MX2008014921A - Derivados de piracinona sustituidos para uso como un medicamento. - Google Patents

Derivados de piracinona sustituidos para uso como un medicamento.

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Wilhelmus Helena Ignatius Maria Drinkenburg
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De La Morena Maria Lou Linares
Francisca Delgado-Jimenez
Manuel Jesus Alcazar-Vaca
Ramiro Juan Antonio Vega
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piracinona sustituidos de conformidad con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los mismos, en donde las variables se definen en la reivindicación 1, que tienen actividad antagonista selectiva del adrenoceptor a2C. Adicionalmente se refiere a su preparación, a composiciones que los comprenden y a su uso como un medicamento. Los compuestos de conformidad con la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos psicoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, condiciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adición, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual. (ver fórmula I).

Description

DERIVADOS DE PIRACINONA SUSTITUIDOS PARA USO COMO UN MEDICAMENTO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de piracinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva del adrenoceptor a2c-Algunos compuestos también muestran actividad moderada de 5-HTT. También se refiere a su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como un medicamento, especialmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores adrenérgicos forman la interfaz entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y un amplio arreglo de células meta en el cuerpo para mediar los efectos biológicos del sistema nervioso simpático. Se dividen en tres categorías principales, en, a2 y ß. Hasta ahora, se han clonado nueve subtipos de receptor adrenérgico de varias especies: a??, a B, a1D, a2?? a2B, a2c, ß?, ß2 y ß3 (Hieble, J. P.; et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3415-3444). Los ligandos a2 disponibles sólo tienen selectividad marginal del subtipo. Un factor de complicación es que los ligandos del adrenoceptor a2, que son imidazolas o imidazolinas, también se unen con afinidad de moderada a alta con los sitios de unión de imidazolina no adrenoceptores. Los tres subtipos de adrenoceptor a2 comparten muchas propiedades en común. Son receptores acoplados a la proteina G con siete dominios de transmembrana de la subfamilia de unión con amina. Los tres subtipos están acoplados el sistema de señalización Gi/o, que inhibe la actividad de la adenilato ciclasa, la apertura de los canales de Ca2+ gobernados por voltaje y la apertura de los canales de K+. Los tres receptores están codificados por distintos genes (Bylund, D. B.¡ et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 121-136 y Hieble, J. P. et al. Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados para diferentes cromosomas; en los humanos, el gen para a2A se encuentra en el cromosoma 10, el gen para a2B en el cromosoma 2 y el gen para a2c en el cromosoma 4. Los subtipos están bien conservados a través de las especies de mamíferos. Sin embargo, en ratas y ratones hay una única sustitución de aminoácido que disminuye la afinidad del adrenoceptor a2A de roedor para los antagonistas clásicos de a2, la yohimbina y la rawolscina. El consenso general es que este subtipo de adrenoceptor llamado a2D representa el homólogo del subtipo a2A humano. Los subtipos de adrenoceptores a2 se distribuyen de manera diferencial en células y tejidos, dotando claramente a los receptores con diferentes funciones fisiológicas y perfiles de actividad farmacológica. Las diferentes regiones reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras de proteína también confieren diferentes propiedades reguladoras en los tres receptores, tanto con respecto de la síntesis del receptor como de los eventos pos-traslacionales. Los receptores adrenérgicos a2 fueron caracterizados inicialmente como receptores presinápticos que servían como parte de un asa de retroalimentación negativa para regular la liberación de la norepinefrina. Pronto se demostró que los adrenoceptores a2 no se restringen a las locaciones presinápticas, sino que también tienen funciones post sinápticas. El adrenoceptor a2A es el principal receptor presináptico (autorreceptor) que regula la liberación de la norepinefrina de las neuronas simpáticas como parte del asa de retroalimentación. El adrenoceptor a2c se convirtió a la función como un regulador presináptico adicional en todos los tejidos nerviosos centrales y periféricos investigados. Sin embargo, las contribuciones relativas de los receptores a2A y a2c diferían entre los nervios centrales y periféricos, siendo el subtipo a2c más prominente en las terminales nerviosas simpáticas que en las neuronas adrenérgicas centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comput. Physiol. 2002,283, R287-R295 y Kable, J. W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.. 2000, 293, 1-7). El adrenoceptor a2c es particularmente adecuado para la liberación del neurotransmisor de control a frecuencias potenciales de acción baja. En contraste, el adrenoceptor a2A parece operar principalmente a frecuencias altas de estimulación en los nervios simpáticos y por lo tanto puede ser responsable de controlar la liberación de norepinefrina durante la máxima activación simpática (Bucheler, M. M. et al. Neuroscience 2002, 109, 819- 826). Los adrenoceptores Q2B están localizados en las células post sinápticas para mediar los efectos de las catecolaminas liberadas desde los nervios simpáticos, p. ej., la vasoconstricción. Los receptores adrenérgicos a2 no solamente inhiben la liberación de sus propios neurotransmisores, sino que también pueden regular la exocitosis de numerosos otros neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. En el cerebro, los adrenoceptores a2A y c¡2c pueden inhibir la liberación de dopamina en los ganglios básales así como la secreción de serotonina en el hipocampo o en secciones del córtex cerebral del ratón. En contraste, el efecto inhibidor de los agonistas del adrenoceptor a2 en la movilidad gastrointestinal fue mediado solamente por el subtipo a2A. Parte de las diferencias funcionales entre los receptores a2A y a2c pueden ser explicadas por sus distintos patrones de localización subcelular. Cuando se expresan en los fibroblastos de rata, los adrenoceptores a2A y a2ß se dirigen a la membrana de plasma. Con la estimulación con el agonista, sólo los adrenoceptores a2B pueden ser internados de manera reversible en los endosomas. Los adrenoceptores a2c se localizan principalmente en un compartimiento de la membrana intracelular, desde donde pueden ser desplazados a la superficie de la célula después de la exposición a la temperatura fría (ver a. o. Docherty J. R. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 361 , 1 -15). El establecimiento de ratones construidos genéticamente que carecen de los subtipos del adrenoceptor a2 o que los sobreexpresan ha proporcionado información importante para la comprensión de las funciones específicas del subtipo (MacDonald, E. et al. Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 21 1-219). El examen del fenotipo de estas razas de ratones demostró que el subtipo 02A es responsable de inhibir la liberación del neurotransmisor de los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría de los efectos centralmente mediados de los agonistas a2. El subtipo a2ß es principalmente responsable de las respuestas iniciales de hipertensión periférica evocadas por los agonistas a2 y toma parte en la hipertensión inducida por la sal (Línk et al. Science 1996, 273, 803-805 y Makaritsis, K. P. et al. Hypertension 1999, 33, 14-17). La clarificación del rol fisiológico del subtipo a2c demostró ser más difícil. A pesar de una distribución bastante amplia en el SNC, su rol no pareció crítico en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas no selectivos de a2. Se ha sugerido su participación en la hipotermia inducida por la dexmedotomidina y en la hiperlocomoción inducida por la anfetamina D (Rohrer, D. K. et al. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 1998, 38, 351 -373). Otra respuesta potencialmente importante mediada por el adrenoceptor a2c es la constricción de las arterias cutáneas, lo que conduce a una reducción del flujo sanguíneo cutáneo (Chotani, M. A. et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286, 59-67). Recientes estudios realizados n ratones doblemente bloqueados han sugerido que el adrenoceptor a2c también se expresa a nivel presináptico donde, junto con el a2A, participa activamente en el control de la liberación del neurotransmisor. Mientras que el adrenoceptor a2A es particularmente eficiente a frecuencias altas de estimulación, el adrenoceptor a2c actúa más bien a frecuencias bajas de estimulación. Además, se ha sugerido que el subtipo a2c participa en la modulación del comportamiento motor y en los procesos de la memoria (Bjorklund, M. et al. Neuroscience 1999, 88, 1 187-1 198 y Tanila, H. et al. Eur. J. Neurosci. 1999, 1 1 , 599-603). Otros efectos centrales activados por este subtipo incluyen también el reflejo de sobresalto y la respuesta de agresión al estrés y la locomoción (Sallinen, J. et al. J. Neurosci. 1998, 18, 3035-3042 y Sallinen. J. et al. Neuroscience 1998, 86, 959-965). Por último, recientemente se señala que el adrenoceptor a2C podría contribuir a una analgesia espinal mediada por el agonista de a2 y a la sinergia opioide adrenérgica (Fairbanks, C. A. et al. J. Pharm.Exp. Ther. 2002, 300, 282-290). Debido a su distribución ampliamente extendida en el sistema nervioso central, los receptores a2 afectan numerosas funciones del comportamiento. El efecto de la expresión alterada del receptor adrenérgico a2c ha sido evaluado en varios paradigmas del comportamiento diferentes (Kable J.W. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, 293 (1 ): 1-7), probando que los antagonistas adrenérgicos de a2c pueden tener valor terapéutico en el tratamiento de trastornos siquiátricos relacionados con el estrés. En cada uno de los paradigmas del comportamiento, no es claro si el subtipo a2c juega algún papel directo en la mediación del comportamiento, o si la expresión alterada del receptor a2c produce los efectos debido al metabolismo alterado o a la modulación corriente abajo de otros sistemas neurotransmisores. De manera interesante, los ratones deficientes en el receptor a2c tuvieron respuestas mejoradas de sobresalto, inhibición disminuida del prepulso y latencia acortada al ataque en el ensayo de agresión por aislamiento. Por lo tanto los fármacos que actúan a través del adrenoceptor a2c pueden tener valor terapéutico en los trastornos asociados con las respuestas mejoradas de sobresalto y el déficit de puenteo sensomotriz, tales como la esquizofrenia, el trastorno de déficit de atención, el trastorno de estrés postraumático, y el retiro de fármacos. Además del subtipo a2c, el adrenoceptor a2A tiene importancia. Con más y más estudios que son publicados sobre la fisiología del adrenoceptor a2 en ratones dirigidos genéticamente, la situación se vuelve más complicada de lo que inicialmente se anticipaba. De hecho, se encontró que solamente unas pocas funciones biológicas de los receptores a2 eran mediadas por un único subtipo de receptor adrenérgico de a2. Para otras funciones mediadas por el receptor a2, parecen haber surgido dos estrategias diferentes para regular la transducción de señal adrenérgica: algunas funciones biológicas están controladas por dos subtipos del receptor a2 que se contrarrestan, y algunas requieren de dos subtipos de receptor con efectos similares pero complementarios. Debido a que el subtipo a2A media la mayoría de los efectos clásicos de los agonistas adrenérgicos de a2, es dudoso que un agonista selectivo de a2A pudiera tener un perfil clínico sustancialmente mejor que el de los agentes actualmente disponibles. Los fármacos que actúan en los receptores adrenérgicos a2B o a2c parecen tener menos de los efectos colaterales adrenérgicos clásicos del a2 que los agentes específicos del a2A.
