MX2008015171A - Nueva combinacion farmaceutica empleasa en el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Abstract

La presente invención de aplicación se refiere a una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina (supresor del apetito) conocido como Sibutramina y sus derivados farmacéuticamente aceptables y un mineral esencial estimulante de la acción de la insulina, conocido como Polinicotinato de cromo, utilizados ambos como agentes para el control, prevención y tratamiento de la obesidad.

Description

NUEVA COMBINACIÓN FARMACÉUTICA EMPLEADA EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta novedosa invención de aplicación en el campo del control de peso se refiere a una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina (supresor del apetito) conocido como Sibutramina y sus derivados farmacéuticamente aceptables y un mineral esencial estimulante de la acción de la insulina, conocido como Polinicotinato de cromo, utilizados ambos como agentes para el control, prevención y tratamiento de la obesidad, consecuentemente el empleo de una combinación de estas dos sustancias mejora considerablemente el tratamiento de esta enfermedad al actuar con mecanismos que son complementarios, por una parte provocando un estimulo prolongado sobre el centro de saciedad, disminuyendo el apetito del paciente tratado, y generando -en forma paralela- un aumento en el gasto de energía generado por la Sibutramina y aumentando el uso de los azúcares existentes en el organismo por parte del Polinicotinato de Cromo.

ANTECEDENTES La obesidad y el sobrepeso son patologías de gran importancia por su alta morbilidad y asociación con otras patologías o comorbilidad, como la diabetes, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, psiquiátricas o las degenerativas y en particular con el síndrome metabólico, lo cual determina aumento en los factores de riesgo cardiovascular y en plazo variable, complicaciones serias por el desarrollo de eventos cardiovasculares. Esta patología es de gran importancia en México como · problema de salud, y se confirma con los datos generados en la Encuesta Nacional de Salud 2000, con una prevalencia de la obesidad con índice de Masa Corporal (IMC) >30% del 23.7% y del sobrepeso, con IMC entre 25 a 29.9 del orden de 38.4%. Es de mayor relevancia el hecho de que la llamada obesidad abdominal por su relación con la resistencia a insulina, se registró en el 58.8% de las mujeres y del 21% en hombres. La obesidad en si misma, tiene un alto costo asistencial con detrimento de la calidad de vida del paciente, pero aun es mayor cuando se asocian otras patologías o las complicaciones subsecuentes. La obesidad es considerada como una enfermedad crónica, compleja y multifactorial en cuanto a la etiología o factores causales, asociada a componentes genéticos y ambientales (sociales, psicológicos), entre los que destacan los patrones dietéticos, el tipo de alimentos consumidos con preferencias en altos contenidos de grasas de origen animal y azúcares, además de una importante reducción de la actividad física. Requiere por tanto, un tratamiento integral, que involucre, terapia conductual dirigida a consolidar el cambio en el estilo de vida, al incorporar dieta y ejercicio de intensidad y duración variable. Este enfoque genera beneficios importantes, pero es frecuente el abandono del tratamiento con la subsecuente ganancia de peso, por lo que se recomiendan la farmacoterapia . Ninguno de los esquemas de tratamiento son suficientes, y debe buscarse la sinergia entre los diferentes recursos. En la comunidad terapéutica hay pleno reconocimiento del beneficio derivado del simple hecho de incorporar el ejercicio de forma rutinaria, aunque no se logre decremento significativo del peso, ya que el ejercicio per se, mejora la sensibilidad a la insulina y abate el riesgo de diabetes, sin embargo es un punto inicial a complementar con mediadas adicionales y por largo plazo, para finalmente lograr el objetivo de reducir el peso y mantener el beneficio de esta reducción lo máximo posible. También es de su conocimiento la elevada frecuencia del fracaso, principalmente por abandono tanto de los esquemas dirigidos al cambio de estilo de vida del paciente, como al mantener los recursos complementarios de terapia conductual y de farmacoterapia . Lograr una reducción moderada de peso abate significativamente los factores de riesgo cardiovascular, ya que hay evidencia de que reduce la presión arterial, mejora las alteraciones metabólicas tanto de la DM2, como de la dislipidemia, reduce la severidad y frecuencia de los episodios de apnea obstructiva del sueño y todo ello se traduce en una reducción de la mortalidad por cualquier causa del orden de 20 al 30% (Eckel, 1998) PERFIL FARMACOLÓGICO DE SIBUTRAMINA. La sibutramina (CiH26NCl) es un fármaco anorexigénico utilizado para tratar la obesidad, por la acción inhibitoria de sus metabolitos sobre la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina en el sistema nervioso central. Se considera que la sibutramina posee un doble mecanismo de acción: primero, la reducción de la ingesta calórica mediante el 'aumento de la saciedad y, segundo, el aumento del gasto energético por aumento de la termogénesis . La sibutramina como agente terapéutico en la obesidad se clasifica como integrante del Grupo I, denominados Inhibidores de la ingestión de alimentos o supresores del apetito.

