ES2339998T3 - Derivados de pirazinona sustituidos para uso como medicamento. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: A1, A2 son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A1 y A2 no son simultáneamente un átomo de carbono; Z1, Z2 son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R4; en donde R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, (C1-3)alquilo, arilo y aril(C1-3)alquilo; n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3; R5 se selecciona del grupo de hidrógeno y halo; P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo; X2 es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C1-8) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH2- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; carboxilo; y tio; Q2 es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR3a pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH2)5-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil-NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; y alquilcarbonilalquil-NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X2, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquenilo; (C1-3)alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C1-3)alquilamino; trifluorometilo; fenil(C0-3)alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi; R3a es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; R3b, R3c son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo, pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C1-3)alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C1-3)alquiloxi; (C1-3)alquilcarbonilo; (C1-3)alqueniltio; imidazolil-(C1-3)alquilo; aril(C1-3)alquilo y (C1-3)alquiloxicarbonilo; arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; mono- y di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxilo; morfolinilo; y tio; alquilo es, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi, halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenilo.
Description
Derivados de pirazinona sustituidos para uso
como medicamento.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva
del adrenoceptor \alpha_{2C}. Algunos compuestos exhiben también
actividad 5-HTT moderada. La misma se refiere
adicionalmente a su preparación, composiciones farmacéuticas que los
contienen y su uso como medicamento, especialmente para el
tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.
\vskip1.000000\baselineskip
Los receptores adrenérgicos forman la interfaz
entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y un
amplio conjunto de células diana en el cuerpo que median los efectos
biológicos del sistema nervioso simpático. Los mismos se dividen en
tres subcategorías principales, \alpha_{1}, \alpha_{2} y
\beta. Hasta la fecha, se han clonado nueve subtipos de
receptores adrenérgicos distintos a partir de varias especies:
\alpha_{1A}, \alpha_{1B}, \alpha_{1C}, \alpha_{2A},
\alpha_{2B}, \alpha_{2C}, \beta_{1}, \beta_{2} y
\beta_{3} (Hieble, J. P. et al., J. Med. Chem. 1995, 38,
3415-3444). Los ligandos \alpha_{2} disponibles
tienen sólo una selectividad marginal de subtipo. Un factor de
complicación es que los ligandos de los adrenoceptores
\alpha_{2} que son imidazoles o imidazolinas, se fijan también
con afinidad moderada a alta a los sitios de fijación de
imidazolina no adrenoceptores.
Los tres subtipos de adrenoceptores
\alpha_{2} comparten muchas propiedades comunes. Se trata de
receptores acoplados a proteína G con siete dominios
transmembranales de la subfamilia de fijación de aminas. Los tres
subtipos están acoplados al sistema de señalización Gi/o, inhibiendo
la actividad de la adenilato-ciclasa, la apertura
de los canales de Ca^{2+} con compuertas de voltaje y la apertura
de los canales K^{+}. Los tres receptores son codificados por
genes distintos (Bylund, D.B., et al., Pharmacol. Rev. 1994,
46, 121-136 y Hieble, J. P. et al.,
Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados en
diferentes cromosomas; en los humanos, el gen para \alpha_{2A}
se encuentra en el cromosoma 10, el gen \alpha_{2B} en el
cromosoma 2 y el gen \alpha_{2C} en el cromosoma 4. Los
subtipos están bien conservados entre las especies de mamíferos. En
las ratas y los ratones, sin embargo, existe una sustitución de un
solo aminoácido que reduce la afinidad del adrenoceptor
\alpha_{2A} de roedor para los antagonistas \alpha_{2}
clásicos, yohimbina y rauwolscina. El consenso general es que este
subtipo de adrenoceptor, denominado \alpha_{2D}, representa el
homólogo de roedor del subtipo \alpha_{2A}
humano.
humano.
Los subtipos de adrenoceptores \alpha_{2}
están distribuidos diferencialmente en células y tejidos, dotando
claramente a los receptores con funciones fisiológicas y perfiles de
actividad farmacológica diferentes. Las diferentes regiones
reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras de
proteínas confieren también propiedades reguladoras diferentes a
los tres receptores, tanto en lo que respecta a la síntesis de los
receptores como a sucesos posteriores a la traducción.
Los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos se caracterizaron
inicialmente como receptores presinápticos que sirven como partes
de un bucle de realimentación negativo para regular la liberación de
norepinefrina. Pronto se vio que los adrenoceptores \alpha_{2}
no están restringidos a localizaciones presinápticas, sino que
tienen también funciones post-sinápticas. El
adrenoceptor \alpha_{2A} es el receptor presináptico inhibidor
principal (autorreceptor) que regula la liberación de norepinefrina
por las neuronas simpáticas como parte de un bucle de
realimentación. Se encontró que el adrenoceptor \alpha_{2C}
funciona como un regulador presináptico adicional en todos los
tejidos nerviosos centrales y periféricos investigados. Sin embargo,
las contribuciones relativas de los receptores \alpha_{2A} y
\alpha_{2C} diferían entre los nervios centrales y periféricos,
siendo el subtipo \alpha_{2C} más prominente en las terminales
de los nervios simpáticos que en las neuronas adrenérgicos
centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comput. Physiol. 2002, 283, R287-R295 y Kable, J.
W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293,
1-7). El adrenoceptor \alpha_{2C} es
particularmente adecuado para controlar la liberación de
neurotransmisores a frecuencias de potencial de acción bajas. En
contraste, el adrenoceptor \alpha_{2A} parece operar
fundamentalmente a frecuencias de estimulación altas en los nervios
simpáticos y puede ser responsable por tanto de controlar la
liberación de norepinefrina durante la activación máxima simpática
(Bucheler, M. M. et al., Neuroscience 2002, 109,
819-826). Los adrenoceptores \alpha_{2B} están
localizados en las células post-sinápticas para
mediar los efectos de las catecolaminas liberadas por los nervios
simpáticos, v.g., la vasoconstricción. Los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos no sólo inhiben la
liberación de sus propios neurotransmisores sino que regulan también
la exocitosis de cierto número de otros neurotransmisores en el
sistema nervioso central y periférico. En el cerebro, los
adrenoceptores \alpha_{2A} y \alpha_{2C} pueden inhibir la
liberación de dopamina en los ganglios basales así como la
secreción de serotonina en rodajas de hipocampo o córtex cerebral de
los ratones. En contraste, el efecto inhibidor de los agonistas de
los adrenoceptores \alpha_{2} sobre la motilidad
gastrointestinal estaba mediado exclusivamente por el subtipo
\alpha_{2A}. Parte de las diferencias funcionales entre los
receptores \alpha_{2A} y \alpha_{2C} puede explicarse por
sus distintos patrones de localización subcelular. Cuando se
expresan en fibroblastos de rata, los adrenoceptores \alpha_{2A}
y \alpha_{2B} están direccionados a la membrana plasmática. Una
vez estimulados con el agonista, solamente los adrenoceptores
\alpha_{2B} se internalizan de modo reversible en los
endosomas. Los adrenoceptores \alpha_{2C} están localizados
fundamentalmente en un compartimiento de la membrana intracelular,
desde el cual los mismos pueden translocarse a la superficie
celular después de exposición a temperatura baja (véase entre otros
Docherty J. R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 361,
1-15).
El establecimiento de ratones manipulados
genéticamente que carecen de o sobreexpresan subtipos de
adrenoceptores \alpha_{2} ha proporcionado información
importante acerca de la comprensión de las funciones específicas de
subtipo (McDonald, M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1997,
18, 211-219). El examen del fenotipo de estas
variedades de ratones demostró que el subtipo \alpha_{2A} es
responsable de la inhibición de la liberación de neurotransmisores
por los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría
de los efectos mediados centralmente de los agonistas
\alpha_{2}. El subtipo \alpha_{2B} es fundamentalmente
responsable de las respuestas hipertensivas periféricas iniciales
suscitadas por los agonistas \alpha_{2} y toma parte en la
hipertensión inducida por la sal (Link et al., Science, 1996,
273, 803-805 y Makaritsis, K.P. et al.,
Hypertension 1999, 33, 14-17).
La clarificación del papel fisiológico del
subtipo \alpha_{2C} resultó más difícil. A pesar de una
distribución bastante amplia en el CNS, su papel no parecía crítico
en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas
\alpha_{2} no selectivos. Se ha sugerido su participación en la
hipotermia inducida por la dexmedetomidina y en la hiperlocomoción
inducida por D-anfetamina (Rohrer D.K. et al.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 351-373).
