscular.
  8. 8. Uso de la reivindicación 7, en donde la enfermedad es un desorden músculo esquemático y/o desorden de movimiento.
  9. 9. Uso de la reivindicación 8, en donde la enfermedad es un desorden de movimiento .
  10. 10. Uso de la reivindicación 8, en donde el desorden se selecciona a partir de miotonias y parálisis.
  11. 11. Uso de la reivindicación 10, en donde el desorden se selecciona a partir de miotonia heredada y parálisis periódicas.
  12. 12. Uso de la reivindicación 10 u 11, en donde el desorden se selecciona a partir de paramiotonia congénita, miotonia agravada por potasio, miotonia fluctuante, miotonia permanente, miotonia responsiva a acetazolamida, parálisis periódica hipercal émica , parálisis normocalémica , distonia paroxismal, síndrome de Morvan y síndrome de Isaak.
  13. 13. Uso de la reivindicación 8, en donde el desorden músculo esquelético y/o de movimiento se selecciona a partir de ataxias.
  14. 14. Uso de la reivindicación 13, en donde la ataxia se selecciona a partir de ataxia episódica 2, ataxia espinocerebelar 6 y ataxia episódica.
  15. 15. Uso de la reivindicación 8, en donde el desorden músculo esquelético y/o de movimiento se selecciona a partir de miotonias.
  16. 16. Uso de la reivindicación 15, en donde la miotonia se selecciona a partir de miotonia de Thomsen, miotonia de Becker, miotonia congénita, miotonia generalizada, miotonia leve.
  17. 17. Uso de la reivindicación 8, en donde el desorden músculo esquelético y/o de movimiento es una miastenia seleccionada a partir de mioquimias y parálisis periódica hipocalémica 1.
  18. 18. Uso de la reivindicación 7, en donde el desorden muscular es una arritmia cardiaca seleccionada a partir de síndrome QT largo 3, síndrome QT largo 5, síndrome Jervell y Lange-Nielsen, síndrome QT largo inducible, síndrome QT largo 1 y síndrome QT largo 2.
  19. 19. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad es un síndrome de epilepsia seleccionado a partir de epilepsia generalizada con ataques febriles adicionales (GEFS+), epilepsia mioclónica severa en la infancia (SMEI), ataques infantiles, neonatales, familiares, benignos (BNIFS), epilepsia infantil intratable con ataques tónico-clónicos generalizados (ICEGTC), espasmos, infantiles (síndrome West), epilepsia generalizada asociada con disfunción de CACNB4, convulsiones neonatales familiares benignas 1, convulsiones neonatales familiares benignas 2 y epilepsia del lóbulo frontal, nocturna .
  20. 20. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad es un síndrome de dolor seleccionado a partir de eritermalgia y dolor rectal familiar.
  21. 21. Uso de cualquiera de las rei indicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad se selecciona a partir de sordera dominante, hipertermia maligna 5, hipertermia maligna 1, enfermedad policística del riñon 1, enfermedad de Dent, síndrome de Bartter, desorden de núcleo central e hiperexcitabilidad cortical asociada con CACNA1A.
  22. 22. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad se selecciona a partir de ansiedad, estrés, desorden de estrés pos t-traumático, desorden compulsivo obsesivo y síndromes de hiperexcitabilidad de nervio periférico.
  23. 23. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una condición asociada con daño neuronal y/o neurodegeneración .
  24. 24. Uso de la reivindicación 23, en donde la enfermedad asociada con hiperexcitabilidad es una condición originada por una enfermedad neurodegenerativa y/o una enfermedad psicótica.
  25. 25. Uso de la reivindicación 24, en donde la enfermedad neurodegenerativa y/o enfermedad psicótica se selecciona a partir de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden bipolar y esquizofrenia.
  26. 26. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno.
  27. 27. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 1.
  28. 28. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es arilalquilo, especialmente benzilo, en donde R no se sustituye o se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón.
  29. 29. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ri es alquilo que no se sustituye o se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón.
  30. 30. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 y 3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi o arilalquilo que no se sustituye o sustituye por al menos un grupo donador de electrón y/o al menos un grupo separador de electrón, particularmente alcoxilquilo , heterociclico, heterociclico alquilo, o ZY; en donde Z es O, NR4 o PR4; e Y es hidrógeno o alquilo; o en donde ZY es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son según se define en la reivindicación 1.
  31. 31. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón se selecciona independientemente a partir de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amoniaco cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo , hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro.
  32. 32. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el al menos un grupo separador de electrón y/o al menos un grupo donador de electrón es R2 y/o R3 es independientemente hidroxi o alcoxi.
  33. 33. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde el compuesto tiene la Fórmula general (II), Fórmula (II) en donde Ar es arilo que se sustituye o no se sustituye con al menos un grupo donador de electrón y/ al menos un grupo separador de electrón; Ri es alquilo; y R3 es según se define en las reivindicaciones 1, 26, 30 ó 32.