Parecería que los agentes selectivos del 02c pueden ser útiles en al menos algunos trastornos del sistema nervioso, en particular trastornos del sistema nervioso central.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA ANTERIOR El análisis de las bases de datos de conductos a la fecha indica que hay varios antagonistas adrenérgicos de 02 en el mercado, por compañías que incluyen a Akzo Nobel (Organon), Novartis, Pfizer, y Schering AG. Ninguno de estos compuestos es selectivo para cualquiera de los adrenoceptores a2. Estos compuestos están indicados principalmente para depresión, trastornos de hipertensión y disquinesias asociadas con la enfermedad de Parkinson. Las compañías con antagonistas del adrenoceptor a2 en desarrollo clínico, incluyen a Britannia Pharmaceuticals, IVAX, Juvantia Pharmaceuticals, MAP Pharmaceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pierre Fabre, y Sanofi-Aventis. Con respecto al desarrollo de antagonistas del adrenoceptor a2c a la fecha, el OPC-28326 es el único compuesto en desarrollo clínico (en fase 2, por Otsuka Pharmaceuticals, para trastornos de hipertensión y enfermedad vascular periférica). El resto de los antagonistas de 02c están en desarrollo preclínico en Oy Juvantia Pharma Ltd (Patentes JP 1514 y JP 1302, publicadas en los documentos WO 01/64645 y WO 04/067513) y en Novartis AG (NVP-ABE651 y NVP-ABE697, publicadas en el documento WO 01/55132 y en J. Label Compd. Radiopharm 2002, 45, 1180), indicados principalmente para la depresión y la esquizofrenia. Adicionalmente, se enlistan varios compuestos en etapas muy tempranas de desarrollo (ensayo biológico) en Juvantia y Kyowa Hakko, para la depresión y la enfermedad de Parkinson.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto con una afinidad de unión hacia los adrenoceptores a2, en particular hacia los receptores del adrenoceptor a2c. en particular como un antagonista. La meta se logró mediante un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I): una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, y una forma de /V-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: Y es un radical bivalente de la Fórmula (II): en donde: A es un nitrógeno o un átomo de carbono; m es un número entero igual a cero, 1 ó 2; y Z es un enlace covalente o N-R4; en donde R4 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno; alquilo de (Ci_3) y fenilcarboxilalquilo de (Ci-3); R5 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno y halo; R7 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno, alquilo de (C-i. 3); alquiloxi de (C1-3); halo; ciano; nitro; formilo; etanoilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di(alquilamino de (C-i-3)); mono- y di-alquilcarbonil-amino de (Ci-3); carboxilo; morfolinilo; y tio; y r es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3, 4, ó 5; X1, X2 son cada uno, independientemente uno del otro, un enlace, un radical hidrocarburo de (Ci-8) saturado o uno insaturado, en donde una o más unidades bivalentes de CH2 puede reemplazarse opcionalmente por una respectiva unidad bivalente de fenilo; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical seleccionado de entre el grupo de oxo; alquiloxi de (C-1.3); halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di-alquilamino de (Ci.3); carboxilo; y tio; Q1, Q2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; -NR1R2¡ Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR3a pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -0-(CH2)S-0- en donde s es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; p, q son cada uno, independientemente uno del otro, un número entero igual a 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil-NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; y alquilcarbonilalquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados de entre el grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X, seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; pirrolilo; pirrolinilo; ¡midazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; acepilo; diacepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; ¡ndolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados de entre el grupo de hidroxi; halo; oxo; alquilo de (C1-3); alquenilo de (C-|.3) alquiloxicarbonilo de (C -3); Het-carbonilo; alquilamino de (C1-3); trifluorometilo; fenilalquilo de (C0-3) ; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi; p3a p3b p3c son cac|a uno ¡ncjepenc|jentemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; pirrolilo; pirrolinilo; ¡midazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridacinilo; pirimidinilo; piracinilo; triacinilo; acepilo; diacepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1 ,2-a]p¡ridinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; oxo; alquilo de (C1-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (Ci-3); alquilcarbonilo de (Ci-3); alqueniltio de (Cí ); ¡midazolilalquilo de (?1-3); arilalquilo de (C1-3) y alquiloxicarbonilo de (Ci-3); arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente uno del otro, seleccionado de entre el grupo de oxo; alquilo de alquiloxi de (C1.3); halo; ciano; nitro; formilo; etanoilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di- alquilamino de (C^ 3); mono- y di-alquilcarbonilamino de (C1-3); carboxilo; morfolinilo; y tio; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido con un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquiloxi de (Ci-3), halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; arilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenil. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención, en particular un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de A -óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo. La invención también se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensibles al antagonismo del receptor adrenérgico a2, en particular al antagonismo del receptor adrenérgico a2c. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos psicoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, condiciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual. Un compuesto de conformidad con la invención también puede ser adecuado como tratamiento de adición y/o profilaxis en las enfermedades arriba enlistadas, en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antisicóticos que están actualmente disponibles, o que se encuentran en desarrollo y que estarán disponibles en el futuro, para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los cuales los antidepresivos, los ansiolíticos y/o los antisicóticos han mostrado ser activos. Por ejemplo, los compuestos se evalúan en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antisicóticos para atenuar la hipertermia inducida por estrés. Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para su uso como un tratamiento de adición con uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos, para una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la invención y uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos, así como a un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas y al uso de una composición tal para la fabricación de un medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde Y es un radical bivalente de la Fórmula (II) en donde A es un nitrógeno o un átomo de carbono; m es un número entero igual a cero y Z es un enlace covalente o NH2. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde Y es un radical bivalente de la Fórmula (ll-a) o (ll-b): (ll-a) (ll-b) En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde R4 es hidrógeno; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; y ciclopropilo. Más preferiblemente, R4 es hidrógeno o metilo. Lo más preferible, R4 es hidrógeno. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde R5 es hidrógeno o cloro. Más preferido, R5 es hidrógeno. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde R7 es hidrógeno o halo y r es un número entero, igual a cero ó 1. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde cada uno de X1 y X2, independientemente uno del otro, son un enlace o un radical hidrocarburo de (C e), más preferiblemente un radical hidrocarburo de (Ci-6), aún más preferiblemente un radical hidrocarburo de (Ci-5), lo más preferible un radical hidrocarburo de (C^). En una modalidad preferida, una unidad bivalente de CH2 en dicho radical hidrocarburo es reemplazada por una unidad bivalente de fenilo. En otra modalidad preferida, dos átomos de hidrógeno en dicho radical hidrocarburo son reemplazados por un radical oxo. En otra modalidad preferida más, ambas unidades bivalentes de CH2 en dicho radical hidrocarburo son reemplazadas por una unidad bivalente de fenilo, y dos átomos de hidrógeno en dicho radical hidrocarburo son reemplazados por un radical oxo. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde X1 es un enlace y Q1 es hidrógeno y X2 es un enlace o un radical hidrocarburo de (Ci-e), más preferiblemente un radical hidrocarburo de (Ci-e), aún más preferiblemente un radical hidrocarburo de (C1.5), lo más preferible un radical hidrocarburo de (d. 4). En una modalidad preferida de X2, una unidad bivalente de CH2 del radical hidrocarburo X2 es reemplazada por una unidad bivalente de fenilo.
