MX2009010752A - Nueva composicion farmaceutica para el tratamiento del sobrepeso, la obesidad y/o sus complicaciones metabolicas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la composición farmacéutica que contiene la combinación de un principio activo (a) que reduce la absorción intestinal de la glucosa y la gluconeogénesis hepática; otro (b) que inhibe la recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y noradrenalina; y un tercero (c), que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Donde (a) es metformina, (b) es sibutramina y (c) es una fuente de aporte de cromo. Dicha composición utilizada para el tratamiento de sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemias, dislipidemias, ateroesclerosis y síndrome metabólico, desórdenes metabólicos y sus complicaciones en mamíferos especialmente en humanos.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL SOBREPESO, LA OBESIDAD Y/O SUS COMPLICACIONES METABOLICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN I La presente invención se refiere a una novedosa i composición que se emplea en el tratamiento del sobrepeso, la obesidad y/o sus complicaciones metabólicas como son: diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemias, dislipidemias , ateroesclerosis y síndrome metabólico caracterizada por ser una combinación farmacéuticamente aceptable, estable y biodispónible de tres principios activos y excipientes para diferentes sistemas de dosificación. Esta composición farmacéutica se caracteriza por la combinación altamente novedosa de un principio activo (a) que reduce la absorción i intestinal de la glucosa y la gluconeogénesis hepática otro (b) que. inhibe la recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y noradrenalina, lo que provoca efectos sobre el centro de saciedad a nivel hipotalámico, además de un efecto termogénico, ambos responsables de la disminución del peso corporal; y el tercero (c) , que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos.

Esta novedosa invención ofrece una alternativa de tratamiento farmacológico integral del sobrepeso y la i i I obesidad mediante la sinergia no esperada de los tres principios activos que la componen y que no ocurre por la administración independiente de los mismos.

? ¡ ANTECEDENTES El sobrepeso y la obesidad plantean diversas problemáticas particulares, debido a que implican la presencia de una enfermedad crónica de origen multifactorial , que provoca la acumulación anormal o excesiva de grasa que es perjudicial para la salud. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) , en el año 2005 había en todo el I mundo aproximadamente 1600 millones de adultos (mayores de 15 años) con sobrepeso, y además, prevé que para el año 2015, ? este problema de salud llegará a afectar a aproximadamente 2300 millones de adultos con sobrepeso y más de 700 millones con obesidad de tal forma que esta enfermedad ha alcanzado proporciones pandémicas (OMS, 2006) (James, 2004) .

La obesidad es una enfermedad crónica que conlleva al deterioro de la salud y calidad de vida de la persona que la padece,! ya que suele provocar la aparición y/o complicar la evolución de otros padecimientos como la diabetes mellitus tipo II, los trastornos en el metabolismo de los lípidos, la i i hipertensión arterial, enfermedad coronaria y accidentes vasculares. Además, el sobrepeso y la obesidad implican efectos psicosociales negativos como la depresión, la ansiedad y la baja autoestima (La Jornada, 2008) . El desarrollo de este problema de salud pública es particularmente grave en países como México, que cuenta con j más de 70 millones de habitantes con problemas de sobrepeso u obesidad, cuyo sedentarismo y baja calidad en los hábitos dietéticios convierten a esta enfermedad en uno de los factores determinantes para el desarrollo de otro padecimiento considerado como la principal causa de muerte; la diabetes (El Universal, 2009) .

Entre los medicamentos aprobados para el tratamiento a largo plazo contra la obesidad (un año o más) se encuentran la sibutramina, un inhibidor de la recaptura de monoaminas de i acción centralizada; y el rimonabant, un antagonista de los receptores de endocannabinoides .

El | sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo muy i importantes para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo II que pueden ser modificables . Tanto el sobrepeso como la obesidad, a través de la disfunción adipositaria y la lipotoxjicidad, son inductores de resistencia a la insulina y con ello de diabetes mellitus tipo II y enfermedades ¡ j i cardiovasculares encaminadas al control del peso corporal (Morales Villegas, 2007) , por lo que se hace necesario establecer novedosas y más eficaces estrategias terapéuticas encaminadas al control de peso corporal que aquellas asociadas únicamente a los cambios positivos en el estilo de vida de las personas, para disminuir el riesgo de sus complicaciones. El nocivo exceso de grasa en el cuerpo está asociado con un deterioro en la utilización de glucosa a nivel periférico lo que promueve el desarrollo de múltiples trastornos metabólicos que se presentan en la evolución de la diabetes mellitus tipo II, particularmente en personas con predisposición genética. Por lo tanto, se ha establecido que una reducción del exceso de grasa mejora la calidad de vida de las personas .