Farmacocinética . La sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y tiene una biodisponibilidad del 77%, con 97% de enlace a la albúmina en el plasma. Sufre un extenso metabolismo de primer paso hepático via CYP3A, y genera dos metabolitos activos, MI (mono-desmetil-sibutramina) y M2 (di-desmetil-sibutramina) , los cuales tienen también un elevado porcentaje de la albúmina del orden de 94%. Para sibutramina, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan al cabo de 1.2 horas y la vida media es de 1.1 horas. Los dos metabolitos alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre las 3 y 4 horas y sus vidas medias de eliminación son de 14 y 16 horas respectivamente. No hay cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos entre jóvenes e individuos mayores de 70 años (Hind, y col., 1999) Farmacodinamia . La sibutramina inhibe la recaptura de serotonina, asi como de dopamina y de norepinefriña en las terminaciones nerviosas a nivel central, lo que se traduce en un incremento de los niveles de estos neurotransmisores y una mejor función mediada vía receptores 5-HT2A/2C y ß? adrenérgicos . También incrementa la tasa metabólica via receptores ß3 adrenérgicos (Liu y col, 1996) , con reducción del consumo de alimentos y mejor utilización de la glucosa. Se desarrolló como un agente antidepresivo por compartir el mecanismo de acción de la fluoxetina y otros análogos, pero su eficacia fue limitada. Sin embargo, con base a su farmacodinamia, se ha documentado su eficacia y utilidad como un inhibidor del apetito, sin los inconvenientes del abuso de las anfetaminas (Schuh y col, 2000) . Desde el punto de vista clínico se señala que induce reducción de la ingesta de alimentos (comida principal) , asociado principalmente a disminución de la sensación de hambre y aumento de la sensación de plenitud, observable sólo en estudios de mediano plazo (Chapelot y col, 1999) , y un débil efecto termogénico.

Eficacia terapéutica. La sibutramina está indicada para el tratamiento de la obesidad, de la diabetes tipo 2 y dislipidemias como complemento de una dieta hipocalórica . Es indicada como tratamiento farmacológico para el control de peso en: - Pacientes con obesidad, cuyo IMC = 30 kg/m2 - Pacientes con sobrepeso, cuyo IMC = 27 kg/m2, que presenten otros factores de riesgo asociados con enfermedades crónicas, todo esto aunado a un programa de cambio de hábitos alimenticios y actividad física regular, aún después del término del tratamiento. La sibutramina causa pérdida de peso dosis-dependiente cuando se tiene un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. La dosis recomendada inicialmente es de 10 mg/día, aunque puede decrecer o incrementarse por 5 mg a quienes pueden tolerar la dosis inicial. La dosis de tratamiento por arriba de 15 mg/día no es recomendada. Se puede presentar ganancia de peso (rebote) cuando el tratamiento es abandonado. Existen un número importante de estudios clínicos controlados contra placebo, tanto de mediano plazo, como por periodos prolongados, en los que se muestra un decremento del peso con diferencias de 3 a 9 kg contra placebo, asociado a mejoría y reducción del colesterol total y de las LDL, así como incremento de las HDL e inclusive de la sensibilidad a insulina, que sustentan el hecho de que la FDA en los Estados Unidos reconozca a la sibutramina y al orlistat, como recursos farmacológicos autorizados para el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso (Phelan y Wadden, 2002; Klein 2004; Fanghánel y col, 2000) . Mismos resultados se obtienen en estudios multicéntricos realizados en la comunidad europea (Hansen, y col, 2001) PERFIL FARMACOLÓGICO DE PICOLINATO DE CROMO. El cromo es un mineral esencial que no es producido por el organismo y debe ser obtenido por la dieta. Es considerado como un oligoelemento necesario para la actividad de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. La ingesta deficiente de cromo produce una disminución del metabolismo de la glucosa y de los lípidos (Anderson, 1991) . Esta condición es máxima en pacientes con dieta parenteral total, que desarrollan un cuadro clínico similar a la diabetes, con incremento de los niveles plasmáticos de insulina, pérdida de peso, debilidad y neuropatía, reversible con la ingesta de cromo. La deficiencia de cromo también se asocia con desarrollo de patología cardiovascular, con incremento del colesterol, los triglicéridos y decremento de HDL (Lamson 2002) .