En otra modalidad preferida of X2, dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarburo X2 son reemplazados por un radical oxo. En otra modalidad, ambas unidades bivalentes de CH2 del radical hidrocarburo X2 son reemplazadas por una unidad bivalente de fenilo, y dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarburo X2 son reemplazados por un radical oxo. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde cada uno de X1 y X2, y preferiblemente X2, independientemente uno del otro, se seleccionan de entre el grupo de un enlace y cualquiera de los radicales (aa) a (bm) definidos como: - -C -C(=0)CH2CH2- (an) -C(=0)CH2CH2CH2- (ao) -C(=0)CH2CH2CH2CH2- (ap) -CH2C(=0)CH2- (aq) -CH2C(=0) CH2CH - (ar) -CH2C(=0)C(CH3)2CH2- (as) Está dentro del ámbito de la invención que cada uno de los radicales puede ser usado como un enlazador en el cual cualquiera del lado izquierdo (enlace izquierdo) del enlazador o del lado derecho (enlace derecho) del enlazador está conectado con la porción central de piracinona. Esto es particularmente relevante para los enlazadores no simétricos que por lo tanto pueden ser usados en dos configuraciones. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde cada uno de X1 y X2, y preferiblemente X2, independientemente uno del otro, se seleccionan de entre el grupo de un enlace covalente y cualquiera de los radicales que se definen abajo: -CH2CH=CH- (ag) -CH2C=CCH2- -C(=0)CH2- (am) -C(=0)CH2CH2CH2CH2- (ap) -CH2C(=0)CH2- (aq) -CH2C(=0)C(CH3)2CH2- (as) En todas las modalidades de esta invención, cuando cada uno de X1 y X2, y preferiblemente X2, es o contiene una unidad cíclica, es decir, una unidad fenilo o una unidad ciclohexilo, las uniones con la unidad pueden estar en orto, meta o para-posición; preferiblemente las uniones con la unidad están en meta o para-posición, lo más preferible, en para-posición. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde: X1 es un enlace covalente, p = 1 y Q1 es hidrógeno; y q = 1 y Q2 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; arilo; y Het. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto en donde Q1 y Q2, y preferiblemente Q2, son -NR1R2, en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquiloxicarbonilo; Het; Het-alquilo; y alquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo. Preferiblemente, cuando R1 o R2 comprenden una porción alquilo, la porción alquilo es metilo; etilo; propilo, incluyendo n-propilo e isopropilo; butilo, incluyendo n-butilo y t-butilo; ciclopropilo; ciclohexilo; o una porción bivalente derivada de los mismos en el sentido de que un hidrógeno es reemplazado por un enlace para formar un radical bivalente, tal como por ejemplo es el caso en la porción fenilalquilo. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X1 o X2, seleccionado de entre el grupo de piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; isoindolilo; y benzoimidazolilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquilo de (C1-3); trifluorometilo; fenilalquilo de (Co-3); y pirrolidinilo. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde R3a, R3b, R3c son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; y arilalquilo. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde Het es un radical heterocíclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; tiazolilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; alquilo de (C1-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (C1-3); y alquiloxicarbonilo de (Ci-3). Lo más preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde el arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo. En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención, en donde: Y es un radical bivalente de la Fórmula (ll-a) o (ll-b) (ll-a) (!l-b) en donde R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o halo y r es un número entero, igual a cero ó 1 ; X1, X2 son cada uno, independientemente uno del otro, un enlace, un radical hidrocarburo de (d.3)saturado o uno insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por una respectiva unidad bivalente de fenilo; y en donde uno o más átomos de hidrógeno puede reemplazarse por un radical oxo; Q1, Q2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; arilo; y Het; p, q son cada uno, independientemente uno del otro, un número entero igual a 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquiloxicarbonilo; Het; Het-alquilo; y alquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X1 o X2, seleccionado de entre el grupo de piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; isoindolilo; y benzoimidazolilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquilo de (C-i-3); trifluorometilo; fenilalquilo de (C0-3) ; y pirrolidinilo; R3a 3b R3c son ca(_|a unQ ¡nc|epenc|¡entemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; y arilalquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolilo; piridinilo; morfolinilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; benzomorfolinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; alquilo de (Ci-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (Ci-3); y alquiloxicarbonilo de (C1.3) ; arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de alquiloxi de (C1.3); hidroxi; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; y arilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenilo. En el marco de esta solicitud, y a menos que el número de átomos de carbono se indique de un modo diferente, alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que forman parte de un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquiloxi de (C1.3); halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, terf-butilo, pentilo, hexilo, pentilo, octilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
En el marco de esta solicitud, alquenilo es un radical alquilo como se definió arriba que tiene uno o más enlaces dobles. Preferiblemente, alquenilo es etenilo, propenilo y butinilo. En el marco de esta solicitud, alquinilo es un radical alquilo como se definió arriba que tiene uno o más enlaces triples. Preferiblemente, alquinilo es etinilo y propinilo. En el marco de esta solicitud, arilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene un radical CH3 reemplazado por un radical fenilo. Un ejemplo de tal radical es el bencilo. En el marco de esta solicitud, diarilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene dos radicales CH3 reemplazados por un radical fenilo. Ejemplos de tal radical son difenilmetilo y 1 ,1-difeniletilo. En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado de entre el grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono es sustituido con uno o más átomos de halo. Preferiblemente, halo es bromo, flúor o cloro; más preferiblemente, halo es flúor. Preferiblemente, haloalquilo es trifluoroalquilo; más preferiblemente haloalquilo es trifluorometilo. En el marco de esta solicitud, a menos que se indique de otra forma, un enlace can be cualquier enlace, incluyendo un enlace covalente, un enlace simple, un enlace doble, un enlace triple, un enlace de coordinación y un enlace de hidrógeno. En el marco de esta solicitud, con "un compuesto de conformidad con la invención" se significa un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se define por comprender una forma terapéuticamente activa no tóxica de sal de adición de ácido que un compuesto de conformidad con la fórmula (I) es capaz de formar. Esta sal puede obtenerse tratando la forma de base de conformidad con la fórmula (I) con un ácido apropiado, por ejemplo un ácido inorgánico, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. A la inversa, la forma de sal de adición de ácido puede ser convertida en la forma de base libre mediante el tratamiento con una base apropiada. El compuesto de conformidad con la Fórmula (I) que contiene un protón ácido también puede ser convertido en una forma de sal de metal o amina no tóxica terapéuticamente activa (sal de adición de base) mediante el tratamiento con una base orgánica e inorgánica apropiada. Las formas de sal básica apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular las sales de de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, las sales con bases orgánicas, p. ej., sales de benzatina, /V-metil-D-glucamina, hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. A la inversa, esa forma de sal puede ser convertida en la forma libre mediante tratamiento con un ácido apropiado. El término sal de adición como se usa en el marco de esta solicitud, también comprende un solvato que el compuesto de la Fórmula (I), asi como una sal del mismo, son capaces de formar. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. La forma de /V-óxido del compuesto de conformidad con la Fórmula (I) se entiende que comprende un compuesto de la Fórmula (I) en el cual uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan a los llamados /V-óxidos, particularmente a esos /V-óxidos n los que se /V-oxidan uno o más nitrógenos terciarios (p. ej., del radical piperacinilo o piperidinilo). Estos ??-óxidos pueden ser fácilmente obtenidos por una persona experimentada en la técnica sin ninguna habilidad inventiva, y son alternativas obvias para un compuesto de la Fórmula (I) ya que estos compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano cuando se absorben. Como se sabe generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo del fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70- 75). Como también generalmente es sabido, la forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a un humano en lugar del compuesto per se, con mucho, con los mismos efectos. Un compuesto de la Fórmula (I) puede ser convertido a la correspondiente forma de A/-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de /V-óxido. Dicha reacción de A/-oxidación puede realizarse generalmente haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, p. ej., peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej., ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, p. ej., hidroperóxido de te/f-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcandés inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Una sal de amonio cuaternario del compuesto de conformidad con la Fórmula (I) define al compuesto que es capaz de formarse mediante una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquihaluro opcionalmente sustituidos, en particular metilyoduro y bencilyoduro. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene al menos un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen iones de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. La invención también comprende un compuesto derivado (usualmente llamado "profármaco") de un compuesto farmacológicamente activo de conformidad con la invención, en particular de conformidad con la Fórmula (I), que se degrada in vivo para producir un compuesto de conformidad con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de menor potencia n el receptor meta que los compuestos a los cuales son degradados. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficiente su administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede sólo ser pobremente soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio de las mucosas, o puede tener una vida media de plasma indeseablemente corta. Mayor discusión sobre profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 1 12-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Una forma de profármaco de un compuesto farmacológicamente activo de conformidad con la invención, será generalmente un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de /V-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que tenga un grupo ácido que esté esterificado o amidado. En estos grupos de ácido esterificados están los grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un alquilo de Ci-6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen los grupos de la fórmula -CONRyRz, donde Ry es H, alquilo de C1-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de Ci-6, fenilo o bencilo. Un compuesto de conformidad con la invención que tiene un grupo amino puede ser derivado con una cetona o un aldehido tal como formaldehido para formar una base Mannich. Esta base se hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa. En el marco de esta solicitud, un compuesto de conformidad con la invención se entiende que de manera inherente comprende todas las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. El término "forma estereoquímicamente isomérica" como aquí se usa, define todas las posibles formas isoméricas que puede poseer un compuesto de la Fórmula (I). A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de un compuesto denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-, los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis- o la trans-. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Por lo tanto, todas las formas estereoquímicamente isoméricas de un compuesto de la Fórmula (I) se pretende que estén comprendidas dentro de la competencia de esta invención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (con base en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral numerado más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando los descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*\ indica los centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral numerado más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estéreo descriptor se especificaría como S-[f?*,S*]. Si se usan "a" y "ß": la posición del sustituyente con prioridad más alta en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tenga el número de anillo más bajo, siempre está arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente con prioridad más alta en el otro átomo de carbono en el sistema de anillo (el átomo de hidrógeno en un compuesto de conformidad con la Fórmula (I) con relación a la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. En el marco de esta solicitud, un compuesto de conformidad con la invención está diseñado para que comprenda de manera inherente todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando es mencionado con relación a un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y todas las mezclas isotópicas de este elemento, ya sean naturalmente ocurrentes o producidas sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona el hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona el carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 1 N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se refiere a 140, 15O, 160, 17O, 180 y mezclas de los mismos; y cuando se menciona el flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F y mezclas de los mismos.
Un compuesto de conformidad con la invención comprende por lo tanto de forma inherente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo a compuesto radioactivo, también llamado compuesto radioetiquetado, en donde uno o más átomos no radioactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radioactivos. Por el término "compuesto radioetiquetado" se entiende cualquier compuesto de conformidad con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto puede ser etiquetado con isótopos radioactivos emisores de positrones o gamma. Para las técnicas de unión al radioligando (ensayo receptor de membrana), el átomo 3H o el átomo 125l son los átomos de elección para ser reemplazados. Para la imaginologia, los isótopos radioactivos emisores de positrones (PET) más comúnmente usados son 1C, 18F, 150 y 13N, todos los cuales se producen en el acelerador y tienen vidas medias de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Dado que las vidas medias de estos isótopos radioactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitándose entonces su uso. Los más ampliamente usados son 18F, 99mTc, 210TI y 123l. El manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula, son conocidos por la persona experimentada en la técnica. En particular, el átomo radioactivo se selecciona de entre el grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radioactivo se selecciona de entre el grupo de hidrógeno, carbono y halógeno. En particular, el isótopo radioactivo se selecciona de entre el grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona de entre el grupo de 3H, 11C y 18F.
Preparación Un compuesto de conformidad con la invención puede prepararse generalmente mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por la persona experimentada en la técnica. En particular, un derivado de piracinona puede prepararse de conformidad con uno o más de los siguientes métodos de preparación.
Preparación del compuesto final (l-a) ESQUEMA 1A (l-a) ESQUEMA 1B Las reacciones de alquilación del material de inicio 2,3- dicloropiracina con amino derivados (Esquema 1A) o Esquema (1 B) pueden realizarse en un solvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF o DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal como K2C03, Na2CÜ3, NaOH o KOH, a una temperatura conveniente, ya sea mediante calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que puede ser típicamente de aproximadamente 16 horas bajo calentamiento convencional.
