CN103142596B - 一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物，其含有匹伐他汀或其盐和替米沙坦或其盐。该药物组合物在治疗高血脂和高血压方面有协同效果，且优于现有技术。

Description

一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物

技术领域

本发明属于降血压和降血脂药物联合应用领域，具体涉及一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物。

背景技术

匹伐他汀（pitavastatin），为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可使甲羟戊酸合成减少，从而降低胆固醇合成的数量。匹伐他汀主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成使肝细胞内胆固醇浓度降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白（LDL）受体密度上调及活性增强，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平。匹伐他汀对脂质谱具有综合性的改善作用，除了显著降低LDL-C和总胆固醇(TC)的作用，还具有降低甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用，同时具有促使冠脉动脉粥样硬化斑块消退的作用。

匹伐他汀口服后在小肠迅速吸收，空腹0.5～0.8小时即可达血药浓度峰值，在给药后第3-4天血浆浓度达到稳态。匹伐他汀吸收率80%，绝对生物利用度大于60%，半衰期为11小时。其在肝脏中的浓度最高，其次是肾、心脏组织，在血液、骨骼肌和大脑中浓度相对较低。匹伐他汀不通过CYP3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，因而该药基本不受通过这两种途径代谢的药物的影响。肝脏摄取匹伐他汀时，90%以上是经过有机阴离子转运多肽2(Organ anion Transport Polypeptides2，OATP2)进行的，其在体内代谢很少，大部分通过粪便排出体外。匹伐他汀具有高效降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C的效应，被称为“超级他汀”，用于原发性高胆固醇血症或以胆固醇升高为主（包括LDL－C、载脂蛋白B和TG升高）的混合性血脂异常患者的治疗，也可用于升高HDL-C。

替米沙坦（Telmisartan/Micardis），化学名称：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基）联苯基-羧酸，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂（ARB），与血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型呈高亲和性结合；其与AT1受体的亲合力最高，降压效果好，且持续时间长，可有效控制血压长达24h，降压平稳，谷峰比值高，可降低血压的晨峰，减少心血管事件，副作用少且耐受性好。另外它可激活过氧化物增殖体活化受体(PPARγ)，对糖、脂代谢产生有利作用。

替米沙坦口服给药后，被迅速吸收Tmax0.5-1h，绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积（AUC0→∞）减少6%（40mg剂量）到19%（160mg剂量）。空腹和饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似，AUC的轻度降低不会引起疗效降低。剂量和血浆水平无线性关系，在40mg以上剂量时出现C max与AUC轻度的不成比例增高。性别不同，血浆浓度不同，女性与男性相比C max与AUC分别高出近2～3倍。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（>99.5%），主要是白蛋白与α-1酸糖蛋白。其经有机阴离子转运多肽OATP1转运至肝脏，不通过细胞色素P450代谢。

据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4%；且随着人们生活水平的提高，高脂血症发病率也逐年上升，并且有年轻化的趋势。

高血压与高血脂是动脉粥样硬化斑块形成的高危因素，而动脉粥样硬化又是心脑血管疾病发生的高危因素之一。目前，心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，严重威胁着人民的身体健康。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。因此，人们对抗高血压或抗高脂血症药物市场倍加关注。

影响血压升高的因素很多，其中血管的外周阻力、动脉壁弹性、血液粘度是形成高血压的重要因素，而这三种因素与高脂血症有直接关系。高血压患者通常伴有血脂异常，高脂血症还能降低抗高血压药物的敏感性，增加临床降压治疗的难度；血脂异常又易导致高血压。

由于高血压与高血脂具有一定的相关性，高血压患者通常伴有血脂异常，血脂异常又易导致高血压。高血压病合并血脂异常以高脂血症（大于200mg/dl）类型者约1/3以上，虽然高血压病和高胆固醇血症二者的性质不同但都可以引起大中型动脉发生粥样硬化斑块，导致斑块增长或者破裂出血阻塞血管，出现心血管严重并发症。两者合并存在加速了粥样斑块的发生、发展，引发严重的心血管事件。所以高血压合并高脂血症患者的治疗必须联合降压与降脂治疗，达到靶目标，以显著减少动脉粥样硬化冠心病的发生发展，降低心血管事件，保障人民健康。

基于以上研究现状，单独的服用降压药不能降血脂，而单独的降血脂不能降血压，为了弥补上述不足，发明人经过大量的实验，最终得到了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种由匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述组合物的应用。

本发明提供的一种含匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物，其含有匹伐他汀或其盐和替米沙坦或其盐。

具体地，本发明提供的药物组合物，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-6:5-100。

优选地，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:5-80。

进一步优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:20-80。

更进一步优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:40-80。

最优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为2-4:40-80

上述药物组合物中:

所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等；

所述匹伐他汀盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钙盐、钠盐、镁盐、铵盐，即匹伐他汀钙、匹伐他汀钠、匹伐他汀镁、匹伐他汀铵盐，进一步优选为钙盐；

所述替米沙坦盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钠盐、钾盐、铵盐，即替米沙坦钠、替米沙坦钾、替米沙坦铵盐，进一步优选为钠盐、钾盐；

本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载体组成。

其中:

所述制剂为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片或软胶囊等常见剂型；

所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由碱性稳定剂和选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。

所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维素（MCC）、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠，优选硬脂酸镁或滑石粉；

所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素（HPMC）或聚维酮；

所述助溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、葡甲胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优选氢氧化钠或葡甲胺；

所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素或固态聚乙二醇；

所述润湿剂选自水、乙醇、甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；

所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油或调和油等；

所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等，优选十二烷基硫酸钠、吐温80；

所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠；

所述稳定剂选自碱性稳定剂，所述碱性稳定剂碳酸氢钠、氧化镁、磷酸氢钠、磷酸氢钙、磷酸氢二甲或硅酸铝镁，优选碳酸氢钠、磷酸氢钙、硅酸铝镁。

本发明中所涉及的百分号“%”，若未特别说明，是指重量百分比。

本发明提供的含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物具有以下优点：

1、本发明提供的组合物选用匹伐他汀和替米沙坦，不仅具有更高效的降脂、降压或降脂降压的协同作用，而且生物利用度高，半衰期长，能有效的降低血浆胆固醇含量和血压的晨峰值；最主要的是匹伐他汀经有机阴离子转运多肽OATP2转运入肝，不通过CYP3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，大部分经粪便排出，药物相互作用潜力低，安全性好；且替米沙坦经有机阴离子转运多肽OATP1转运入肝，不通过细胞色素P450代谢。因此，匹伐他汀和替米沙坦没有共同的有机阴离子转运多肽和代谢酶，药物相互作用少，副反应发生率低，不会产生竞争性结合代谢酶作用、使血药浓度急剧升高、产生副反应。

