CN101522660A - 用作药物的取代的吡嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有选择性2C－肾上腺素受体拮抗剂活性的通式(I)的取代的吡嗪酮衍生物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N－氧化物形式或其季铵盐，其中变量于权利要求1中定义。本发明还涉及本发明化合物的制备、包含本发明化合物的组合物及其作为药物的应用。本发明化合物可用于预防和/或治疗以下疾病：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑障碍、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症、认知障碍、人格障碍、分裂情感性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经退行性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍。

Description

用作药物的取代的吡嗪酮衍生物
发明领域
本发明涉及具有选择性α2C-肾上腺素受体拮抗剂活性的取代的吡嗪酮衍生物。有些化合物还显示出适度的5-HTT活性。本发明还涉及所述取代的吡嗪酮衍生物的制备、包含取代的吡嗪酮衍生物的药物组合物及其作为药物、特别是用于治疗中枢神经系统疾病的药物的用途。
发明背景
肾上腺素能受体形成内源性儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素与体内众多靶细胞之间的结合部位，以介导交感神经系统的生物学作用。它们被分划分为三种主要的亚型，α1、α2和β3。至今，已由数种克隆出九种不同的肾上腺素能亚型：α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2和β3(Hieble，J.P.等.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可利用的α2配体仅具有微小的亚型选择性。一个复杂因素是咪唑类或者咪唑啉类的α2-肾上腺素受体配体与非肾上腺素受体咪唑啉结合位点也具有中度至高度的亲和性。
三种α2-肾上腺素受体亚型具有许多共同的性质。它们是具有氨结合亚族的七个跨膜域的G-蛋白-偶联受体。所有三种亚型都与Gi/o信号转导系统偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，打开电压门控性的Ca2+通道并打开K+通道。这三种受体由位于不同染色体的不同基因编码(Bylund，D.B.等，Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.等，Pharmacol.Commun.1995，6，91-97)；人类中，编码α2A的基因位于10号染色体，α2B-基因位于2号染色体，α2C-基因则位于4号染色体。在所有哺乳动物种属中，各种亚型都是高度保守的。但在大鼠和小鼠中，单氨基酸取代降低啮齿类α2A-肾上腺素受体对典型α2-拮抗剂育亨宾(yohimbine)和萝芙辛(rauwolscine)的亲和性。通常认为这种所谓的α2D-肾上腺素受体亚型代表了啮齿类同源的人α2A-亚型。
α2-肾上腺素受体亚型不同地分布于细胞和组织中，明显赋予受体以不同的生理功能和药理学特性。受体基因中的不同调节区和不同蛋白质结构也赋予这三种受体不同的调节性质，这两者与受体的合成和翻译后过程有关。
最初，α2-肾上腺素受体的特征被描述为用作负反馈环的部分调节去甲肾上腺素释放的突触前受体。不久后显示α2-肾上腺素受体不仅受限于突触前位置，而且还具有突触后功能。α2A-肾上腺素受体是作为反馈环部分调节去甲肾上腺素从交感神经元释放的主要抑制性突触前受体(自身受体)。在接受研究的所有中枢神经组织和外周神经组织中，α2C-肾上腺素受体产生另外的突触前调节功能。但是，α2A和α2C-受体在中枢和外周神经之间的相对作用是不同的，α2C-亚型在交感神经末梢中的作用比在中枢肾上腺素能神经元中的作用更为突出(Philipp，M.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002，283，R287-R295和Kable，J.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，1-7)。α2C-肾上腺素受体特别适于在较低的潜在作用频率下控制神经递质释放。相反，α2A-肾上腺素受体似乎主要以高刺激频率在交感神经中起作用，因此负责控制最强交感神经活化中去甲肾上腺素的释放(Bucheler，M.M.等，Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B-肾上腺素受体位于介导由交感神经释放的儿茶酚胺的作用例如血管收缩突触后细胞中。α2-肾上腺素受体不仅抑制它们自身神经递质的释放，还可以调节中枢和外周神经系统中许多其他神经递质的胞吐作用。在大脑中，α2A-和α2C-肾上腺素受体可抑制多巴胺在基底核中释放以及5-羟基胺在小鼠海马皮层或者大脑皮层切片中释放。相反，α2A-肾上腺素受体激动剂对胃肠蠕动的抑制作用仅受到α2A-亚型的介导。α2A-受体和α2C-受体之间的部分功能差异可通过它们不同的亚细胞定位模式来解释。当在大鼠成纤维细胞中表达时，α2A-和α2B-肾上腺素受体靶向细胞质膜。在受到激动剂的刺激时，仅α2B-肾上腺素受体可逆地内在化进入内涵体。α2C-肾上腺素受体主要位于细胞内膜区室，与低温接触后，它们由那里转移到细胞表面(参见a.o.Docherty J.R.等，Eur.J.Pharmacol.1998，361，1-15)。