Otra respuesta potencialmente importante mediada por el adrenoceptor
\alpha_{2C} es la constricción de las arterias cutáneas, que
conduce a una reducción en el flujo sanguíneo cutáneo (Chotani, M.A.
et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286,
59-67). Estudios recientes realizados sobre ratones
doblemente silenciados han sugerido que el adrenoceptor
\alpha_{2C} se expresa también al nivel presináptico donde,
junto con \alpha_{2A}, participa activamente en el control de la
liberación de neurotransmisores. Mientras que el adrenoceptor
\alpha_{2A} es particularmente eficiente a frecuencias de
estimulación altas, el adrenoceptor \alpha_{2C} actúa más bien a
frecuencias de estimulación bajas. Además, se ha sugerido que el
subtipo A_{2C} participa en la modulación del comportamiento motor
y los procesos de la memoria (Bjorklund, M. et al.,
Neuroscience 1999, 88, 1187-1198 y Tanila, H. et
al., Eur. J. Neurosci. 1999, 11, 599-603). Otros
efectos centrales desencadenados por este subtipo incluyen también
el reflejo de sobresalto y la respuesta de agresión al estrés y la
locomoción (Sallinen, J. et al., J. Neurosci. 1998, 18,
3035-3042 y Sallinen, J. et al.,
Neuroscience 1998, 86, 959-965). Por último, se ha
apuntado recientemente que el adrenoceptor \alpha_{2C} podría
contribuir a la analgesia medular mediada por el agonista
\alpha_{2} y a la sinergia adrenérgico-opioide
(Fairbanks, C.A. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300,
282-290).
Debido a su distribución extendida en el sistema
nervioso central, los receptores \alpha_{2} afectan a
numerosas funciones del comportamiento. El efecto de la expresión
alterada de los receptores adrenérgicos \alpha_{2C} ha sido
evaluado en varios paradigmas diferentes de comportamiento (Kable
J.W. et al., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 2000, 293 (1): 1-7), que demuestran
que los antagonistas adrenérgicos \alpha_{2C} pueden tener
valor terapéutico en el tratamiento de trastornos psiquiátricos
relacionados en el estrés. En cada uno de los paradigmas de
comportamiento, no está claro si el subtipo \alpha_{2C} juega
algún papel directo en la mediación del comportamiento o si la
expresión alterada del receptor \alpha_{2C} produce efectos
debido al metabolismo alterado o modulación aguas abajo de otros
sistemas neurotransmisores. Es interesante que los ratones
deficientes en el receptor \alpha_{2C} tenían respuestas de
sobresalto intensificadas, inhibición prepulso disminuida, y
latencia de ataque acortada en el test de agresión por aislamiento.
Así pues, os fármacos que actúan por la vía del adrenoceptor
\alpha_{2C} pueden tener valor terapéutico en trastornos
asociados con respuestas de sobresalto intensificadas y déficits de
discriminación sensorimotora, tales como esquizofrenia, trastorno
de déficit de atención, trastorno de estrés
post-traumático, y abstinencia de drogas. Además
del subtipo \alpha_{2C}, el adrenoceptor \alpha_{2A} tiene
un importante (sic).
Con el aumento continuo de los estudios
publicados sobre la fisiología del adrenoceptor \alpha_{2} en
ratones direccionados por genes, la situación se hace más complicada
que lo inicialmente previsto. De hecho, únicamente se ha encontrado
un pequeño número de funciones biológicas de los receptores
\alpha_{2} que son mediadas por un solo subtipo de receptor
adrenérgico \alpha_{2}. Para otras funciones mediadas por
receptores \alpha_{2}, parecen haber surgido dos estrategias
diferentes a fin de regular la transducción de señales
adrenérgicas: algunas funciones biológicas están controladas por dos
subtipos de receptor \alpha_{2} contrapuestos, y algunas
requieren dos subtipos de receptor con efectos similares pero
complementarios. Debido a que el subtipo \alpha_{2A} media la
mayoría de los efectos clásicos de los agonistas adrenérgicos
\alpha_{2}, es dudoso que un agonista selectivo \alpha_{2A}
pudiera tener un perfil clínico sustancialmente mejor que los
agentes disponibles actualmente. Es probable que los fármacos que
actúan en los receptores adrenérgicos \alpha_{2B} o
\alpha_{2C} tengan menos efectos secundarios clásicos de los
adrenérgicos \alpha_{2} que los agentes específicos
\alpha_{2A}. Parece probable que los agentes selectivos
\alpha_{2C} puedan ser útiles al menos en algunos trastornos
del sistema nervioso, en particular trastornos del sistema nervioso
central.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de las bases de datos por cable
hasta la fecha indica que existen varios antagonistas \alpha_{2}
adrenérgicos en el mercado, por compañías que incluyen Akzo Nobel
(Organon), Novartis, Pfizer, y Schering AG. Ninguno de tales
compuestos es selectivo para ninguno de los tres adrenoceptores
\alpha_{2}. Estos compuestos están indicados principalmente
para depresión, trastornos hipertensivos y disquinesias asociadas
con la enfermedad de Parkinson. Compañías con antagonistas de los
adrenoceptores \alpha_{2} en desarrollo clínico incluyen
Britannia Pharmaceuticals, IVAX, Juvantia Pharmaceuticals, MAP
Pharmaceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pierre Fabre, y
Sanofi Aventis.
Con respecto al desarrollo de antagonistas
adrenoceptores \alpha_{2C} selectivos hasta la fecha,
OPC-28326 es el único compuesto en desarrollo
clínico (en Fase 2, por Otsuka Pharmaceuticals para trastornos
hipertensivos y enfermedad periférica vascular). El resto de los
antagonistas \alpha_{2C} se encuentran en desarrollo preclínico
por Oy Juvantia Pharma Ltd. (JP 1514 y JP 1302, publicados en WO
01/64645 y WO 04/067513) y por Novartis AG
(NVP-ABE651 y NVP-ABE697, publicados
en WO 01/55132 y J. Label Compd. Radiopharm 2002, 45, 1180),
indicados principalmente para depresión y esquizofrenia.
Adicionalmente, varios compuestos están incluidos en las etapas
realmente iniciales de desarrollo (ensayo biológico) por Juvantia y
Kyowa Hakko para depresión y enfermedad de Parkinson.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar un compuesto con una afinidad de fijación para los
receptores del adrenoceptor \alpha_{2}, en particular para los
receptores del adrenoceptor \alpha_{2C}, y particularmente como
antagonista.
Esta meta fue conseguida por un compuesto de
acuerdo con la fórmula general (I)
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una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido
del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en
donde:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
A^{1}, A^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono;
con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un
átomo de
carbono;
Z^{1}, Z^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente o
N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo
de hidrógeno, (C_{1}-_{3})alquilo, arilo
y
aril-(C_{1-3})alquilo;
- n
- es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;
- R^{5}
- se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;
- P
- es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;
- X^{2}
- es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; carboxilo; y tio;
- Q^{2}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; SO_{2}R^{3c}; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR^{3a} pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH_{2})_{s}-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo;
alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo;
alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo;
alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo;
arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo;
Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo;
arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo;
Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo;
Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquenilo; (C_{1-3})alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C_{1-3})alquilamino; trifluorometilo; fenil(_{0-3})alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;
- R^{3a}
- radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;
R^{3b}, R^{3c} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo;
alquiloxialquilo; Het; y
Het-alquilo;
\newpage
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; (C_{1-3})alquilcarbonilo; (C_{1-3})alqueniltio; imidazolil-(C_{1-3})alquilo; aril(C_{1-3})-alquilo y (C_{1-3})alquiloxicarbonilo;
arilo es naftilo o fenilo,
sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes,
seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquilo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; mono- y
di((C_{1-3})alquilcarbonil)amino;
carboxilo; morfolinilo; y
tio;
alquilo es, a no ser que se indique
otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado,
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene
de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado
saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más
átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo
de oxo; (C_{1-3})alquiloxi, halo; ciano;
nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y
tio;
alquenilo es un radical alquilo
como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más
enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo
como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más
enlaces
triples;
arilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo
CH_{3} reemplazado por fenilo;
y
diarilalquilo es un radical alquilo
como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos
CH_{3} reemplazados por
fenilo.
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La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o
enfermedad sensible al antagonismo del receptor adrenérgico
\alpha_{2}, en particular al antagonismo del receptor
adrenérgico \alpha_{2C}.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés
asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos,
trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos,
enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de
dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de
adicción y disfunción
sexual.
sexual.