Se ha encontrado que el Cr tiene un papel regulador en el metabolismo de las grasas y de los lipidos y que potencia la acción de la insulina, por lo que su estudio se ha orientado a problemas como obesidad, diabetes y dislipidemias, con un auge en población sana por supuesta mejoría en la masa y fuerza muscular.

Farmacocinética . El humano ingiere cromo en la dieta o como suplemento alimenticio. La recomendación de la Academia de Ciencias de los Estados Unidos de América para la ingesta del Cr es del orden de 50 a 200 pg/día. El metal proveniente de los alimentos tiene muy baja biodisponibilidad del orden de 0.4 al 2% (Sterns, y col. 1995). Los típicos niveles de Cr en sangre van de 1 a 5 g/L. Hay diversos factores que afectan su biodisponibilidad, tales como la edad, la ingesta de otros minerales, vitaminas y diversos factores dietéticos, incluidos los aminoácidos (Lamson, Plaza, 2002) . Dosis bajas de ácido ascórbico incrementan su biodisponibilidad. La información relevante sobre los aspectos farmacocinéticos y niveles tisulares del Cr se consideran confiables a partir de 1980 en que se contaron con recursos tecnológicos adecuados para su cuantificación. Como suplemento hay diversas sales de tipo orgánico o inorgánico para el Cr III (trivalente) , las que incluyen cloruro, nicotinato y el picolinato, entre otros. La biodisponibilidad de las diferentes sales es variable, la del picolinato de cromo es del 2-4 %, aunque con gran variabilidad entre sujetos experimentales. El proceso de absorción del cromo parece ser diferente entre el Cr proveniente de la dieta y el procedente del picolinato. La Biodisponibilidad del Cr guarda una relación inversa con la concentración de Cr III en las formulaciones orales (O'Flaherty y col, 2001) . La transferrina parece estar involucrada en el transporte del Cr, aunque no se ha demostrado in vivo. La albúmina también se describe con capacidad para enlazar Cr. Actualmente se considera la existencia de una forma de Cr biológicamente activa, y se postula al Cr trivalente (Vicent, 2004) representado como Cr III ó Cr3+. El Cr se almacena en diversos tejidos, predominantemente en hígado y riñon. También se acumula en el corazón, bazo, pulmón y músculo liso gastrointestinal. La retención de Cr en voluntarios sanos es prolongada hasta de 240 días y con una aclaración en el torrente sanguíneo superior a 30 días (Thornton, Kusubov, 1983) . La excreción es por vía renal y se incrementa con la ingesta de glucosa y otros carbohidratos, sin cambios en la biodisponibilidad. Condiciones que causen incremento de los niveles plasmáticos de glucosa o de insulina, aumentan la excreción urinaria del Cr (Vicent, 2004) . En la rata hay evidencia de eliminación por vía hepática. Vincent (2004) en su revisión señala los hallazgos de Morris de que en el embarazo y en la Diabetes Mellitus tipo 2 se incrementa la pérdida de cromo por vía urinaria.

