ES2342116T3 - Derivados de pirazinona sustituidos como antagonistas de los adrenorreceptores alfa2c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base de la misma, una forma estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en donde: V es un radical naftilo, en donde una unidad CH en el resto naftilo puede estar reemplazada opcionalmente por un átomo N; Y es un radical bivalente de fórmula (II) (II) **(Ver fórmula)** en donde A es un átomo de nitrógeno o de carbono; m es un número entero igual a cero 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo y fenilcarboxilalquilo; R5 se selecciona del grupo de hidrógeno y halo; X1, X2 son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C1-8) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH2- y/o una o más unidades monovalentes CH3 pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad fenilo respectiva bivalente o monovalente; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; carboxi; y tio; p, q son cada uno, independientemente uno de otro, un número entero igual a 1 o 2; Q1, Q2 son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3 y Het; en donde dos radicales -OR3 pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH2)r-O- en donde r es un número entero igual a 1, 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; arilsulfonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil-NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; y alquilcarbonilalquil-NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C1-3)alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi; R3 es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; arilalquilo; Het; y Het-alquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquilcarbonilo; (C1-3)alqueniltio; imidazolil-(C1-3)alquilo; y (C1-3)alquiloxicarbonilo; arilo es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; carboxi; y tio; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; y arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o más grupos CH3 reemplazados por fenilo.
Description
Derivados de pirazinona sustituidos como
antagonistas de los adrenorreceptores \alpha_{2C}.
La presente invención concierne a derivados de
pirazinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva de
los adrenoceptores alfa_{2C} así como actividad de inhibición de
la reabsorción de 5-HT. La misma se refiere
adicionalmente a su preparación, composiciones farmacéuticas que los
contienen y su uso como medicamento, especialmente para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Los receptores adrenérgicos forman la interfaz
entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y una
extensa red de células diana en el cuerpo para mediar los efectos
biológicos del sistema nervioso simpático. Los mismos se dividen en
tres subcategorías principales, \alpha_{1}, \alpha_{2} y
\beta. Hasta la fecha, se han clonado 9 subtipos de receptor
adrenérgico distintos de varias especies: \alpha_{1A},
\alpha_{1B}, \alpha_{1D}, \alpha_{2A}, \alpha_{2B},
\alpha_{2C}, \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3}
(Hieble, J.P.; et al. J. Med. Chem. 1995,
38, 3415-3444). Los ligandos \alpha_{2}
disponibles tienen solamente una selectividad de subtipo marginal.
Un factor de complicación es que los ligandos de los adrenoceptores
\alpha_{2}, que son imidazoles o imidazolinas, se fijan también
con afinidad moderada a alta a sitios de fijación de imidazolina no
adrenoceptores.
Los tres subtipos de adrenoceptores
\alpha_{2} comparten muchas propiedades comunes. Existen
receptores acoplados a proteína G con siete dominios
transmembranales de la subfamilia de fijación de aminas. Los tres
subtipos están acoplados al sistema de señalización Gi/o, inhibiendo
la actividad de la adenilato-ciclasa, la apertura de
canales de Ca^{2+} regulados por voltaje y la apertura de canales
K^{+}. Los tres receptores son codificados por genes distintos
(Bylund, D. B.; et al. Pharmacol. Rev. 1994,
46, 121-136 y Hieble, J. P. et al.
Pharmacol. Commun. 1995, 6,
91-97), localizados en diferentes cromosomas; en los
humanos, el gen para \alpha_{2A} se encuentra en el cromosoma
10, el gen \alpha_{2B} en el cromosoma 2 y el gen
\alpha_{2C} en el cromosoma 4. Los subtipos están bien
conservados en todas las especies de mamíferos. En ratas y ratones,
sin embargo, existe una sustitución de un solo aminoácido que reduce
la afinidad del adrenoceptor \alpha_{2A} de roedor para los
antagonistas \alpha_{2} clásicos yohimbina y rauwolscina. El
consenso general es que este denominado subtipo de adrenoceptor
\alpha_{2D} representa el homólogo de roedor del subtipo
\alpha_{2A} humano.
Los subtipos de adrenoceptores \alpha_{2}
están distribuidos de modo diferente en células y tejidos, dotando
claramente a los receptores con funciones fisiológicas y perfiles de
actividad farmacológica diferentes. Las diferentes regiones
reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras
proteínicas confieren también propiedades reguladoras diferentes a
los tres receptores, tanto en lo que respecta a la síntesis de los
receptores como a los sucesos posteriores a la traducción.
Los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos se caracterizaron
inicialmente como receptores presinápticos que sirven como partes de
un bucle de realimentación negativo para regular la liberación de
norepinefrina. Se observó pronto que los adrenoceptores
\alpha_{2} no están restringidos a localizaciones presinápticas
sino que tienen también funciones postsinápticas. El adrenoceptor
\alpha_{2A} es el receptor presináptico inhibidor principal
(autorreceptor) que regula la liberación de norepinefrina por las
neuronas simpáticas como parte de un bucle de realimentación. Se
encontró que el adrenoceptor \alpha_{2C} funciona como un
regulador presináptico adicional en todos los tejidos nerviosos
centrales y periféricos investigados. Sin embargo, las
contribuciones relativas de los receptores \alpha_{2A} y
\alpha_{2C} diferían entre los nervios centrales y periféricos,
siendo el subtipo \alpha_{2C} más prominente en las
terminaciones nerviosas simpáticas que en las neuronas adrenérgicas
centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol.
Regul. Integr. Comput. Physiol. 2002, 283,
R287-R295 y Kable, J. W. et al. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293,
1-7). El adrenoceptor \alpha_{2C} es
particularmente adecuado para controlar la liberación de
neurotransmisores a frecuencias de potencial de acción bajas. En
contraste, el adrenoceptor \alpha_{2A} parece operar
fundamentalmente a frecuencias de estimulación altas en los nervios
simpáticos y puede ser responsable por tanto de controlar la
liberación de norepinefrina durante la activación simpática máxima
(Bucheler, M.M. et al. Neuroscience 2002,
109, 819-826). Los adrenoceptores
\alpha_{2B} están localizados en las células postsinápticas
para mediar los efectos de las catecolaminas liberadas por los
nervios simpáticos, v.g. la vasoconstricción. Los receptores
adrenérgicos \alpha_{2} no sólo inhiben la liberación de sus
propios neurotransmisores sino que pueden regular también la
exocitosis de cierto número de otros neurotransmisores en el sistema
nervioso central y el periférico. En el cerebro, los adrenoceptores
\alpha_{2A} y \alpha_{2C} pueden inhibir la liberación de
dopamina en los ganglios basales así como la secreción de serotonina
en el hipocampo o rodajas de córtex cerebral de ratón. En
contraste, el efecto inhibidor de los agonistas adrenoceptores
\alpha_{2} sobre la motilidad gastrointestinal estaba mediado
exclusivamente por el subtipo \alpha_{2A}. Parte de las
diferencias funcionales entre los receptores \alpha_{2A} y
\alpha_{2C} puede explicarse por sus distintos patrones de
localización subcelular. Cuando se expresan en fibroblastos de rata,
los adrenoceptores \alpha_{2A} y \alpha_{2B} están
direccionados a la membrana plasmática. Una vez estimulados por el
agonista, solamente los adrenoceptores \alpha_{2B} se
internalizan de modo reversible en endosomas. Los adrenoceptores
\alpha_{2C} están localizados fundamentalmente en un
compartimiento de la membrana intracelular, desde el cual los mismos
pueden translocarse a la superficie celular después de exposición a
temperatura baja (véase entre otros Docherty J. R. et al.,
Eur. J. Pharmacol. 1998, 361,
1-15).
La creación de ratones manipulados genéticamente
que carecen de o sobreexpresan subtipos de adrenoceptores
\alpha_{2} ha proporcionado información importante acerca de la
comprensión de las funciones específicas de subtipo (MacDonald, E.
et al., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18,
211-219). El examen del fenotipo de estas
variedades de ratones demostró que el subtipo \alpha_{2A} es
responsable de la inhibición de la liberación de neurotransmisores
por los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría
de los efectos mediados centralmente de los agonistas
\alpha_{2}. El subtipo \alpha_{2B} es fundamentalmente
responsable de las respuestas hipertensivas periféricas iniciales
suscitadas por los agonistas \alpha_{2} y toma parte en la
hipertensión inducida por la sal (Link et al.,
Science, 1996, 273, 803-805 y
Makaritsis, K.P. et al., Hypertension 1999,
33, 14-17).
La clarificación del papel fisiológico del
subtipo \alpha_{2C} resultó más difícil. A pesar de una
distribución bastante amplia en el CNS, su papel no parecía crítico
en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas
\alpha_{2} no selectivos. Se ha sugerido su participación en la
hipotermia inducida por la dexmedetomidina y en la hiperlocomoción
inducida por D-anfetamina (Rohrer D.K. et al.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38,
351-373). Otra respuesta potencialmente importante
mediada por el adrenoceptor \alpha_{2C} es la constricción de
las arterias cutáneas, que conduce a una reducción en el flujo
sanguíneo cutáneo (Chotani, M.A. et al., Am. J. Physiol.
Heart Circ. Physiol. 2004, 286,
59-67). Estudios recientes realizados sobre ratones
doblemente silenciados han sugerido que el adrenoceptor
\alpha_{2C} se expresa también al nivel presináptico donde,
junto con \alpha_{2A}, participa activamente en el control de la
liberación de neurotransmisores. Mientras que el adrenoceptor
\alpha_{2A} es particularmente eficiente a frecuencias de
estimulación altas, el adrenoceptor \alpha_{2C} actúa más bien a
frecuencias de estimulación bajas. Además, se ha sugerido que el
subtipo A_{2C} participa en la modulación del comportamiento motor
y los procesos de la memoria (Bjorklund, M. et al.,
Neuroscience 1999, 88,
1187-1198 y Tanila, H. et al., Eur. J.
Neurosci. 1999, 11, 599-603).
Otros efectos centrales desencadenados por este subtipo incluyen
también el reflejo de sobresalto y la respuesta de agresión al
estrés y la locomoción (Sallinen, J. et al., J.
Neurosci. 1998, 18, 3035-3042 y
Sallinen, J. et al., Neuroscience 1998,
86, 959-965). Por último, se ha apuntado
recientemente que el adrenoceptor \alpha_{2C} podría contribuir
a la analgesia medular mediada por el agonista \alpha_{2} y a la
sinergia adrenérgico-opioide (Fairbanks, C.A. et
al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300,
282-290).