De una gran cantidad de agentes farmacológicos usados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, solo la metformina en monoterapia tiene una débil actividad sobre la pérdida de peso corporal y por ello se ha considerado un fármaco para ser usado en conjunto con otros fármacos (Muñoz, 2005) . En contraste, el tratamiento combinado de una sulfonilurea con insulina es acompañado con frecuencia por una ganancia sustancial de peso, lo cual debe ser considerado en la utilización de estos fármacos (Hauner 1999) . i Lá diabetes, al igual que la obesidad, es una enfermedad crónica debida a que el páncreas no produce insulina suficiente o a que el organismo no la puede utilizar eficazmente. La insulina regula la concentración de glucosa en sangre, por lo que una diabetes no controlada conduce a una hiperglicemia . La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en el mundo hay más de 180 millones de personas con diabetes, y es probable que esta cifra aumente a más del doble en el año 2030 (OMS, 2008) .

Los padecimientos que como consecuencia de la diabetes se pueden desarrollar son: la retinopatía, debida a lesión en los pequeños vasos de la retina provocando ceguera; la neuropatía, debida al daño en la estructura de los nervios que provoca sensación de hormigueo, entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores lo que incrementa el riesgo de complicaciones infecciosas; insuficiencia renal; cardiopatía coronaria; accidente vascular cerebral; aterosclerosis sistémica; trastornos en el metabolismo de los lípidos; disfunción eréctil, entre otras.

La diabetes generalmente está relacionada a factores genéticos, sin embargo se considera que su origen es multifactorial , ya que la obesidad y la falta de ejercicio pueden '<también propiciar su desarrollo (INSP, 2008).

,! I Existen diversos fármacos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo II, entre ellos se encuentran: las i biguanidas (metformina, entre otras) , que inhiben la gluconepgénesis hepática, aumentan la glucólisis anaerobia y i disminuyen la absorción intestinal de la glucosa, sin i embargo, tienen un efecto débil en la pérdida de peso; las sulfonilureas (glimepirida, gliburida y tolazamida, entre otras) , que estimulan al páncreas para incrementar la producción de insulina; las tiazolidinedionas (rosiglitazona i y pioglitazona, entre otras) , que ayudan a los adipositos y células musculares, así como al hígado a utilizar más glucosa de la ,¡ sangre cuando la insulina está presente,- las meglitinidas (repaglinida y nateglinida, entre otras) estimulan al páncreas para incrementar la producción de insulin en respuesta al nivel de glucosa en sangre; los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa) disminuyen la absorción de carbohidratos por el tubo digestivo para reducir la concentración sérica de glucosa después de las comidas, otros fármacos (exenatida y pramlintida) disminuyen también la concentración de glucosa.

Actualmente se encuentra bien establecido que las biguanidas son fármacos que usados en forma adecuada, resultán seguros y eficaces en el tratamiento de la diabetes ? I I 'i mellitus tipo II. La metformina (figura 1), por tener dos grupos metilo (CH3) unidos a un nitrógeno (N) del núcleo biguanida, se absorbe en forma incompleta a nivel yeyunal, su biodisponibilidad es del 50% al 60% de la dosis administrada, su Cmax es de 2,0 mcg/mL y se alcanza después de 2,5 a 3,9 h (Tmax) ; no se une a proteínas séricas, su vida media de eliminación es de 1,5 a 6,2 h y se elimina por vía renal sin cambios; siendo además la mejor tolerada por los pacientes; por lo ! anterior, se le prefiere como fármaco de primera eleccióiji preventivo e hipoglucemiante en diabetes mellitus tipo II, sobrepeso u obesidad, así como en el síndrome i dismetabólico .

La metformina es un medicamento con buena tolerancia, los evéntos adversos más frecuentemente reportados son: diarrea, náusea, vómito, flatulencia, astenia, malestar abdominal, anorexia, cefalea, sabor amargo o metálico en la boca, también puede haber mala absorción de aminoácidos, vitaminá B12 y ácido fólico, sin repercusión; sin embargo, la metformina a dosis terapéuticas, no provoca accidentes hipoglucémicos . i La! Sibutramina (figura 2) tiene propiedades anorexigénicas , es útil como auxiliar en el tratamiento del I i sobrepeso y la obesidad. Se absorbe bien a través del tubo digestivo, es rápidamente biotransformada en dos metabolitos i activos, MI y M2. Las tres moléculas se unen a proteínas plasmáticas y se distribuyen ampliamente en todo el organismo atravesando la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central en donde actúan principalmente. Su Tmax es j de S=l,2 h; Ml=3,6 h y M2=3,5 h. Su Cmax es de Ml=4,0 ng/mL y M2=6,4 ng/mL. Su vida media es de Sl=l,l h; Ml= 14,0 h y M2= i 16,0 h. Su eliminación es por vía renal.