  34. 34. Uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R3 es -CH2-Q en donde Q es alcoxi.
  35. 35. Uso de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34, en donde Ri es metilo.
  36. 36. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en donde Ar es fenilo no sustituido o sustituido preferentemente con al menos un halo, más preferentemente al menos un fluoro .
  37. 37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde Ar es fenilo no sustituido .
  38. 38. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto es ( R) -2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamida ; (R) -2-acetamido-N-benzil-3-etoxi-propionamida ; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzil-amida; O-met il-N-acet il-D-serina-p-fluorobenzil-amida .
  39. 39. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde el compuesto tiene la Fórmula general (III), Fórmula (III) en donde Rg es uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido , arilo, amoniaco cuaternario, haloalquilo, alcanoilarilo , hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, het erociclico , heterociclico alquilo, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino y N-carbalcoxi ; y Ri es alquilo.
  40. 40. Uso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde R9 es hidrógeno o fluoro, etoximetilo y/o Ri es metilo.
  41. 41. Uso de acuerdo con la reivindicación 39 ó 40, en donde R3 se selecciona a partir de alcoxialquilo, especialmente metoximetilo y metoxietilo, alquilo, especialmente metilo y etilo, -NH-O-CH3, -N (CH3) -O-CH3, -NH (C (O) -O-CH3) , arilo, especialmente fenilo y heterociclico, especialmente furilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo y tienilo.
  42. 42. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en donde el compuesto es N-acetil-D-fenilglicina benzilamida; benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0- dimeti lhidroxi 1 amino ) -2-acetamida ; o benzilamida de ácido acético de D-l,2-(0-met i lhidro i 1 amino ) -2-acetamido .
  43. 43. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se encuentra en la configuración R.
  44. 44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el compuesto es esencialmente enantiopuro.
  45. 45. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis del compuesto al menos de 100 mg/dia, preferentemente al menos de 200 mg/dia, más preferentemente al menos de 300 mg/dia, aún más preferentemente al menos de 400 mg/dia y más preferentemente de al menos 600 mg/dia .
  46. 46. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis del compuesto a un máximo de 6 g/dia, más preferentemente a un máximo de 1 g/dia, aún más preferentemente a un máximo de 800 mg/dia y más preferentemente a un máximo de 600 mg/dia.
  47. 47. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis de al menos 400 mg/dia y preferentemente de 600 mg/dia u 800 mg/dia.
  48. 48. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para una administración que da como resultado una concentración en plasma de 0.1 hasta 15 µg/ml (constante) y 5 a 30 pg/ml (pico), calculado como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados.
  49. 49. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración oral, rectal o i.v., preferentemente para administración i.v.
  50. 50. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, preferentemente lacosamida y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcita ilidad.
  51. 51. Uso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde los compuestos (a) y (b) se presentan en una sola forma de dosis.
  52. 52. Uso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde los compuestos (a) y (b) se presentan en formas de dosis s eparadas .
  53. 53. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos.
  54. 54. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en humanos.
  55. 55. Composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, preferentemente lacosamida y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad.
  56. 56. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, que comprende la administración a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, en particular lacosamida.
  57. 57. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad, que comprende coadministración a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, en particular lacosamida, y un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperexcitabilidad.
  58. 58. Método de acuerdo con la reivindicación 56 ó 57, en donde la administración es oral, mediante inyección (por ejemplo, intravenosa o intramuscular) o rectal (por ejemplo, supositorio, gel, liquido, etc.), preferentemente mediante inyección i.v.
  59. 59. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico.
  60. 60. Uso de la reivindicación 59, en donde la enfermedad se selecciona a partir de una enfermedad según se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 25.
  61. 61. Uso de acuerdo con la reivindicación 59 ó 60, en donde la composición farmacéutica comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, preferentemente lacosamida y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico.
  62. 62. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, en donde los compuestos (a) y (b) se presentan en una sola forma de dosis .
  63. 63. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 59 a 62, en donde los compuestos (a) y (b) se presentan en formas de dosis separadas.
  64. 64. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 59 a 63, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos.
  65. 65. Uso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en humanos .
  66. 66. Composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y/o (III) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, preferentemente lacosamida y (b) al menos un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico.
  67. 67. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, que comprende administrar a un sujeto que necesita lo mismo, al menos un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 26 a 44, en particular lacosamida.
  68. 68. Método para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico, que comprende co-adminis tración a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 26 a 44, en particular lacosamida, y un agente activo adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad asociada con disfunción de un canal iónico.
MX2009000249A 2006-06-30 2007-06-29 Compuestos peptidos para el tratamiento de desordenes de hiperexcitabilidad y enfermedades asociadas con disfuncion del canal ionico. MX2009000249A (es)

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