Un compuesto de acuerdo con la invención puede
ser adecuado también como tratamiento adicional y/o profilaxis en
las enfermedades arriba indicadas en combinación con antidepresivos,
ansiolíticos y/o antipsicóticos que están disponibles actualmente o
en desarrollo o que llegan a estar disponibles en el futuro, a fin
de mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción. Esto se evalúa en
modelos de roedores en los cuales se ha demostrado que
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos son activos. Por
ejemplo, los compuestos se evalúan en combinación con
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos para atenuación de
la hipertermia inducida por estrés.
La invención se refiere también por tanto al uso
de un compuesto de acuerdo con la invención para uso como
tratamiento adicional con uno o más compuestos distintos
seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos, a una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la invención y uno o más compuestos
distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos, así como un proceso para la preparación de
composiciones farmacéuticas de esta clase y al uso de una
composición de esta clase para la fabricación de un medicamento, en
particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el
tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual el
resto
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es un radical bivalente de fórmula
(II-a), (II-b),
(II-c) y (II-d), como se indica más
adelante.
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\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual
R^{4} es hidrógeno o p-aminometilbencilo. Muy
preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención en el cual n es
1, 2 ó 3.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual
R^{5} es hidrógeno.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual P es
fenilo.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en la cual
X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente, un radical
hidrocarbonado C_{1}, un radical hidrocarbonado C_{2}, o un
radical hidrocarbonado C_{3}.
En una realización preferida de X^{2}, una
unidad bivalente -CH_{2}- del radical hidrocarbonado X^{2} está
reemplazada por una unidad bivalente fenilo; o en donde dos átomos
de hidrógeno del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplazan por
un radical oxo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en
el cual X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno
cualquiera de los radicales (aa) a (bm) definidos
como:
como:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Está dentro del ámbito de la invención que cada
uno de los radicales puede utilizarse como enlazador en el cual el
lado izquierdo (enlace de la izquierda) del enlazador o el lado
derecho (enlace de la derecha) del enlazador está conectado al
resto central de pirazinona. Esto es particularmente relevante para
enlazadores no simétricos que pueden utilizarse por tanto en dos
configuraciones.
\newpage
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en
el cual X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno
cualquiera de los radicales (aa), (ab), (ac), (ag), (am), (an),
(aq), (as), y (be) como se definen a continuación:
En cada una de las realizaciones de esta
invención, cuando X^{2} es o contiene una unidad cíclica, es decir
una unidad fenilo o una unidad ciclohexilo, las fijaciones a la
unidad pueden encontrarse en posición orto, meta o para;
preferiblemente, las fijaciones a la unidad se encuentran en
posición meta o para, y muy preferiblemente en posición para.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto en el cual Q^{2} es un radical seleccionado
del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a};
SR^{3b}; arilo; y Het.
En una realización preferida, la invención se
refiere a un compuesto en el cual R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo.
Preferiblemente, cuando R^{1} o R^{2}
comprende un resto alquilo, el resto alquilo es metilo;
terc-butilo; o un resto bivalente derivado del
mismo en el sentido que un solo átomo de hidrógeno está reemplazado
por un enlace para formar un radical bivalente, tal como sucede por
ejemplo para alquilo en el resto fenilalquilo.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en
donde Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está
unido el mismo al radical X^{2}, seleccionado del grupo de
piperidinilo e isoindolilo; en donde cada radical Pir está
sustituido opcionalmente con dos radicales oxo, tales como, por
ejemplo, isoindolil-1,3-diona.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en
el cual R^{3a} y R^{3b} son cada uno, independientemente uno de
otro, un radical alquilo. Preferiblemente, R^{3a} y R^{3b} son
cada uno, independientemente uno de otro, metilo.
En una realización adicional, la invención se
refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual Het
es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo;
furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo;
en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o
más radicales seleccionados del grupo de halo y fenilo, sustituidos
opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi.
Muy preferiblemente, la invención se refiere a
un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual arilo es
naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un
sustituyente seleccionado del grupo de
(C_{1-3})alquilo y halo.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en
el cual
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
A^{1}, A^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono;
con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un
átomo de
carbono;
Z^{1}, Z^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente o
N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo
de hidrógeno y
aril-(C_{1-3})alquilo;
- n
- es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;
- R^{5}
- es hidrógeno;
- P
- es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;
- X^{2}
- es un enlace, un radical hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical oxo;
- Q^{2}
- es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; y
alquiloxicarbonilo;
- Pir
- es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 2 radicales oxo;
R^{3a}, R^{3b}, R^{3c} son
cada uno, independientemente uno de otro, un radical
alquilo;
- Het
- es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; y
- arilo
- es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de (C_{1-3})alquilo y halo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de esta solicitud, y a no ser que el
número de átomos de carbono se indique de modo diferente, alquilo
es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado cíclico
saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono que forman parte de un radical hidrocarbonado saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde
cada radical está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de
carbono seleccionado del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio. Preferiblemente, alquilo
es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y
ciclohexiletilo. Muy preferiblemente, alquilo es un radical alquilo
(C_{1-2}). Muy preferiblemente, alquilo es un
radical alquilo (C_{1-2}).
En el marco de esta solicitud, alquenilo es un
radical alquilo como se define arriba que tiene uno o más enlaces
dobles. Preferiblemente, alquenilo es etenilo, propenilo y butinilo
(sic).
En el marco de esta solicitud, alquinilo es un
radical alquilo como se ha definido arriba que tiene uno o más
enlaces triples. Preferiblemente, alquinilo es etinilo y
propinilo.
En el marco de esta solicitud, arilalquilo es un
radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene un solo
radical CH_{3} reemplazado por un radical fenilo. Un ejemplo de un
radical de esta clase es bencilo.
En el marco de esta solicitud, diarilalquilo es
un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene dos
radicales CH_{3} reemplazados por un radical fenilo. Un ejemplo de
un radical de este tipo es difenilmetilo y
1,1-difeniletilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o
cloro; más preferiblemente, halo es fluoro. Preferiblemente,
haloalquilo es trifluoroalquilo; más preferiblemente haloalquilo es
trifluorometilo.
En el marco de esta solicitud, a no ser que se
indique otra cosa, un enlace puede ser cualquier enlace, con
inclusión de un enlace covalente, un enlace simple, un enlace doble,
un enlace triple, un enlace de coordinación y un enlace de
hidrógeno.
En el marco de esta solicitud, con "un
compuesto de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto
de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido
o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de
N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del
mismo.
Una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable se define de modo que comprende una sal de adición de
ácido terapéuticamente activa y no tóxica que es capaz de formar un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I). Dicha sal puede obtenerse
por tratamiento de la forma de base con un compuesto de acuerdo con
la fórmula (I) con un ácido apropiado, por ejemplo un ácido
inorgánico, por ejemplo un hidrácido halogenado, en particular
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico
y ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético,
ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
ciclámico, ácido salicílico, ácido
p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Inversamente, dicha forma de sal de adición de
ácido puede convertirse en la forma de base libre por tratamiento
con una base apropiada.
El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que
contiene un protón ácido puede convertirse también en una forma de
sal de adición de metal o amina terapéuticamente activa y no tóxica
(sal de adición de base) por tratamiento con una base orgánica e
inorgánica apropiada. Formas apropiadas de sales con bases
comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal
alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las
sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales
de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse en la forma libre por tratamiento con un ácido
apropiado.
El término sal de adición, como se utiliza en el
marco de esta solicitud, comprende también un solvato que es capaz
de formar el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), así como una
sal del mismo. Tales solvatos son por ejemplo hidratos y
alcoholatos.
La forma de N-óxido del compuesto de acuerdo con
la fórmula (I) debe entenderse que comprende un compuesto de
fórmula (I) en el cual uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados para formar los denominados N-óxidos,
particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más
nitrógenos terciarios (v.g. del radical piperazinilo o
piperidinilo), están oxidados en N. Tales N-óxidos
pueden ser obtenidas fácilmente por una persona experta sin
habilidad de inventiva alguna y son alternativas obvias para un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I), dado que estos compuestos
son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano
después de su ingestión. Como se conoce generalmente, la oxidación
es normalmente el primer paso implicado en el metabolismo de los
fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es conocido
también generalmente, la forma de metabolito de un compuesto puede
administrarse también a un humano en lugar del compuesto per
se, con efectos muy semejantes.
Un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en
la forma de N-óxido correspondiente siguiendo procedimientos
conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su
forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede
llevarse a cabo generalmente por reacción del compuesto de fórmula
(I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos
inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g.
peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos
apropiados tales como peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
halo-sustituido, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Una sal de amonio cuaternario de un compuesto de
acuerdo con la fórmula (I) define dicho compuesto que es capaz de
formarse por una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) y un agente de cuaternización
apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de
arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, en
particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo. Otras sustancias
reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios pueden utilizarse
también, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio
cuaternario tiene al menos un nitrógeno cargado positivamente.
Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen iones
cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.
La invención comprende también un compuesto
derivado (denominado usualmente "pro-fármaco")
de un compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la
invención, en particular de acuerdo con la fórmula (I), que se
degrada in vivo para producir un compuesto de acuerdo con la
invención. Los pro-fármacos son usualmente (aunque
no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los
compuestos a los cuales se degradan. Los
pro-fármacos son particularmente útiles cuando el
compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen
difícil o ineficiente su administración. Por ejemplo, el compuesto
deseado puede ser sólo difícilmente soluble, puede transportarse
deficientemente a través del epitelio mucosal, o puede tener una
semi-vida en plasma indeseablemente corta. Una
exposición adicional sobre pro-fármacos puede
encontrarse en Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery
Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp.
455-473.
\newpage
Una forma de pro-fármaco de un
compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la invención será
por regla general un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una
sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio
cuaternario del mismo, que tenga un grupo ácido que está
esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos
esterificados se encuentran grupos de la fórmula -COOR^{x}, donde
R^{x} es C_{1-6}alquilo, fenilo, bencilo o uno
de los grupos siguientes:
Los grupos amidados incluyen grupos de la
fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H,
C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo y R^{z} es
-OH, H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo. Un
compuesto de acuerdo con la invención que tiene un grupo amino
puede derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como
formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
En el marco de esta solicitud, un compuesto de
acuerdo con la invención debe entenderse inherentemente que
comprende todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
El término "forma estereoquímicamente isómera" como se utiliza
en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que puede
poseer un compuesto de fórmula (I). A no ser que se mencione o
indique otra cosa, la designación química de un compuesto denota la
mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros
de la estructura molecular básica. De modo más particular, los
centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales cíclicos (parcialmente) saturados
pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que
contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en
dicho enlace doble. Por tanto, todas las formas estereoquímicamente
isómeras de un compuesto de fórmula (I) deben considerarse
abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R
o S (basado en la regla de secuencias
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R^{*} se
especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*]
indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica
centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de
número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el
segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la
posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de
carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de
anillos mínimo, está siempre arbitrariamente en la posición
"\alpha" del plano medio determinado por el sistema de
anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el
otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de
hidrógeno en un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)) con
relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el
átomo de referencia se denomina "\alpha", si la misma se
encuentra en el mismo lado del plano determinado por el sistema de
anillos, o "\beta", si la misma se encuentra al otro lado del
plano medio determinado por el sistema de anillos.
En el marco de esta solicitud, un compuesto de
acuerdo con la invención debe entenderse inherentemente que
comprende todas las combinaciones de isótopos de sus elementos
químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en
particular cuando se menciona en relación a un compuesto de acuerdo
con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas de
isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o producidas
sintéticamente, sea con abundancia natural o en una forma
isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona
hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{1}H, ^{2}H
y ^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, debe
entenderse que se hace referencia a ^{11}C, ^{12C}, ^{13}C,
^{14}C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, debe
entenderse que se hace referencia a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y
mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, debe entenderse
que se hace referencia a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O,
^{18}O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, debe
entenderse que se hace referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de
los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención
comprende inherentemente por tanto un compuesto con uno o más
isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con
inclusión de un compuesto radiactivo, denominado también compuesto
radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos han sido
reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término
"compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de
acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del
mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al
menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse
con positrones o con isótopos radiactivos emisores gamma. Para las
técnicas de fijación de radioligandos (ensayos de receptores de
membrana), el átomo ^{3}H o el átomo ^{125}I es el átomo de
elección a reemplazar. Para la formación de imágenes, los isótopos
radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más
corrientemente son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos
los cuales se producen en aceleradores y tienen
semi-vidas de 20, 100, 2 y 10 minutos
respectivamente. Dado que las semi-vidas de estos
isótopos radiactivos son tan cortas, es únicamente factible
utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ
para su producción, limitando con ello su utilización. Los más
extensamente utilizados de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc,
^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos
radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una
molécula son conocidos por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona
del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y
halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del
grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se
selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I,
^{123}I, ^{125}I, ^{75}Br, ^{76}Sr, ^{77}Br y ^{82}Br.
Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de
^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.
Un compuesto de acuerdo con la invención puede
prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los
cuales es conocido por las personas expertas. En particular, un
derivado de pirazinona puede prepararse de acuerdo con uno o más de
los métodos de preparación siguientes.
El compuesto final I-a, que se
utilizó también como compuesto intermedio para otros compuestos
finales, puede prepararse generalmente como se muestra en el
Esquema 1a.
Las reacciones de alquilación del material de
partida 2,3-dicloropirazina con aminoderivados
(Esquema 1A) pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como,
por ejemplo, DMF o DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal
como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH o KOH, a una
temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o por
irradiación con microondas, durante un periodo de tiempo para
asegurar que la reacción es completa, lo cual puede llevar por
regla general aproximadamente 16 horas bajo calentamiento
convencional. Las reacciones de hidrólisis pueden llevarse a cabo
en disolventes inorgánicos ácidos, tales como HCl_{aq} al 10%,
utilizando un co-disolvente tal como THF, por
calentamiento convencional o bajo calentamiento con microondas,
durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción es
completa, lo cual puede llevar aproximadamente 16 horas bajo
calentamiento convencional, o en condiciones básicas, tales como
NaOH_{aq} o en un disolvente de DMSO, durante un periodo de
tiempo para asegurar que la reacción es completa, lo cual puede
llevar por regla general aproximadamente 0,5 horas bajo irradiación
con microondas.
El compuesto final (I-a) es el
compuesto de partida para los compuestos de los esquemas de reacción
siguientes. Las variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n, P
se definen como en la fórmula (I), a no ser que se indique otra
cosa.
El compuesto I-a puede
prepararse también partiendo del compuesto intermedio
I-b por reacción con un aldehído adecuado, de
acuerdo con el Esquema Ib
La reacción de aminación reductora puede
llevarse a cabo en un disolvente aprótico tal como
1,2-dicloroetano, en presencia del agente reductor
tal como triacetoxiborohidruro de sodio, durante un periodo de
tiempo para asegurar que la reacción se ha completado, lo cual
puede llevar por regla general aproximadamente 16 horas a la
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El radical W en el compuesto
W-X^{2}-(Q^{2})_{q} es un grupo lábil,
tal como por ejemplo Cl-, Br-, MeSO_{2}O- y
p-MePhSO_{2}O-; X^{2} es un radical
(C_{1-8})-hidrocarbonado, más
preferiblemente un radical
(C_{1-6})hidrocarbonado, aún más
preferiblemente un radical
(C_{1-5})-hidrocarbonado, muy
preferiblemente un radical
(C_{1-4})-hidrocarbonado. Las
variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n y P se definen como
en la fórmula (I). La reacción de alquilación puede llevarse a cabo
en un disolvente aprótico, tal como CH_{3}CN, DMF o THF en
presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, o una base orgánica tal como
TBD, PS-TBD, a una temperatura conveniente, sea bajo
calentamiento convencional o por irradiación con microondas,
durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción se ha
completado, lo cual puede llevar por lo general aproximadamente 20
minutos a aproximadamente 120ºC bajo irradiación con
microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso en que el fragmento
-(Q^{2})_{q} es igual a NH_{2}, en primer lugar el
compuesto correspondiente I-c, en el que el grupo
amino está protegido con un grupo protector, puede sintetizarse de
acuerdo con el Esquema 2A. A continuación, la reacción de
desprotección puede llevarse a cabo por métodos de síntesis bien
conocidos por las personas expertas en la técnica de acuerdo con el
Esquema 3A. Las variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n y P
se definen como en la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha demostrado que un
compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable
de adición de ácido o base del mismo, una forma de N-óxido del
mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, tiene afinidad de
fijación para el receptor adrenérgico \alpha_{2}, en particular
para el receptor adrenérgico \alpha_{2C}, y particularmente
como antagonista.
Teniendo en cuenta su potencia arriba
mencionada, un compuesto de acuerdo con la invención es adecuado
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales
el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2}, en
particular el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2C}
es de uso terapéutico. En particular, un compuesto de acuerdo con
la invención puede ser adecuado para tratamiento y/o profilaxis de
las enfermedades siguientes:
\bullet Trastornos del sistema nervioso
central, que incluyen:
- \bullet
- Trastornos del estado de ánimo, que incluyen en particular trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de comienzo después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad, con inclusión de ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
- \bullet
- Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, que incluyen reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.