El mecanismo de acción de la sibutramina es inducir la recaptura de monoaminas a nivel cerebral (noradrenalina, serotonina (5HT) y dopamina) , siendo los metabolitos activos MI y M2 tres veces más potentes en la recaptura de noradrenalina (73%) , de 5HT (54%) , que de dopamina (16%) . La inhibición de la recaptura de monoaminas induce efectos sobre la saciedad a nivel hipotalámico, pero también existe un efecto termogénico, ambos responsables de la disminución del peso corporal.

La Sibutramina presenta interacciones farmacológicas con antidrepresivos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) , ? fármaco? de acción central que aumentan la actividad de la 5HT, fármacos que aumentan la tensión arterial o la i I frecuencia cardiaca o que inhiban la actividad de los sistemas microsomales hepáticos como el fluconazol y ¡ ? finalmente con otros medicamentos de acción central supresores del apetito.

Dentro de los eventos adversos, se encuentran: cefalea, sequedad de boca, anorexia, constipación, insomnio, náusea, sudoración, aumento de la presión arterial, taquicardia y alteraciones en el sentido del gusto.

El ¡Cromo es un elemento esencial que pertenece al grupo de los oligoelementos . Este micronutriente es' indispensable para el organismo, ya que regula el metabolismo de la glucosa y también favorece la acción de la insulina para introducir la glucosa a las células. A menudo se emplea para el control de la glucemia en pacientes diabéticos del tipo II. También j inhibe la formación de coágulos sanguíneos y por lo tanto es un elemento que colabora en la prevención de los problemas coronari ios. Interviene en la disminución del estrés oxidativo 1 en personas con diabetes mellitus tipo II. Finalmente, también regula la concentración sérica de colesterol y triglicéridos .

I A nivel terapéutico se han utilizado varias sales de cromo orgánicas, inorgánicas, en forma de complejos y derivados biológicos: picolinato, polinicotinato, J dinicotinato, aspartato, glutarato, succinato, N-acetilglutamato, citrato, cloruro, gluconato, sulfato, nitrato, . acetato, malonato, lecitinato, alfa-linoleinato, ultracromo, quelato, proteinato, proteína quelada, proteína hidrolizada, cruciferato, histidinato, bisglicinato, fumarato, malato, pidolato, succinato, Factor de Tolerancia a la Glucosa (FTG) , cromomodulina, biocromos (cromo-levadura con FTG y cromo- levadura sin FTG) , entre otras fuentes, farmacéuticamente aceptables (Conferencia Regional de American Chemical Society 2003, MICRO EDEX Health Series, 2004; liist of dietary supplement ingredients in use before october 15, 1994, FDA, NNFA; Departamento de Salud Canadiense, 2007; Ü¡S2005123620A1; US2004219124A1 ; KR2002094622A; CN2001-120401; US2000-571169; US2001- 995573 ; WO2001-US45329) .

De manera descriptiva no limitativa, citamos el polinicctinato de cromo, que forma parte de un oligopéptido denominado "sustancia de bajo peso molecular, Factor de Tolerancia a la Glucosa (GTF) " , esta sustancia activa a la quinasa¡ del receptor de insulina aumentando su actividad hasta siete veces. Al interactuar con metformina se presenta una sinergia en sus efectos hipoglucemiantes y en consecuencia disminuye la dosis y los eventos adversos (Abu- ? Jayyab, ! 1990) .

El polinicotinato de cromo se absorbe en un 17% siendo su biodisponibilidad superior en un 672% en relación al cromo inorgánico (IPP CROMOTEX, 2009) .

Los reportes recientes de investigación clínica recomiendan un consumo diario de 50-200 mcg de cromo como complemento nutricional (FDA 2005, MICROMEDEX 2004) .