Las reacciones de hidrólisis pueden realizarse ya sea en solventes ácidos inorgánicos, tal como HCIaq, usando un cosolvente tal como THF, mediante calentamiento convencional o bajo calentamiento con microondas, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que típicamente puede ser de aproximadamente 16 horas bajo calentamiento convencional o bajo condiciones básicas, tal como en NaOHaq o en un solvente de DMSO, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que típicamente puede ser de aproximadamente 0.5 horas bajo irradiación de microondas. La hidrogenación puede realizarse en un solvente alcohólico, tal como MeOH, en presencia de AcOH y Pd/C, bajo calentamiento convencional, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que típicamente puede ser de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 50°C. La reacción de alquilación que conduce al compuesto de la fórmula (l-a) puede realizarse en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, en presencia de un agente alquilante, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que típicamente puede ser de aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El compuesto final (l-a) es el compuesto de inicio para los compuestos de los esquemas de reacción de abajo. Las variables Y, r y R7 se definen como en la Fórmula (I), a menos que se especifique de otra forma. Cuando el intermedio feniloxi estaba comercialmente disponible o podía ser sintetizado de conformidad con los procedimientos estándar muy conocidos en la técnica, se usó el Esquema A. El Esquema B se usó para introducir selectividad en la reacción de alquilación.
Preparación de un compuesto final en el que X2 es un radical hidrocarburo saturado o uno insaturado ESQUEMA 2A El radical W en el compuesto W-X2-(Q2)q es un grupo saliente, tal como por ejemplo Cl-, Br-, MeSO2O- y p-MePhSO2O-; X2 es un radical hidrocarburo de (C1-8), más preferiblemente un radical hidrocarburo de (C-i-6), aún más preferiblemente un radical hidrocarburo de (C1-5), lo más preferible un radical hidrocarburo de (Ci^), y Y, Q2, R7, r y q se definen como en la Formula (I). La reacción de alquilación puede realizarse en un solvente aprótico, tal como CH3CN, DMF o THF en presencia de una base inorgánica, tal como K2C03, Na2C03, Cs2CO3, o una base orgánica tal como TBD, PS-TBD, a una temperatura conveniente, ya sea bajo calentamiento convencional o irradiación por microondas, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que típicamente puede ser de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 120°C bajo irradiación de microondas.
Preparación de un compuesto final en el cual X2 es un radical fenilo, o X2 es un enlace covalente y Q2 es un radical heteroarilo ESQUEMA 2B El radical Hal en Hal-X -(Q2)P preferiblemente representa un radical Br- o I o un radical equivalente adecuado tal como B(OH)2. X2 es un fenilo opcionalmente sustituido; o X2 es un enlace covalente y Q2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Las variables Y, R7, Q2, r y q se definen como en la Formula (I). La reacción de acoplamiento de paladio se realiza en un solvente aprótico tal como tolueno o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(AcO)2 o Pd(dba)3, en presencia de una base adecuada tal como Cs2CO3 o f-BuONa y de un ligando, tal como BINAP o Xantfos, a una temperatura conveniente, ya sea con calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción. Como una alternativa, también puede usarse una reacción de acoplamiento de cobre para preparar los derivados de (hetera )arilo. La reacción se realiza usando un solvente aprótico, tal como dioxamo o DMF, en presencia de Cul, una base inorgánica tal como K3PO4 y MeNH(CH2)2NHMe como un ligando, calentamiento a una temperatura conveniente bajo calentamiento tradicional o irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, que es típicamente de aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 175°C bajo irradiación de microondas.
Preparación de un compuesto final en el cual X2 = fenilo y Q2 es ESQUEMA 3A ESQUEMA 3B Las transformaciones de diferentes grupos funcionales Q2, presentes en el compuesto final preparado mediante el Esquema 2B, en diferentes grupos funcionales presentes en otros compuestos finales de conformidad con la Fórmula (I), pueden realizarse mediante métodos de síntesis muy conocidos por la persona experimentada en la técnica, tales como aminación reductora (Esquema 3A) o reacciones de acoplamiento (Esquema 3B). Las variables Y, R1, R2, R7, r y Q2 se definen como en la Formula (I). R' es una sustitución opcional de la porción fenilo como se define en la Fórmula (I), tal como por ejemplo oxo; alquiloxi de (C-i-3); halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di(alquilamino de (C^)); carboxilo; y tio. Hal es un halógeno, tal como F, Cl, Br y I.
Preparación de un compuesto final: amidas ESQUEMA 4 Acoplamiento 7 de amida ? ? I J.
Cuando la porción -X2-Q2 (o parte de ella) es un derivado de amida, la preparación puede realizarse iniciando a partir del derivado de éster, que fue sintetizado mediante los métodos que se muestren en cualquiera de los Esquemas 2A ó 2B. Por lo tanto, la hidrólisis básica del grupo éster mediante técnicas de reacción estándar y muy conocidas, en un solvente aprótico tal como THF o dioxano, en presencia de una base inorgánica, tal como LiOH, KOH o NaOH, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción, produce el correspondiente derivado de ácido carboxílico. El acoplamiento de amida de este ácido carboxílico con diferentes aminas se realiza usando condiciones de reacción estándar, por ejemplo, usando HATU como agente de acoplamiento, en un solvente aprótico tal como THF, DMF, CH2CI2 (DCM), a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo que asegure la terminación de la reacción. Las variables Y, R1 , R2, R7, X2, r y Q2 se definen como en la Formula (I).
Preparación de un compuesto final: aminas modificadas ESQUEMA 5A ESQUEMA 5B ESQUEMA 5C <R7), *[, Sulfonilación F > ? 1 ? N-0I ESQUEMA 5D H ESQUEMA 5E Cuando un grupo amino está protegido con un grupo protector, la reacción de desprotección puede realizarse mediante métodos sintéticos muy conocidos por la persona experimentada en la técnica. Las transformaciones del grupo amino de Q2, presente en los compuestos intermedio y final, en diferentes derivados amino de Q2, presente en otros compuestos finales de conformidad con la Fórmula (I), pueden realizarse mediante métodos sintéticos muy conocidos por la persona experimentada en la técnica, tales como reacciones de acilación, sulfonilación, formación de urea, alquilación o aminación reductiva. Los Esquemas 5A-E muestran una panorámica general de tales transformaciones químicas. Las variables Y, X2, R1, R2, r y R7 se definen como en la Formula (I).
Farmacología Un compuesto de conformidad con la invención, en particular el compuesto de conformidad con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, sorprendentemente han demostrado tener una afinidad de unión hacia el receptor adrenérgico a2, en particular hacia el receptor adrenérgico a2c, en particular como un antagonista. En vista de su potencia arriba mencionada, un compuesto de conformidad con la invención es adecuado para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico a2, en particular el antagonismo del receptor adrenérgico a2C, es de uso terapéutico. En particular, un compuesto de conformidad con la invención puede ser adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis en las siguientes enfermedades: * trastornos del sistema nervioso central, incluyendo: * trastornos del estado de ánimo, incluyendo particularmente trastorno depresivo mayor, depresión con o sin rasgos sicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atipicos de inicio en posparto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo breve recurrente, trastorno afectivo mezclado, trastorno bipolar no especificado de otra forma, trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra forma, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales. * Trastornos de ansiedad, incluyendo ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducida por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma. * Trastornos relacionados con el estrés con depresión y/o ansiedad, incluyendo reacción aguda al estrés, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mezclada de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con perturbación predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con perturbación mezclada de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo. * Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra forma, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, trauma, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, daño bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por herpes simplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria de anoxia/ hipoglicemia/ convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología en torno del ventrículo III. * Trastornos cognitivos, en particular debidos a deterioro cognitivo resultante de otras condiciones médica. * Trastornos de personalidad, incluyendo trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de personalidad histriónica, trastorno de personalidad narcísista, trastorno de personalidad elusiva, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno de personalidad no especificado de otra forma. * Trastornos esquizoafectivos resultantes de varias causas, incluyendo trastornos esquizoafectivos del tipo maniaco, del tipo depresivo, de tipo mezclado, paranoide, desorganizado, catatónico, no diferenciado y esquizofrenia residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico inducido por sustancias y trastorno sicótico no especificado de otra forma., trastorno de personalidad * Aquinesia, síndromes aquinéticos rígidos, disquinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilíes de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclonía, tics y distonía. * Trastorno de déficit de atención /híperactividad (ADHD).
* Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación del ganglio basal. * Demencia de tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido. * Perturbaciones del comportamiento y trastornos de conducta en la demencia y en I retraso mental, incluyendo desasosiego y agitación. * Trastornos de movimiento extra-piramidales. * Síndrome de Down. * Acatisia. * Trastornos de alimentación incluyendo anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, sobrealimentación asociada con otras perturbaciones sicológicas, vómito asociado con otras perturbaciones sicológicas y trastornos de alimentación no especificados. * Demencia asociada con SIDA. * Condiciones de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor por cáncer y dolor postoperatorio posterior a la cirugía, incluyendo cirugía dental. Estas indicaciones también podrían incluir dolor agudo, dolor de músculos esqueléticos, dolor lumbar, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofascial, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor fantasma, tic doloroso y dolor facial atípico, daño de raíz nerviosa y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio. * Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutrzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielizantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgias, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía y trauma de cabeza. * Trastornos de adicción, incluyendo: * Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente cuando la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias parecidas a anfetamina, cafeína, cannabis, cocaína, alucínógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos parecidos a fenciclidína, hipnóticos sedantes, benzodiacepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para tratar la abstinencia de las sustancias anteriores y el delirio por abstinencia alcohólica. * Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucínógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias. * Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucínógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.