Eficacia terapéutica. En la literatura mundial se encuentran varias indicaciones terapéuticas del Cr, particularmente en forma de picolinato en dosificación farmacológica superior a los requerimientos nutricionales , en los que se reporta beneficio significativo. La primera de ellas es en el caso de terapia de reemplazo por déficit de la ingesta observado en pacientes sometidos a dieta parenteral total (Anderson, 1995) . En ensayos controlados, también se ha descrito su eficacia en pacientes con diabetes mellitus del adulto (DM2), en dosis de 1000 pg/día durante 4 meses, pero asociada a hipoglucemiantes orales (Anderson y col., 1997). Este trabajo es criticado por que fue realizado en china con sujetos no occidentales, y pudiera tratarse de población con deficiente aporte de Cr en la dieta. Hay evidencia de que la respuesta favorable al Cr tiene una latencia de al menos 10 días, aunque a veces se requieren hasta 3 meses (Anderson, 1998) . Althuis y col., (2002) reporta -los resultados de un meta-análisis con material de varios estudios clínicos sobre la influencia del Cr por sus respuestas sobre la glucosa y la insulina en diabetes o en sujetos con alto riesgo de diabetes. Se incluyeron 15 estudios de 41 potencialmente seleccionados, con un total de 618 participantes, 193 casos de DM2 y 425 de sujetos sanos con alteración del metabolismo de la glucosa. Señala como justificación del análisis que los hallazgos significativos en diabéticos reportados por varios autores son controversiales ya que en diversos estudios controlados no se pueden reproducir resultados similares. Los requisitos de selección de los trabajos se sustentó en su condición de ensayos clínicos controlados con placebo o activo y aleatorios. La duración de los tratamientos fue desde 18 días hasta 8 meses.

Un estudio más reciente a destacar es el realizado por Martin y col. (2006) en pacientes con DM2 y que resuelve varios de los inconvenientes señalados a diversos ensayos controlados previos, aunque su mayor inconveniente en el limitado número de casos incluidos. En este estudio se caracterizan las condiciones básales y de control mediante un tratamiento durante 3 meses con glipizida 5 mg/ día. Al concluir este periodo se establecen los parámetros básales. Luego se aleatorizan para conformar dos grupos con tratamiento base con glipizida 5 mg/dia; uno al que se adiciona placebo, y otro con picolinato de Cr en dosis de 1000 g/dia, durante 6 meses y evaluaciones subsecuentes a los 3 y 6 meses de tratamiento. Los autores encuentran cambios favorables y significativos a favor del grupo con Cr, caracterizados por reducción de peso, disminución de grasa corporal y grasa abdominal, asi como incremento de la sensibilidad a la insulina medido a través del método del clamp de insulina. Otros cambios favorables fueron la reducción significativa de la Hb glicada superior al 1%, y la reducción de los ácidos grasos libres. Otro efecto con beneficio terapéutico se observa en pacientes con trastorno en el metabolismo de los lipidos. El cromo administrado en forma de picolinato reduce los niveles de colesterol, tanto a nivel experimental en animales, como en el humano. En pacientes, los decrementos no son mayores del 7% para el colesterol y del 12% para LDL. Anderson (1997) también reporta decremento mínimo en los niveles plasmáticos de colesterol en pacientes con DM2 después de un periodo prolongado de uso y en dosis de 1000 pg/día. Hay datos de que el cromo aumenta la sensibilidad a la insulina tanto en voluntarios sanos como en pacientes obesos con antecedentes familiares de DM2 (Lamson, 2002; Cefalu 1999) . Es importante señalar que en estos estudios el tamaño de la muestra es mínimo, 6 voluntarios sanos y 29 obesos. Otro aspecto interesante es el abordaje del uso de Cr para el tratamiento de la obesidad o para reducción de peso. Estos elementos se derivan del meta-análisis realizado por Pittler y .col (2003) . Los criterios de selección de las publicaciones incluyen: ensayo clínico controlado, aleatorio, comparativo contra placebo, y el picolinato de cromo como principio activo, y la variable de desenlace al peso corporal. Diez de 31 estudios seleccionados cumplieron con los criterios enunciados con un total de 489 sujetos incluidos. Dos de ellos fueron determinantes en los resultados, principalmente por el tamaño de la muestra y la consistencia de los datos, en donde la posibilidad de error tipo II está presente. El meta-análisis sugiere un efecto significativo de reducción de peso a favor del principio activo, en dosis de 200 a 900 g/dia con un promedio de 12 semanas.

OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la invención es una composición farmacéutica que contiene dos componentes farmacéuticamente aceptables tales como sibutramina y picolinato de cromo, los cuales son complementarios para el control, prevención y tratamiento de la obesidad crónica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el perfil de disolución de una de las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas más particularmente la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden el uso de una combinación novedosa de Sibutramina y sus derivados farmacéuticamente aceptables y Polinicotinato de cromo, y su uso para la elaboración de un medicamento en el control, prevención y tratamiento de la obesidad crónica aumentando y ayudando con él a la eficiencia del tratamiento, ya que las actividades farmacológicas de ambos son complementarias. Existen en el estado de la técnica y en el mercado varios productos que contienen estas dos sustancias por separado pero ninguna de ellas se encuentra combinada dentro de la misma forma farmacéutica o en el mismo tratamiento. Consecuentemente se desarrollo un medicamento en forma de tabletas y/o cápsulas con componentes farmacéuticamente aceptables que contengan estas dos sustancias presentando una innovación importante. Lo cual representa enormes ventajas para el 'paciente como son : • Mejor apego a tratamiento; • Mayor comodidad del paciente; • Mayor efecto del tratamiento que la toma individualizada de ambas sustancias; • Mayor aceptación para pacientes con problemas de deglución, entre otras. Consecuentemente, la descrita invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de una combinación de principios activos para el tratamiento de la obesidad, que comprenden : a) Dos compuestos sólidos activos o sus derivados farmacéuticamente activos, uno de ellos presentado como un supresor no anfetaminico del apetito y el otro como un mineral esencial (oligoelemento) necesario para la actividad de la insulina. b) Componentes farmacéuticamente aceptables que acompañan a la formulación y le dan estabilidad. En donde, el compuesto principio activo sólido se trata de un anorexigenico, comúnmente denominado Sibutramina Clorhidrato . El término "compuestos farmacéuticamente activos" se refiere a moléculas con alta solubilidad y/o dispersables en agua. Preferiblemente los compuesto farmacéuticamente un compuesto hidrofilico, más preferiblemente anorexigénico y más preferiblemente clorhidrato sibutramina y Polinicotinato de Cromo. La Sibutramina Clorhidrato l-(4 Clorofenil ) -N-N-Dimetil-o¡- (2-metilpropil) ciclobutanometanamina . Es un principio activo que disminuye la ingesta de alimentos y en aumenta el metabolismo (termogénesis) . La sibutramina Clorhidrato es utilizada en el tratamiento control y prevención de la obesidad.

La sibutramina Clorhidrato se administra preferentemente vía oral de 5 a 15 mg por dia por la mañana. Existen diferentes sales de Cr, de las cuales existen presentaciones orales simples o asociados con multivitaminicos, ambas para su consumo una vez al dia o dos veces al dia. Las presentaciones tienen diferente concentración en el rango farmacológico, superior a los requerimientos dietéticos diarios. Estos son productos de autoconsumo de venta sin receta médica. La forma farmacéutica utilizada en la composición objeto de la presente invención descrita puede administrarse en forma de Tabletas, Tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura o blanda, gránulos, microesferas etc, preferentemente se usa la forma farmacéutica en Cápsulas de gelatina dura que contiene 2 microtabletas una con el contenido de Sibutramina Clorhidrato con una dosis comprendida de entre 5 a 15 mg de sibutramina y excipientes; y la otra conteniendo Polinicotinato de cromo en una dosis de 100 g a 900 µg. La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden entre 0.001% y 0.01% de Polinicotinato de cromo y de entre el 2% al 30% de sibutramina .