En j el estado de la técnica se pueden encontrar composiciones que contienen: combinaciones de Sibutramina-Cromo para el tratamiento de la obesidad, MX/a/2008/015171 y US 6,426,096; Sibutramina-Metformina para la prevención y/o tratamiento de Diabetes, O/2009/085198 y EP 1752147 Al; y, Metformina-Cromo para el tratamiento de diabetes, WO/2003/090671.

Uno de los problemas farmacéuticos a resolver en las composiciones con más de un principio activo entre cuyas dosis existe un amplio diferencial, es mantener una relación que permita estar dentro de un rango de concentración seguro y eficaz. Tal es el caso particular de la combinación metformina-cromo en el tratamiento del sobrepeso, la obesidad, así como la diabetes mellitus tipo II.

Asimismo, en una formulación farmacéuticamente aceptable se debe tener especial cuidado en que las interacciones fisicoquímicas y/o farmacológicas de los principios activos y i excipientes que la componen no generen un efecto negativo, así como también, que las dosis que se administran sean homogéneas no importando el diferencial de masa que se i presente entre los principios activos que se integran al sistema de dosificación.

Existen diversos estudios de las combinaciones sibutramina-metformina, sibutramina-cromo y metformina-cromo en los que se determinan sus efectos en pacientes con diabetes y obesidad. En ratas, se ha visto que el uso de metformina disminuye la concentración de glucosa y cromo en sangre sin alterar los niveles de insulina, por lo que se ha sugerido que el cromo tiene un papel importante en el mecanismo de acción de metformina específicamente en el tratamiento de pacientes diabéticos (Abu-Jayyab 1990) .

En ¡estudios de comparación entre sibutramina, orlistat y metformina sobre el riesgo de contraer diabetes en mujeres obesas, se confirmó que los 3 son medicamentos efectivos y seguros que reducen el riesgo cardiovascular y disminuyen el riesgo de diabetes mellitus tipo II. Los resultados demostraron que 10 mg de sibutramina son más efectivos que 120 mg jde orlistat y 850 mg de metformina en términos de reducción de peso (Gokcel et al., 2002) .

OBJETO DE LA INVENCIÓN El ¡ objeto de la invención es una composición i farmacéutica caracterizada por contener los principios activos: (a) que reduce la absorción intestinal de la glucosa y la gluconeogénesis hepática; (b) que inhibe la recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y noradrenalina, lo que provoca efectos sobre el centro de saciedad a nivel hipotalámico, además de un efecto termogénico, ambos responsables de la disminución del peso corporal; y (c) , que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos. De manera no limitativa (a) es una biguanida que es metformina, (b) es un supresor de la recaptura de monoaminas que es sibutraminá y (c) un oligoelemento esencial que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos que se encuentran como sales de cromo orgánicas, inorgánicas, en forma de complejos y derivados biológicos: picolinato, polinicotinato, dinicotinato, aspartato, glutarato, succinato, N-acetilglutamato, citrato, cloruro, gluconato, sulfato, nitrato, acetato, malonato, lecitinato, alfa-linoleiriato, ultracromo, quelato, proteinato, proteína j quelada,! proteína hidrolizada, cruciferato, histidinato, bisglicínato, fumarato, malato, pidolato, succinato, Factor de Tolerancia a la Glucosa (FTG) , cromomodulina, biocromos (cromo-levadura con FTG y cromo-levadura sin FTG) , entre otras fuentes farmacéuticamente aceptables.