* Dejar de fumar. * Control del peso corporal, incluyendo obesidad. * Trastornos y perturbaciones del sueño, incluyendo: * disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una condición médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias. * Trastornos del ritmo circadiano. * Mejorar la calidad del sueño. * Disfunción sexual, incluyendo trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una condición médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otra forma. Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención para su uso como un medicamento. La invención también se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos de cognitivos, trastornos de de personalidad, trastornos de esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, condiciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual. Un compuesto de conformidad con la invención puede ser administrado conjuntamente como tratamiento de adición y/o profilaxis en las enfermedades arriba enlistadas, en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antisicóticos que están actualmente disponibles o en desarrollo, o que estarán disponibles en el futuro, en particular para mejorar la eficacia y/o el inicio de la acción. Se apreciará que un compuesto de la presente invención y los otros agentes, pueden estar presentes como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial para la prevención y/o el tratamiento de la depresión y/o de la ansiedad. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma de un empaque gemelo. También se apreciará que un compuesto de la presente invención y los otros agentes pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas separadas, ya sea simultánea o secuencialmente. Por lo tanto, la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención como un tratamiento de adición en combinación con uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos. Las clases adecuadas de agentes antidepresivos incluyen los inhibidores de absorción de norepinefrina, los inhibidores selectivos de absorción de serotonina (SSRI's), los inhibidores de oxidasa monoamina (MAOl's), los inhibidores reversibles de oxidasa monoamina (RIMA's), inhibidores de absorción de serotonina y noradrenalina (SNRI's), antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA's), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenorreceptor a y antidepresivos atípicos. Los ejemplos adecuados de inhibidores de absorción de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de inhibidores selectivos de la absorción de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de inhibidores de oxidasa monoamina incluyen isocarboxazida, fenelcina, tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adecuados de inhibidores reversibles de monoamina oxidasa incluyen moclobemida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los ejemplos adecuados de inhibidores de la absorción de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Otros antidepresivos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona, viloxacina, sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros antidepresivos adecuados incluyen adinazolam, alaproclato, aminaptina, combinación amitriptilina/clordiacepóxido, atipamezola, azamianserina, bacinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dacepinil, deanol, demexiptilina, dibencepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxano, indalpina, indeloxacina, iprindola, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindola, mianserina, milnaciprano, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinacepam, pirlindona, pizotylina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirido, teniloxacina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y hierba de verbena de San Juan, o Hyperícum perforatum, o extractos de los mismos. Las clases adecuadas de agentes anti ansiedad incluyen benzodiacepinas y agonistas o antagonistas del receptor 5-HT A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CFR), compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica, y compuestos que actúan sobre los canales iónicos. Además de las benzodiacepinas, otras clases de agentes anti ansiedad son los fármacos hipnóticos sedantes no de benzodiacepina tales como zolpidem; los fármacos estabilizantes del estado de ánimo tales como clobazam, gabapentina, lamotrigina, loreclezola, oxcarbamacepina, estiripentol y vigabatrina; y los barbituratos. Los agentes antisicóticos adecuados se seleccionan de entre el grupo consistente de acetofenacina, en particular la sal de maleato; alentemol, en particular la sal de bromhidrato; alpertina; azaperona; batelapina, en particular la sal de maleato; benperidol; bencindopirina, en particular la sal de clorhidrato; brofoxina; bromperidol; butaclamol, en particular la sal de clorhidrato; butaperacina; carpfenacina, en particular la sal de maleato; carvotrolina, en particular la sal de clorhidrato; clorpromacina; clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; clomacrano, en particular la sal de fosfato; clopentixol; clopimocida; clopipazan, en particular la sal de mesilato; cloroperona, en particular la sal de clorhidrato; clotiapina; clotixamida, en particular la sal de maleato; clozapina; ciclofenacina, en particular la sal de clorhidrato; droperidol; etazolato, en particular la sal de clorhidrato; fenimida; flucindola; flumezapina; flufenacina, en particular el decanoato, enantato y/o las sales de clorhidrato; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; gevotrolina, en particular la sal de clorhidrato; halopemida; haloperidol; iloperidona; imidolina, en particular la sal de clorhidrato; lenperona; loxapina; mazapertina, en particular la sal de succinato; mesoridacina; metiapina; milenperona; milipertina; molindona, en particular la sal de clorhidrato; naranol, en particular la sal de clorhidrato; neflumocida, en particular la sal de clorhidrato; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol; pentiapina, en particular la sal de maleato; perfenacina; pimocida; pinoxepina, en particular la sal de clorhidrato; pipamperona; piperacetacina; pipotiacina, en particular la sal de palmitato; piquindona, en particular la sal de clorhidrato; proclorperacina, en particular la sal de edisilato; proclorperacina, en particular la sal de maleato; promacina, en particular la sal de clorhidrato; quetiapina; remoxiprida; risperidona rimcazola, en particular la sal de clorhidrato; seperidola, en particular la sal de clorhidrato; sertindola; setoperona; espiperona; sulpirida; tioridacina; tiotixeno; toracina; tioperidona, en particular la sal de clorhidrato; tiospirona, en particular la sal de clorhidrato; trifluoperacina, en particular la sal de clorhidrato; trifluperidol; triflupromacina; ciprasidona, en particular la sal de clorhidrato; y mezclas de los mismos. Algún compuesto de conformidad con la invención también muestra, sorprendentemente, una actividad moderada de inhibición de la absorción de 5-HT y por lo tanto puede ser muy adecuado para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión. Se piensa que el inhibidor de absorción de 5-HT con actividad antagónica del adrenoceptor a2 asociada puede ser un nuevo tipo de antidepresivo, con una acción dual sobre los sistemas noradrenérgico central y neuronal serotonérgico. El efecto inmediato en la liberación de la monoamina del bloqueo del autorreceptor puede acelerar el inicio de la acción de dicho compuesto, en comparación con los fármacos actualmente disponibles que requieren la insensibilización de los autorreceptores involucrados en el mecanismo de retroalimentación para volverse totalmente efectivos. Adicionalmente, el antagonismo del adrenoceptor a2c mejora la función sexual, como se demostró mediante el tratamiento con la yohimbina del antagonista del adrenoceptor a2c, reduciendo con ello potencialmente uno de los efectos colaterales relacionados con la inhibición de la absorción de 5-HT y la mejora de la neurotransmisión NEérgica mejora la función social más efectivamente que los SSRI's ((J. Ignacio Andrés et al., J. Med. Chem. (2005), Vol. 48, 2054-2071)).
Composiciones farmacéuticas La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención, en particular el compuesto de conformidad con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de A/-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo. Un compuesto de conformidad con la invención o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para los propósitos de su administración. Como composiciones apropiadas se pueden mencionar todas las composiciones que usualmente se emplean para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar la composición farmacéutica de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente la forma de sal de adición, como ingrediente activo, se combina en mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Esta composición farmacéutica es deseable en la forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para la administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como féculas, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas más ventajosas de dosificación oral unitaria, en cuyo caso se emplean, obviamente, portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse los portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están diseñadas para ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de utilidad para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, p. ej., como parche transdérmico, como una mancha superficial, como una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosis unitaria para su facilidad de administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosis unitaria como aquí se usa, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosis unitaria son las tabletas (incluyendo las tabletas grabadas o recubiertas), las cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiplos segregados de las mismas. Dado que un compuesto de conformidad con la invención es un potente antagonista de dopamina oralmente administrable, una composición farmacéutica que comprenda a dicho compuesto para la administración oral es especialmente ventajosa. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la invención y uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos, así como al uso de tal composición para la fabricación de un medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o I inicio de la acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad. Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren, pero no que limiten, la competencia de la presente invención.
Parte experimental De aquí en adelante, "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa /V,/V-dímetilformamída; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCE" significa 1 ,2-dicloroetano; "DMSO" significa di- metilsulfóxido; "DCM" significa diclorometano; "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio; "DIEA" significa dietilamina; "TEMPO" significa 2,2,6,6-tetrametil-1-píperidiniloxi; "PS-TBD" es TBD soportado en polímero y "PS-NCO" significa isocianato soportado en polímero. Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo único: el reactor de microonda Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage). La descripción del instrumento puede encontrarse en www.personalchemistry.com. Y en un reactor de modos múltiples: el MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción del instrumento puede encontrarse en www.milestonesci.com.
A. Preparación de los compuestos intermedios a. Preparación del compuesto intermedio 1-1 1-1 2,3-dicloropiracina (3.3 g mg, 22 mmoles), 4-piperidinamina-1-(2-fenoxietilo), (CAS 806600-88-4, 0.018 moles) y Na2C03 (3.8 g, 0.036 moles) se agregaron a DMF (20 mi). La reacción se agitó a 130 °C durante 16 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó mediante HPLC para dar 3.75 g del compuesto intermedio 1-1 como un aceite amarillo (51 %).
B. Preparación de los compuestos finales B.1. Esquema 1 de resumen 5*1 Se añadió HCI al compuesto intermedio 1-1 (3.75 g, 0.01 1 moles) y la mezcla de reacción se calentó durante una noche a 130 °C en un tubo sellado. La reacción se concentró hasta la sequedad. Se añadió una solución acuosa de K2CO3 (10%) y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se removió al vacío para dar el compuesto final 5-1 (2.78 g, 79%) como un sólido cremoso. b) Preparación del compuesto final 4-6 El compuesto final 5-1 (23 mg, 0.073 mmoles), 2- bromoacetofenona (0.22 mmoles) y PS-TBD (76 mg, 0.22 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.032 g del compuesto final 4-6 purificado (75%). c) Preparación del compuesto final 5-7 KsP04 1.4-d¡oxano El compuesto final 5-1 (1 g, 3.2 mmoles), 4-bromobenzaldehído (700 mg, 3.81 mmoles) y Cul (120 mg, 0.636 mmoles) se suspendieron en 1 ,4-dioxano (20 mi). La reacción se agitó por 1 minuto, y luego se añadió N,N- dimetil-1 ,2-etanodiamina (135 µ?, 1.27 mmoles) mientras se agitaba por 5 minutos más. Finalmente se añadió K3PO4 (1.35 g, 6.51 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 1 10 °C durante 16 horas. La reacción se filtró sobre celite, se lavó con DCM y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El compuesto crudo se disolvió en EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, y se secó (MgSO4). El solvente se concentró al vacío, y el crudo resultante se purificó mediante HPLC para producir 900 mg del compuesto final 5-7 (69%). d) Preparación del compuesto final 2-5 2) PS-NCO El compuesto final 5-7 (200 mg, 0.48 mmoles), piperidina (71 µ?, 0.75 mmoles) y BH(OAc)3Na (1.38 mmoles) se suspendieron en DCE (3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Luego se añadió PS-NCO (930 mg, 1.4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La resina se filtró, se lavó con DCM y el solvente se evaporó hasta la sequedad y el crudo se purificó mediante HPLC para dar una producción de 64 mg del compuesto final 2-5 (28%).