2、替米沙坦与匹伐他汀钙联合应用除了在降压和降脂的效果上具有协同效果，同时还在肾脏保护及心血管保护方面具有明显的协同增效作用:可有效的降低血糖、降低尿蛋白，保护肾脏；同时还具有减少心肌纤维化、保护内皮细胞及抗氧化作用，也可保护心脏，减少动脉粥样硬化时间发生率和减缓动脉粥样硬化进程，从而减少心血管事件的发生，使患者从心、肾两方面获益。

3、本发明复方制剂选用的匹伐他汀和替米沙坦联用后，可降低匹伐他汀或替米沙坦单药使用时产生的不良反应，如：心血管系统、代谢/内分泌系统、呼吸系统、肌肉骨骼系统、泌尿生殖系统、神经系统、肝脏、胃肠道、血液系统、皮肤反应等不良反应发生率降低。

4、本发明提供的复方制剂的制备方法简单，生产成本低，且制备出的复方制剂性质稳定，便于储存。本发明根据人体夜间胆固醇合成增加和早晨血压升高的生理特性，制备出的复方制剂用于晚上入睡前服用，一天一次，能有效的降低血胆固醇浓度和控制血压的晨峰值，提高患者依从性，降低心血管事件的发生率。

5、药效学研究结果显示，组合物中含匹伐他汀小于1份或替米沙坦小于5份时，降压、降脂效果达标率较低；不良反应观察结果显示，组合物中含匹伐他汀大于4份或替米沙坦大于80份时，有不良反应发生。而且组合物中药物用量太大，会导致单位剂量增加，不便于制剂研究及患者服用。

6、与现有两种药物合用比较：

目前降压/降脂联用药物已上市的仅有多达一，它是由钙离子拮抗剂氨氯地平和阿托伐他汀组方而成；CN201010596851.9中公布了替米沙坦和阿托伐他汀的组方；WO04/062729和WO06/040085中公布了将替米沙坦与辛伐他汀组成复方可有效起到降压和降脂的作用，本专利通过药效对比试验（见实施例4）发现，本发明在协同降压和降脂方面明显优于氨氯地平/阿托伐他汀钙、替米沙坦/阿托伐他汀、替米沙坦/辛伐他汀。

7、与现有三种药物组成的复方比较：

1）中国发明专利2008101142235公开了“含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀和叶酸的组合物及用途”，尽管所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂提及到替米沙坦、他汀提及到匹伐他汀，但并没有做替米沙坦/匹伐他汀钙及替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸3药联用的实验证实其效果，因此，本专利设计了对比实验，即实验例5，对替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸3药与替米沙坦/匹伐他汀钙2药的药效及毒性进行比较，结果显示增加了叶酸，降压及降脂效果并没有显著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀钙组合物中没有必要添加叶酸。本发明与中国专利2008101142235公开的组方比较，优势在于：用更少的药味达到了相同的治疗效果，而且减小了毒性。

2）中国发明专利2008101139181公开了“血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类降脂药和烟酸的药物组合物以及用途”，尽管所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂提及到替米沙坦、他汀类降脂药提及到匹伐他汀，但并没有做替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸3药联用的实验证实其效果，因此，本专利设计了对比实验，即实验例5，对替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸3药与替米沙坦/匹伐他汀钙2药的药效及毒性进行比较，结果显示增加了烟酸，降压及降脂效果并没有显著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀钙组合物中没有必要添加烟酸。本发明与中国专利2008101139181公开的组方比较，优势在于：用更少的药味达到了相同的治疗效果，而且减小了毒性。

8、综上所述，“匹伐他汀＋替米沙坦”复方组合物既可实现“降压＋调脂”双重功效，又可使患者从心、肾两方面获益，对提高心血管疾病患者治疗达标率、减少心血管事件发生意义重大。该复方不仅适用于高血压合并血脂异常的患者，也适用于胆固醇或LDL-C处于正常水平的中高危高血压患者。

附图说明

图1：实施例1中1-1的溶出度曲线。

图2：实施例4中4-2的溶出度曲线。

图3：实施例5中5-8的溶出度曲线。

图4：实施例6中6-3的溶出度曲线。

图5：实施例8中8-4的溶出度曲线。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实验例1：降压和降脂实验

1、实验动物:

自发性高血压大鼠（SHR），SPF级饲养，雄性，周龄11周。

WHY大鼠，SPF级，雄性，周龄8周。

2、实验分组

取WHY雄性大鼠10只为溶媒对照组，SHR雄性大鼠90只按血压随机分为9组，具体分组及给药剂量见表1：

表1：分组、动物性别、数量及给药剂量

组别	性别	数量	剂量（mg/kg）
				溶媒对照组	雄性	10	等体积溶媒
模型对照组	雄性	10	等体积溶媒
				0组（替米沙坦/匹伐他汀钙）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
1组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀钙盐）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
				2组（替米沙坦钾盐/匹伐他汀钙盐）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
3组（替米沙坦叔丁铵盐/匹伐他汀钙盐）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
				4组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀钠盐）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
5组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀镁盐）	雄性	10	3.6mg/kg+0.18mg/kg
				6组（替米沙坦）	雄性	10	3.6mg/kg
7组（匹伐他汀钙）	雄性	10	0.18mg/kg

注：剂量均以替米沙坦或匹伐他汀钙计。

3、实验方法

适应性饲养7d后，测SHR的收缩压，禁食不禁水12h，于次日晨眼内眦采血0.6mL左右，制备血清，测定各大鼠的TC、TG、HDL-C、LDL-C、以观察其血脂基础值，然后按TC水平从低到高排列，查随机数字表，WHY大鼠作为溶媒对照组，实验全程喂饲基础饲料。其余SHR大鼠喂饲高脂饲料6周，10%水合氯醛麻醉大鼠后眼眶取血，检测TC，与造模前TC比较有统计学意义，说明造模成功。

造模成功后，开始给药，药物强制经口灌胃给药，溶媒对照组和模型对照组灌胃等量5%羟乙基纤维素混悬液，其余各组按照分组给药，给药体积2ml/kg，每天上午给药1次，每周给药7天，连续8周。

4、检测指标

4.1SHR血压的测定：用智能无创血压仪在实验0天和灌胃给药8周后测量清醒状态下SHR尾动脉收缩压，取3次测量值的均值。

4.2TC、TG、HDL-C、LDL-C检测：灌胃给药8周后10%水合氯醛麻醉大鼠后眼眶取血，EDTA-2K抗凝管和促凝管收集血液，3000r/m离心10min，用血生化分析仪检测TC、TG、HDL-C、LDL-C。