Debido a su distribución extendida en el sistema
nervioso central, los receptores \alpha_{2} afectan a numerosas
funciones del comportamiento. El efecto de la expresión alterada de
los receptores adrenérgicos \alpha_{2C} ha sido evaluado en
varios paradigmas de comportamiento diferentes (Kable J.W. et
al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 2000, 293 (1): 1-7),
que demuestran que los antagonistas adrenérgicos \alpha_{2C}
pueden tener valor terapéutico en el tratamiento de trastornos
psiquiátricos relacionados con el estrés. En cada uno de los
paradigmas de comportamiento, no está claro si el subtipo
\alpha_{2C} juega algún papel directo en la mediación del
comportamiento o si la expresión alterada del receptor
\alpha_{2C} produce efectos debido al metabolismo alterado o
modulación aguas abajo de otros sistemas neurotransmisores. Es
interesante que los ratones deficientes en el receptor
\alpha_{2C} tenían respuestas de sobresalto intensificadas,
inhibición prepulso disminuida, y latencia de ataque acortada en el
test de agresión por aislamiento. Así pues, los fármacos que actúan
por la vía del adrenoceptor \alpha_{2C} pueden tener valor
terapéutico en trastornos asociados con respuestas de sobresalto
intensificadas y déficits de discriminación sensorimotora, tales
como esquizofrenia, trastorno de déficit de atención, trastorno de
estrés post-traumático, y abstinencia de drogas.
Además del subtipo \alpha_{2C}, el adrenoceptor \alpha_{2A}
tiene un importante (sic).
Con el aumento continuo de los estudios
publicados sobre la fisiología del adrenoceptor \alpha_{2} en
ratones direccionados por genes, la situación se hace más complicada
que lo inicialmente previsto. De hecho, únicamente se ha encontrado
un pequeño número de funciones biológicas de los receptores
\alpha_{2} que están mediadas por un solo subtipo de receptor
adrenérgico \alpha_{2}. Para otras funciones mediadas por
receptores \alpha_{2}, parecen haber surgido dos estrategias
diferentes a fin de regular la transducción de señales
adrenérgicas: algunas funciones biológicas están controladas por dos
subtipos de receptor \alpha_{2} contrapuestos, y algunas
requieren dos subtipos de receptor con efectos similares pero
complementarios. Dado que el subtipo \alpha_{2A} media la
mayoría de los efectos clásicos de los agonistas adrenérgicos
\alpha_{2}, es dudoso que un agonista selectivo \alpha_{2A}
pudiera tener un perfil clínico sustancialmente mejor que los
agentes disponibles actualmente. Es probable que los fármacos que
actúan en los receptores adrenérgicos \alpha_{2B} o
\alpha_{2C} tengan menos efectos secundarios clásicos de los
adrenérgicos \alpha_{2} que los agentes específicos
\alpha_{2A}. Parece probable que los agentes selectivos
\alpha_{2C} puedan ser útiles al menos en algunos trastornos
del sistema nervioso, en particular trastornos del sistema nervioso
central.
El análisis de las bases de datos por cable
hasta la fecha indica que existen varios antagonistas \alpha_{2}
adrenérgicos en el mercado, por compañías que incluyen Akzo Nobel
(Organon), Novartis, Pfizer, y Schering AG. Ninguno de tales
compuestos es selectivo para ninguno de los tres adrenoceptores
\alpha_{2}. Estos compuestos están indicados principalmente
para depresión, trastornos hipertensivos y disquinesias asociadas
con la enfermedad de Parkinson. Compañías con antagonistas de los
adrenoceptores \alpha_{2} en desarrollo clínico incluyen
Britannia Pharmaceuticals, IVAX, Juvantia Pharmaceuticals, MAP
Pharmaceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pierre Fabre, y
Sanofi Aventis.
Con respecto al desarrollo de antagonistas
adrenoceptores \alpha_{2C} selectivos hasta la fecha,
OPC-28326 es el único compuesto en desarrollo
clínico (en Fase 2, por Otsuka Pharmaceuticals para trastornos
hipertensivos y enfermedad periférica vascular). El resto de los
antagonistas \alpha_{2C} se encuentran en desarrollo preclínico
por Oy Juvantia Pharma Ltd. (JP 1514 y JP 1302, publicados en WO
01/64645 y WO 04/067513) y por Novartis AG
(NVP-ABE651 y NVP-ABE697, publicados
en WO 01/55132 y J. Label Compd. Radiopharm 2002,
45, 1180), indicados principalmente para depresión y
esquizofrenia. Adicionalmente, varios compuestos están incluidos en
las etapas realmente iniciales de desarrollo (ensayo biológico) por
Juvantia y Kyowa Hakko, para depresión y enfermedad de
Parkinson.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que tienen afinidad de fijación para los
receptores adrenoceptores \alpha_{2}, en particular para los
receptores adrenoceptores \alpha_{2C}, en particular como
antagonistas.
Esta meta fue conseguida por un nuevo derivado
sustituido de pirazinona de acuerdo con la fórmula general (I)
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una sal farmacéuticamente aceptable
de adición de ácido o base de la misma, una forma
estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido
de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en
donde:
- V
- es un radical naftilo, en donde una unidad CH en el resto naftilo puede estar reemplazada opcionalmente por un átomo N;
- Y
- es un radical bivalente de fórmula (II) (II)
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en
donde
A es un átomo de nitrógeno o de carbono;
m es un número entero igual a cero 1 ó 2;
- R^{4}
- se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo y fenilcarboxilalquilo;
- R^{5}
- se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;
X^{1}, X^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente, un radical
hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en
donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- y/o una o más
unidades monovalentes CH_{3} pueden estar reemplazadas
opcionalmente por una unidad fenilo respectiva bivalente o
monovalente; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar
reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; carboxi; y
tio;
- p, q
- son cada uno, independientemente uno de otro, un número entero igual a 1 o 2;
Q^{1}, Q^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3} y Het; en donde dos
radicales -OR^{3} pueden considerarse juntos para formar un
radical bivalente -O-(CH_{2})_{r}-O- en
donde r es un número entero igual a 1, 2 ó
3;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo;
alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
alquilsulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
arilsulfonilo; Het; Het-alquilo;
Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo;
Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan, cada uno independientemente, del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- R^{3}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; arilalquilo; Het; y Het-alquilo;
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquilcarbonilo; (C_{1-3})alqueniltio; imidazolil-(C_{1-3})alquilo; y (C_{1-3})alquiloxicarbonilo;
- arilo
- es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; carboxi; y tio;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 to 8
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 to 7 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada
radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono
con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y
tio;
alquenilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces triples;
y
arilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más grupos CH_{3} reemplazados por
fenilo.
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La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad tera-péuticamente eficaz de un compuesto de
acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con
la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de adición de
ácido o base del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible al antagonismo del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, en particular al
antagonismo del receptor
\alpha_{2C}-adrenérgico.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos de estado de ánimo, trastornos
de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados con
depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la
personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson,
demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos
del estado de ánimo y disfunción sexual.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser adecuados también como tratamiento adicional y/o
profilaxis en las enfermedades arriba indicadas en combinación con
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están
disponibles actualmente o en desarrollo o que lleguen a estar
disponibles en el futuro, a fin de mejorar la eficacia y/o el
comienzo de acción. Esto se evalúa en modelos de roedor en los
cuales se ha demostrado que son activos los antidepresivos,
ansiolíticos y/o antipsicóticos. Por ejemplo, los compuestos se
evalúan en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o
antipsicóticos para atenuación de la hipertermia inducida por
estrés.
La invención se refiere también por tanto al uso
de los compuestos de acuerdo con la invención para uso como
tratamiento adicional con uno o más compuestos distintos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos, a una composición farmacéutica que comprende los
compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos
distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos, así como un proceso para la preparación de
composiciones farmacéuticas de esta clase y al uso de una
composición de esta clase para la fabricación de un medicamento, en
particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el
tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
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En una realización, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde V se selecciona del grupo de radicales
(z-1), (z-2), (z-3),
(z-4), (z-5) y
(z-6).
Más particularmente, V se selecciona del grupo
de los radicales (z-1), (z-2),
(z-3), (z-5) y
(z-6).
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde A es un átomo de carbono, m es cero y R^{4} es
hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde el resto -CH_{2}-Y- está unido a V por el
átomo designado por "a".
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde R^{5} es cloro.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde cada uno de X^{1} y X^{2}, con independencia unos de
otros, se seleccionan del grupo de un enlace covalente; -CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-; -C(=O)CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)
CH_{2}-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-; -C(=O)CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)
CH_{2}-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde cada uno de X^{1} y X^{2}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo de un enlace covalente; -CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}
C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}
C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde uno o más átomos de hidrógeno en cada uno de X^{1} y
X^{2} están reemplazados opcionalmente por un radical seleccionado
del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi;
halo, ciano, nitro; y formilo.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde X^{1} es un enlace covalente, Q^{1} es hidrógeno y p
es 1.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde R^{1} y R^{2} son cada uno, con independencia uno de
otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo;
alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo;
alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo;
alquil-oxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo;
Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde cada
uno de R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo
de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en
donde Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual
está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo;
piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo;
en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3
radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo;
(C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo;
bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi. Con el radical X se
entiende uno cualquiera o ambos de los radicales X^{1} y
X^{2}.
Más particularmente, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en
donde Het es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de
piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo;
morfolinilo; indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo;
tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo;
benzofuranilo; benzotienilo; y benzopiperidinilo; en donde cada
radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales
seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquilo;
(C_{1-3})alquilcarbonilo; e
imidazolil-(C_{1-3})alquilo.
Muy particularmente, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde arilo es fenilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o
tres sustituyentes, seleccionado independientemente cada uno de
otro, del grupo de (C_{1-3})alquilo; halo,
y trifluorometilo.