Esta composición farmacéuticamente aceptable, estable y biodispónible contenida en esta invención, que se caracteriza por resolver de una manera altamente novedosa el problema de la uniformidad de dosis, la compatibilidad entre los componer-tes, la liberación adecuada de cada uno de los principios activos contenidos en el sistema farmacéutico, mejora de manera importante la aceptación y la aquiescencia terapéutica, presenta una no esperada sinergia en la terapéutica de los problemas asociados al manejo del sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus tipo II, hiperlip^idemias, dislipidemias, ateroesclerosis y síndrome metabólico, desórdenes metabólicos y sus complicaciones en I mamíferos especialmente en humanos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1. Estructura química de metformina FIGURA 2. Estructura química de sibutramina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta novedosa invención está caracterizada por contener tres principios activos: (a) que reduce la absorción intestinal de la glucosa y la gluconeogénesis hepática; (b) que inhibe la recaptura de serotonina de la familia 5HT, 'i dopaminá y noradrenalina, lo que provoca efectos sobre el centro de saciedad a nivel hipotalámico, además de un efecto termogénico, ambos responsables de la disminución del peso corporal; y (c) , que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos. De manera no limitativa (a) es una biguanida que es metformina, (b) es un supresor de la recaptura de monoaminas que es sibutramina y (c) un oligoelemento esencial que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos que se encuentran como sales de cromo orgánicas, inorgánicas, en forma de complejos y derivados biológicos: picolinato, polinicotinato, dinicotinato, aspartato, glutarato, succinato, N-acetilglutamato, citrato, cloruro, gluconato, sulfato, nitrato, acetato, malonato, lecitinato, alf -linoleinato, ultracromo, quelato, proteinato, proteína quelada, proteína hidrolizada, cruciferato, histidinato, bisglicinato, fumarato, malato, pidolato, succinato, Factor de Tolerancia a la Glucosa (FTG) , cromomodulina, biocromos (cromo-levadura con FTG y cromo- levadura sin FTG) , entre otras fuentes ? farmacéuticamente aceptables. Esta novedosa composición farmacéutica es usada en el tratamiento del sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemias, dislipidemias , ateroesclerosis y síndrome metabólico, desórdenes metabólicos y sus complicaciones en mamíferos, especial imente en humanos . Resuelve un problema técnico al proporcionar una composición farmacéuticamente aceptable, estable y biodisponible caracterizada por resolver de una manera altamente novedosa el problema de la uniformidad de dosis, mediante un proceso que mantiene una distribución del i tamaño de partícula uniforme que permite un mezclado óptimo. La reproducibilidad en la distribución del tamaño de partícula se obtiene a través de un proceso de granulación en un equipo de alto corte. La compatibilidad entre los componentes se asegura mediante la separación de fases i sólidas,j física y químicamente estables. La liberación de 'í cada uno de los principios activos contenidos en el sistema farmacéutico es adecuada ya que cada uno de ellos puede ser de liberación inmediata y/o modificada mediante un sistema matricial. Esta novedosa invención mejora de manera I importaríte la aceptación y la aquiescencia terapéutica al ! J evitar el consumo de varias dosis en un lapso menor a 24 horas; además, presenta una no esperada sinergia en la terapéutica de los problemas asociados al manejo del sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemias , dislipidemias, ateroesclerosis y síndrome metabólico, desórdenes metabólicos y sus complicaciones en mamíferos, especialmente en humanos, ya que con la adición del cromo se mejora notablemente la acción terapéutica de la metformina. La respuesta terapéutica de sibutramina al disminuijr de peso a la persona, al mismo tiempo reduce la resistencia periférica a la acción de la insulina. De esta manera, el tratamiento del paciente obeso con esta novedosa composición farmacéutica disminuye la absorción intestinal de glucosa, aumenta los efectos celulares de la insulina y disminuye la resistencia de los receptores de insulina en i tejidos ; periféricos, mientras el paciente reduce su peso corporal .

De manera descriptiva no limitativa, la presente invención consta de diversas composiciones farmacéuticas particularmente relacionadas a sistemas de dosificación orales ¡que comprenden la combinación de tres principios activos ¿i (a) que reduce la absorción intestinal de la glucosa y la glúconeogénesis hepática; (b) que inhibe la recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y noradrenalina, lo que provoca efectos sobre el centro de saciedad a nivel hipotalámico, además de un efecto termogénico, ambos responsables de la disminución del peso corporal; y (c) , que potenciáliza la acción de la insulina en tejidos periféricos. De maneta descriptiva no limitativa: (a) es una biguanida que es metformina, (b) es un supresor de la recaptura de monoaminas que es sibutramina y (c) un oligoelemento esencial que potenciáliza la acción de la insulina en tejidos periféricos que se encuentran como sales de cromo orgánicas, inorgánicas, en forma de complejos y derivados biológicos: picolinato, polinicotinato, dinicotinato, aspartato, glutarato, succinato, N-acetilglutamato, citrato, cloruro, gluconato, sulfato, nitrato, acetato, malonato, lecitinato, alfa-liríoleinato, ultracromo, quelato, proteinato, proteína quelada,¡ proteína hidrolizada, cruciferato, histidinato, bisglicijnato, fumarato, malato, pidolato, succinato, Factor de Tolerancia a la Glucosa (FTG) , cromomodulina, biocromos (cromo-levadura con FTG y cromo-levadura sin FTG) , entre otras fuentes f rmacéuticamente aceptables. Los principios activos pueden ser liberados en el organismo biológico en forma inmediata y/o mediante la liberación controlada y/o modificada.