5、统计方法：采用SPSS16.0软件对实验数据进行单因素方差分析，各项数据均以表示。

6、结果：

6.1降血压效果：见表2

表2：实验8周后各组大鼠血压的比较(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	收缩压（mmHg）
			溶媒对照组	等体积溶媒	103.36±8.17

模型对照组	等体积溶媒	179.65±13.83&&
			0组（替米沙坦/匹伐他汀钙）	3.6+0.18	115.45±14.49**
1组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀钙盐）	3.6+0.18	123.39±11.13**#
			2组（替米沙坦钾盐/匹伐他汀钙盐）	3.6+0.18	118.77±17.48**#
3组（替米沙坦叔丁铵盐/匹伐他汀钙盐）	3.6+0.18	124.39±12.34**#
			4组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀钠盐）	3.6+0.18	121.83±15.90**#
5组（替米沙坦钠盐/匹伐他汀镁盐）	3.6+0.18	123.67±10.45**#
			6组（替米沙坦）	3.6	136.29±11.36**
7组（匹伐他汀钙）	0.18	173.78±16.78

注：与溶媒对照组相比，^&&P<0.01；与模型对照组相比，^**P<0.01；与6组相比，^#P<0.05。

表2结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的血压显著增加（P<0.01）；

与模型对照组相比，0-5组血压显著降低（P<0.01）；

与6组相比，0-5组血压明显降低（P<0.05），不同盐组成的复方降压效果没有显著性差异（P>0.05），其中以替米沙坦钾/匹伐他汀钙、替米沙坦/匹伐他汀钙效果较优。

7.2降血脂效果：见表3

表3：实验8周后各组大鼠各项血脂指标的比较(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	TC	TG	LDL-C	HDL-C
						溶媒对照组	等体积溶媒	1.89±0.28	0.82±0.17	1.42±0.29	1.14±0.16
模型对照组	等体积溶媒	4.79±0.41**	1.95±0.19**	3.68±0.47**	0.69±0.13**
						0组	3.6+0.18	2.35±0.68##&	1.31±0.28##&&	1.81±0.59##&&	1.08±0.11##&&
1组	3.6+0.18	2.7±0.71##&	1.36±0.20##&&	1.96±0.61##&&	1.05±0.12##&&
						2组	3.6+0.18	2.08±0.69##&&	1.41±0.17##&&	2.13±0.58##&	1.02±0.09##&&
3组	3.6+0.18	2.26±0.66##&&	1.45±0.21##&	2.18±0.79##&	0.99±0.14##&
						4组	3.6+0.18	2.18±0.63##&&	1.37±0.24##&	1.73±0.52##&&	1.13±0.15##&&
5组	3.6+0.18	2.41±0.59##&	1.29±0.18##&&	2.01±0.71##&&	1.06±0.10##&&
						6组	3.6	4.58±0.53	1.89±0.19	3.49±0.48	0.74±012
7组	0.18	3.22±0.69##	1.65±0.19##	2.88±0.63##	0.85±0.09##

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^##P<0.01；与7组相比，&P<0.05，&&P<0.01。

表3结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组大鼠的TC、TG、LDL-C显著增加（P<0.01），HDL-C显著降低（P<0.01）；

与模型对照组相比，0-5组大鼠的TC、TG、LDL-C显著降低（P<0.01），HDL-C显著增加（P<0.01）；

与7组相比，0-5组大鼠的TC、TG、LDL-C明显降低（P<0.05），HDL-C显著增加（P<0.05），且不同盐组成的复方降脂效果没有显著性差异（P>0.05）。

8、结论：以上实验结果表明，替米沙坦与匹伐他汀合用可显著降压和降血脂，效果优于单独使用替米沙坦或匹伐他汀；替米沙坦与匹伐他汀用其药学上可接受的盐进行组方，均能达到相当的降压和降脂效果。

实验例2：替米沙坦与匹伐他汀钙合用的剂量范围优选实验

以替米沙坦和匹伐他汀钙为例，对其剂量配比进行实验，实验方法及结果如下：

1、实验动物：同实验例1。

2、实验分组

取健康WKY大鼠10只为溶媒对照组，SHR大鼠110只，按血压随机分为11组，其中1-10组为替米沙坦与匹伐他汀钙按照不同配比组成，具体分组见表4：

表4：分组、动物性别、数量及给药剂量

注：人用剂量依据大鼠剂量通过体表面积进行折算

3、实验方法：同实验例1。

4、检测指标：同实验例1。

5、统计方法：同实验例1。

6、结果：

6.1降血压效果：见表5

表5：实验8周后各组大鼠血压比较(n=10)

组别	性别	数量	剂量（mg/kg）	收缩压(mmHg)
					溶媒对照组	雄性	10	等体积溶媒	118.75±8.32
模型对照组	雄性	10	等体积溶媒	170.92±11.63**
					1组	雄性	10	3.6+0.01	138.39±10.87##
2组	雄性	10	3.6+0.09	126.56±12.15##&
					3组	雄性	10	3.6+0.18	123.31±11.68##&△△

4组	雄性	10	3.6+0.36	121.98±13.72##&△△
					5组	雄性	10	3.6+0.54	119.48±14.39##&△△
6组	雄性	10	0.1+0.18	162.36±15.92
					7组	雄性	10	0.45+0.18	145.79±13.57##
8组	雄性	10	1.8+0.18	127.34±12.28##△△
					9组	雄性	10	7.2+0.18	118.76±10.49##△△
10组	雄性	10	9+0.18	116.26±12.35##△△

注：与溶媒对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与模型对照组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与1组比较，^&P<0.05；与7组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。

表5结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的血压显著增加（P<0.01），说明造模成功。

与模型对照组相比，3-5组和7-10组血压显著降低（P<0.01），6组血压降低不明显；

与7组相比，3-5组和8-10组血压显著降低（P<0.01）。

小结：实验结果表明当替米沙坦用量小于5mg时，降压作用较差；替米沙坦用量在5-100mg均有较好的降压作用，而在20-100mg时降压作用更为明显。10组即替米沙坦用量在100mg时，观察到腹泻、食欲减退、乏力等不良反应症状。

综上，替米沙坦与匹伐他汀钙的组合物中，替米沙坦的用量小于5mg时，降压作用不明显，5-100mg均有较好的降压作用，而在20-100mg时降压作用更为明显，大于80mg时出现毒副反应。