El compuesto final 5-1 (1000, 3.18 mmoles), bromoacetato de metilo (4.78 mmoles), y CSCO3 (1.6 g, 4.78 mmoles) se suspendieron en CH3CN (50 mi). La reacción se calentó a 90 °C en un tubo sellado por 18 horas. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de destello: CH2CI2/MeOH 95:5 para dar 1.70 g del compuesto final 3-2 como un aceite cremoso. f) Preparación del compuesto final 3-4 A una solución del compuesto final 3-2 en MeOH y H2O se añadió hidróxido de litio (0.203 g, 8.49 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con una solución de HCI 1 N y se concentró al vacio. El residuo se trituró con DCM, se filtró y se secó al vacío para dar un sólido blanco del compuesto final 3-4 (1.2 g, 75%) el cual se usó en el paso siguiente de reacción sin más purificación. g) Preparación del compuesto final 1-10 A una solución del compuesto final 3-4 (45 mg, 0.12 mmoles) en una mezcla de DMF (0.75 ml) y DCM (3 ml), se añadieron 4-F-anilina (0.12 mmoles), HATU (54 mg, 0.16 mmoles) y DIEA (0.054 ml, 0.31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se lavó con H2O, y una solución saturada de NH4CI. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC para producir 32 mg (57%) del compuesto final 1-10. h) Preparación del compuesto final 6-2 5-1 6-2 El compuesto final 5-1 (23 mg, 0.073 mmoles), clorhidrato de 4-picolilcloruro (0.22 mmoles), y PS-TBD (76 mg, 0.22 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.016 g del compuesto final purificado 6-2 (55%). i) Preparación del compuesto final 4-8 5-1 3 ??,? 4-8 A una mezcla del compuesto final 5-1 (0.2 g, 0.63 mmoles), ácido 4-bromofenilborónico (0.25 g, 1.2 mmoles) y acetato de cobre (0.011 g, 0.062 mmoies) en DCM (10 mi), se añadieron tamices moleculares (0.07 g) y TEMPO (0.10 g, 0.67 mmoies). Finalmente, también se añadió a la mezcla trietilamina (0.18 mi, 1.2 mmoies) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 55 horas. El crudo se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de un cartucho SCX (Intercambiador Fuerte de Cationes), eluyendo dos veces con DCM y con metanol, y finalmente con MeOH/NH3 saturado produciendo después de la evaporación de los solventes 0.130 g del compuesto final 4-8 (43%). i) Preparación del compuesto final 2-4 Una mezcla del compuesto final 4-8 (0.13 g, 0.28 mmoies), pirrolidina (0.047 g, 0.55 mmoies), acetato de paladio (3 mg, 0.014 mmoies), carbonato de cesio (0.135 g, 0.415 mmoies) y xantfos (16 mg, 0.028 mmoies) en dioxano (3 mi) se agitó al reflujo durante 24 horas. El crudo se trató con "isocianato de resina", la mezcla se filtró a través de celite y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de un cartucho SCX, se eluyó dos veces con DCM y con metanol, y finalmente con MeOH/NH3 saturado produciendo, después de la evaporación de los solventes, 43 mg del compuesto final 2-4 (32%). B2. Esquema 2 de resumen a) Preparación del compuesto final 13-1 13-1 13-1 2,3-Dicloropiracina (448 mg, 3 mmoles) y 1 -[2-(4- fluorofenoxi)etil] piperacina (CAS 77602-92-7, 2.9 mmoles) se disolvieron en DMSO (0.4 mi). Subsecuentemente, se añadieron pildoras de NaOH (1 g, 25 mmoles). La reacción se agitó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 0.5 horas. Luego, se añadieron 0.4 mi de NaOH (4M) y 0.4 mi de DMSO, calentando a 150 °C en microondas durante 0.5 horas más. La mezcla se disolvió en AcOEt, se lavó con H2O y salmuera, se secó con MgSO4 y se evaporó al vacío. El producto se usó sin ninguna otra purificación, produciendo 710 mg del compuesto final deseado 13-1 (77%). b) Preparación del compuesto final 10-1 13-1 10-1 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), sulfuro de 2- cloroetil metilo (0.2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.018 g del compuesto final 10-1 purificado (48%). c) Preparación del compuesto final 11-1 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), bromuro de bencilo (0.2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.035 g del compuesto final 11-1 purificado (85%). d) Preparación del compuesto final 12-2 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), 2-cloro-5-(clorometil) tiofeno (0.2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.027 g del compuesto final 12-2 purificado (69%). e) Preparación del compuesto final 7-3 13-1 7-3 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), éster 1 ,1-dimetiletil [[4-(clorometil)fenil]metil] carbámico (CAS: 178053-18-4, 0. 2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.032 g del compuesto final purificado 7-3 (60%). f) Preparación del compuesto final 7-1 El compuesto final 7-3 (15 mg, 0.028 mmoles) se disolvió en una mezcla de DCM (3 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se concentró al vacío, y el crudo resultante se liofilizó para producir el compuesto final 7-1 (12 mg, 100%) como sal de ácido trifluoroacético. g) Preparación del compuesto final 9-2 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), beta-bromo fenetola (0.2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacio. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.022 g del compuesto final purificado 9-2 (50%). h) Preparación del compuesto final 8-1 13-1 8-1 El compuesto final 13-1 (31 mg, 0.1 mmoles), clorhidrato de 4-(2-cloroetil) morfolina (0.2 mmoles), y PS-TBD (100 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en CH3CN (2 mi). La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 20 minutos. La resina se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El crudo resultante se purificó mediante HPLC produciendo 0.016 g del compuesto final purificado 8-1 (38%). Los compuestos siguientes de prepararon de conformidad con los ejemplos, esquemas y procedimientos anteriores.
CUADRO 1 Lista de compuestos (con enlazador de amino-piperidinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -NR1R2 CUADRO 2 Lista de compuestos (con enlazador de amino-piperidinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula - Pir H 0 Comp. No. Esquema ~X2- --Q2 / \ 2-14 3A NI 0 0 2-15 2A 0 2-16 2A 2-17 2A CUADRO 3 Lista de compuestos (con enlazador de amínopiperidinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -OR \-/ \ , H O Comp. No. Esquema ~X2~ --Q2 3-1 2A »OCH3 0 3-2 2A -OCH3 3-3 2A -OCH2CH3 0 0 3-4 4 -OH CUADRO 4 Lista de compuestos (con enlazador de aminopiperídinilo) para los cuales Q2 es una porción arilo CUADRO 5 Lista de compuestos (con enlazador de aminopiperidinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -H No se muestra la unión del hidrógeno con la porción X2, pero se entiende que Q2 representa uno de los hidrógenos de la porción X2, o está directamente unido a la porción piracinilo.
CUADRO 6 Lista de compuestos (con enlazador de aminopiperidinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula Het H 0 Comp. No. Esquema - C2-- --Q2 6-1 -CH2~ 2A 6-2 -CH2- 2A 6-3 -CH?- 2A CUADRO 7 Lista de compuestos (con enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -NR1R2 CUADRO 8 Lista de compuestos (con enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -Pir CUADRO 9 Lista de compuestos (con enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -OR CUADRO 10 Lista de compuestos (con enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -SR CUADRO 11 Lista de compuestos (con enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción a rilo CUADRO 12 Lista de compuestos (con enlazador de píperacinílo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -Het Lista de compuestos (enlazador de piperacinilo) para los cuales Q2 es una porción de la fórmula -H No se muestra la unión del hidrógeno con la porción X2, pero se entiende que Q2 representa uno de los hidrógenos de la porción X2, o está directamente unido a la porción piracinilo.
C. Ejemplo farmacológico General La interacción de un compuesto de la Fórmula (I) con los receptores del adrenoceptor a2c fue evaluada en experimentos de unión de radioligando in vitro. En general, una baja concentración de un radioligando con una alta afinidad de unión para un receptor o transportador en particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador en particular o con una preparación de células que expresen receptores humanos clonados en un medio regulado. Durante la incubación, el radioligando se une con el receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de la unión, la radioactividad unida del receptor se separa de la radioactividad no unida, y se cuenta la actividad de unión del receptor o transportador. La interacción de los compuestos de prueba con el receptor se evalúa en experimentos de unión de competencia. Diversas concentraciones del compuesto de prueba se añaden a la mezcla de incubación que contiene la preparación del receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de prueba en proporción con su afinidad de unión y su concentración inhibe la unión del radioligando. El radioligando usado para la unión del receptor ha2A y ha2c fue la [3H] -raulwolscina.
EJEMPLO C.1 Experimento de unión para el adrenoceptor g^c Cultivo celular y preparación de la membrana Células CHO, transfectadas estables con cADN humano del receptor adrenérgico 02A y a2c, se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/Mezcla nutriente Ham F12 (proporción de 1 :1) (Gibco, Gent, Bélgica) suplementado con suero fetal de becerro al 10% inactivado con calor (Life Technologies, Merelbecke-Bélgica) y antibióticos (100 Ul/ml de penicilina G, 100 µg/ml de sulfato de estreptomicina, 110 µg/ml de ácido pirúvico y 100 g/ml de L-glutamina). Un día antes de la recolección, las células fueron inducidas con 5 mM de butirato de sodio. Cuando se logró el 80-90% de confluencia, las células fueron raspadas en salina regulada con fosfato sin Ca2+ y Mg2+ y se colectaron por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos. Las células fueron homogeneizadas en Tris-HCI 50 mM usando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 minutos a 23,500 x g. El sedimento se lavó una vez por resuspensión y re-homogeneización y el sedimento final fue resuspendido en Tris-HCI, dividido en alícuotas de 1 mi y almacenado a -70°C.