En otra realización, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde
- V
- se selecciona del grupo de radicales (z-1), (z-2), (z-3), (z-5) y (z-6); en donde el resto -CH_{2}-Y- está unido a V por el átomo designado por "a";
- Y
- es un radical bivalente de fórmula (II) en donde A es un átomo de nitrógeno o de carbono; m es un número entero igual a cero o 2; y R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo y fenilcarboxilalquilo;
- R^{5}
- se selecciona del grupo hidrógeno y halo;
X^{1}, X^{2} se seleccionan,
cada uno independientemente, del grupo de un enlace covalente;
-CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-;
-CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-;
-CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;
- p, q
- son cada uno, independientemente uno de otro, un número entero igual a 1 ó 2;
Q^{1}, Q^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3} y Het; en donde dos
radicales -OR^{3} pueden considerarse juntos para formar un
radical bivalente -O-(CH_{2})_{r}-O- en
donde r es un número enero igual a 1, 2 ó
3;
R^{1}, y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo;
alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo;
Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan, cada uno independientemente, del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- R^{3}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; arilalquilo; Het; y Het-alquilo;
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo; morfolinilo; indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzofuranilo; benzotienilo; y benzopiperidinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquilcarbonilo; e imidazolil-(C_{1-3})alquilo;
- arilo
- es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de (C_{1-3})alquilo; halo; y trifluorometilo;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido
opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales
seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y
tio;
alquenilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces triples;
y
arilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más grupos CH_{3} reemplazados por
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está
sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o
más radicales seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio. Particularmente, alquilo
es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y
ciclohexiletilo.
Finalmente, la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímica isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes, solas
o en combinación:
- -
- V se selecciona del grupo de radicales (z-1), (z-2), (z-3), (z-4), (z-5) y (z-6); o
- -
- V se selecciona del grupo de radicales (z-1), (z-2), (z-3), (z-5) y (z-6);
- -
- A es un átomo de carbono, m es cero y R^{4} es hidrógeno;
- -
- el resto -CH_{2}-Y- está unido a V por el átomo designado por "a";
- -
- R^{5} es cloro;
- -
- cada uno de X^{1} y X^{2}, independientemente cada uno de otro, se seleccionan del grupo de un enlace covalente; -CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-; -C(=O)CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)CH_{2}-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-; o
\newpage
- -
- cada uno de X^{1} y X^{2}, independientemente cada uno de otro, se seleccionan del grupo de un enlace covalente; -CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-;
- -
- uno o más átomos de hidrógeno en cada uno de X^{1} y X^{2} están reemplazados opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;
- -
- X^{1} es un enlace covalente, Q^{1} es hidrógeno y p es 1;
- -
- R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^{a}R^{b}; carbonil-NR^{a}R^{b}; carbonilalquil-NR^{a}R^{b}; alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde cada uno de R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son, independientemente cada uno de otro, hidrógeno o alquilo;
- -
- Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- -
- Het es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo; morfolinilo; indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzofuranilo; benzotienilo; y benzopiperidinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquilcarbonilo; e imidazolil-(C_{1-3})alquilo;
- -
- arilo es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de (C_{1-3})alquilo; halo; y trifluorometilo.
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En el marco de esta solicitud, alquenilo es un
radical alquilo como se define arriba que tiene uno o más enlaces
dobles. Particularmente, alquenilo es etenilo, propenilo y
butenilo.
En el marco de esta solicitud, alquinilo es un
radical alquilo como se define arriba que tiene uno o más enlaces
triples. Particularmente, alquinilo es etinilo y propinilo.
En el marco de esta solicitud, arilalquilo es un
radical alquilo como se define arriba, que tiene uno o más
radicales -CH_{3} reemplazados por un radical fenilo. Ejemplos de
tales radicales son bencilo, difenilmetilo y
1,1-difeniletilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionados del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo. Particularmente halo es bromo, fluoro o cloro
y, particularmente, haloalquilo es trifluorometilo.
En el marco de este solicitud, con "compuestos
de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo
con la fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable de
adición de ácido o base del mismo, una forma estereoquímicamente
isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal
de amonio cuaternario del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
adición de ácido o base se definen de modo que comprenden las formas
de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas
que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I).
Dichas sales pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de
los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos apropiados,
por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados,
en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de
ácido pueden convertirse en la forma de base libre por tratamiento
con una base apropiada.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que
contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas
de sales de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no
tóxicas (sales de adición de base) por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con
bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de
metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio,
sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g.
las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales
de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse en las formas libres por tratamiento con un ácido
apropiado.
La expresión sales de amonio cuaternario de los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) define dichos compuestos
que pueden formarse por una reacción entre un nitrógeno básico de un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agente de
cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de
alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente
sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo.
Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos
lábiles adecuados, tales como, por ejemplo,
trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio
cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de
carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato.
El término sal de adición como se utiliza en el
marco de esta solicitud comprende también los solvatos que pueden
formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), así como las
sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Las formas de N-óxido de los compuestos
de acuerdo con la fórmula (I) debe entenderse que comprenden
aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios
átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado
N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos de los
cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical
piperazinilo o piperidinilo) están oxidados en N. Tales
N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona
experta sin habilidad de invención alguna y los mismos son
alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la fórmula
(I) dado que estos compuestos son metabolitos, que se forman por
oxidación en el cuerpo humano después de su ingestión. Como es
conocido generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso
implicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic
Medicinal y Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas
70-75). Como es conocido también generalmente, la
forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a
un humano en lugar del compuesto per se, con efectos muy
similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción
del material de partida de fórmula (I), con un peróxido apropiado
orgánico o inorgánico. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden
por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o
metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio;
peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales
como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido
bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria,
define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los
compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra
cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de
todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. De modo más particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales cíclicos bivalentes (parcialmente)
saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos
que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z
en dicho enlace doble. Obviamente, debe entenderse que las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están
abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna a la molécula un
descriptor R o S (basada en la regla de secuencias
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde
R* se especifica siempre como el centro de referencia y
[R*R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por
ejemplo, si el centro quiral con número mínimo en la molécula tiene
una configuración S y el segundo centro es R, el
estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si
se utilizan "\alpha" y "\beta", la posición del
sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico
del sistema de anillos que tiene el número de anillo mínimo, se
encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del
plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del
sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono
asimétrico en el sistema de anillos (el átomo de hidrógeno en los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I)) con relación a la
posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo
lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o
"\beta" si se encuentra en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema de anillos.
La invención comprende también compuestos
derivados (denominados usualmente "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención,
que se degradan in vivo para producir los compuestos de
acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (aunque no
siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos
a los que se degradan los mismos. Los profármacos son
particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene
propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o
ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo
difícilmente soluble, puede transportarse difícilmente a través del
epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma
indeseablemente corta. Una exposición adicional sobre profármacos
puede encontrarse en Stella, V.J. et al., "Prodrugs",
Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y
Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos
farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán
generalmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las formas
de sal farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o base de
los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos y
la forma de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido
que está esterificado o amidado. En tales grupos ácidos
esterificados se incluyen grupos de la fórmula -COOR^{x}, donde
R^{x} es un C_{1-6}alquilo, fenilo, bencilo o
uno de los grupos siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos amidados incluyen grupos de la
fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H,
C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo y R^{z} es
-OH, H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo. Los
compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino
pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como
formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
En el marco de esta solicitud, con la expresión
"compuestos de acuerdo con la invención" se entiende un
compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o base del mismo,
las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de
N-óxido del mismo y un profármaco del mismo.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en
particular cuando se menciona con relación a un compuesto de
acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas
de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o
producidas por síntesis, con la abundancia natural o en una forma
isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona
hidrógeno, se entiende que se hace referencia a ^{1}H, ^{2}H,
^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se
entiende que se hace referencia a ^{11}C, ^{12}C, ^{13}C,
^{14}C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se
entiende que se hace referencia a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y
mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que
se hace referencia a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O,
^{18}O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se
entiende que se hace referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de
los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
comprenden también por tanto compuestos con uno o más isótopos de
uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con inclusión de
compuestos radiactivos, denominados también compuestos
radiomarcados, en donde uno o más átomos no radiactivos han sido
reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término
"compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de
acuerdo con la fórmula (I), una forma de N-óxido, una forma
de sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma
estereoquímicamente isómera del mismo, que contiene al menos un
átomo radiactivo. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse con
isótopos radiactivos emisores de positrones o emisores gamma. Para
las técnicas de fijación de radioligandos (el ensayo del receptor
de membrana), el átomo ^{3}H o el átomo ^{125}I es el átomo de
elección a reemplazar. Para formación de imágenes, los isótopos
radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más
corrientemente son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos
los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20,
100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semividas de estos
isótopos radiactivos son tan cortas, únicamente es factible
utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ
para su producción, lo cual limita su utilización. Los más
generalmente utilizaos de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl
y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su
producción, aislamiento e incorporación en una molécula son
conocidos por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona
del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y
halógeno. Particularmente, el átomo radiactivo se selecciona del
grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se
selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I,
^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y
^{82}Br. Particularmente, el isótopo radiactivo se selecciona del
grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de
los cuales es conocido por las personas expertas. En particular, los
derivados de pirazinona se pueden preparar de acuerdo con uno o más
de los métodos de preparación siguientes.
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Las reacciones de alquilación del material de
partida 2,3-dicloropirazina (I-1)
con aminoderivados (I-2) (Esquema 1A) o
(I-5) (Esquema 1B) se pueden realizar en un
disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF o DMSO, en
presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, NaOH o KOH, a una temperatura conveniente, sea
por calentamiento convencional o bajo irradiación con microondas,
durante un periodo de tiempo para asegurar que se completa la
reacción, lo cual puede llevar por regla general aproximadamente 16
horas bajo calentamiento convencional.
Las reacciones de hidrólisis pueden llevarse a
cabo sea en disolventes ácidos inorgánicos, tales como HCl_{aq}
al 10%, utilizando un codisolvente tal como THF, por calentamiento
convencional o bajo calentamiento con microondas, durante un
periodo de tiempo para asegurar que la reacción es completa, lo cual
puede llevar por regla general aproximadamente 16 horas bajo
calentamiento convencional, o en condiciones básicas, tales como en
NaOH_{aq} o en DMSO como disolvente, durante un periodo de tiempo
para asegurar la finalización de la reacción, lo cual puede llevar
por regla general aproximadamente 0,5 horas bajo irradiación con
microondas.
La hidrogenación puede llevarse a cabo en un
disolvente alcohólico, tal como MeOH, en presencia de AcOH y Pd/C,
bajo calentamiento convencional, durante un periodo de tiempo para
asegurar el acabado de la reacción, lo cual puede llevar por regla
general aproximadamente 16 horas a aproximadamente 50ºC.
La aminación reductora puede realizarse en un
disolvente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, en
presencia del agente reductor tal como triacetoxiborohidruro,
durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la
reacción, lo cual puede llevar por regla general aproximadamente 16
horas a la temperatura ambiente.