- \bullet
- Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología relacionada con el ventrículo III.
- \bullet
- Trastornos cognitivos, debidos en particular a deterioro cognitivo resultante de otras afecciones médicas.
- \bullet
- Trastornos de la personalidad, con inclusión de trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado es otro modo.
- \bullet
- Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.
- \bullet
- Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía.
- \bullet
- Trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD).
- \bullet
- Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.
- \bullet
- Demencia del tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido.
- \bullet
- Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación.
- \bullet
- Trastornos del movimiento extra-piramidales.
- \bullet
- Síndrome de Down.
- \bullet
- Acatisia
- \bullet
- Trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la comida no especificados.
- \bullet
- Demencia asociada al SIDA.
- \bullet
- Afecciones de dolor crónico, con inclusión de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor post-operatorio subsiguiente a cirugía, con inclusión de cirugía dental. Estas indicaciones podrían incluir también dolor agudo, dolor de la musculatura esquelética, dolor en la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofasciales, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor atípico del rostro, dolor de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.
- \bullet
- Trastornos neurodegenerativos, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, derrame cerebral y traumatismo craneal.
- \bullet
- Trastornos de adicción, que incluyen:
- \bullet
- Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias semejantes a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos semejantes a fenciclidina, hipnóticos-sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento del abandono de las sustancias anteriores y delirio por abstinencia de alcohol.
- \bullet
- Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.
- \bullet
- Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.
- \bullet
- Cesación del hábito de fumar.
- \bullet
- Control del peso corporal, con inclusión de la obesidad.
- \bullet
- Trastornos y alteraciones del sueño, que incluyen:
- \bullet
- Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una afección médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.
- \bullet
- Trastornos de los ritmos circadianos.
- \bullet
- Mejora de la calidad del sueño.
- \bullet
- Disfunción sexual, con inclusión de trastornos de deseo sexual, trastornos de despertamiento sexual, trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una afección médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.
La invención se refiere por tanto a un compuesto
de acuerdo con la invención para uso como medicamento.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés
asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos,
trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos,
enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de
dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de
adicción y disfunción sexual.
Un compuesto de acuerdo con la invención puede
co-administrarse como tratamiento adicional y/o
profilaxis en las enfermedades arriba enumeradas en combinación con
antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están
disponibles actualmente o en desarrollo o que lleguen a estar
disponibles en el futuro, en particular para mejorar la eficacia
y/o el comienzo de acción. Se apreciará que un compuesto de la
presente invención y los otros agentes pueden estar presentes como
una preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial para la prevención y/o el tratamiento de depresión y/o
ansiedad. Tales preparaciones combinadas pueden encontrarse, por
ejemplo, en la forma de un paquete doble. Se apreciará que un
compuesto de la presente invención y los otros agentes pueden
administrarse como composiciones farmacéuticas separadas, sea
simultánea o secuencialmente.
La invención se refiere por tanto al uso de un
compuesto de acuerdo con la invención como tratamiento adicional en
combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados de
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.
Clases adecuadas de agentes antidepresivos
incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI's), inhibidores de
la monoamino-oxidasa (MAOI's), inhibidores
reversibles de la monoamino-oxidasa (RIMA's),
inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina
(SNRI's), antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos
específicos (NaSSA's), antagonistas del factor de liberación de
corticotropina (CRF), antagonistas de los adrenorreceptores \alpha
y antidepresivos atípicos.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la
reabsorción de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina,
doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina,
maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores selectivos de
la reabsorción de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Ejemplos adecuados de inhibidores de la
monoamino-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina,
tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Ejemplos adecuados de inhibidores reversibles de
la monoamino-oxidasa incluyen moclobemida y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos adecuados de inhibidores de la
reabsorción de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Antidepresivos atípicos adecuados incluyen
bupropión, litio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutralina y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros antidepresivos adecuados incluyen
adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación
amitriptilina/clordia-
zepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.
zepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.
Clases adecuadas de agentes
anti-ansiedad incluyen benzodiazepinas y agonistas o
antagonistas de los receptores 5-HT_{1A},
especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A},
antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF),
compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica y compuestos
que actúan sobre los canales iónicos. Además de benzodiazepinas,
otras clases adecuadas de agentes antiansiedad son los fármacos
sedantes-hipnóticos
no-benzodiazepínicos tales como zolpidem; fármacos
estabilizadores del estado de ánimo tales como clobazam,
gabapentín, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripeptol y
vigabatrín; y barbituratos.
Agentes antipsicóticos adecuados se seleccionan
del grupo constituido por acetofenazina, en particular la sal
maleato; alentemol, in particular la sal hidrobromuro; alpertina;
azaperona; batelapina, en particular la sal maleato; benperidol;
benzindopirina, en particular la sal hidrocloruro; brofoxina;
bromperidol; butaclamol, en particular la sal hidrocloruro;
butaperazina; carfenazina, en particular la sal maleato;
carvotrolina, en particular la sal hidrocloruro; clorpromazina;
clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; clomacrano, en particular la
sal fosfato; clopentixol; clopimozida; clopipazano, en particular la
sal mesilato; cloroperona, en particular la sal hidrocloruro;
clotiapina; clotixamida, en particular la sal maleato; clozapina;
ciclofenazina, en particular la sal hidrocloruro; droperidol;
etazolato, en particular la sal hidrocloruro; fenimida; flucindol;
flumezapina; flufenazina, en particular las sales decanoato,
enantato y/o hidrocloruro; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina;
gevotrolina, en particular la sal hidrocloruro; halopemida;
haloperidol; iloperidona; imidolina, en particular la sal
hidrocloruro; lenperona; loxapina; mazapertina, en particular la sal
succinato; mesoridazina; metiapina; milenperona; milipertina;
molindona, en particular la sal hidrocloruro; naranol, en particular
la sal hidrocloruro; neflumozida, en particular la sal
hidrocloruro; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol;
pentiapina, en particular la sal maleato; perfenazina; pimozida;
pinoxepina, en particular la sal hidrocloruro; pipamperona;
piperacetazina; pipotiazina, en particular la sal palmitato;
piquindona, en particular la sal hidrocloruro; proclorperazina, en
particular la sal edisilato; proclorperazina, en particular la sal
maleato; promazina, en particular la sal hidrocloruro; quetiapina;
remoxiprida; risperidona; rimcazol, en particular la sal
hidrocloruro; seperidol, en particular la sal hidrocloruro;
sertindol; setoperona; espiperona; sulpirida; tioridazina;
tiotixeno; torazina; tioperidona, en particular la sal
hidrocloruro; tiospirona, en particular la sal hidrocloruro;
trifluoperazina, en particular la sal hidrocloruro; trifluperidol;
triflupromazina; ziprasidona, en particular la sal hidrocloruro; y
mezclas de los mismos.
Algún compuesto de acuerdo con la invención
exhibe también sorprendentemente una actividad moderada de
inhibición de la reabsorción de 5-HT y puede ser
muy adecuado por consiguiente para uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de la depresión. Se cree que un inhibidor de la
reabsorción de 5-HT con actividad antagonista
asociada de los adrenoceptores \alpha_{2} podía ser un nuevo
tipo de antidepresivo, con acción dual sobre los sistemas
neuronales centrales noradrenérgico y serotonérgico. El efecto
inmediato sobre la liberación de monoaminas del bloqueo de
autorreceptores puede acelerar el comienzo de acción de un compuesto
de este tipo, comparado con los fármacos disponibles actualmente
que requieren la desensibilización de los autorreceptores implicados
en el mecanismo de realimentación a fin de hacerlos totalmente
eficaces. Adicionalmente, el antagonismo de los adrenoceptores
\alpha_{2C} mejora la función sexual como se demuestra por
tratamiento con el antagonista de los adrenoceptores
\alpha_{2C} yohimbina, reduciendo con ello potencialmente uno de
los efectos secundarios relacionados con la inhibición de la
absorción de 5-HT, y la intensificación de la
neurotransmisión NEérgica mejora la función social (sic) más
eficazmente que los SSRIs (J. Ignacio Andrés et al., J. Med.
Chem. (2005), vol. 48, 2054-2071)).
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio
cuaternario del mismo.
Un compuesto de acuerdo con la invención o
cualquier subgrupo o combinación de los mismos puede formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las
composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de
fármacos.