La invención también se relaciona con el proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende la mezcla de un principio activo y excipientes, en donde los principios activos son: un anorexigénico más preferentemente el principio activo es el compuesto denominado Sibutramina y un estimulante de la insulina, preferentemente Polinicotinato de cromo . La invención también se relaciona con el uso de la composición farmacéutica mencionada para la elaboración de un medicamento utilizado en el tratamiento, control y prevención de la obesidad. A continuación se presentan a manera de ejemplos ilustrativos no limitativos las composiciones utilizadas durante el desarrollo de la invención: Ejemplos: Ejemplo No.l 111.90 mg TOTAL Ejemplo No. 2 0.3 mg Polinicotinato de Cromo 5.0 mg Sibutramina Clorhidrato, USP 0.9 mg PVP K30 7.68 mi Cloroformo 1.3 mi Alcohol Isopropílico Celulosa Microcristalina 104.2 mg Silificada 1.68 mg Ácido Esteárico 112.0 TOTAL Ejemplo No. 3 0.3 mg Polinicotinato de Cromo 5.0 mg Sibutramina Clorhidrato, USP 0.9 mg PVP K30 5.0 mi Alcohol Etílico Celulosa Microcristalina 104.2 mg Silificada 1.68 mg Estearato de Magnesio 112.0 TOTAL Ejemplo No. 4 0.3 mg Polinicotinato de Cromo 5.0 mg Sibutramina Clorhidrato, USP 0.9 mg PVP K30 5.0 mi Alcohol Etílico 104.2 mg Celulosa Microcristalina Silificada 1.68 mg Estearil Fumarato de Sodio 112.0 TOTAL Ej emplo No. 5 0.3 mg Polinicotinato de Cromo 15.0 mg Sibutramina Clorhidrato, USP Celulosa Microcristalina 54.04 mg Silificada 0.75 mg Dioxido de Silicio 0.21 mg Fumarato de Sodio - Estearil 70.3 mg TOTAL Ejemplo No. 6 0. 3 mg Polinicotinato de Cromo 5. 0 mg Sibutramina Clorhidrato, USP 50. 0 mg Celulosa Microcristalina Silificada 55. 3 mg TOTAL Las composiciones anteriores mostraron excelente funcionalidad durante la compresión y el llenado de la cápsula y una liberación de sibutramina mayor al 90 % a los 10 minutos.

La figura 1 muestra la liberación del principio activo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención conteniendo 15 mg de sibutramina y cuya tasa de disolución es alta, considerando que la primera fase de la absorción en la disolución del fármaco entre mas rápida sea mas rápido será su efecto farmacológico.

En esta novedosa formulación se desarrolló un proceso de fabricación que consiste de manera no limitativa en los siguientes pasos: Producción del Granel con Sibutrantina : Tamizar en el Granulador por malla 20, los siguientes polvos: Clorhidrato de Sibutramina; Celulosa Microcristalina , y Dioxido de Silicio Adicionar la cantidad total de Clorhidrato Sibutramina, asi como el total de Celulosa Microcristalina (63.4%), más la cantidad total de Dioxido de Silicio al mezclador de Pantalón . Mezclar hasta homogenizar los polvos en el mezclador de pantalón . Producción de la microtableta de Polinicotinato de Cromo Tamizar por malla 40 el total de la Celulosa Microcristalina (36,6%) junto con el total de Polinicotinato de Cromo y adicionar al mezclador de pantalón. Mezclar durante aproximadamente 10 min. adicionar en total de Estiaril Fumarato de Sodio y mezclar por aproximadamente 5 minutos. Comprimir en la tableteadora Stokes con punzones cóncavos 3.5mm.