El compuesto intermedio (I-4) es
el compuesto de partida para los compuestos de los esquemas de
reacción que siguen. Todas las variables son como se define en la
fórmula (I), a no ser que se especifique otra cosa.
El radical W en el compuesto
W-X^{2}-(Q^{2})_{q} es un grupo lábil,
tal como por ejemplo Cl-, Br-, MeSO_{2}O- y
p-MePhSO_{2}O-; X^{2} es un radical
(C_{1-8})-hidrocarbonado saturado
o insaturado y V, Y, Q^{2} y p se definen como en la fórmula (I).
La reacción de alquilación puede llevarse a cabo en un disolvente
aprótico, tal como CH_{3}CN, DMF o THF en presencia de una base
inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
Cs_{2}CO_{3}, o una base orgánica tal como TBD,
PS-TBD, a una temperatura conveniente, sea bajo
calentamiento convencional o por irradiación con microondas,
durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la
reacción, lo cual puede requerir por lo general aproximadamente 20
minutos a aproximadamente 120ºC bajo irradiación con microondas.
El radical Hal en
Hal-X^{2}-(Q^{2})_{p} representa
particularmente un radical Br o I o un radical equivalente adecuado
tal como B(OH)_{2}, X^{2} es un fenilo
opcionalmente sustituido; o X^{2} es un enlace covalente y
Q^{2} es un heteroarilo opcionalmente sustituido. V, Y, Q^{2} y
p se definen como en la fórmula (I). La reacción de acoplamiento de
paladio se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como tolueno
o dioxano, en presencia de un catalizador de paladio tal como
Pd(AcO)_{2} o Pd(dba)_{3}, en
presencia de una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3} o
t-BuONa y de un ligando, tal como BINAP o Xantphos, a una
temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o bajo
irradiación con microondas, durante un periodo de tiempo para
asegurar la finalización de la reacción. Como alternativa, puede
utilizarse también una reacción de acoplamiento de cobre para
preparar los derivados de (hetero)arilo. La reacción se lleva
a cabo utilizando un disolvente aprótico, tal como dioxano o DMF,
en presencia de CuI, una base inorgánica tal como K_{3}PO_{4} y
MeNH(CH_{2})_{2}NHMe como ligando, calentamiento
a una temperatura conveniente bajo calentamiento tradicional o
irradiación con microondas, durante un periodo de tiempo para
asegurar la finalización de la reacción, lo cual requiere por lo
general aproximadamente 25 minutos a aproximadamente 175ºC bajo
irradiación con microondas.
Las transformaciones de diferentes grupos
funcionales Q^{2}, presentes en los compuestos finales preparados
por el esquema 2B, en grupos funcionales diferentes presentes en
otros compuestos finales de acuerdo con la fórmula (I), pueden
realizarse por métodos de síntesis bien conocidos por las personas
expertas en la técnica, tales como aminación reductora (Esquema 3A)
o reacciones de acoplamiento (Esquema 3B). V, Y, R^{1} y R^{2}
se definen como en la fórmula (I). R' es una sustitución opcional
del resto fenilo como se define en la fórmula (I), tal como por
ejemplo oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo;
ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; carboxi; y
tio.
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Cuando el resto -X^{2}-Q^{2}
(o parte del mismo) es un derivado amida, la preparación puede
efectuarse partiendo del derivado éster, que se ha sintetizado por
cualquiera de los métodos representados en los Esquemas 2A o 2B.
Así, la hidrólisis básica del grupo éster por técnicas de reacción
estándar y bien conocidas, en un disolvente aprótico tal como THF o
dioxano, en presencia de una base inorgánica, tal como LiOH, KOH o
H_{2}O, a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo
para asegurar la finalización de la reacción, proporciona el
derivado de ácido carboxílico correspondiente. El acoplamiento
amídico de este ácido carboxílico con aminas diferentes se efectúa
utilizando condiciones de reacción estándar, por ejemplo, utilizando
HATU como agente de acoplamiento, en un disolvente aprótico tal
como THF, DMF, CH_{2}Cl_{2} (DCM), a la temperatura ambiente,
durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la
reacción. V, Y, X^{2}, R^{1} y R^{2} se definen como en la
fórmula (I).
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Cuando el grupo amino está protegido con un
grupo protector, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo
por métodos de síntesis bien conocidos por las personas expertas en
la técnica. Las transformaciones del grupo amino de Q^{2},
presente en los compuestos intermedios y finales, en aminoderivados
de Q^{2} diferentes, presentes en otros compuestos finales de
acuerdo con la fórmula (I) puede efectuarse por métodos de síntesis
bien conocidos por las personas expertas en la técnica, tales como
reacciones de acilación, sulfonilación, formación de urea,
alquilación o aminación reductoras. Los Esquemas
5A-E muestran una visión de conjunto de tales
transformaciones químicas. V, Y, X^{2}, R^{1} y R^{2} se
definen como en la fórmula (I).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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La aminación reductora del material de partida
requerido representado en el esquema se efectuó en presencia de
cianuro de trimetilsililo (TMSCN), en un disolvente aprótico, tal
como diclorometano, y en presencia de un agente reductor tal como
Ti(iprO)_{4}, a una temperatura conveniente, durante
un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la reacción,
por regla general 16 horas a la temperatura ambiente.
La ciclación de los compuestos intermedios se
efectuó por reacción con cloruro de oxalilo en un disolvente
aprótico tal como dicloroetano, a una temperatura conveniente,
durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la
reacción, típicamente 60 horas a la temperatura ambiente.
La reacción de alquilación con el compuesto
intermedio V-CH_{2}-YH se efectuó
en un disolvente aprótico tal como
1,2-dicloroetano, acetonitrilo o DMF, en presencia
de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3},
NaOH, KOH, a una temperatura conveniente, sea por calentamiento
convencional o bajo irradiación con microondas, durante un periodo
de tiempo para asegurar la finalización de la reacción, típicamente
30 minutos a 130ºC bajo irradiación con microondas.
La hidrólisis se efectuó en medios ácidos, tales
como ácido trifluoroacético, a una temperatura conveniente, sea por
calentamiento convencional o bajo irradiación con microondas,
durante un periodo de tiempo para asegurar la finalización de la
reacción, típicamente 15 minutos a 140ºC bajo irradiación con
microondas. V, Y, X^{1} y p se definen como en la fórmula
(I).
Las transformaciones de los diferentes grupos
funcionales Q^{1}, presentes en los compuestos finales preparados
por el Esquema 6, en grupos funcionales diferentes presentes en
otros compuestos finales de acuerdo con la fórmula (I), pueden
efectuarse por métodos de síntesis bien conocidos por las personas
expertas en la técnica.
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Sorprendentemente, se ha demostrado que los
compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos
de acuerdo con la fórmula (I), las sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácido o base de los mismos, una forma
estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de
N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los
mismos, tienen afinidad de fijación al receptor \alpha_{2}
adrenérgico, en particular para el receptor
\alpha_{2C}-adrenérgico, en particular como
antagonistas.
Teniendo en cuenta su potencia arriba
mencionada, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales
el antagonismo del receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, en particular el
antagonismo del receptor \alpha_{2C}-adrenérgico
es de uso terapéutico. En particular, los compuestos de acuerdo con
la invención pueden ser adecuados para el tratamiento y/o profilaxis
en las enfermedades siguientes:
- \bullet
- Trastornos del sistema nervioso central, que incluyen:
- \bullet
- Trastornos del estado de ánimo, que incluyen en particular trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de aparición después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad, con inclusión de ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
- \bullet
- Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, que incluyen reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.
- \bullet
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología relacionada con el ventrículo III.
- \bullet
- Trastornos cognitivos, debidos en particular a deterioro cognitivo resultante de otras afecciones médicas.
- \bullet
- Trastornos de la personalidad, con inclusión de trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado es otro modo.
- \bullet
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
- \bullet
- Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía.
- \bullet
- Trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD).
- \bullet
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.
- \bullet
- Demencia del tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido.
- \bullet
- Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación.
- \bullet
- Trastornos extra-piramidales del movimiento.
- \bullet
- Síndrome de Down.
- \bullet
- Acatisia
- \bullet
- Trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la comida no especificados.
- \bullet
- Demencia asociada al SIDA.
- \bullet
- Afecciones de dolor crónico, con inclusión de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor post-operatorio subsiguiente a cirugía, con inclusión de cirugía dental. Estas indicaciones podrían incluir también dolor agudo, dolor de la musculatura esquelética, dolor en la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofasciales, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor atípico del rostro, dolor de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.
- \bullet
- Enfermedades neurodegenerativas, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, derrame cerebral y traumatismo craneal.
- \bullet
- Trastornos de adicción, que incluyen:
- \bullet
- Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias semejantes a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos semejantes a fenciclidina, hipnóticos-sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento del abandono de las sustancias anteriores y delirio por abstinencia de alcohol.
- \bullet
- Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.
- \bullet
- Cesación del hábito de fumar.
- \bullet
- Control del peso corporal, con inclusión de la obesidad.
- \bullet
- Trastornos y alteraciones del sueño, que incluyen:
- \bullet
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una afección médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- \bullet
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- \bullet
- Mejora de la calidad del sueño.
- \bullet
- Disfunción sexual, con inclusión de trastornos de deseo sexual, trastornos de despertamiento sexual, trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una afección médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
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La invención se refiere por tanto a un
compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), una sal
farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo,
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de
N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo,
para uso como medicamento.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés
asociados con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos,
trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos,
enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, condiciones
de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de
adicción, trastornos del estado de ánimo y disfunción sexual.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden coadministrarse como tratamiento adicional y/o profilaxis en
las enfermedades arriba indicadas en combinación con antidepresivos,
ansiolíticos y/o antipsicóticos que están disponibles o en
desarrollo actualmente o que lleguen a estar disponibles en el
futuro, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de
la acción. Se apreciará que los compuestos de la presente invención
y los otros agentes pueden estar presentes como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para la
prevención y/o el tratamiento de depresión y/o ansiedad. Tales
preparaciones combinadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la
forma de un paquete doble. Se apreciará también que los compuestos
de la presente invención y los otros agentes pueden administrarse
como composiciones farmacéuticas separadas, sea simultánea o
secuencialmente.
La invención se refiere por tanto al uso de los
compuestos de acuerdo con la invención como un tratamiento
adicional en combinación con uno o más compuestos distintos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos.