Para preparar la composición farmacéutica de
esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición, se combina como el
ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Esta composición farmacéutica se encuentra
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular,
para administración por vías oral, rectal, percutánea, por inyección
parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso
de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación
oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones
inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de
glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo
caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma
sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su
utilización, en preparaciones en forma líquida. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o
un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un
parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta
memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, cada una de las cuales contiene una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y
múltiplos segregados de las mismas. Dado que un compuesto de
acuerdo con la invención es un potente antagonista de la dopamina
administrable por vía oral, es especialmente ventajosa una
composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para
administración oral.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con
la invención y uno o más compuestos distintos seleccionados del
grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, así como al
uso de una composición de esta clase para la fabricación de un
medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo
de acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano; "DMF" significa
N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa
acetato de etilo; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "DCM"
significa diclorometano; "1,2-DCE" significa
1,2-dicloroetano; "HPLC" significa
cromatografía líquida de alta resolución;
"PS-TBD" es una base soportada por polímero que
está constituida por un resto bicíclico guanidina
(1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno)
anclado en poliestireno, y "PS-NCO" significa
isocianato soportado por polímero.
Las reacciones asistidas por microondas se
llevaron a cabo en un reactor mono-modal: el reactor
de microondas Emrys^{TM} Optimizer (Personal Chemistry A.B.,
actualmente Biotage). La descripción del instrumento puede
encontrarse en www.personalchemistry.com. Y en un reactor
multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción
del instrumento puede encontrarse en
www.milestonesci.com.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2,3-dicloropirazina (10 g, 62,12 mmol) y
1-(bencil)-4-piperidinamina (13,73
ml, 67,12 mmol) en DMF (60 ml). Se añadió luego Na_{2}CO_{3}
(10,09 g, 114,10 mmol). La reacción se agitó a 130ºC durante 16
horas. Se separó el sólido por filtración, se lavó con EtOAc y se
evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto se disolvió en
EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4} y se
evaporó a vacío. El producto se filtró sin purificación alguna,
obteniéndose 15 g de
(1-bencil-piperidin-4-il)-(3-cloro-pirazin-2-il)-amina
(74%).
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Se disolvió
(1-bencil-piperidin-4-il)-(3-cloro-pirazin-2-il)-amina,
obtenida en el paso a1 (7 g, 23,11 mmol) en HCl (70 ml; 10%) y se
calentó en un tubo herméticamente cerrado a 110ºC durante 16 horas.
Precipitó un sólido pardo claro, que se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó a vacío, obteniéndose 4,57 g de
3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-1H-pirazin-2-ona
(70%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-1H-pirazin-2-ona,
obtenida en el paso a2 (4,17 g, 14,66 mmol) en CH_{3}OH (62 ml),
y se añadieron a continuación Pd/C (4,17 g; 10%) y
1,4-ciclohexadieno (27,96 ml, 293,2 mmol). La
reacción se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 65ºC durante
4 horas. Se filtró la reacción sobre Celita y el disolvente se
evaporó hasta sequedad, obteniéndose 2,69 g del compuesto intermedio
deseado I-1 (94%).
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El compuesto intermedio I-1
(5,15 mmol), 4-bifenilcarboxaldehído (2,81 g, 15,45
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se
disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución
acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y solución acuosa saturada de
NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por captura y
suelta ("catch and release") utilizando un cartucho de Isolite
SCX-3, en MeOH, y posteriormente en MeOH/NH3. La
fase de amoniaco se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía con SiO_{2} (eluyente
DCM-MeOH(NH_{3}) 9-1 a
7-3) para proporcionar el compuesto intermedio
I-2 (0,949 g, 51%).
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Se calentaron 3-dicloropirazina
(180 mg, 0,117 mmol),
1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperazina
(CAS: 84359-51-3, 0,0981 mmol) y
pelets de NaOH (400 mg) a 150ºC en un tubo herméticamente cerrado
durante 4 h. Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO,
calentando a 150ºC durante 5 horas más. El producto bruto se extrajo
con DCM y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía en SiO_{2} para obtener el compuesto
intermedio I-3, que se utilizó en el paso de
reacción siguiente sin purificación ulterior.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2,3-dicloropirazina (448 mg, 3 mmol) y
4-fenilpiperidina (CAS:
771-99-3, 2,9 mmol) en DMSO (0,400
ml). Se añadieron luego pelets de NaOH (1 g, 25 mmol). La reacción
se agitó a 150ºC bajo irradiación con microondas durante 0,5 horas.
Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO, calentando a
150ºC en microondas durante 0,5 horas más. La mezcla se disolvió en
EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta
corta de SiO_{2}, para producir el compuesto intermedio
I-4, que se utilizó en el paso de reacción siguiente
sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I-1 (5,15 mmol)
benzaldehído (2,81 g, 15,45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio
(1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30
ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. El
disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó
con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y solución acuosa
saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por captura y suelta utilizando un cartucho de Isolute
SCX-3, en MeOH, y luego MeOH/NH3. La fase de
amoniaco se concentró para dar el compuesto intermedio
I-5 (1,30 g, 89%).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I-1 (1 g, 5,15
mmol), fenilacetaldehído (CAS:
122-78-1, 1,81 ml, 15,45 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron
en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron, para dar el compuesto intermedio I-6
(1,07 g, 71%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2,3-dicloropirazina (1 g, 4,5 mmol),
N-metil-N-(2-feniletil)-4-piperidinamina
(CAS: 142752-20-3, 4,5 mmol) en DMF
(7,5 ml). Se añadió luego Na_{2}CO_{3} (0,84 g, 7,9 mmol). La
reacción se agitó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se
lavó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentró el
disolvente, para dar 1,2 g. Este compuesto se suspendió en una
mezcla de NaOH (6 ml) y 6 ml de DMSO, calentando a 150ºC en
microondas durante 0,5 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, y se
lavó con NH_{4}Cl (10%). Las fases orgánicas combinadas se secaron
con MgSO_{4} y se evaporaron para dar el compuesto intermedio
I-7 (0,82 g, 58%).
El compuesto I-1 (0,6 g, 3,09
mmol), difenilacetaldehído (CAS:
947-91-1, 9,27 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,982 g, 4,63 mmol) se disolvieron
en 1,2 DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió
en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y
solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía con SiO_{2} (eluyente
DCM/MeOH(NH_{3}) 9,5/,05) para dar el compuesto intermedio
I-8 (0,867 g, 75%) como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2,3-dicloropirazina (448 mg, 3 mmol) y
1-(2-feniletilpiperazina) (CAS:
5321-49-3, 2,9 mmol) en DMSO (0,400
ml). Se añadieron luego pelets de NaOH (1 g, 25 mmol). La reacción
se agitó a 150ºC bajo irradiación con microondas durante 0,5
horas.
Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de
DMSO, calentando a 150ºC en microondas durante 0,5 horas más. La
mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna abierta corta de SiO_{2}, para dar el
compuesto intermedio I-9, que se utilizó en el paso
de reacción siguiente sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I-1 (1,2 g, 6,18
mmol), 4-benciloxibenzaldehído (CAS:
4397-53-9, 18,53 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (1,96 g, 9,27 mmol) se disolvieron
en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 64 h. El disolvente se concentró. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash con
SiO_{2} (eluyente DCM/MeOH 95/5) para dar el compuesto intermedio
I-10 (2,05 g, 85%) como un sólido.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-2 (20
mg, 0,055 mmol), 1-(2-cloroetil)piperidina
monohidrocloruro (0,16 mmol) y PS-TBD (62 mg, 0,16
mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó
en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó
por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto
bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un
cartucho SCX-2, obteniéndose 0,0115 g del compuesto
final purificado 1-3 (60%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-3 (72
mg, 0,2 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,4 mmol) y PS-TBD (207 mg, 0,6 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,037 g del compuesto
final purificado 2-2 (35%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol),
1-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)piperazina
(CAS: 204634-72-0, 3,2 mmol) y
pelets de NaOH (1 g, 25 mmol) a 150ºC en un tubo herméticamente
cerrado durante 4 h.
Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de
DMSO, calentando a 150ºC durante 5 horas más. El producto bruto se
extrajo con DCM y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía en SiO_{2} para obtener el compuesto
final 3-3 (0,730 g, 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final 3-3 (69 mg,
0,2 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,4
mmol) y PS-TBD (207 mg, 0,6 mmol) se suspendieron
en CH_{3}CN (2 ml). La mezcla de reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,043 g del compuesto
final 3-5 purificado (40%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-4 (25
mg, 0,1 mmol), 2-(bromometil)naftaleno (0,2 mmol) y
PS-TBD (103 mg, 0,3 mmol) se suspendieron en
CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC
durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el
filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se
purificó por HPLC, obteniéndose 0,028 g del compuesto final
purificado 4-1 (65%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-5 (20
mg, 0,07 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,21 mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,21 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho
SCX-2, obteniéndose 0,017 g del compuesto final
purificado 5-5 (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-6 (20
mg, 0,067 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,20 mmol) y PS-TBD (69 mg, 0,20 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por
filtración, y se concentró el filtrado a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho
SCX-2, obteniéndose 0,014 g del compuesto final
purificado 6-6 (43%).