因此，替米沙坦与匹伐他汀钙的组合物中，替米沙坦的用量为5-100mg，优选为5-80mg，更进一步的优选为20-80mg，最优选为40-80mg。

6.2降血脂效果：结果见表6

表6：实验8周后各组大鼠各项血脂指标的比较(n=10)

注：与溶媒对照组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。

表6结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组大鼠的TC、TG、LDL-C显著增加（P<0.01），HDL-C显著降低（P<0.01），说明造模成功。

与模型对照组相比，2-5组大鼠的TC、TG、LDL-C显著降低（P<0.01），HDL-C显著增加（P<0.01），1组的血脂水平却没有显著差异。说明当匹伐他汀用量小于1mg时，降脂作用较差；匹伐他汀用量在1-6mg均有较好的降脂作用。5组即匹伐他汀用量在6mg时，观察到呕吐、腹泻、食欲减退、乏力等不良反应症状。

实验结果显示，替米沙坦与匹伐他汀钙的组合物中，匹伐他汀钙的用量小于1mg时，降脂作用不明显，1-6mg均有较好的降脂作用，但6mg时开始出现毒副反应。

因此，替米沙坦与匹伐他汀的组合物中，匹伐他汀的用量为1-6mg，优选为1-4mg。

同时，对替米沙坦或其盐和匹伐他汀或其盐的其他配伍进行实验，结果与替米沙坦和匹伐他汀钙的结果相同。

8、结论：以上实验结果表明，由替米沙坦与匹伐他汀组成的药物组合物中，组合物中含匹伐他汀或其盐小于1mg或替米沙坦或其盐小于5mg时，降压、降脂效果达标率较低；不良反应观察结果显示，组合物中含匹伐他汀钙大于4mg、替米沙坦大于80mg时，发生不良反应。

因此，本发明提供的组合物，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-6:5-100，优选为1-4:5-80，进一步优选为1-4:20-80，更进一步优选为1-4:40-80，更优选为2-4:40-80。

实验例3：对心血管系统及肾脏的协同保护作用研究

以替米沙坦与匹伐他汀钙为例进行了对心血管作用的效果实验，实验方法及结果如下：

1、实验动物：同实验例1；

2、实验分组及方法：

实验分组：

取健康WKY雄性大鼠10只为溶媒对照组，SHR雄性大鼠40只，按血压随机分为4组，具体分组见表7：

表7：分组、动物性别、数量及给药剂量

分组	性别	数量	剂量（mg/kg）
				溶媒对照组	雄性	10	-

模型对照组	雄性	10	-
				替米沙坦组	雄性	10	3.6
匹伐他汀钙组	雄性	10	0.18
				替米沙坦+匹伐他汀钙组	雄性	10	3.6+0.18

实验方法：同实验例1。

3、观察指标

3.1血压：给药前及给药8周各测定一次血压，观察用药对自发性高血压伴高血脂大鼠血压的影响。

3.2血糖及血脂：给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。

3.3内皮细胞及抗氧化功能：同上取血，血清一氧化氮（NO），内皮素-1（ET-1），超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)水平生化法测定。

3.4心肾功能:

心肌羟脯氨酸测定：取左心室游离壁心肌组织，制备成10%的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量=羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。

心肌胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA)分析：取部分左室心肌组织固定，组织切片行Masson染色,采用Motic6.0数码图象分析系统分析CVF，每个标本选取3张切片，每切片观察5个视野，最后计算平均值。CVF=胶原面积/总面积，PVCA=小动脉管腔周围胶原面积/动脉管腔面。

尿蛋白含量：收集24h尿液，采用磺基水杨酸法测定24h尿蛋白含量。

24hα1-微球蛋白：收集24h尿液，称量尿液总量后2200g离心力离心15min，取上清液4ml，置-30℃冰箱保存，待测α1-微球蛋白(α1-MG)。

肾内小动脉观察：经腹主动脉插管，0.lmg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10%的甲醛溶液在10-12kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4%甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50-100μm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。

3.5动脉粥样硬化斑块面积:采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。

4、统计方法：计量资料用表示，数据统计学处理采用SPSS16.0统计软件包，两组间比较采用t检验。

5、实验结果

5.1对高血压伴血脂异常大鼠血压的影响：结果见表8

表8：对高血压伴血脂异常大鼠收缩压(mmHg)的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	给药前	8周
				溶媒对照组	-	115.27±9.34	120.51±13.53
模型对照组	-	185.36±12.49	191.78±16.67**
				替米沙坦组	3.6	175.54±14.12	136.91±12.84##
匹伐他汀钙组	0.18	181.49±11.56	176.62±13.27
				替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	172.95±13.82	109.26±10.79##&&

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&&P<0.01。

表8结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的收缩压持续显著升高(P<0.0l)；

与模型对照组相比，替米沙坦单方组，替米沙坦+匹伐他汀钙收缩压均可有效下降(P<0.01)；

与替米沙坦组相比，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组降压作用较单方组作用更为明显(P<0.01)。

4.2对高血压伴血脂异常大鼠对血糖及血脂的影响：结果见表9

表9：对高血压伴血脂异常大鼠血糖及血脂的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	GLU（mmol/L）	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）
					溶媒对照组	-	5.16±1.70	1.86±0.39	0.82±0.17
模型对照组	-	8.55±1.76**	4.92±0.58**	1.96±0.23**
					替米沙坦组	3.6	7.62±1.87	4.62±0.67	1.92±0.19
匹伐他汀钙组	0.18	6.84±1.73#	3.67±0.53##	1.65±0.22##
					替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	5.23±1.62##&&	2.23±0.73##&&	1.19±0.26##&&

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^##P<0.01；与匹伐他汀钙组相比，^&&P<0.01。

表9结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组大鼠的血糖及血脂均明显升高(P<0.01)；

给药后，与模型对照组比较，匹伐他汀钙单方组、替米沙坦+匹伐他汀钙复方组血糖及血脂水平均显著降低(P<0.01)；

替米沙坦+匹伐他汀钙复方组降糖降脂作用较单方组作用效果显著(P<0.01)。

4.3对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能影响：结果见表10

表10：对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响(n=10)

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&P<0.01，与匹伐他汀钙组相比，^△P<0.01。

表10结果显示：

与溶媒对照组大鼠比较，模型对照组大鼠的ET-1及MDA水平明显升高，NO及SOD水平则明显降低(P<0.01)；

给药后，与模型组比较，替米沙坦单方组、匹伐他汀钙单方组、替米沙坦+匹伐他汀钙复方组保护内皮细胞及抗氧化功能的相关指标水平均可有效调整(P<0.05或P<0.01)；