Clases adecuadas de agentes antidepresivos
incluyen inhibidores de la reabsorción de norepirefrina, inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI's), inhibidores de
la monoamino-oxidasa (MAOI's), inhibidores
reversibles de la monoamino-oxidasa (RIMA's),
inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina
(SNRI's), antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos
específicos (NaSSA's), antagonistas del factor de liberación de
corticotropina (CRF), antagonistas de los adrenorreceptores \alpha
y antidepresivos atípicos.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la
reabsorción de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina,
doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina,
maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores selectivos de
la reabsorción de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la
monoamino-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina,
tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores reversibles de
la monoamino-oxidasa incluyen moclobemida y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la
reabsorción de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Antidepresivos atípicos adecuados incluyen
bupropión, litio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutramina y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros antidepresivos adecuados incluyen
adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación
amitriptilina/clordia-
zepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.
zepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.
Clases adecuadas de agentes
anti-ansiedad incluyen benzodiazepinas y agonistas o
antagonistas de los receptores 5-HT_{1A},
especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A},
antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF),
compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica y compuestos
que actúan sobre los canales iónicos. Además de benzodiazepinas,
otras clases adecuadas de agentes antiansiedad son los fármacos
sedantes-hipnóticos
no-benzodiazepínicos tales como zolpidem; fármacos
estabilizadores del estado de ánimo tales como clobazam,
gabapentín, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol y
vigabatrín; y barbituratos.
Agentes antipsicóticos adecuados se seleccionan
del grupo constituido por acetofenazina, en particular la sal
maleato; alentemol, in particular la sal hidrobromuro; alpertina;
azaperona; batelapina, en particular la sal maleato; benperidol;
bencindopirina, en particular la sal hidrocloruro; brofoxina;
bromperidol; butaclamol, en particular la sal hidrocloruro;
butaperazina; carfenazina, en particular la sal maleato;
carvotrolina, en particular la sal hidrocloruro; clorpromazina;
clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; clomacrano, en particular la
sal fosfato; clopentixol; clopimozida; clopipazano, en particular la
sal mesilato; cloroperona, en particular la sal hidrocloruro;
clotiapina; clotixamida, en particular la sal maleato; clozapina;
ciclofenazina, en particular la sal hidrocloruro; droperidol;
etazolato, en particular la sal hidrocloruro; fenimida; flucindol;
flumezapina; flufenazina, en particular las sales decanoato,
enantato y/o hidrocloruro; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina;
gevotrolina, en particular la sal hidrocloruro; halopemida;
haloperidol; iloperidona; imidolina, en particular la sal
hidrocloruro; lenperona; loxapina; mazapertina, en particular la sal
succinato; mesoridazina; metiapina; milenperona; milipertina;
molindona, en particular la sal hidrocloruro; naranol, en particular
la sal hidrocloruro; neflumozida, en particular la sal
hidrocloruro; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol;
pentiapina, en particular la sal maleato; perfenazina; pimozida;
pinoxepina, en particular la sal hidrocloruro; pipamperona;
piperacetazina; pipotiazina, en particular la sal palmitato;
piquindona, en particular la sal hidrocloruro; proclorperazina, en
particular la sal edisilato; proclorperazina, en particular la sal
maleato; promazina, en particular la sal hidrocloruro; quetiapina;
remoxiprida; risperidona; rimcazol, en particular la sal
hidrocloruro; seperidol, en particular la sal hidrocloruro;
sertindol; setoperona; espiperona; sulpirida; tioridazina;
tiotixeno; torazina; tioperidona, en particular la sal
hidrocloruro; tiospirona, en particular la sal hidrocloruro;
trifluoperazina, en particular la sal hidrocloruro; trifluperidol;
triflupromazina; ziprasidona, en particular la sal hidrocloruro; y
mezclas de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención
exhiben también sorprendentemente una actividad elevada de
inhibición de la reabsorción de 5-HT y son por
tanto muy adecuados para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de
la depresión. Se cree que un inhibidor de la reabsorción de
5-HT con actividad antagonista asociada de los
adrenoceptores \alpha_{2} podría ser un nuevo tipo de
antidepresivo, con acción dual sobre los sistemas neuronales
centrales noradrenérgico y serotonérgico. El efecto inmediato sobre
la liberación de monoaminas del bloqueo de los autorreceptores
puede acelerar el comienzo de acción de un compuesto de este tipo,
comparado con los fármacos disponibles actualmente que requieren la
desensibilización de los autorreceptores implicados en el mecanismo
de realimentación para llegar a ser totalmente eficaces.
Adicionalmente, el antagonismo de los adrenoceptores \alpha_{2C}
mejora la función sexual como se demuestra por tratamiento con el
antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2C} yohimbina,
reduciendo con ello potencialmente uno de los efectos secundarios
relacionados con la inhibición de la absorción de
5-HT, y la intensificación de la neurotransmisión
NEérgica mejora la función social (sic) más eficazmente que los
SSRIs (J. Ignacio Andrés et al., J. Med. Chem. (2005), vol.
48, 2054-2071).
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La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de adición de aceptable de los mismos,
una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de
N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternario de los
mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden
formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de
administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar, las
composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de
fármacos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición, se combina como el
ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular,
para administración por vías oral, rectal, percutánea, por
inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral,
pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y
análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones
inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de
glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo
caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma
sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su
utilización, en preparaciones en forma líquida. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o
un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un
parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta
memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, cada una de las cuales contiene una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las mismas. Dado que los compuestos de
acuerdo con la invención son antagonistas potentes de la dopamina
administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que
comprenden dicho compuesto para administración oral son
especialmente ventajosas.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con
la invención y uno o más compuestos distintos seleccionados del
grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, así como al
uso de una composición de esta clase para la fabricación de un
medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo
de acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.
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En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano; "DMF" significa
N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato
de etilo; "DCE" significa 1,2-dicloroetano;
"DMSO" significa dimetilsulfóxido; "TMSCN" significa
cianuro de trimetilsililo; "Ti(iPrO)_{4}"
significa 2-propanolato de titanio(4+);
"TFA" significa ácido trifluoroacético; "DCM" significa
diclorometano; "HATU" significa hexafluorofosfato de
O-(7-azobenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
"DIBAL" significa
hidro-bis(2-metilpropil)aluminio;
"DIPEA" significa diisopropiletilamina; "DIEA" significa
dietilamina; "PS-TBD" es TBD soportado por
polímero y "PS-NCO" significa isocianato
soportado por polímero.
Las reacciones asistidas por microondas se
llevaron a cabo en un reactor mono-modal: el reactor
de microondas Emrys^{TM} Optimizer (Personal Chemistry A.B.,
actualmente Biotage). La descripción del instrumento puede
encontrarse en www.personalchemistry.com. Y en un reactor
multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción
del instrumento puede encontrarse en
www.milestonesci.com.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2,3-dicloropirazina (10 g, 62,12 mmol) y
1-(fenilmetil)-4-piperidinamina
(13,73 ml, 67,12 mmol) en DMF (60 ml). Se añadió luego
Na_{2}CO_{3} (10,09 g, 114,10 mmol). La reacción se agitó a
130ºC durante 16 horas. Se separó el sólido por filtración, se lavó
con EtOAc y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto se
disolvió en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se secó con
MgSO_{4} y se evaporó a vacío. El producto se filtró sin
purificación ulterior alguna, obteniéndose 15 g del compuesto
deseado (74%).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 1 (7 g,
23,11 mmol) en HCl (70 ml; 10%) y se calentó en un tubo sellado a
110ºC durante 16 horas. Precipitó un sólido pardo claro, que se
separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío,
obteniéndose 4,57 g del compuesto intermedio 2 deseado (70%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvió el compuesto intermedio 2 (4,17 g,
14,66 mmol) en CH_{3}OH (62 ml), y se añadieron a continuación
Pd/C (4,17 g; 10%) y 1,4-ciclohexadieno (27,96 ml,
293,2 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 65ºC
durante 4 horas. Se filtró la reacción sobre Celita y el disolvente
se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 2,69 g del compuesto
intermedio 3 deseado (94%).
A una mezcla de éster metílico del ácido
4-formilbenzoico (31,0 mmol) y
4-metoxibencenometanamina (34,1 mmol) en DCM (150
ml) se añadió Ti-(i-PrOH)_{4} (3,1 mmol). La
reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente; se
añadió TMSCN (77,5 mmol) y la reacción se agitó 24 horas a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el aceite se
disolvió en Et_{2}O (100 ml). Se añadió luego una solución de
i-PrOH/HCl 6 N (10 ml). El precipitado se separó por
filtración y se lavó con Et_{2}O frío para dar 5,2 g de compuesto
intermedio 4 como un sólido blanco (56%).
A una mezcla de compuesto intermedio 4 (22 mmol)
y DCE (200 ml), se añadió dicloruro de etanodioílo (66,3 mmol). La
reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. El producto
bruto se evaporó a sequedad, para proporcionar 6 g de compuesto
intermedio 5 como un aceite amarillo (60%). El producto bruto se
utilizó en el paso siguiente sin purificación.
Una mezcla de éster
1,1-dimetiletílico del ácido
4-piperidinilcarbámico (25 mmol),
2-(bromometil)-naftaleno (25 mmol) y
K_{2}CO_{3} (52 mmol) en CH_{3}CN (50 ml) se calentó a reflujo
durante 3 horas. Se filtró la fase orgánica y se evaporó el
disolvente para obtener un sólido blanco. El sólido se trató con una
solución de DCM/TFA 8:2 y se agitó durante una hora. La fase
orgánica se evaporó para obtener 5 g (83%) de un sólido blanco de
compuesto intermedio 6.
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Los compuestos finales se prepararon de acuerdo
con los tres esquemas resumidos siguientes:
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El compuesto intermedio 3 (2 g, 10,269 mmol) se
disolvió en DMF (60 ml), y se añadieron luego
naftaleno-2-carbaldehído (4,82 g,
30,87 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (3,2 g, 15,45 mmol). La
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se
eliminó el disolvente, se disolvió el producto en EtOAc, se lavó con
NaHCO_{3} y salmuera y se secó con MgSO_{4}. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad y el producto se purificó por
cromatografía abierta utilizando DCM/CH_{3}OH 9/1 como eluyente,
obteniéndose 3 g del compuesto final deseado 5-01
(87%).