Las composiciones obtenidas se analizaron mediante el método analítico desarrollado y descrito a continuación: Análisis Químicos para la Valoración: Fase Móvil: Mezclar Agua :Metanol:Ac. Fosfórico (500:500:1) filtrar y desgasificar. Preparación del estándar, pesar el equivalente a 15,0 mg del estándar de trabajo de Sibutramina clorhidrato monohidrato disolver, mezclar y aforar con fase móvil a 50 mL , tomar una alícuota de 4 mL y mezclar y aforar con fase móvil a 20 mL conc. 0,06 mg/mL Preparación de la muestra. Vaciar el contenido de no menos de 20 cápsulas de SIBUTRAMINA 15 mg, homogenizar y pesar por triplicado el equivalente a 15,0 mg. de Clorhidrato de Sibutramina Monohidratada, disolver, mezclar y aforar con fase móvil a 50 mL, filtrar la solución con papel filtro Whatman del No. 4 o equivalente, , tomar una alícuota de 4 mL y mezclar y aforar con fase móvil a 20 mL . Filtrar la solución por membrana de 0,45 mieras. Sistema Cromatográfico . El cromatógrafo de líquidos esta equipado con un detector U.V. a 223 nm y Columna Symmetry C-18 de 4,6 x 75 mm de 3,5 mieras, velocidad de flujo de 0,6 mL/min y volumen de inyección de 10 microlitros Verificación del sistema con la solución estándar: (%DER) = no mayor del 2,0 % Verificación del sistema. Inyectar un blanco de la fase móvil, determinar la verificación del sistema inyectando 20 de la solución estándar por sextuplicado. Criterios de aceptación para la verificación del sistema Por ciento de Desviación estándar relativa (%DER) : no mayor del 2,0 por ciento (áreas) Platos teóricos (N) : No menos de 2 000 Factor de coleo (T) : No mayor de 2,0 Liberación del Principio Activo Sistema de Disolución Aparato 1: 50 rpm Medio de disolución: 500 mL ácido clorhídrico 0,1 N Temperatura: 37 °C ± 0.5 °C Tiempos de muestreo: 10, 15, 20, 25, 30 y 45 min. Q = 80,0 por ciento Procedimiento. Determinar la cantidad disuelta de Sibutramina clorhidrato empleando absorción UV a la Longitud de onda de 224 nm, en porciones filtradas de la solución en análisis tomadas automáticamente por el equipo, en comparación con una solución estándar de concentración de 0,03 mg/mL de Sibutramina clorhidrato monohidrato. Utilizando una solución para el factor de corrección de la cápsula (capsule background) y utilizando también una solución prueba para verificar el factor de corrección de la cápsula. Especificación: No menos de 85% (Q + 5%) de Sibutramina clorhidrato monohidrato se disuelve en 45 min. Perfil de Liberación para la concentración de 15 mg Tiempo Sibutramina (min) 15 mg 10 101.5 15 102.5 20 102.6 25 102.7 30 102.6 45 102.7

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica sólida de liberación inmediata, que comprende Sibutramina y sus sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables, Polinicotinato de Cromo y uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables, la cual es usada en el tratamiento de la obesidad y para estimular la generación de insulina. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno de los compuestos activos es un supresor no anfetaminico de apetito y el otro en un mineral aminoquelado de la forma combinada entre Cromo y Ácido Nicotínico. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2 caracterizada porque el compuesto activo es Sibutramina Clorhidrato y sus derivados farmacológicamente activos y polinicotinato de cromo. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste en; Hidroxipropilmetilcelulosa, Propilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, derivados del ácido metacrílico, etilcelulosa, goma guar, goma xantana, carbopol o sus derivados y cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable semejante. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende entre el 2% y el 30% de sibutramina, y entre el 0.001% y el 0.01% de polinicotinato de cromo. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende aproximadamente 0.002%, preferentemente aproximadamente 0.004% y más preferentemente aproximadamente 0.005% de polinicotinato de cromo. 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende aproximadamente 4%, preferentemente aproximadamente 9% y más preferentemente aproximadamente 21% de sibutramina. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende una dosis comprendida de entre 5 a 15 mg de sibutramina y una dosis de 100 pg a 900 g de Polinicotinato de cromo. . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque se encuentra en forma de Tabletas, Tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura o blanda, gránulos, microesferas y demás formas sólidas conocidas. 0. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque una libera al menos el 90% de la sibutramina a los 10 minutos . 1. La composición de conformidad con cuálquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque preferentemente se usa en forma de Cápsulas de gelatina dura que contiene 2 microtabletas, una contenido la dosis de sibutramina y la otra la dosis de Polinicotinato de cromo. 2. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque se fabrica mediante un proceso de encapsulado de dos microtabletas . 13. El uso de la composición obtenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el control, prevención y tratamiento de la obesidad..