Estía novedosa composición se caracteriza por contener en concentraciones eficaces y seguras los tres principios activos, lo que facilita el tratamiento de la obesidad y sobrepeso. El mecanismo de acción y efecto terapéutico sinérgico que es característico de esta novedosa composición permite que la aplicación de la misma sea usada para el tratamiento del paciente con sobrepeso u obesidad que además cursa con diabetes mellitus tipo II manifiesta o bien, para el tratamiento del paciente con sobrepeso u obesidad que no es diabético y sin embargo, presenta resistencia periférica a la acción de la insulina.

Un , elemento que le otorga seguridad terapéutica a la combinación propuesta es la adición de Metformina, debido a que su uso no provoca accidentes, hipoglucémicos , de esta manera esta novedosa composición puede ser usada de forma segura en el tratamiento del paciente con sobrepeso u obesidad que además cursa con diabetes mellitus tipo II manifiesta o bien, para el tratamiento del paciente con sobrepeso u obesidad que no es diabético y sin embargo, presenta resistencia periférica a la acción de la insulina.

La ; tecnología incorporada en la composición de tres principios activos y excipientes en un sistema de dosificación sólida con fases física y químicamente estables, i biodisponible y aceptable farmacéuticamente para su administración en forma oral.

En ¡ seguida, se presentan a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones usadas durante el desarrollo de la invención: EJEMPLOS Ej émplo 1 : Composición de liberación inmediata en forma ? de tableta por granulación seca En un mezclador de alto corte realizar las siguientes mezclas: (1) polinicotinato de cromo con la mitad de celulosa microcristalina PH101 (2) sibutramina con la cantidad restante de celulosa microcristalina, crospovidona y croscarmelosa sódica. Colocar las mezclas 1 y 2 en un mezclador de alto corte, adicionar la metformina y mezclar a 500 rpm durante 15 minutos. Agregar lentamente la mezcla ? alcohol) etílico-agua empleando el sistema de vacio del equipo i para secar. Adicionar el fumaril estearato de sodio como lubricante, mezclando nuevamente por 3 minutos. Comprimir con punzones tipo capleta de 19 X 8 mm en una tableteadora rotativa a una presión de 12 a 15 Kp.

Ej émplo 2 : Composición de liberación inmediata en forma de tableta por granulación húmeda FASE I.

En un mezclador de alto corte, adicionar el polinicotinato de cromo y la celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos. Adicionar la sibutramina y mezclar por 2 minutos más.

Disolver la PVP K29-32 en alcohol etílico.

Adicionar al mezclador poco a poco la solución de PVP K29-32 ¡y granular con malla 12. Secar en un horno de lecho fijo por 4 horas a 50 °C. Tamizar el granulado seco por malla 16.

FASE II.

Adicionar al mezclador de alto corte la metformina clorhidrato y el almidón de maíz pregelatinizado . Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos.

Disolver la PVP K90 en alcohol etílico.

Adicionar al mezclador poco a poco la solución de PVP K90 y granular con malla 10. Secar en un horno de lecho fijo por 4 horas a 50 °C. Tamizar el granulado seco por malla 16.

FASE III En un mezclador de corazas gemelas colocar los granulados obtenidos en las fases I y II más la crospovidona . Mezclar a 50 rpm durante l minuto. Adicionar el estearato de magnesio (previamente tamizado por malla 35) y mezclar por dos minutos más .

Comprimir con punzones tipo capleta de 16 X 8 mm en una tableteadora rotativa a una presión de 12 a 15 Kp.

Ejemplo 3: Composición de liberación inmediata en forma de cápsula por granulación húmeda Polinicotinato de Cromo equivalente a 200 2,00 mg mcg de Crómo 10,0 mg Sibutramina Clorhidrato 500,00 mg Metformina Clorhidrato 2,63 mg PVP K 90 24,00 mL Alcohol Etílico 45,89 mg Celulosa Microcristalina PH101 7,89 mg Almidón de Maíz Pregelatinizado 5,26 mg Crospovidona 2.63 mg Estearato de Magnesio 0,27 mg Fumaril Estearato de Sodio 576,57 mg TOTAL FASE I.

Adicionar en un mezclador de alto corte la metformina clorhidrato y el almidón de maíz pregelatinizado. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos.

Disolver la PVP K90 en alcohol etílico.

Adicionar al mezclador poco a poco la solución de PVP K90 y granular con malla 10. Secar en un horno de lecho fijo por 4 horas a 50 °C. Tamizar el granulado seco por malla 16.