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El compuesto final 5-01 (25 mg,
0,074 mmol), éster 1,1-dimetiletílico del ácido
(3-bromopropil)-carbámico (0,112
mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,222 mmol) se suspendieron
en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a
130ºC durante 20 minutos. Se separó la resina por filtración, y el
filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se
purificó por HPLC, obteniéndose 0,029 g del compuesto final
purificado 1-32 (80%).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 1-32 (450 mg,
0,915 mmol) se disolvió en DCM (6 ml). Se añadió luego TFA (10 ml).
La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. El
disolvente se concentró a vacío. El producto bruto resultante se
disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa de
K_{2}CO_{3} saturado, a continuación con NaCl (saturado), y se
secó con MgSO_{4}. Se concentró el disolvente a sequedad para dar
394 mg del compuesto final purificado 1-03
(97%).
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El compuesto final 1-03 (77 mg,
0,196 mmol) se disolvió en THF seco (3 ml). Se añadieron
benzaldehído (30 \mul, 0,295 mmol) y Ti(i-PrO)_{4}
(112 mg, 0,392 mmol). La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadieron luego NaBH_{4} (23 mg, 0,59 mmol)
y CH_{3}CH_{2}OH (1 ml), agitando a la temperatura ambiente
durante 8 horas. Se añadió luego NH_{3} (solución acuosa), y
apareció un precipitado que se filtró sobre Celita y se lavó con
Et_{2}O. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa restante se
extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas reunidas se trataron con
HCl (2 N). La fase acuosa se trató luego con NaOH (2 N) a pH
10-12, y se lavó con EtOAc (3 x 10 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta sequedad. El producto bruto resultante se purificó por
cromatografía flash abierta utilizando DCM/(CH_{3}OH/NH_{3})
9:1 para dar 30 mg del compuesto final purificado
1-67 (32%).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 5-01 (25 mg,
0,074 mmol) se disolvió en CH_{3}CN seco (1 ml), y se añadieron
luego
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
(20,27 mg, 0,112 mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,222
mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 130ºC
durante 20 minutos. Se separó la resina por filtración, y se
concentró el filtrado a vacío. El producto bruto resultante se
purificó por HPLC proporcionando 22 mg del compuesto final
purificado 4-04 (68%).
El compuesto final 5-01 (1 g,
2,99 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml). Se
añadieron 1,1-dimetiletil-éster del ácido
[(4-bromofenil)metil]carbámico (1,02
g, 3,59 mmol), y CuI (114 mg, 0,598 mmol), y la mezcla se filtró
durante 1 minuto. Se añadió subsiguientemente
N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina
(127 \mul, 1,19 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se
añadió finalmente K_{3}PO_{4} (1,26 g, 5,98 mmol). La mezcla se
calentó a 110ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla de
reacción se filtró sobre Celita, se lavó con DCM y se evaporó el
disolvente a sequedad. El producto bruto se disolvió en DCM, se lavó
con NH_{4}Cl y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el
disolvente a vacío. El producto bruto resultante se purificó por
cromatografía flash abierta en gel de sílice en DCM/CH_{3}OH
(9,5/0,5) para dar 1,53 g del compuesto final 1-33
(95%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 1-33 (1,41 g,
2,61 mmol) se disolvió en DCM (25 ml), y se añadió luego TFA (25
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadió el disolvente y el producto bruto resultante se disolvió
en EtOAc y se lavó con K_{2}CO_{3} (acuoso saturado) y salmuera,
y se secó a continuación (MgSO_{4}). La capa orgánica se evaporó
a vacío, y el residuo bruto se utilizó sin purificación ulterior
alguna, proporcionando 980 mg del compuesto final
1-01 (86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido butanoico (51,3 \mul,
0,559 mmol), HATU (425 mg, 1,11 mmol) y DIEA (292,11 \mul, 1,67
mmol) en DCM/DMF (80 ml, 2/1). Se añadió luego el compuesto final
1-01 (270 mg, 0,615 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el
disolvente a vacío. El residuo bruto se disolvió en DCM, se lavó
con NH_{4}CN, y con salmuera, y se secó luego (MgSO_{4}). Se
concentró el disolvente a presión reducida y el producto bruto
resultante se purificó por cromatografía abierta en SiO_{2} con
DCM/(CH_{3}OH/NH_{3}) (9,5/0,5) para proporcionar 95 mg del
compuesto final 1-24 (33%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 270 (111 mg,
0,135 mmol) en DCM (4 ml), y se añadió luego
2-metoxietanamina (101,39 mg, 1,35 mmol). La
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se
separó la resina por filtración, y se lavó con DCM, CH_{3}OH, THF
y CH_{3}CN. La resina se suspendió en CH_{3}CN (4 ml). Se
añadieron el compuesto final 1-01 (50 mg, 0,11
mmol) y trietilamina (84 \mul, 0,605 mmol). La mezcla de reacción
se calentó a 65ºC durante 16 horas. Se separó la resina por
filtración, se lavó con CH_{3}CN, DCM y CH_{3}OH, y el
disolvente se evaporó a sequedad, para proporcionar 58 mg del
compuesto final 1.45 (97%).
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto final 5-01 (1 g,
2,99 mmol), 4-bromobenzaldehído (664 mg, 3,58 mmol)
y CuI (114 mg, 0,598 mmol) se suspendieron en
1,4-dioxano (10 ml). La reacción se agitó durante 1
minuto, y se añadió luego
N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina
(131 \mul, 1,2 mmol) mientras se agitaba durante 5 minutos más. Se
añadió K_{3}PO_{4} (1,26 g, 5,98 mmol), mientras se calentaba
la mezcla en un tubo sellado a 110ºC durante 16 horas. La reacción
se filtró sobre Celita, se lavó con DCM y se evaporó el disolvente
a sequedad. El compuesto bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con
agua y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Se concentró el disolvente
a vacío y el producto bruto resultante se purificó por HPLC para
proporcionar 220 mg del compuesto final 5-10
(34%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 5-10 (250 mg,
0,570 mmol), 2-metoxietanamina (1,14 mmol) y
BH(OAc)_{3}Na (181,20 mg, 0,855 mmol) se
suspendieron en DCE (50 ml). La reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió luego NaHCO_{3}. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se
concentró el disolvente a vacío. El producto bruto resultante se
purificó por cromatografía abierta en DCM/CH_{3}OH 9/1,
proporcionando 115 mg del compuesto final 1-22
(40%).
El compuesto final 5-01 (140 mg,
0,419 mmol), 4-bromopiridina (0,502 mmol) y CuI (16
mg, 0,083 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (4
ml). La reacción se agitó durante 1 minuto a la temperatura
ambiente. Se añadió luego
N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina
(18 \mul, 0,167 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más.
Finalmente, se añadió K_{3}PO_{4} (178 mg, 0,838 mmol) mientras
se calentaba la mezcla de reacción en un tubo sellado a 110ºC
durante 16 horas. La mezcla se filtró sobre Celita, se lavó con DCM
y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se
disolvió luego en DCM, se lavó con agua y salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Se concentró el disolvente a presión reducida. El
producto bruto resultante se purificó por cromatografía abierta en
DCM/(CH_{3}OH/NH_{3}) 9,5/0,5 para proporcionar 120 mg del
compuesto final 6-07 (70%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 5-01 (180 mg,
0,538 mmol), éster metílico del ácido
4-bromobenzoico (139 mg, 0,646 mmol) y CuI (21 mg,
0,17 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (5 ml) y
se agitaron a la temperatura ambiente durante 1 minuto. Se añadió
luego
N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina
(23 \mul, 0,215 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más.
Se añadió finalmente K_{3}PO_{4} (228 mg, 1,07 mmol), y la
mezcla se calentó a 110ºC durante 16 horas en un tubo sellado. El
producto bruto se filtró sobre Celita, se lavó con DCM y el
disolvente se concentró a vacío. El producto bruto resultante se
lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
evaporó a presión reducida y el producto bruto resultante se
purificó por cromatografía abierta en DCM/(CH_{3}OH/NH_{3})
9,5/0,5 para proporcionar 200 mg del compuesto final
3-0,5 (80%).
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El compuesto final 3-05 (600 mg,
1,30 mmol), se suspendió en CH_{3}OH (12 ml). Se añadieron luego
LiOH (62,64 mg, 2,61 mmol) y agua (2,4 ml) y se agitaron durante 16
horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con HCl al
10%, se eliminó el disolvente, y el producto se trituró con
Et_{2}O obteniéndose 578 mg del compuesto final purificado
3-15 (cuantitativo).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 3-15 (100 mg,
0,224 mmol) y HATU (100,83 mg, 0,265 mmol) se disolvieron en DCM/DMF
(11,5 ml, 2:1). Se añadió luego 1-propanamina (12,06
mg, 0,204 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a vacío. El
producto bruto se disolvió en DCM, se lavó con CH_{4}Cl, y con
salmuera, y se secó luego (MgSO_{4}). Se concentró el disolvente a
presión reducida y el producto bruto resultante se purificó por
cromatografía abierta en SiO_{2} con DCM/(CH_{3}OH/NH_{3})
9,5/0,5 para proporcionar 55 mg del compuesto final
1-09 (54%).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 5-01 (400 mg,
1,19 mmol),
1-bromo-3-yodobenceno
(508 mg, 1,79 mmol) y CuI (45 mg, 0,24 mmol) se suspendieron en
1,4-dioxano (80 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 minuto. Se añadió luego
N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina
(54 \mul, 0,480 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más.
Se añadió K_{3}PO_{4} (517 mg, 2,38 mmol), y la mezcla se
calentó a 110ºC durante 16 horas en un tubo sellado. El producto
bruto se filtró sobre Celita, se lavó con DCM y se concentró el
disolvente a vacío. El producto bruto resultante se lavó con agua,
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión
reducida y el producto bruto resultante se purificó por
cromatografía abierta en DCM/(CH_{3}OH/NH_{3}) 9,5/0,5 para
proporcionar 120 mg del compuesto final 5-12
(21%).
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El compuesto final 5-12 (810 mg,
0,16 mmol), 1-butanamina (24 \mul, 0,24 mmol), CuI
(6 mg, 0,032 mmol) y L-prolina. TFA (15 mg, 0,128
mmol) se suspendieron en DMSO (1 ml). Se añadió luego
K_{2}CO_{3} (44 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 24 horas en un tubo sellado. El producto bruto se filtró
sobre Celita, se lavó con DCM y se concentró el disolvente a vacío.