Experimento de unión para los subtipos del receptor adrenérgico Las membranas se descongelaron y se re-homogeneizaron en regulador de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8.0). En un volumen total de 500 µ?, se incubaron 2-10 µg de proteína con [3H]raulwolscina (NET-722) (New England Nuclear, USA) (1 nM de concentración final) con o sin competidor durante 60 minutos a 25°C seguido por filtración rápida sobre filtro GF/B usando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros fueron enjuagados extensamente con regulador de enjuague helado (Tris-HCI 50 mM pH 7.4). La radioactividad de unión al filtro fue determinada mediante conteo de cintilación en un Topcount (Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como conteos por minuto (cpm). No se determinó unión especifica en presencia de 1 µ? de oximetazolina para el receptor ha2A y 1 µ? de espiroxatrina para los receptores ha2c- EJEMPLO C2 Experimento de unión para el transportador 5HT Membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA) se descongelaron, se diluyeron en regulador (Tris-HCI 50 mM, 120 mM NaCI y 5 mM KCI) y rápidamente (máx 3 s) se homogeneizaron con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 µ?, 50-100 µg de proteína se incubaron con [3H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, USA) (0.5 nM de concentración final) con o sin competidor durante 60 min a 25 °C .La incubación se detuvo mediante filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF/B prehumedecidos con polietileno amina al 0.1%, usando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se enjuagaron extensamente con regulador helado y se contó la radioactividad en los filtros en un contador de cintilación líquida Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se usó imipramina (a 1 µ? de concentración final) para determinar la unión no específica.
Análisis de datos y resultados Los datos de los ensayos en presencia del compuesto se calcularon como un porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de prueba. Se generaron automáticamente las curvas de inhibición, el porcentaje graficado de la unión total versus el valor log de la concentración del compuesto de prueba, y se ajustaron las curvas sigmoidales de inhibición usando regresión no lineal. Los valores de plC50 de los compuestos de prueba se derivaron de las curvas individuales. Todos los compuestos de conformidad con la Fórmula (I) produjeron una inhibición al menos en el sitio 0:2c (pero con frecuencia también en el sitio ha2A) de más de 50% (pICso) a una concentración de prueba que variaba entre 10~6 M y 10"9 M de manera dependiente de la concentración.
Algunos compuestos también mostraron actividad 5-HTT moderada. Para un número seleccionado de compuestos, que cubren la mayoría de las modalidades de la Fórmula (I), los resultados de los estudios in vitro se dan en el Cuadro 14.
CUADRO 14 Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención Co. h-a2A h-a2C h-5HTT Nr. plC50 PIC50 plC50 1 -24 7.8 9.5 5.3 1 -23 7.5 9.3 5.0 1 -21 7.7 9.1 5.8 2-9 8.1 9.0 5.2 2-5 7.0 9.0 5.4 2-17 6.9 8.9 5.5 2-15 6.7 8.9 6.0 1-2 7.8 8.8 5.1 1-6 6.9 8.7 5.1 2-8 7.1 8.6 <5 2-1 7.0 8.6 5.0 1-20 5 6.9 8.6 5.2 2-12 6.7 8.6 5.2 1-14 6.6 8.6 5.1 1-9 7.0 8.5 5.4 2-11 6.8 8.5 5.5 2-2 6.8 8.5 <5 10 1-15 6.6 8.5 5.0 1-12 7.3 8.4 5.6 2-6 7.0 8.4 <5 1-13 6.9 8.4 5.3 1-10 6.8 8.4 5.0 1-4 6.7 8.4 <5 2-14 7.0 8.3 <5 2-7 6.8 8.3 6.0 1-19 6.8 8.3 5.5 1-8 6.8 8.3 5.2 1-18 20 6.9 8.2 <5 1-11 6.6 8.2 5.1 2-10 6.9 8.1 5.5 1-1 6.9 8.1 <5 2-4 6.7 7.7 5.6 2-13 6.2 7.7 <5 3-2 6.8 7.6 <5 4-5 6.7 7.6 5.2 5 5-3 6.6 7.6 6.0 5-4 6.9 7.5 <5 8-2 7.0 7.4 6.2 5-1 6.4 7.4 <5 6-2 6.4 7.4 <5 10 6-1 6.3 7.4 <5 1 -5 6.3 7.4 <5 3-1 6.2 7.3 <5 7-1 6.8 7.2 5.9 12-2 6.7 7.1 5.2 Co. h-o2A h-a2C h-5HTT Nr. p!C50 plCso plCso 8-1 6.2 7.0 5.1 11-8 6.9 6.9 5.7 12-4 6.8 6.8 6.1 11 -5 6.8 6.8 5.4 11 -1 7.0 6.7 <5 11 -7 6.8 6.7 5.4 11 -4 6.6 6.7 5.8 13-4 6.5 6.7 <5 9-2 6.7 6.6 5.6 12-1 6.7 6.6 <5 11 -6 6.5 6.6 6.0 7-3 6.4 6.6 5.7 9-3 6.3 6.6 5.4 13-3 6.3 6.6 5.1 13-1 15 6.3 6.6 <5 11 -3 6.6 6.5 5.1 12-3 6.6 6.5 <5 10-1 6.0 6.5 <5 13-2 6.2 6.4 <5 7-2 6.5 6.3 <5 13-5 20 6.3 6.3 <5 11 -2 6.6 6.2 5.7 9-1 5.9 6.0 <5 D. Ejemplos de composición "Ingrediente activo" (i. a.) como se usa a través de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), a las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, a las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, a la forma de /V-óxido del mismo, a la sal de amonio cuaternario del mismo y a los profármacos del mismo.
EJEMPLO D.1 Gotas orales 500 gramos del i. a. se disolvieron en 0.5 I de ácido hidroxipropanoico y 1.5 I del polietileno glicol a 60~80°C. Después de enfriar a 30~40°C, se añaden 35 I de polietileno glicol y la mezcla se agita bien. Luego se agrega una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 I de agua purificada y mientras se agita se agregan 2.5 I de sabor a cacao y polietileno glicol q.s. a un volumen de 50 I, proporcionando una solución oral en gotas que comprende 10 mg/ml de i. a. La solución resultante se llena en contenedores adecuados.
EJEMPLO D.2 Solución oral 9 gramos de 4-hidrobenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidrobenzoato de propilo se disuelven en 4 I de agua purificada hirviendo. En 3 I de esta solución se disuelven primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después 20 gramos del i. a. Esta última solución se combina con la parte restante de la solución anterior y se agregan a la misma 12 I de 1 ,2,3-propanotriol y 3 I de solución de sorbitol al 70%. 40 gramos de solución de sacarina se disuelven en 0.5 I de agua y se agregan 2 mi de esencia de frambuesa y 2 mi de grosella espinosa. Esta última solución se combina con la anterior, se añade agua q.s. hasta un volumen de 20 I, proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 mi). La solución resultante se llena en contenedores adecuados.
EJEMPLO D.3 Tabletas recubiertas con película Preparación del centro de la tableta Una mezcla de 100 gramos del i. a., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de fécula se mezcla bien y después de ello se humidifica con una solución de 5 gramos de sulfato dodecilo de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza de nuevo. Luego se añaden 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. El todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, dando 10,000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se agregan 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos de polietileno glicol y se disuelven en 75 mi de diclorometano. Esta última solución se añade a la anterior y luego se añaden 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada, y todo se homogeneiza. Los centros de tableta son cubiertos con la mezcla asi obtenida en un aparato de recubrimiento.
EJEMPLO D.4 Solución inyectable 1.8 gramos de 4-hidrobenzoato de metilo y 0.2 gramos de 4-hidrobenzoato de propilo se disuelven en aproximadamente 0.5 I de agua para inyección, hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50°C se añaden, mientras se agita, 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propileno glicol y 4 gramos del i. a. La solución se enfria a temperatura ambiente y se suplementa con agua para inyección q.s. hasta 1 I, dando una solución que comprende 4 mg/ml de i. a. La solución se esteriliza por filtración y se llena en contenedores estériles.
E. Datos físico-químicos Procedimiento general El gradiente de HPLC se suministró mediante un HP 1100 de Agilent Technologies que comprendía una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de arreglo de iodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos abajo. El flujo de la columna se dividió a un detector MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización de electroaspersión. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se realizó con un software Mass-Lynx-Openlynx.
E.1. Procedimiento 1 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: se realizó HPLC de fase reversa en un cartucho XDB-C 18 (3.5 µ??, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (solución de acetato de amonio a 0.5 g/l), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, hasta 100% de B a 6.5 minutos, sostenido hasta los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.6 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección de 5 µ?. El espectro de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF, siglas en inglés) se adquirió mediante escaneo desde 100 hasta 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de paro momentáneo de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad fue de 2.5 kV para el modo de ionización positiva y de 2.9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje de cono fue de 20 V para ambos modos de ionización positivo y negativo. La sustancia estándar usada para la calibración de masa de cierre fue Leucina-Encefalina.
E.2. Procedimiento 2 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: la HPLC de fase reversa se realizó en un cartucho XDB-C18 (3.5 µ??, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (solución de acetato de amonio a 0.5 g/l), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, hasta 100% de B a 6.5 minutos, sostenido hasta los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.6 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección de 5 µ?. El espectro de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF, siglas en inglés) se adquirió solamente en modo de ionización positiva mediante escaneo desde 100 hasta 750 en 0.5 segundos usando tiempo de paro momentáneo de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad fue de 2.5 kV y voltaje de cono fue de 20 V. La sustancia estándar usada para la calibración de masa de cierre fue Leucina-Encefalina.
E.3. Procedimiento 3 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: la HPLC de fase reversa se realizó en un cartucho XDB-C18 (3.5 µp?, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (solución de acetato de amonio a 0.5 g/l), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, hasta 100% de B a 6.5 minutos, sostenido hasta los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.6 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección de 5 µ?. El espectro de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF, siglas en inglés) se adquirió mediante escaneo desde 100 hasta 750 en 1.0 segundo usando tiempo de paro momentáneo de 1.0 segundo. El voltaje de la aguja de capilaridad fue de 2.5 kV para el modo de ionización positiva y de 2.9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje de cono fue de 20 V para ambos modos de ionización negativo y positivo. La sustancia estándar usada para la calibración de masa de cierre fue Leucina-Encefalina.