分别与单方比较，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组保护内皮细胞及抗氧化作用更为显著(P<0.01)。

4.4对高血压伴血脂异常大鼠心功能的影响：结果见表11

表11：对高血压伴血脂异常大鼠心功能的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	胶原蛋白（mg/g）	CVF（%）	PVCA（%）
					溶媒对照组	-	2.56±0.25	2.12±0.49	1.28±0.31
模型对照组	-	6.31±1.07**	5.48±0.97**	4.96±0.49**
					替米沙坦组	3.6	5.02±0.61##	3.58±0.62##	3.34±0.52##
匹伐他汀钙组	0.18	5.45±0.63#	4.06±0.84##	3.22±0.54##
					替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	3.20±0.58##&&△△	2.65±0.58##&&△△	2.53±0.47##&&△△

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&&P<0.01，与匹伐他汀钙组相比，^△△P<0.01。

表11结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组大鼠心肌间质纤维化指标CVF、心肌血管周围纤维化指标PVCA均显著增加，CVF与PVCA同步升高，表明模型建立成功。

与模型对照组比较，替米沙坦单方组、匹伐他汀钙单方组及替米沙坦+匹伐他汀钙复方组大鼠心肌胶原蛋白，CVF，PVCA均显著降低(P<0.05或P<0.01)；

分别与单方比较，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组大鼠心肌胶原蛋白，CVF，PVCA进一步降低，与单方组比较有显著性差异(P<0.01)。

4.5对高血压伴血脂异常大鼠肾功能及肾小动脉的影响：

4.5.1：对肾动脉的影响：结果见表12

表12：对高血压伴血脂异常大鼠肾功能的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	尿蛋白（mg/24h）	Ccr（ml/min）	24hα1-微球蛋白
					溶媒对照组	-	13.59±10.21	0.49±0.18	23.45±6.13
模型对照组	-	86.57±29.36**	0.12±0.04**	89.78±14.94**
					替米沙坦组	3.6	51.34±23.59##	0.25±0.13##	62.34±9.16##
匹伐他汀钙组	0.18	49.32±22.47##	0.32±0.09##	63.46±9.53##
					替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	28.23±10.63##&&△△	0.45±0.06##&&△△	36.82±9.25##&&△△

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&&P<0.05，与匹伐他汀钙组相比，^△△P<0.05。

表12结果显示：

与溶媒对照组相比，模型组尿蛋白含量及24hα₁-微球蛋白均明显升高，清除率明显下降(P<0.01)；

给药后，替米沙坦单方组，匹伐他汀钙单方组，替米沙坦+匹伐他汀钙肾功能均可有效得以调节(P<0.01)；

分别与单方比较，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组作用作用更为显著(P<0.01)。

4.5.2：对肾内小动脉的影响：结果见表13

表13：对高血压伴血脂异常大鼠肾内小动脉的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	壁厚（μm）	内径（μm）
				溶媒对照组	-	4.48±1.31	61.13±9.42
模型对照组	-	14.82±2.89**	40.86±8.35**
				替米沙坦组	3.6	10.67±2.07##	48.79±7.63#
匹伐他汀钙组	0.18	9.89±2.34##	49.37±7.84#
				替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	5.60±1.42##&&△△	60.28±8.16##&&△△

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&&P<0.01，与匹伐他汀钙组相比，^△△P<0.01。

表13结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组动物肾小动脉病变主要表现为壁厚增加，内径减小。

给药后，替米沙坦单方组，匹伐他汀钙单方组，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组大鼠肾小动脉壁厚降低、内径增加(P<0.05或P<0.01)；

分别与单方相比，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组大鼠肾小动脉壁厚进一步降低、内径进一步增加，与各单方组比较有显著性差异(P<0.01)。

4.6对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响：结果见表14

表14：对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	主动脉壁斑块面积（%）
			溶媒对照组	-	0
模型对照组	-	13.52±2.89**
			替米沙坦组	3.6	8.57±2.84##
匹伐他汀钙组	0.18	8.21±3.28##
			替米沙坦+匹伐他汀钙组	3.6+0.18	2.89±1.27##&&△△

注：与溶媒对照组相比，^**P<0.01；与模型对照组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与替米沙坦组相比，^&&P<0.01，与匹伐他汀钙组相比，^△△P<0.01。

表14结果显示：

模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高(P<0.01)；

给药后各给药组与模型组比较，替米沙坦单方组，匹伐他汀钙单方组，替米沙坦+匹伐他汀钙复方组均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成(P<0.01)；

替米沙坦+匹伐他汀钙复方组作用较单方组作用更为明显(P<0.01)。

小结：替米沙坦与匹伐他汀钙联合应用除了在降压和降脂的效果上具有协同效果，同时还在肾脏保护及心血管保护方面具有明显的协同增效作用：能有效的降低血糖、降低尿蛋白，保护肾脏；同时还具有减少心肌纤维化、保护内皮细胞及抗氧化作用，也可保护心脏，减少动脉粥样硬化时间发生率和减缓动脉粥样硬化进程，从而减少心血管事件的发生，使患者从心、肾两方面获益。

实验例4：与其他同类降压降脂复方组方比较

1、实验动物：同实施例1。

2、实验分组

取健康WHY雄性大鼠10只为溶媒对照组，SHR雄性大鼠50只按照血压随机分为5组，分组如表15：

表15：分组、动物数及剂量

组别	性别	数量	剂量（mg/g）
				溶媒对照组	雄性	10	等体积溶媒
模型对照组	雄性	10	等体积溶媒
				替米沙坦/阿托伐他汀钙	雄性	10	3.6+1
氨氯地平/阿托伐他汀钙	雄性	10	4+1
				替米沙坦/辛伐他汀	雄性	10	3.6+1
替米沙坦/匹伐他汀钙	雄性	10	3.6+0.18

3、实验方法：同实验例1，分组见本表4。

4、检测指标：同实验例1。

5、统计方法：同实验例1。

6、结果：

6.1对血压的影响：结果见表16

表16：实验8周后各组大鼠血压比较(n=10)

组别	性别	数量	收缩压(mmHg)
				溶媒对照组	雄性	10	112.75±8.32
模型对照组	雄性	10	169.92±9.63※※
				替米沙坦/阿托伐他汀钙组	雄性	10	132.62±9.68**
氨氯地平/阿托伐他汀钙	雄性	10	133.89±10.21**
				替米沙坦/辛伐他汀组	雄性	10	135.23±10.67**
替米沙坦/匹伐他汀钙组	雄性	10	115.45±9.78**##&&△△