El producto bruto resultante se lavó con agua, salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
producto bruto resultante se purificó por cromatografía abierta en
DCM/(CH_{3}OH/NH_{3}) 50/1 para proporcionar 40 mg del compuesto
final 1-05 (52%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,756
mmol) y compuesto intermedio 6 (0,787 mmol) en tolueno/CH_{3}OH
(9/1 (2 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (105 mmol). La reacción se
calentó bajo irradiación con microondas a 130ºC durante 30 minutos.
Se evaporó el disolvente y el aceite se purificó por cromatografía
en columna (eluyente DCM/CH_{3}OH 9/1); las fracciones
seleccionadas se recogieron y se evaporó su disolvente obteniéndose
0,39 g (88%) de compuesto final 8-04 como un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto final
8-04 (0,32 mmol) en THF (20 ml) se añadió DIBAL/THF
(3,2 mmol) a -78ºC. La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 24 horas. El producto bruto se filtró sobre Celita y se
evaporó el disolvente; el residuo se trató con una solución de NaOH
(4 ml) 4N y DCM (20 ml). El producto bruto se agitó durante 10
minutos y el compuesto final se extrajo con DCM (3 x 5 ml). El
disolvente orgánico se evaporó y el aceite se purificó por
cromatografía en columna (eluyente DCM/CH_{3}OH 9/1); las
fracciones seleccionadas se recogieron y se evaporó su disolvente,
obteniéndose 0,125 g (65%) de compuesto final 8-03
como un sólido blanco.
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A una mezcla de compuesto final
8-03 (0,336 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron
cloruro de metanosulfonilo (0,37 mmol) y DiPEA (0,73 mmol) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se utilizó para el
paso siguiente sin purificación alguna. Después de eliminar el
disolvente, se obtuvo el compuesto final 8-16 como
un aceite amarillo.
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Una mezcla del compuesto final
8-16 (0,2971 mmol), propilamina (0,3268 mmol), y
K_{2}CO_{3} (0,653 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se calentó bajo
irradiación con microondas a 130ºC durante 10 minutos. Se evaporó el
disolvente orgánico y el aceite se purificó por cromatografía en
columna (eluyente DCM/CH_{3}OH 9/1); las fracciones seleccionadas
se recogieron y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,135 g (71%)
del compuesto final 8-05 como un aceite.
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Una mezcla del compuesto final
8-05 (0,16 mmol) en TFA (2 ml) se calentó bajo
irradiación con microondas a 130ºC durante 15 minutos. Se evaporó
el disolvente orgánico y el aceite se purificó por cromatografía en
columna (eluyente DCM/CH_{3}OH 9/1); las fracciones seleccionadas
se recogieron y se evaporó su disolvente, obteniéndose 0,05 g (56%)
del compuesto final 7-02.
Los compuestos siguientes se prepararon de
acuerdo con los ejemplos, esquemas y procedimientos anteriores.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La interacción de los compuestos de fórmula (I)
con los receptores adrenoceptores \alpha_{2C} se evaluó en
experimentos de fijación de radioligandos in vitro. En
general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad
de fijación alta para un receptor o transportador particular se
incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en
un receptor o transportador particular o con una preparación de
células que expresan receptores humanos clonados en un medio
tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al
receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
fijación, se separa la radiactividad fijada al receptor de la
radiactividad no fijada, y se cuenta la actividad fijada al receptor
o transportador. La interacción de los compuestos de test con el
receptor se evalúa en experimentos de fijación de competición. Se
añaden diversas concentraciones del compuesto de test a la mezcla de
incubación que contiene la preparación del receptor o
transportador y el radioligando. El compuesto de test inhibe la
fijación del radioligando en proporción a su afinidad de fijación y
su concentración. El radioligando utilizado para la fijación de los
receptores h\alpha_{2C}, h\alpha_{2C} y h\alpha_{2C}
(sic) era [^{3}H]-rauwolscina.
Ejemplo
C.1
Células CHO, transfectadas de manera estable con
cDNA de los receptores humanos adrenérgicos \alpha_{2A},
\alpha_{2B} o \alpha_{2C}, se cultivaron en Medio de Eagle
Modificado de Dulbecco (DMEM)/Mezcla de nutrientes F12 de Ham
(relación 1:1) (Gibco, Gante, Bélgica) complementado con 10% de
suero de ternero fetal desactivado por calor (Life Technologies,
Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (100 UI/ml
penicilina G, 100 \mug/ml sulfato de estreptomicina, 110 \mug/ml
ácido pirúvico y 100 \mug/ml L-glutamina). Un día
antes de la recolección, se indujeron las células con butirato de
sodio 5 mM. Después de alcanzar 80-90% de
confluencia, las células se rasparon en solución salina tamponada
con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron por
centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos. Las células se
homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM utilizando un
homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 minutos a
23.500 x g. El sedimento se lavó una sola vez por resuspensión y
rehomogeneización, y el sedimento final se resuspendió en
Tris-HCl, se dividió en partes alícuotas de 1 ml y
se guardó a -70ºC.
Se descongelaron membranas y se rehomogeneizaron
en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un
volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10
\mug de proteína con [^{3}H]rauwolscina
(NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.)
(concentración final 1 nM) con o sin competidor durante 60 minutos a
25ºC, seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B utilizando
un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se
lavaron concienzudamente con tampón de lavado enfriado en hielo
(Tris-HCl 50 mM de pH 7,4). La radiactividad fijada
al filtro se determinó por recuento de centelleo en un Topcount
(Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como cuentas
por minuto (cpm). La fijación inespecífica se determinó en presencia
de oximetazolina 1 \muM para los receptores h\alpha_{2A} y
h\alpha_{2B} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores
h\alpha_{2C}.
Se descongelaron membranas de plaquetas humanas
(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.), se
diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y
KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 segundos) con
un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se
incubaron 50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU.) (concentración final 0,5 nM) con o sin competidor
durante 60 min a 25ºC. La incubación se detuvo por filtración rápida
de la mezcla de incubación sobre filtros GF-B,
prehumidificados con 0,1% de polietilenamina, utilizando un
cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se
lavaron concienzudamente con tampón enfriado en hielo y la
radiactividad de los filtros se contó en un contador de centelleo
de líquido Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron
como cpm. Se utilizó imipramina (a concentración final 1 \muM)
para determinar la fijación inespecífica.
Los datos de los ensayos en presencia de
compuesto se calcularon como porcentaje de la fijación total medida
en ausencia de compuesto de test. Se generaron automáticamente
curvas de inhibición, representando gráficamente el porcentaje de
fijación total frente al valor del logaritmo de la concentración del
compuesto de test, y las curvas sigmoidales de inhibición se
ajustaron utilizando regresión no lineal. Los valores pCI_{50} de
los compuestos de test se derivaron de las curvas individuales.
Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula
(I) producían una inhibición al menos en el sitio h\alpha_{2C}
(pero a menudo también en los sitios h\alpha_{2A} y
h\alpha_{2B}) mayor que 50% (pCI_{50}) a una concentración de
test comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-9}M de una manera
dependiente de la concentración.
Para un número seleccionado de compuestos, que
abarcan la mayor parte de las diversas realizaciones de la fórmula
(I), los resultados de los estudios in vitro se dan en la
Tabla 10.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Ingrediente activo" (i.a.) como se utiliza
a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula
(I), las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o
base del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo,
la forma de N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternario del
mismo y profármacos del mismo.
Ejemplo
D.1
Se disuelven 500 gramos del i.a. en 0,5 l de
ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de
polietilenglicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar a 30\sim40ºC,
se añaden 35 l de polietilenglicol y la mezcla se agita bien. Se
añade luego una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l
de agua purificada y, mientras se agita, se añaden 2,5 l de
saborizante de cacao y polietilenglicol en cant. suf. para un
volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que
comprende 10 mg/ml de i.a. La solución resultante se introduce en
envases adecuados.
Ejemplo
D.2
Se disuelven 9 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven
primeramente 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20
gramos del i.a. La última solución se combina con la parte restante
de la primera solución y se añaden a ello 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disuelven 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua, 2
ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combina
la última solución con la primera, se añade agua en cant. suf.
hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que
contiene 5 mg del ingrediente activo por cucharada de té (5 ml). La
solución resultante se introduce en envases adecuados.
Ejemplo
D.3
Una mezcla de 100 gramos del i.a., 570 gramos de
lactosa y 200 gramos de almidón se mezcla bien y se humidifica
después de ello con una solución de 5 gramos de
dodecil-sulfato de sodio y 10 gramos de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla
de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se
añaden luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contiene 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 gramos de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añade una solución de 5 gramos de etil-celulosa en
150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y
2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos
de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se
añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 gramos
de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30
ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo.
Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida
en un aparato de recubrimiento.
Ejemplo
D.4
Se disuelven 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a
aproximadamente 50ºC, se añaden mientras se agita 4 gramos de ácido
láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del i.a. La
solución se enfría a la temperatura ambiente y se complementa con
agua para inyección en cant. suf. hasta 1 l, dando una solución que
comprende 4 mg/ml del i.a. La solución se esteriliza por filtración
y se introduce en envases estériles.
El gradiente de HPLC fue suministrado por un HP
1100 de Agilent Technologies que comprendía una bomba cuaternaria
con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna
(ajustado a 40ºC) y un detector de red de diodos (DAD). El flujo de
la columna se desvió a un detector MS. El detector MS se configuró
con una fuente de ionización por electropulverización. Se utilizó
nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se
mantuvo a 140ºC. La adquisición de los datos se realizó con
software MassLynx-OpenLynx.
Como adición al procedimiento general: La HPLC
en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho
XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con
un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son:
80% A (solución de acetato de amonio 0,5 g/l), 10% B
(acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos,
hasta 100% B al cabo de 6,5 minutos, mantenido hasta los 7,0 minutos
y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos hasta
los 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul.
Los espectros de masas de alta resolución
(Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron por escaneo desde 100 a 750
en 1,0 segundos utilizando un tiempo de residencia de 1,0 segundos.
El voltaje de la aguja del capilar era 2,5 kV para modo de
ionización positivo y 2,9 kV para modo de ionización negativo. El
voltaje del cono era 20V para ambos modos de ionización positivo y
negativo. Como sustancia patrón para la calibración "lock mass"
se utilizó leucina-encefalina.
Como adición al procedimiento general: La HPLC
en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho
XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con
un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son:
80% A (solución de acetato de amonio 0,5 g/l), 10% B
(acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos,
hasta 100% B a los 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y
equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos hasta los
9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul. Los espectros de masas
de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron únicamente
en el modo de ionización positivo por escaneo desde 100 a 750 en
0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El
voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV y el voltaje del cono era
20V. Como sustancia patrón para la calibración "lock mass" se
utilizó leucina-encefalina.