E.4. Procedimiento 4 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: la HPLC de fase reversa se realizó en un cartucho XDB-C18 (3.5 µ?t?, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (solución de acetato de amonio a 0.5 g/l), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, hasta 100% de B a 6.5 minutos, sostenido hasta los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.6 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección de 5 µ?. El espectro de masa de baja resolución (detector ZQ cuadrupolo) se adquirió mediante escaneo desde 100 hasta 1000 en 1.0 segundo usando tiempo de paro momentáneo de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V y de 50 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
E.5. Procedimiento 5 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: la HPLC de fase reversa se realizó en una columna XT-C18 (3.5 µ??, 4.6 x 30 mm) de Waters, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80% de A (solución de bicarbonato de amonio a 1 g/l), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) hasta 50% de B y 50% de C en 6.0 minutos, hasta 100% de B a 6.5 minutos, sostenido hasta los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.6 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección de 5 µ?. El espectro de masa de baja resolución (detector ZQ cuadrupolo) se adquirió mediante escaneo desde 100 hasta 1000 en 1 .0 segundo usando tiempo de paro momentáneo de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja de capilaridad fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 20 V y de 50 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.
E.6. Procedimiento 6 de LCMS Adicionalmente al procedimiento general: igual que el procedimiento 5, pero usando volumen de inyección de 10 µ?.
CUADRO 15 Datos analíticos Co. Nr. R, (MH)+ Procedmiento Datos físico-químicos 1 -1 2.24 372 3 Sal de trifluoroacetato 1 -2 3.03 434 3 Sal de trifluoroacetato 1 -3 3.55 386 3 1 -4 3.25 400 3 1-5 3.04 400 3 1-6 4.54 468 3 1-7 3.48 424 3 1-8 4.05 448 3 1-9 4.41 462 3 1-10 4.15 466 3 1-11 4.06 462 3 Sólido pegajoso 1-12 5.57 496 1 i 1-13 4.27 476 3 1-14 4.09 480 3 1-15 4.27 476 3 1-16 4.50 490 3 1-17 4.55 490 3 1-18 5.27 518 3 1-19 5.09 55? 3 1-20 4.67 472 3 1-21 4.17 533 3 1-22 4.74 575 1 1-23 4.17 559 3 1-24 4.37 577 1 i 2-1 4.51 426 3 2-3 3.74 440 3 14 5.89 474 4 Sal de HCI 2-5 4.81 488 2 2-6 4.22 508 3 i 2-7 5.33 530 3 2-8 2.69 509 3 2-9 4.98 543 D -10 5.03 543 6 5^1 3.1 1 37 3 5-5 4.39 413 3 5-6 4.39 413 1 Sal de HCI 6-1 4.48 413 3 6-2 3.48 406 3 6-3 4.70 456 3 7-1 3.53 438 3 Sal de trifluoroacetato 7-2 3.40 404 3 7-3 5.29 538 3 8-1 4.52 430 3 8-2 4.82 506 3 9-1 4.25 391 3 9-2 5.20 439 3 9-3 5.18 453 3 0-1 5.58 459 3 Nr. (MHf Procedimiento Datos físico-químicos -1 5.04 409 3 -2 5.49 437 3 -3 5.74 499 3 -4 5.47 435 3 -5 4.67 437 3 -6 5.85 485 3 -7 5.57 513 3 -8 5.58 459 3 -1 4.65 399 3 -2 5.43 449 3 -3 4.41 430 3 ^4 4.76 507 3 -1 3.31 319 3 -2 4.56 361 3 -3 5.69 415 3 -4 4.75 417 3 -5 4.38 359 3

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de conformidad con la Fórmula general (I) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: Y es un radical bivalente de la Fórmula (II): en donde: A es un nitrógeno o un átomo de carbono; m es un número entero igual a cero, 1 ó 2; y Z es un enlace covalente o N-R4; en donde R4 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno; alquilo de (Ci-3) y fenilcarboxilalquilo de (Ci-3); R5 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno y halo; R7 se selecciona de entre el grupo de hidrógeno, alquilo de (Ci-3); alquiloxi de (C1-3); halo; ciano; nitro; formilo; etanoilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di(alquil)amino de (Ci-3); mono- y di(alquilcarbonil)am¡no de (Ci-3); carboxilo; morfolinilo; y tio; y r es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3, 4, ó 5.; X1, X2 son cada uno, independientemente uno del otro, un enlace, un radical hidrocarburo de (Ci-e) saturado o uno insaturado, en donde una o más unidades bivalentes de CH2 puede reemplazarse opcionalmente por una respectiva unidad bivalente de fenilo; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical seleccionado de entre el grupo de oxo; alquiloxi de (Ci-3); halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di(alquil)amino de (C^); carboxilo; y tio; Q1, Q2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; -NR R2; Pir; -OR3a; SR3b; S02R3c; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR3a pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH2)s-O- en donde s es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; p, q son cada uno, independientemente uno del otro, un número entero igual a 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; aiquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilosulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilosulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil-NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; y alquilcarbonilalquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados de entre el grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X, seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; acepilo; diacepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados de entre el grupo de hidroxi; halo; oxo; alquilo de (C1-3); alquenilo de (Ci-3) alquiloxicarbonilo de (Ci-3); Het-carbonilo, alquilamino de (Ci-3); trifluorometilo; fenilalquilo de (Ci-3); pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi; R3a, R3b, R3c son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridacinilo; pirimidinilo; piracinilo; triacinilo; acepilo; diacepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1 ,2-ajpiridinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; oxo; alquilo de (C1-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (01-3); alquilcarbonilo de (Ci. 3); alqueniltio de (C1.3) ; imidazolil-alquilo de (C1-3); arilalquilo de (C1-3) y alquiloxicarbonilo de (C-i-3); arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente uno del otro, seleccionados de entre el grupo de oxo; alquilo de (Ci-3); alquiloxi de (C-i. 3); halo; ciano; nitro; formilo; etanoilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di(alquil)amino de (C-i-3); mono- y di(alquilcarbonil)amino de (Ci-3); carboxilo; morfolinilo; y tio; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquiloxi de (C^), halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; arilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenilo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es un radical bivalente de la Fórmula (II) en donde A es un nitrógeno o un átomo de carbono; m es un número entero igual a cero y Z es un enlace covalente o NH2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es un radical bivalente de la Fórmula (ll-a) o (ll-b). (Il-a) (ll-b) 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R5 es hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R7 es hidrógeno o halo y r es un número entero, igual a cero ó 1. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X1 es un enlace y Q es hidrógeno y X2 es un enlace o un radical hidrocarburo de (C1-8), más preferiblemente un radical hidrocarburo de (Ci-6), aún más preferiblemente un radical hidrocarburo de (Ci-5), lo más preferible un radical hidrocarburo de (C^ 4). 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en X2 una unidad bivalente de CH2 del radical hidrocarburo X2 es reemplazada por una unidad bivalente de fenilo; o dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarburo X2 son reemplazados por un radical oxo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque cada uno de X1 y X2, independientemente uno del otro, se selecciona de entre el grupo: -CH2CH=CH- (ag) -CH2C=CCH2- (ai) -C(=0)CH2- (am) -C(=0)CH2CH2CH2CH2- (ap) -CH2C{=0)CH2- (aq) -CH2C(=0)C(CH3)2CH2- (as) 10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X1 es un enlace, p=1 y Q1 es hidrógeno y q=1 y Q2 se seleccionan de entre el grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; arilo; y Het. 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquiloxicarbonilo; Het; Het-alquilo; y alquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X1 o X2, seleccionado de entre el grupo de piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; isoindolilo; y benzoimidazolilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquilo de (C1.3); trifluorometilo; fenilalquilo de (C1.3); y pirrolidinilo. 13 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3a, R3b, R3c son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; y arilalquilo. 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque Het es un radical heterociclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; tiazolilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; alquilo de (C1-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (Ci-3); y alquiloxicarbonilo de (Ci-3) . 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Y es un radical bivalente de la Fórmula (ll-a) o (ll-b): (ll-a) (ll-b) en donde R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o halo y r es un número entero, igual a cero ó 1 ; X1, X2 son cada uno, independientemente uno del otro, un enlace, un radical hidrocarburo de (d-s ) saturado o uno insaturado, en donde uno o más unidades bivalentes -CH2- pueden reemplazarse opcionalmente por una respectiva unidad bivalente de fenilo; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical oxo; Q1, Q2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; arilo; y Het; p, q son cada uno, independientemente uno del otro, un número entero igual a 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquiloxicarbonilo; Het; Het-alquilo; y alquil-NRaRb; en donde Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por medio del cual se une con el radical X1 o X2, seleccionado de entre el grupo de piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; isoindolilo; y bencimidazolilo; en donde cada radical Pir es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales seleccionados de entre el grupo de oxo; alquilo de (Ci-3); trifluorometilo; fenilalquilo de (Ci-3); y pirrolidinilo; R3a, R3b, R3C son cada uno, independientemente uno del otro, un radical seleccionado de entre el grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; y arilalquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado de entre el grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolilo; piridinilo; morfolinilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetra h id rofu rilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; benzomorfolinilo; en donde cada radical Het es opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de halo; alquilo de (Ci-3); fenilo, opcionalmente sustituido con alquiloxi de (Ci-3); y alquiloxicarbonilo de (C1-3); arilo es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo; alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical es opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados de entre el grupo de alquiloxi de (C -3); hidroxi; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; y arilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se definió arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenilo. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usarse como una medicina. 18.- Una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque adicionalmente comprende uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada además porque está en una forma adecuada para ser administrada oralmente. 21. - Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 22. - El procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado además porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla intimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos. 23.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico Q2, en particular el antagonismo del receptor adrenérgico a2c, es de uso terapéutico. 24 - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos psicoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, condiciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual. 25.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en combinación con uno o más de otros compuestos seleccionados de entre el grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos psicoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, condiciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual.
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