注：与溶媒对照组相比，^※※P<0.01；与模型对照组比较，^**P<0.01；与替米沙坦/阿托伐他汀钙组比较，^##P<0.01；与氨氯地平/阿托伐他汀钙组比较，^&&P<0.01；与替米沙坦/辛伐他汀组比较，^△△P<0.01。

表16结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的血压显著升高（P<0.01）；

与模型对照组比较，替米沙坦/阿托伐他汀钙组、氨氯地平/阿托伐他汀钙组、替米沙坦/辛伐他汀组、替米沙坦/匹伐他汀钙组血压显著降低（P<0.01）；

与替米沙坦/阿托伐他汀钙组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组血压显著降低（P<0.01）；

与氨氯地平/阿托伐他汀钙组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组血压显著降低（P<0.01）；

与替米沙坦/辛伐他汀组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组血压显著降低（P<0.01）。

6.2对血脂的影响：结果见表17-1、17-2

表17-1：实验8周后各组大鼠各项血脂指标的比较(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）
				溶媒对照组	等体积溶媒	2.03±0.42	0.73±0.15
模型对照组	等体积溶媒	4.68±0.47**	2.09±0.21**
				替米沙坦/阿托伐他汀钙组	3.6+1	3.12±0.67##	1.58±0.16##
氨氯地平/阿托伐他汀钙组	4+1	3.22±0.59##	1.61±0.15##
				替米沙坦/辛伐他汀组	3.6+1	3.34±0.63##	1.65±0.18##
替米沙坦/匹伐他汀钙组	3.6+0.18	2.16±0.71##&&△△○○	1.28±0.21##&&△△○○

表17-2：实验8周后各组大鼠各项血脂指标的比较(n=10)

组别	剂量（mg/kg）	LDL-C（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）
				溶媒对照组	等体积溶媒	1.25±0.27	1.08±0.15

模型对照组	等体积溶媒	3.37±0.41**	0.53±0.12**
				替米沙坦/阿托伐他汀钙组	3.6+1	2.39±0.37##	0.98±0.10##
氨氯地平/阿托伐他汀钙组	4+1	2.42±0.43##	0.95±0.09##
				替米沙坦/辛伐他汀组	3.6+1	2.48±0.39##	0.93±0.12##
替米沙坦/匹伐他汀钙组	3.6+0.18	1.86±0.59##&△○	0.96±0.11##

表17-1、17-2注：与溶媒对照组比较，^**P<0.01；与模型对照组比较，^##P<0.01；与替米沙坦/阿托伐他汀钙组比较，^&P<0.05，^&&P<0.01；与氨氯地平/阿托伐他汀钙组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01；与替米沙坦/辛伐他汀组比较，^○P<0.05，^○○P<0.01。

表17-1和表17-2结果显示：

与溶媒对照组比较，模型对照组的TC、TG和LDL-C显著升高、HDL-C显著降低（P<0.01），说明造模成功；

与模型对照组比较，替米沙坦/阿托伐他汀钙组、氨氯地平/阿托伐他汀钙组、替米沙坦/辛伐他汀组、替米沙坦/匹伐他汀钙组的TC、TG和LDL-C显著降低、HDL-C显著升高（P<0.01）；

与替米沙坦/阿托伐他汀钙组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组的TC、TG和LDL-C显著降低（P<0.05或P<0.01），HDL-C有所降低，但是没有统计学意义（P>0.05）；

与氨氯地平/阿托伐他汀钙组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组的TC、TG和LDL-C显著降低（P<0.05或P<0.01），HDL-C有所升高，但是没有统计学意义（P>0.05）；

与替米沙坦/辛伐他汀组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组的TC、TG和LDL-C显著降低（P<0.05或P<0.01），HDL-C有所升高，但是没有统计学意义（P>0.05）。

同样，对替米沙坦和匹伐他汀的其他配伍盐和剂量配伍进行实验，结果与上述结果相同。

7、结论：实验结果表明，本发明提供的含替米沙坦或其盐和匹伐他汀或其盐的药物组合物在降血压和降血脂方面的效果优于替米沙坦与阿托伐他汀钙、替米沙坦/辛伐他汀、氨氯地平与阿托伐他汀钙合用。

实验例5：与其他药物联用后的效果实验

（一）降血脂和降血压效果实验：

1、实验动物：同实验例1。

2、实验分组

取健康WHY雄性大鼠10为溶媒对照组，SHR雄性大鼠40只，按血压随机分为4组，具体分组、动物数及给药剂量见表18：

表18：分组、动物性别、数量及给药剂量

组别	性别	数量	剂量（mg/kg）
				溶媒对照组	雄性	10	等体积溶媒
模型对照组	雄性	10	等体积溶媒
				替米沙坦/匹伐他汀钙组	雄性	10	3.6+0.18
替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组	雄性	10	3.6+0.18+0.08
				替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组	雄性	10	3.6+0.18+50

3、实验方法：同实验例1，给药按照本实施例的分组给药。

4、检测指标：同实验例1。

5、统计方法：同实验例1。

6、结果：

6.1：降血压效果：结果见表19

表19：实验8周后各组大鼠血压比较(x±s,n=10)

组别	性别	数量	剂量（mg/kg）	收缩压(mmHg)
					溶媒对照组	雄性	10	等体积溶媒	105.46±9.19
模型对照组	雄性	10	等体积溶媒	195.89±11.72※※
					替米沙坦/匹伐他汀钙组	雄性	10	3.6+0.18	116.59±11.46**
替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组	雄性	10	3.6+0.18+0.08	107.95±15.38**
					替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组	雄性	10	3.6+0.18+50	111.63±14.37**

注：与溶媒对照组相比，^※※P<0.01；与模型对照组比较，^**P<0.01。

表19结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的血压显著升高（P<0.01）；

与模型对照组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组、替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组和替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组血压显著降低（P<0.01）；

与替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组、替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组降压作用没有显著差异（P>0.05）。

6.2：降血脂效果：结果见表20

表20：实验8周后各组大鼠各项血脂指标的比较(x±s,n=10)

注：与溶媒对照组相比，^※※P<0.01；与模型对照组比较，^**P<0.01。

表20结果显示：

与溶媒对照组相比，模型对照组的TC、TG和LDL-C升高、HDL-C降低（P<0.01），说明造模成功；

与模型对照组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组、替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组和替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组的TC、TG和LDL-C显著降低、HDL-C显著升高（P<0.01）；

与替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸组、替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸组比较，替米沙坦/匹伐他汀钙组将TC、TG和LDL-C作用以及升高HDL-C的作用没有显著差异（P>0.05）。