Además del procedimiento general: La HPLC en
fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18
(3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min.
Las condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (solución de
acetato de amonio 0,5 g/l), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol)
hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B a los 6,5 minutos,
mantenido hasta 7,0 minutos y equilibrado a las condiciones
iniciales a los 7,6 minutos hasta los 9,0 minutos. Volumen de
inyección 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución
(Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron por escaneo desde 100 a 750
en 0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,3 segundos.
El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV para modo de ionización
positivo y 2,9 kV para modo de ionización negativo. El voltaje del
cono era 20 V para ambos modos de ionización, positivo y negativo.
Como sustancia estándar para la calibración "lock mass" se
utilizó leucina-encefalina.
En adición al procedimiento general: La HPLC en
fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18
(3,0 \mum, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies,
con un caudal de 1,5 ml/min. Las condiciones de gradiente
utilizadas son: 80% A (0,5 g/l solución de acetato de amonio), 10% B
(acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,5 minutos,
hasta 100% B a los 7 minutos y equilibrado a las condiciones
iniciales a los 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de
inyección, 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución
(Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en el modo de
ionización positivo por escaneo de 100 hasta 750 en 0,5 segundos
utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la
aguja capilar era 2,5 kV para el modo de ionización positivo y el
voltaje del cono era 20 V. Como sustancia patrón para la calibración
"lock mass" se utilizó leucina-encefalina.
En adición al procedimiento general: Igual que
el procedimiento 4, excepto que se utilizó un volumen de inyección
de 10 \mul.
En adición al procedimiento general: La HPLC en
fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C8
(3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min.
Las condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (solución de
acetato de amonio 0,5 g/l), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol)
hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B a los 6,5 minutos,
mantenido hasta 7,0 minutos y equilibrado a las condiciones
iniciales a los 7,6 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de
inyección, 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución
(Tiempo de Vuelo TOF) se adquirieron por escaneo desde 100 hasta
750 en 0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,3
segundos. El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV para modo de
ionización positivo y 2,9 kV para modo de ionización negativo. El
voltaje del cono era 20 V para ambos modos de ionización positivo y
negativo. Como sustancia patrón para la calibración "lock
mass" se utilizó leucina-encefalina.
En adición al procedimiento general: Igual que
el procedimiento 2, excepto que se utilizó un volumen de inyección
de 10 \mul.
En adición al procedimiento general: La HPLC en
fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18
(3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min.
Las condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (solución de
acetato de amonio 0,5 g/l), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol)
hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B a los 6,5 minutos,
mantenido hasta 7,0 minutos y equilibrado a las condiciones
iniciales a los 7,6 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de
inyección, 5 \mul. Los espectros de masas de baja resolución
(detector ZQ, cuadripolo) se adquirieron por escaneo desde 100 a
1000 en 1,0 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,3
segundos. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del
cono era 20 V y 50 V para modo de ionización positivo y 20 V para
modo de ionización negativo.
En adición al procedimiento general: La HPLC en
fase inversa se llevó a cabo en una columna XT-C18
(3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1 ml/min. Las
condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (solución de
bicarbonato de amonio, 1 g/l), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol)
hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B a los 6,5 minutos,
mantenida hasta 7,0 minutos y equilibrada a las condiciones
iniciales a los 7,6 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de
inyección, 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución
(Tiempo de Vuelo TOF) se adquirieron únicamente en modo de
ionización positivo por escaneo desde 100 a 750 en 0,5 segundos
utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la
aguja capilar era 2,5 kV y el voltaje del cono era 20 V. Como
sustancia patrón para la calibración "lock mass" se utilizó
leucina-encefalina.
Para algunos compuestos, los puntos de fusión se
determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler
FP62. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de
temperatura de 3 ó 10ºC/minuto. La temperatura máxima era 300ºC. El
punto de fusión se leyó de una pantalla digital.
Claims (23)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
general (I)
una sal farmacéuticamente aceptable
de adición de ácido o base de la misma, una forma
estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido
de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en
donde:
- V
- es un radical naftilo, en donde una unidad CH en el resto naftilo puede estar reemplazada opcionalmente por un átomo N;
- Y
- es un radical bivalente de fórmula (II) (II)
en
donde
A es un átomo de nitrógeno o de carbono;
m es un número entero igual a cero 1 ó 2;
- R^{4}
- se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo y fenilcarboxilalquilo;
- R^{5}
- se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;
X^{1}, X^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente, un radical
hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en
donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- y/o una o más
unidades monovalentes CH_{3} pueden estar reemplazadas
opcionalmente por una unidad fenilo respectiva bivalente o
monovalente; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar
reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; carboxi; y
tio;
- p, q
- son cada uno, independientemente uno de otro, un número entero igual a 1 o 2;
Q^{1}, Q^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3} y Het; en donde dos
radicales -OR^{3} pueden considerarse juntos para formar un
radical bivalente -O-(CH_{2})_{r}-O- en
donde r es un número entero igual a 1, 2 ó
3;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo;
alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
alquilsulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
arilsulfonilo; Het; Het-alquilo;
Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo;
Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan, cada uno independientemente, del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- R^{3}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; arilalquilo; Het; y Het-alquilo;
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirrazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquilcarbonilo; (C_{1-3})alqueniltio; imidazolil-(C_{1-3})alquilo; y (C_{1-3})alquiloxicarbonilo;
- arilo
- es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; carboxi; y tio;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido
opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales
seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y
tio;
alquenilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces triples;
y
arilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más grupos CH_{3} reemplazados por
fenilo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque V se selecciona del grupo de radicales
(z-1), (z-2), (z-3),
(z-4), (z-5) y
(z-6):
3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque A es un
átomo de carbono, m es cero y R^{4} es hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el resto
-CH_{2}-Y- está unido a V por el átomo designado
por "a".
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{5} es
cloro.
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada uno de
X^{1} y X^{2}, independientemente uno de otro, se seleccionan
del grupo de un enlace covalente; -CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-; -C(=O)CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}C(=O)CH_{2}-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-; -C(=O)CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}-; -C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}C(=O)CH_{2}-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
\newpage
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cada uno de
X^{1} y X^{2}, independientemente uno de otro, se seleccionan
del grupo de un enlace covalente: -CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}
C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}
C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque uno o más
átomos de hidrógeno en cada uno de X^{1} y X^{2} están
reemplazados opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de
oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano;
nitro; y formilo.
9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X^{1} es
un enlace covalente, Q^{1} es hidrógeno y p es 1.
10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R^{1} y
R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical
seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo;
arilo; arilalquilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo;
alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo;
Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde cada
uno de R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo
de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo.
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir es un
radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al
radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo;
piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo; en donde cada
radical Pir está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 radicales
seleccionados del grupo de hidroxi; halo, oxo;
(C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo,
bencilo, pirrolidinilo; y piridiniloxi.
12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Het es un
radical heterocíclico seleccionados del grupo de piperidinilo;
piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo; morfolinilo;
indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo;
tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzofuranilo;
benzotienilo; y benzopiperidinilo; donde cada radical Het está
sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del
grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo;
(C_{1-3})alquilcarbonilo; e
imidazolil-(C_{1-3})alquilo.
13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque arilo es
fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes,
independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de
(C_{1-3})alquilo; halo y
trifluorometilo.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque:
- V
- se selecciona del grupo de radicales (z-1), (z-2), (z-3), (z-5) y (z-6); en donde el resto -CH_{2}-Y- está unido a V por el átomo designado por "a";
- Y
- es un radical bivalente de fórmula (II) en donde A es un átomo de nitrógeno o de carbono; m es un número entero igual a cero o 2; y R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo y fenilcarboxilalquilo;
- R^{5}
- se selecciona del grupo hidrógeno y halo;
X^{1}, X^{2} se seleccionan,
cada uno independientemente, del grupo de un enlace covalente;
-CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-;
-CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}CH=CHCH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-; -CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}C(=O)-;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}-; -CH_{2}C_{6}H_{4}-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}-; -C_{6}H_{4}CH_{2}-;
-CH_{2}C_{6}H_{4}CH_{2}-; -C_{6}H_{4}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}C(=O)-; -C_{6}H_{4}CH_{2}CH_{2}C(=O)-; y -CH_{2}CH_{2}C(=O)C_{6}H_{4}-; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; y formilo;
- p, q
- son cada uno, independientemente uno de otro, un número entero igual a 1 ó 2;
Q^{1}, Q^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3} y Het; en donde dos
radicales -OR_{3} pueden tomarse juntos para formar un radical
bivalente -O-(CH_{2})_{r}
-O- en donde r es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
-O- en donde r es un número entero igual a 1, 2 ó 3;
R^{1}, R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquiloxialquilo;
alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo;
arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo;
Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo;
Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan, cada uno independientemente, del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X, seleccionados del grupo de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo; morfolinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; trifluorometilo; fenilo; bencilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- R^{3}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; arilo; arilalquilo; Het; y Het-alquilo;
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionados del grupo de piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; piridinilo; pirimidinilo; morfolinilo; indolilo; furilo; tienilo; isoxazolilo; tiazolilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzofuranilo; benzotienilo; y benzopiperidinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquilcarbonilo; e imidazolil-(C_{1-3})alquilo;
- arilo
- es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente cada uno de otro, seleccionados del grupo de (C_{1-3})alquilo; halo; y trifluorometilo;
alquilo es un radical
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8
átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico
que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado
saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a
8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido
opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales
seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y
tio;
alquenilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más enlaces triples;
y
arilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido anteriormente, que tiene adicionalmente uno o
más grupos CH_{3} reemplazados por
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 para uso como medicamento.
16. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque comprende
adicionalmente uno o más compuestos distintos seleccionados del
grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizada
porque se encuentra en una forma adecuada para ser administrada por
vía oral.
19. Proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16,
caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable
se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14.
20. Proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17,
caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable
se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en
las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2},
en particular antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2C}
es de uso terapéutico.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos de estado de ánimo, trastornos
de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados con
depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la
personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson,
demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos
del estado de ánimo y disfunción sexual.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con uno o
más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento
para la prevención y/o tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos de estado de ánimo, trastornos de
ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociados con
depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la
personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson,
demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos
del estado de ánimo y disfunción sexual.
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