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El compuesto final 7-7 (20 mg,
0,064 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,192 mmol) y PS-TBD (71 mg, 0,192 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 130ºC durante 20 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho
SCX-2, obteniéndose 0,0122 g del compuesto final
purificado 7-5 (36%).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto I-1 (5,15 mmol),
aldehído hidrocinámico (CAS:
104-53-0, 2,81 g, 15,45 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron
en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por captura y suelta utilizando
un cartucho de Isolute SCX-3, en MeOH, y luego
MeOH/NH_{3}. La fase de amoniaco se concentró para dar el
compuesto 7-7 (1,30 g, 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-7 (50
mg, 0,160 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,240 mmol) y PS-TBD (160 mg, 0,48 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (2,5 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,038 g del compuesto
final purificado 8-1 (48%).
El compuesto intermedio I-8 (20
mg, 0,053 mmol), bromuro de
3-(BOC-amino)propilo (0,160 mmol), y
PS-TBD (55 mg, 0,160 mmol) se suspendieron en
CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC
durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el
filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se
purificó por captura y suelta utilizando un cartucho
SCX-2 para producir 0,010 g del compuesto final
purificado 9-3 (37%).
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El compuesto final 9-3 (15 mg,
0,028 mmol) se disolvió en una mezcla de TFA-DCM al
25% (1 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante
1 h. El disolvente se concentró. El producto bruto se disolvió en
MeOH y se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho
SCX-2, para dar 10 mg (84%) de compuesto
9-1.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio I-9 (28
mg, 0,1 mmol),
2-cloro-5-(clorometil)tiofeno
(0,2 mmol) y PS-TBD (103 mg, 0,3 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,031 g del compuesto
final purificado 10-11 (75%).
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El compuesto intermedio I-10 (29
mg, 0,073 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida
(0,22 mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,22 mmol) se
suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el
microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por
filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto
resultante se purificó por captura y suelta con un cartucho
SCX-2, para dar 0,023 g del compuesto final
purificado 11-5 (55%).
Los compuestos siguientes se prepararon de
acuerdo con los ejemplos, esquemas y procedimientos anteriores.
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TABLA 1
(continuación)
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La interacción de un compuesto de fórmula (I)
con receptores adrenoceptores \alpha_{2C} se evaluó en
experimentos de fijación de radioligandos in vitro. En
general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad
de fijación alta para un receptor o transportador particular se
incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en
un receptor o transportador particular o con una preparación de
células que expresan receptores humanos clonados en un medio
tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al
receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de
fijación, se separa la radiactividad fijada al receptor de la
radiactividad no fijada, y se cuenta la actividad fijada al receptor
o transportador. La interacción de los compuestos de test con el
receptor se evalúa en experimentos de fijación de competición. Se
añaden diversas concentraciones del compuesto de test a la mezcla
de incubación que contiene la preparación del receptor o
transportador y el radioligando. El compuesto de test inhibe la
fijación de radioligando en proporción a su afinidad de fijación y
su concentración. El radioligando utilizado para la fijación de los
receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2C} era
[^{3}H]-rauwolscina.
Ejemplo
C.1
Células CHO, transfectadas de manera estable con
cDNA de los receptores humanos adrenérgicos \alpha_{2A} y
\alpha_{2C}, se cultivaron en Medio de Eagle Modificado de
Dulbecco (DMEM)/Mezcla de nutrientes F12 de Ham (relación 1:1)
(Gibco, Gante, Bélgica) complementado con 10% de suero de ternero
fetal desactivado por calor (Life Technologies,
Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (100 UI/ml
penicilina G, 100 \mug/ml sulfato de estreptomicina, 110
\mug/ml ácido pirúvico y 100 \mug/ml
L-glutamina). Un día antes de la recolección, se
indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Después de
alcanzar 80-90% de confluencia, las células se
rasparon en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} y
Mg^{2+} y se recogieron por centrifugación a 1500 x g durante 10
minutos. Las células se homogeneizaron en Tris-HCl
50 mM utilizando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron
durante 10 minutos a 23.500 x g. El sedimento se lavó una sola vez
por resuspensión y rehomogeneización y el sedimento final se
resuspendió en Tris-HCl, se dividió en partes
alícuotas de 1 ml y se guardó a -70ºC.
Se descongelaron membranas y se rehomogeneizaron
en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un
volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10
\mug de proteína con [^{3}H]rauwolscina
(NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.)
(concentración final 1 nM) con o sin competidor durante 60 minutos a
25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B utilizando
un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se
lavaron concienzudamente con tampón de lavado enfriado en hielo
(Tris-HCl 50 mM de pH 7,4). La radiactividad fijada
al filtro se determinó por recuento de centelleo en un Topcount
(Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como cuentas
por minuto (cpm). La fijación inespecífica se determinó en
presencia de oximetazolina 1 \muM para el receptor
h\alpha_{2A} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores
Ha_{2C}.
Ejemplo
C2
Membranas de plaquetas humanas (Oceanix
Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.) se descongelaron, se
diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y
KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 segundos) con
un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se
incubaron 50-100 \mug de proteína con
[^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England
Nuclear, EE.UU.) (concentración final 0,5 nM) con o sin competidor
durante 60 min a 25ºC. La incubación se detuvo por filtración rápida
de la mezcla de incubación sobre filtros GF-B, se
prehumidificó con 0,1% de polietilenamina, utilizando un cosechador
Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se lavaron
concienzudamente con tampón enfriado en hielo y la radiactividad de
los filtros se contó en un contador de centelleo de líquido
Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm.
Se utilizó imipramina (a concentración final 1 \muM) para
determinar la fijación inespecífica.
Los datos de los ensayos en presencia de
compuesto se calcularon como porcentaje de la fijación total medida
en ausencia de compuesto de test. Se generaron automáticamente
curvas de inhibición, representando gráficamente el porcentaje de
fijación total frente al valor del logaritmo de la concentración del
compuesto de test, y se ajustaron curvas sigmoidales de inhibición
utilizando regresión no lineal. Los valores pCI_{50} de los
compuestos de test se derivaron de las curvas individuales.
Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula
(I) producían una inhibición al menos en el sitio h\alpha_{2C}
(pero a menudo también en el sitio h\alpha_{2A}) mayor que 50%
(pCI_{50}) a una concentración de test comprendida entre
10^{-6}M y 10^{-9}M de una manera dependiente de la
concentración.
Algunos compuestos exhiben también una actividad
moderada de 5-HTT.
Para un número seleccionado de compuestos, que
cubren la mayor parte de las diversas realizaciones de fórmula (I),
los resultados de los estudios in vitro se dan en la Tabla
12.
"Ingrediente activo" (i.a.) como se utiliza
a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula
(I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del
mismo, la forma de N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternario
del mismo y profármacos del mismo.
Ejemplo
D.1
Se disuelven 500 gramos del i.a. en 0,5 l de
ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de
polietilenglicol a 60-80ºC. Después de enfriar a
30-40ºC, se añaden 35 l de polietilenglicol y la
mezcla se agita bien. Se añade luego una solución de 1750 gramos de
sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agita, se
añaden 2,5 l de saborizante de cacao y polietilenglicol en cant.
suf. para un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas
orales que comprende 10 mg/ml de i.a. La solución resultante se
introduce en envases adecuados.
Ejemplo
D.2
Se disuelven 9 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven
primeramente 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20
gramos del i.a. La última solución se combina con la parte restante
de la primera solución y se añaden a ello 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disuelven 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y 2
ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combina
la última solución con la primera, se añade agua en cant. suf.
hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que
contiene 5 mg del ingrediente activo por cucharada de té (5 ml). La
solución resultante se introduce en envases adecuados.
Ejemplo
D.3
Una mezcla de 100 gramos del i.a., 570 gramos de
lactosa y 200 gramos de almidón se mezcla bien y se humidifica
después de ello con una solución de 5 gramos de
dodecil-sulfato de sodio y 10 gramos de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla
de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se
añaden luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contiene 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de 10 gramos de
metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se
añade una solución de 5 gramos de etil-celulosa en
150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y
2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos
de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se
añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 gramos
de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30
ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo.
Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida
en un aparato de recubrimiento.
Ejemplo
D.4
Se disuelven 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a
aproximadamente 50ºC se añaden mientras se agita 4 gramos de ácido
láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del i.a. La
solución se enfría a la temperatura ambiente y se complementa con
agua para inyección en cant. suf. hasta 1 l, dando una solución que
comprende 4 mg/ml del i.a. La solución se esteriliza por filtración
y se introduce en envases estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente de HPLC fue suministrado por un HP
1100 de Agilent Technologies que comprendía una bomba (cuaternaria
o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de
columna (ajustado a 40ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una
columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante.
El flujo de la columna se repartió a un detector MS. El detector MS
se configuró con una fuente de ionización por electropulverización.
Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la
fuente se mantuvo a 140ºC. La adquisición de los datos se realizó
con software MassLynx-OpenLynx.
Como adición al procedimiento general: la HPLC
en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho
XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con
un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son:
80% A (0,5 g/l solución de acetato de amonio), 10% B
(acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos,
hasta 100% B al cabo de 6,5 minutos, mantenido todavía hasta 7,0
minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos
hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul. Los espectros
de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron
por escaneo desde 100 a 350 en 1,0 segundos utilizando un tiempo de
residencia de 1,0 segundos. El voltaje de la aguja del capilar era
2,5 kV para modo de ionización positivo y 2,9 kV para modo de
ionización negativo. El voltaje del cono era 20V para ambos modos de
ionización positivo y negativo. Como sustancia patrón para la
calibración "lock mass" se utilizó
leucina-encefalina.
Como adición al procedimiento general: la HPLC
en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho
XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con
un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son:
80% A (0,5 g/l solución de sulfato de amonio), 10% B
(acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos,
hasta 100% B en 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y
equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos hasta los
9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul. Los espectros de masas
de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron únicamente
en el modo de ionización positivo por escaneo desde 100 a 750 en
0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El
voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV y el voltaje del cono era
20V. Como sustancia patrón para la calibración "lock mass" se
utilizó leucina-encefalina.
Claims (25)
1. Compuesto de acuerdo con la fórmula general
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido
del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en
donde:
A^{1}, A^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono;
con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un
átomo de carbono;
Z^{1}, Z^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente o
N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo
de hidrógeno, (C_{1}-_{3})alquilo, arilo
y aril(C_{1-3})alquilo;
n es un número entero igual a cero, 1, 2 o
3;
R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno y
halo;
P es un radical seleccionado del grupo de
fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y
benciloxifenilo;
X^{2} es un enlace covalente, un radical
hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en
donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar
reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo
respectiva; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar
reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; carboxilo;
y tio;
Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b};
SO_{2}R^{3c}; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR^{3a}
pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente
-O-(CH_{2})_{5}-O- en donde s es un
número entero igual a 1, 2 o 3;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo;
diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo;
alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo;
alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo;
alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo;
arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo;
Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo;
arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo;
Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo;
Het-carbonilalquilo;
alquil-NR^{a}R^{b};
carbonil-NR^{a}R^{b};
carbonilalquil-NR^{a}R^{b};
alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y
alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo,
alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y
alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d}
son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o
alquilo;
Pir es un radical que contiene al menos un N,
por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo
de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo;
piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo;
pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo;
morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo;
indazolilo; bencimidazolilo; y
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo;
en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3
radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo;
(C_{1-3})alquilo;
(C_{1-3})alquenilo;
(C_{1-3})alquiloxicarbonilo;
Het-carbonilo;
(C_{1-3})alquilamino; trifluorometilo;
fenil(C_{0-3})alquilo; pirimidinilo;
pirrolidinilo; y piridiniloxi;
R^{3a} es un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo;
Het; y Het-alquilo;
R^{3b}, R^{3c} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo;
alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo;
piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo;
pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo;
piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo, pirazinilo; triazinilo;
azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo;
isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo;
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo;
furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo;
tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo;
tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo;
isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo;
benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo;
benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e
imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het
está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados
del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo;
fenilo, sustituido opcionalmente con
(C_{1-3})alquiloxi;
(C_{1-3})alquilcarbonilo;
(C_{1-3})alqueniltio;
imidazolil-(C_{1-3})alquilo;
aril(C_{1-3})alquilo y
(C_{1-3})alquiloxicarbonilo;
arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno
opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente unos de otros, del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquilo;
(C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro;
formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y
di((C_{1-3})alquil)amino; mono- y
di((C_{1-3})alquilcarbonil)amino;
carboxilo; morfolinilo; y tio;
alquilo es, a no ser que se indique otra cosa,
un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical
hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono
unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado,
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está
sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o
más radicales seleccionados del grupo de oxo;
(C_{1-3})alquiloxi, halo; ciano; nitro;
formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio;
alquenilo es un radical alquilo como se ha
definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces
dobles;
alquinilo es un radical alquilo como se ha
definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces
triples;
arilalquilo es un radical alquilo como se ha
definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH_{3}
reemplazado por fenilo; y
diarilalquilo es un radical alquilo como se ha
definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH_{3}
reemplazados por fenilo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un radical bivalente de fórmula
(II-a), (II-b),
(II-c) y (II-d), como se muestra a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R^{4} es hidrógeno o
p-aminometilbencilo.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es 1, 2 ó
3.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{5} es
hidrógeno.
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P es
fenilo.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X^{2} se
selecciona del grupo de un enlace covalente, un radical
hidrocarbonado C_{1}, un radical hidrocarbonado C_{2}, o un
radical hidrocarbonado C_{3}.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque una unidad
bivalente -CH_{2}- del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplaza
por una unidad bivalente fenilo; o en donde dos átomos de hidrógeno
del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplazan por un radical
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X^{2} se
selecciona del grupo de un enlace covalente y uno cualquiera de los
radicales (aa), (ab), (ac), (ag), (am), (an), (aq), (as) y (be) como
se definen a continuación:
10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Q^{2} es
un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2};
Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het.
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{1} y
R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical
seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo y
alquiloxicarbonilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir es
un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al
radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo e
isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente
con dos radicales oxo.
13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{3a} y
R^{3b} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical
alquilo.
14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Het es un
radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo;
tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde
cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o más
radicales seleccionados del grupo de halo y fenilo, sustituido
opcionalmente con (C_{1-3})alcoxi.
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque arilo es un
naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un
sustituyente, seleccionado del grupo de
(C_{1-3})alquilo y halo.
16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque:
A^{1}, A^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono;
con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un
átomo de carbono;
Z^{1}, Z^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un enlace covalente o
N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo
de hidrógeno y aril-(C_{1-3})alquilo;
n es un número entero igual a cero, 1, 2 o
3;
R^{5} es hidrógeno;
P es un radical seleccionado del grupo de
fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y
benciloxifenilo;
X^{2} es un enlace, un saturado o insaturado
radical hidrocarbonado(C_{1-8}), en donde
una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas
opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en
donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un
radical oxo;
Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y
Het;
R^{1} y R^{2} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de
hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo;
Pir es un radical que contiene al menos un N,
por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de
piperidinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido
opcionalmente por 2 radicales oxo;
R^{3a}, R^{3b}, R^{3c} son cada uno,
independientemente uno de otro, un radical alquilo;
Het es un radical heterocíclico seleccionado del
grupo de piridinilo; furilo; tetra-hidropiranilo;
tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está
sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del
grupo de halo; y fenilo, sustituido opcionalmente con
(C_{1-3})alquiloxi; y
arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno
opcionalmente con un sustituyente, seleccionado independientemente
cada uno de otro del grupo de
(C_{1-3})alquilo y halo.
17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento.
18. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 18, caracterizada porque comprende uno o más
compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y antipsicóticos.
20. Composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada
porque se encuentra en una forma adecuada para ser administrada por
vía oral.
21. Proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo
farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
22. Proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo
farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o más compuestos
distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y
antipsicóticos.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en
las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2},
en particular el antagonismo del receptor adrenérgico
\alpha_{2C} es de uso terapéutico.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés
asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos,
trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos,
enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de
dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de
adicción y disfunción sexual.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con uno o
más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos,
ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento
para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de
ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con
depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la
personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson,
demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y
disfunción sexual.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06122173 | 2006-10-12 | ||
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|---|---|---|---|
| ES07821116T Active ES2339998T3 (es) | 2006-10-12 | 2007-10-10 | Derivados de pirazinona sustituidos para uso como medicamento. |
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