（二）急性毒性试验

1、实验动物：

SD大鼠，SPF级，雄性，周龄8周。

2、实验方法

适应性饲养7d后，禁食不禁水12h，随机分为6组，药物强制经口灌胃给药，药物均用5%羟乙基纤维素配成混悬液，给药体积2ml/kg，给药1次，连续观察14天。以不引起受试动物死亡的最高剂量，记为最大耐受量（Maximal tolerance dose,MTD）。

3、结果：大鼠急性毒性试验研究结果显示，单用替米沙坦的MTD为2000mg/kg，单用匹伐他汀钙的MTD为500mg/kg，单用烟酸的MTD为3500mg/kg；替米沙坦/匹伐他汀钙两药复方组以替米沙坦计，MTD为2000mg/kg，毒性单用替米沙坦相当；替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸三药复方组以替米沙坦计，MTD下降为1500mg/kg，毒性较单用替米沙坦增加；替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸三药复方组以烟酸计，MTD下降为2000mg/kg，毒性较单用烟酸增加。

结论：替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸和替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸三药复方的降压降脂药效与替米沙坦/匹伐他汀钙两药复方组相当，但毒性却明显增大，提示，在替米沙坦/匹伐他汀钙两药复方组基础上增加烟酸或叶酸，不仅在药效上没有增强，反而增加了毒副作用。因此，替米沙坦/匹伐他汀钙优于替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸或替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸三药复方，可满足临床需求。

实施例1：替米沙坦钠和匹伐他汀钙复方片剂(100片，下表为单片计量)

1、组成：

组分	1-1	1-2	1-3	1-4
					替米沙坦钠	20mg	40mg	60mg	80mg
匹伐他汀钙	1mg	2mg	4mg	1mg
					磷酸氢钙	15.5mg	31mg	37mg	56mg
山梨醇	46.5mg	93mg	92mg	97mg

MCC	28.83mg	57.66mg	76mg	108mg
					2%HPMC溶液	适量	适量	适量	适量
CMS-Na	2.15mg	4.3mg	4.98mg	6.84mg
					硬脂酸镁	0.8mg	1.6mg	2.03mg	2.79mg

2、制备工艺：按上述处方取过80目筛的匹伐他汀钙、替米沙坦钠，等量递增方法加入磷酸氢钙、山梨醇和微晶纤维素混合均匀，以2%HPMC为粘合剂，20目湿法制粒，40℃干燥，再用20目筛整粒；再加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得复方片剂。

对复方片剂中的1-1进行溶出实验，实验结果见图1。图1结果表明：匹伐他汀和替米沙坦溶出速率相近，且能在1小时溶出达到100％，说明制剂处方选择合理，能满足临床用药需求。

实施例2：替米沙坦和匹伐他汀钙复方片剂(100片，下表为单片计量)

1、组成：

组分	2-1	2-2	2-3	2-4
					替米沙坦	20mg	40mg	60mg	80mg
氢氧化钾	1.6mg	3.2mg	4.8mg	6.4mg
					葡甲胺	6mg	12mg	18mg	24mg
匹伐他汀钙	2mg	4mg	1mg	2mg
					碳酸氢钠	17mg	34mg	54mg	58mg
山梨醇	49.5mg	89mg	92mg	108mg
					MCC	29.6mg	59.2mg	74mg	107.5mg
2%HPMC溶液	适量	适量	适量	适量
					L-HPC	3.77mg	7.24mg	9.12mg	11.58mg
硬脂酸镁	1.04mg	1.99mg	2.50mg	3.18mg

2、制备工艺：

1）替米沙坦钾盐的制备：将称量好的替米沙坦、氢氧化钾和葡甲胺溶于80-95%乙醇溶液，水浴加热得澄清溶液，干燥，将固体粉碎，过80目筛得替米沙坦钾盐粉末；

2）按等量递增方法将上述粉末与称量好的匹伐他汀钙、碳酸氢钠、山梨醇、MCC混合均匀，以2%HPMC为粘合剂，20目湿法制粒，40℃干燥，再用20目筛整粒；

3）加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例3：替米沙坦钠和匹伐他汀甲铵盐复方片剂

1、组成：

组分	规格1	规格2	规格3	规格4
					替米沙坦	20mg	40mg	60mg	80mg

氢氧化钠	2.17mg	4.35mg	6.51mg	8.70mg
					葡甲胺	6mg	12mg	18mg	24mg
匹伐他汀甲铵盐	4mg	1mg	2mg	4mg
					磷酸氢钙	37mg	15.5mg	38.6mg	62.4mg
乳糖	41.6mg	79mg	84.7mg	99.4mg
					MCC	37mg	64.6mg	80.2mg	121.5mg
5%PVP乙醇溶液	适量	适量	适量	适量
					PVPP	1.478mg	2.16mg	3.6mg	4.8mg
硬脂酸镁	1.20mg	1.74m g	2.91mg	3.88mg

2、制备工艺：同实施例2。

实施例4：复方颗粒剂、胶囊剂

1、组成：

组分	4-1	4-2	4-3	4-4
					替米沙坦钠	20mg	40mg	60mg	80mg
匹伐他汀苯乙铵盐	1mg	2mg	4mg	1mg
					磷酸氢钙	16.5mg	33mg	46.5mg	71.4mg
碳酸氢钠	14.3mg	28.6mg	42.7mg	45.8mg
					山梨醇	36.5mg	73mg	86.4mg	93mg
MCC	27mg	54mg	73.5mg	98mg
					2%HPMC溶液	适量	适量	适量	适量
CMS-Na	2.31mg	4.61mg	6.26mg	7.78mg
					滑石粉	3.53mg	7.06mg	9.58mg	11.90mg

2、制备工艺：按上述处方取过80目筛的匹伐他汀苯乙铵盐、替米沙坦钠，等量递增方法加入磷酸氢钙、碳酸氢钠、山梨醇和微晶纤维素混合均匀，以2%HPMC为粘合剂，20目湿法制粒，干燥，再用20目筛整粒，包装，得颗粒剂；或再加入滑石粉，混合均匀，装胶囊得胶囊剂。

对复方胶囊剂中的4-2进行溶出实验，实验结果见图2。图2结果表明：匹伐他汀和替米沙坦溶出速率相近，且能在1小时溶出达到100％，说明制剂处方选择合理，能满足临床用药需求。

实施例5：双层片

1、组成：

组成1：

组分	5-1	5-2	5-3	5-4
					缓释部分
替米沙坦叔丁铵盐	20mg	40mg	60mg	80mg
					MCC	24mg	48mg	72mg	96mg
乳糖	18mg	36mg	48mg	72mg