Adicionar estearato de magnesio (previamente tamizado por i malla 35) y mezclar durante 1 minuto.

FASE II Agregar en un mezclador de alto corte el polinicotinato de cromo, sibutramina clorhidrato, crospovidona y celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos.

En un mezclador de corazas gemelas colocar la mezcla obtenida, adicionar fumaril estearato de sodio y mezclar a 50 rpm durante 2 minutos .

Comprimir con punzones cóncavos de 5,0 mm en una tableteádora rotativa a una presión de 8 a 12 Kp.

FASE III.

En una encapsuladora semiautomática dosificar en cápsulas de gelatina dura del número cero, el granulado de la fase I equivalente a 500 mg de metformina clorhidrato más una tableta! (microtableta) obtenida en la fase II.

Ejemplo 4: Composición para cápsula que contiene (a) de liberación modificada y (b) y (c) de liberación inmediata FASE I.

En' un mezclador de alto corte, adicionar metformina clorhidrato y celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos .

Preparar una dispersión acuosa de los derivados del ácido metacrílico.

Granular en malla 8 la mezcla metformina-celulosa mediante adición de la dispersión anterior. Secar en lecho fluido á 50 °C hasta llegar a una humedad residual entre el 6% y 10%.

En un mezclador de corazas gemelas colocar el granulado obtenido, adicionar estearato de magnesio (previamente tamizado por malla 35) y mezclar a 50 rpm durante 2 minutos.

FA¿E II Agregar en un mezclador de alto corte el polinicotinato i de cromo, sibutramina clorhidrato, crospovidona y celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos.

En 1 un mezclador de corazas gemelas colocar la mezcla obtenida, adicionar fumaril estearato de sodio y mezclar a 50 rpm durante 2 minutos .

Comprimir con punzones cóncavos de 5,0 mm en una tableteadora rotativa a una presión de 8 a 12 Kp.

FASE III.

En una encapsuladora semiautomática dosificar en cápsulas de gelatina dura del número cero, el granulado equivalente a 500 mg de metformina clorhidrato más una tableta (microtableta) obtenida en la fase II.

Ejemplo 5: Composición para tableta que contiene (a) de liberación modificada y (b) y (c) de liberación inmediata j Polinicotinato de Cromo equivalente a ¡2,00 mg .1 200 mcg de Cromo 10,0 mg Sibutramina Clorhidrato 500 , 00 mg Metformina Clorhidrato 6,00 mg PVP K 29 - 32 250 , 00 mg Derivados del ácido metacrílico 2]4, 00 mi Alcohol Etílico 177,25 mg Celulosa Microcristalina PH101 4,50 mg Estearato de Magnesio 0,25 mg Fumaril Estearato de Sodio 950, 00 mg TOTAL FASE I.

En un mezclador de alto corte, adicionar metformina clorhidrato y celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos .

Preparar una dispersión acuosa de los derivados del ácido metacrílico.

Granular en malla 8 la mezcla metformina-celulosa mediante adición de la dispersión anterior. Secar en lecho fluido a 50 °C hasta llegar a una humedad residual entre el 6% y 10%.

En un mezclador de corazas gemelas colocar el granulado obtenido, adicionar fumaril estearato de sodio (previamente i tamizado por malla 35) y mezclar a 50 rpm durante 2 minutos. ,j I I FASE II.

En un mezclador de alto corte, adicionar el polinicotinato de cromo y la celulosa microcristalina PH101. Mezclar a 500 rpm durante 3 minutos. Adicionar la sibutramina y mezclar por 2 minutos más.

Disolver la PVP K29-32 en alcohol etílico.

Adicionar al mezclador poco a poco la solución de PVP K29-32 y granular con malla 12. Secar en un horno de lecho fijo por 4 horas a 50 °C. Tamizar el granulado seco por malla 16. ¦¦ FASE III En un mezclador de corazas gemelas colocar los granulados obtenidos en las fases I y II. Mezclar a 50 rpm durante 1 minuto. Adicionar el estearato de magnesio (previamente tamizado por malla 35) y mezclar por dos minutoS .

Comprimir con punzones tipo capleta de 19 X 7 mm en una tableteadora rotativa a una presión de 16 a 20 Kp.

A la luz de la novedosa invención descrita se obtiene una composición tal que permite las siguientes ventajas en la terapéutica del sobrepeso, la obesidad y/o sus complicaciones metabólicas como Diabetes Mellitus tipo II, hiperlipidemias , dislipidemias , ateroesclerosis y síndrome metabólico: Reducción en la absorción intestinal de la glucosa.

Disminución de la gluconeogénesis hepática. i Inhibición de la recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y noradrenalina .

Estimulación del centro de la saciedad en el hipotálamo .

Estimulación de la termogénesis .

.Potencialización de la acción de la insulina en tejidos periféricos.

Pérdida de peso corporal .

Regulación de la concentración de glucosa en sangre. Aquiescencia terapéutica al tratamiento farmacológico por parte del paciente.

No se presenta un bloqueo de los mecanismos de absorción de cada uno de los fármacos ni en sus mecanismos de acción, por el contrario, existe una inesperada y novedosa sinergia terapéutica. 1 Administración de los tres componentes activos en una forma farmacéutica para ser administrada una vez al día.

Una composición farmacéutica tal que permite la absorción independiente de los principios activos a, Un proceso de fabricación óptimo de acuerdo a las I propiedades fisicoquímicas de cada principio activo.

Una combinación de distintos mecanismos de liberación acorde a las propiedades fisicoquímicas de cada uno de los componentes activos .

? Una composición y procedimiento de fabricación que I permite obtener una adecuada uniformidad de contenido I de cada uno de los componentes activos. 'i Una composición y procedimiento de fabricación que i permite una estabilidad adecuada, disminuyendo la ¦i probabilidad de incompatibilidad fisicoquímica entre los componentes activos.

Claims (15)

1. i I REIVINDICACIONES ? Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: ¦i i l.Una composición farmacéutica caracterizada porque ? comprende la combinación de un principio activo (a) que reduce la absorción intestinal de la glucosa y la gliiconeogénesis hepática; otro (b) que inhibe la i recaptura de serotonina de la familia 5HT, dopamina y I noradrenalina; y un tercero (c) , que potencializa la acción de la insulina en tejidos periféricos en metformina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, sus derivados cristalinos y/o amorfos. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el principio activo (b) es sibutramina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Una composición de conformidad con la reivindicación l caracterizada porque el principio activo (b) es sibutramina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, sus derivados cristalinos y/o amorfos. I í Una composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el principio activo (c) es una o varias fuentes de cromo, tal como una sal orgánica, i inorgánica, un complejo y/o un derivado biológico: picolinato, polinicotinato, dinicotinato, aspartato, glutarato, succinato, N-acetilglutamato, citrato, cloruro, gluconato, sulfato, nitrato, acetato, malonato, lecitinato, alfa linoleinato, ultracromo, quelato, pr^teinato, proteína quelada, proteína hidrolizada I cruciferato, histidinato, bisglicinato, fumarato, malato, pidolato, succinato, Factor de Tolerancia a la Glucosa (FTG) , cromomodulina, biocromos (cromo- levadura con FTG y cromo-levadura sin FTG) entre otras fuentes, farmacéuticamente aceptables. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, usada en la prevención y/o el tratamiento del sobrepeso y obesidad, el tratamiento de diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemias , dislipidemias, atéroesclerosis y síndrome metabólico, desórdenes metabólicos y sus complicaciones en mamíferos especialmente en humanos. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la dosis de (a) se encuentra entre 100 mg y 2000 mg. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la dosis de (b) , comprende entre 1 mg y 30 mg. 1 La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la dosis de (c) , comprende entre 4 mcg y 3000 mcg equivalentes de cromo . Una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porquer los tres principios activos y excipientes se encuentran en un sistema de dosificación sólida para su administración en forma oral . 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 a. 12, caracterizada porque el o los excipientes comprenden diluentes, deslizantes, antiadherentes, aglutinantes, desintegrantes, teiisoactivos , lubricantes, agentes que regulan la liberación y otros como rellenadores, colorantes, saborizantes , enmascarantes del sabor y del olor, plastificantes, estabilizantes, entre otros, farmacéuticamente aceptables todos ellos conocidos en el estado de la técnica. 14. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 que puede ser formulado en un sistema de dosificación sólida que consiste en una tableta o cápsula de liberación inmediata que contiene los principios activos (a) , (b) y (c) . 15. Una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14 , que puede ser formulada en un sistema de dosificación sólida de liberación inmediata y/o modificada que consiste en una cápsula y/o matriz só'lida integrada por una o varias microtabletas, granulos, microesferas , microcápsulas, pellets, entre otros y/o la combinación de éstos, que contienen como principios activos (a) , (b) y (c) .