聚丙烯酸树脂	6mg	12mg	18mg	24mg
					2%HPMC	适量	适量	适量	适量
CMS-Na	1.36mg	2.72mg	4.08mg	5.44mg
					硬脂酸镁	0.55mg	1.10mg	1.65mg	2.20mg
速释部分
					匹伐他汀钙	4mg	2mg	1mg	1mg
碳酸氢钠	48mg	24mg	12mg	12mg
					磷酸氢钙	36mg	18mg	9mg	9mg
预胶化淀粉	96mg	48mg	24mg	24mg
					MCC	84mg	42mg	21mg	21mg
2%HPMC	适量	适量	适量	适量
					CMS-Na	5.36mg	2.68mg	1.34mg	1.34mg
硬脂酸镁	2.19mg	1.09mg	0.54mg	0.54mg

组成2：

组分	5-5	5-6	5-7	5-8
					缓释部分
替米沙坦钠	20mg	40mg	60mg	80mg
					MCC	28mg	56mg	84mg	114mg
山梨醇	32mg	64mg	96mg	128mg
					聚丙烯酸树脂	10mg	20mg	30mg	40mg
5%PVP乙醇溶液	适量	适量	适量	适量
					PVPP	1.8mg	3.6mg	5.4mg	9.2mg
硬脂酸镁	0.73mg	1.46mg	2.19mg	2.92mg
					速释部分
匹伐他汀钙	4mg	2mg	1mg	1mg
					碳酸氢钠	68mg	34mg	17mg	17mg
山梨醇	86mg	43mg	21.5mg	21.5mg
					MCC	62mg	31mg	25.5mg	25.5mg
2%HPMC	适量	适量	适量	适量
					CMS-Na	4.4mg	2.2mg	1.1mg	1.1mg
硬脂酸镁	1.80mg	0.9mg	0.45mg	0.45mg

2、制备工艺：操作方法同实施例1，分别制得替米沙坦缓释片和匹伐他汀速释片，再压双层片。

对复方双层片剂中的5-8进行溶出实验，实验结果见图3。图3结果表明：匹伐他汀在1小时内溶出达到100％，达到速释效果；替米沙坦在2小时后才开始释放，达到缓释效果，可进一步的控制高血压发病临晨的峰值，满足时辰给药的需求。说明制剂处方选择合理，能满足临床用药需求。

实施例6：复方包衣片

1、组成：

组分	6-1	6-2	6-3	6-4
					替米沙坦钠	20mg	40mg	60mg	80mg
匹伐他汀钙	1mg	2mg	4mg	4mg
					磷酸氢钙	16mg	32mg	47mg	64mg
碳酸氢钠	13.5mg	27mg	39mg	54mg
					乳糖	27.5mg	55mg	73mg	110mg
MCC	36mg	72mg	94mg	144mg
					2%HPMC溶液	适量	适量	适量	适量
L-HPC	3.42mg	6.84mg	9.51mg	13.68mg
					硬脂酸镁	0.94mg	1.88mg	2.03mg	3.76mg

2、制备工艺：操作方法同实施例1和实施例5，分别得普通片芯，选用商品化包衣液（卡乐康公司生产的包衣液）进行包衣，得包衣片。

对复方片剂中的6-3进行溶出实验，实验结果见图4。图4结果表明：:匹伐他汀和替米沙坦溶出速率相近，且能在1小时溶出达到100％，说明薄膜包衣后，不影响两药的释放，制剂处方选择合理，能满足临床用药需求。

实施例7：复方咀嚼片

1、组成：

组分	7-1	7-2	7-3	7-4
					替米沙坦钠	20mg	40mg	60mg	80mg
匹伐他汀钙	1mg	2mg	4mg	1mg
					磷酸氢钙	15.5mg	31mg	37mg	56mg
木糖醇	46mg	92mg	0mg	107mg
					甘露醇	0mg	0mg	96	0mg
MCC	25mg	49mg	56mg	68mg
					糖精钠	3mg	0mg	5mg	0mg
甜菊素	0mg	4mg	0mg	7mg
					2%HPMC	适量	适量	适量	适量
CMS-Na	2.25mg	4.41mg	5.22mg	6.46mg
					硬脂酸镁	0.92mg	1.80mg	2.13mg	2.64mg
粉末香精	2mg	2.5mg	3mg	4mg

2、制备工艺：按上述处方取过80目筛的匹伐他汀钙、替米沙坦钠，等量递增方法加入各辅料混合均匀，以2%HPMC为粘合剂，20目湿法制粒，40℃干燥，再用20目筛整粒；再加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和粉末香精，混合均匀，压片，即得复方咀嚼片片剂。

实施例8：复方分散片

1、组成如下：

组分	8-1	8-2	8-3	8-4
					替米沙坦	20mg	40mg	60mg	80mg
匹伐他汀	2mg	4mg	1mg	2mg
					碳酸氢钠	16mg	32mg	54mg	68mg
乳糖	41mg	82mg	92mg	109mg
					MCC	32mg	64mg	75mg	95.5mg
5%PVP乙醇溶液	适量	适量	适量	适量
					PVPP	2.22mg	4.44mg	5.64mg	7.09mg
硬脂酸镁	0.91mg	1.81mg	2.30mg	2.90mg

2、制备工艺：按上述处方取过80目筛的匹伐他汀、替米沙坦，等量递增方法加入碳酸氢钠、乳糖、MCC、PVPP（60%内加）混合均匀，以5%PVP乙醇溶液为粘合剂，20目湿法制粒，40℃干燥，再用20目筛整粒；再加PVPP（40%外加）和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得复方分散片。

对复方片剂中的8-4进行溶出实验，实验结果见图5。图5结果表明：匹伐他汀和替米沙坦溶出速率相近，且能在1小时溶出达到100％，说明制剂处方选择合理，能满足临床用药需求。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，其由匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐按照重量比为1-4:5-80组成，所述匹伐他汀盐为钠盐、镁盐或钙盐，替米沙坦盐为钠盐、钾盐或叔丁铵盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:20-80。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:40-80。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为2-4:40-80。

5.一种制剂，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的药物组合物和药学上可接受的载体组成。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂为颗粒剂、散剂、片剂或胶囊。

7.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂为咀嚼片、口崩片、口含片或软胶囊。

8.权利要求1-4任一项所述的药物组合物或权利要求5-7任一项所述的制剂在制备治疗降血压和/或降血脂的药物中的应用，所述治疗降血压和/或降血脂的药物中匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐为唯一活性成分。