缺乏或者过度表达α2-肾上腺素受体亚型的基因工程小鼠的构建获得了理解亚型特异性作用的重要信息(MacDonald，E.等，TrendsPharmacol.Sci.1997，18，211-219)。这些种属小鼠表型的检测表明α2-亚型负责抑制神经递质从中枢和外周交感神经释放以及负责大部分α2-激动剂的中枢介导作用。α2B亚型对α2-激动剂引发的初始外周高血压起主要作用并参与盐诱导的高血压(Link等，Science 1996，273，803-805和Makaritsis，K.P.等，Hypertension 1999，33，14-17)。
α2C亚型的生理功能的说明被证明是更为困难的。虽然广泛分布于CNS，但在介导非选择性α2-激动剂的心血管作用中它并不起关键性作用。已经表明，它参与右美托咪定(dexmedetomidine)引发的体温降低和D-安非他明(D-amphetamine)引发的高运动性(hyperlocomotion)(Rohrer，D.K.等，Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998，38，351-373)。α2C-肾上腺素受体介导的另一种潜在的重要反应是皮动脉收缩导致皮肤血流减少(Chotani，M.A.等，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，286，59-67)。最近对双重敲除(double knockout)小鼠进行的研究表明，α2C-肾上腺素受体以突触前的水平表达，其中它与α2A一起积极参与控制神经递质的释放。α2A-肾上腺素受体在高刺激频率下特别有效，而α2C-肾上腺素受体则在较低的刺激频率下产生作用。而且，业已表明，α2C亚型参与运动行为与记忆过程的调节(Bjorklund，M.等，Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H.等，Eur.J.Neumsci.1999，11，599-603)。由该亚型引发的其他中枢性作用还包括对应激(stress)和运动的惊跳反射与攻击反应(Sallinen，J.等，J.Neurosci.1998，18，3035-3042和Sallinen.J.等，Neuroscience 1998，86，959-965)。最后，据新近指出，α2C-肾上腺素受体可能对α2-激动剂介导的脊髓痛觉丧失与肾上腺素能-阿片类协同作用具有贡献(Fairbanks，C.A.等，J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290)。
由于广泛分布于中枢神经系统，α2-受体影响许多行为功能。已在数种行为范例(behavioral paradigm)中对改变的α2C-肾上腺素受体表达的作用进行了评价(Kable J.W.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2000，293(1)：1-7)，证明α2C-肾上腺素拮抗剂在紧张相关的精神病的治疗中体现出治疗价值。在各种行为范例中，仍不清楚α2C-亚型是否在介导行为中起某些直接作用，或者改变的α2C-受体表达是否由于改变了代谢或者其他神经递质系统的下游调节而产生影响。有趣为，在隔离的攻击试验(isolation affression test)中，缺乏α2C-受体的小鼠惊恐反应增强，预脉冲抑制(prepulse inhibition)降低并且攻击反应时间(attack latency)缩短。因此，通过α2C-肾上腺素受体产生作用的药物对与惊恐反应增强和感觉运动控制缺乏(sensorimoter gating deficit)有关的疾病例如分裂情感性障碍、注意力缺乏障碍、创伤后应激障碍和停药具有治疗价值。除α2C-亚型外，α2A-肾上腺素受体也具有重要意义。
随着越来越多对基因靶向性小鼠中α2-肾上腺素受体生理学研究的报道，情况变得比预期更为复杂。的确，仅发现了α2-受体的少数生物学作用是通过一种单独的α2-肾上腺素受体亚型介导的。对于其他α2-受体介导的功能，似乎出现了两种不同的策略调节肾上腺素信号的转导：一些生物学功能受控于两种作用相反的α2-受体亚型，而某些则需要两种具有相似但互补作用的受体亚型进行调节。由于α2A-亚型介导大多数α2-肾上腺素激动剂的传统作用，令人疑惑为α2A-选择性激动剂比目前使用的药剂具有显著更好的临床特性。作用于α2B-或者α2C-肾上腺素能受体的药物可能比α2A-特异性药物的α2-肾上腺素能传统副作用更低。似乎α2C-选择性药剂可用于至少某些神经系统疾病，尤其是中枢神经系统疾病。
现有技术背景
迄今的商情数据库(pipeline database)分析表明，市场上有数种由包括Akzo Nobel(Organon)、Novartis、Pfzer和Schering AG公司提供的肾上腺素能α2-拮抗剂。这些化合物中无一对三种α-肾上腺素受体中的任一种具有选择性。据表明，这些化合物主要用于抑郁症、高血压和与帕金森氏症有关的运动障碍。拥有α2-肾上腺素受体拮抗剂临床开发的公司包括Britannia Pharmaceuticals、IVAX、JuvantiaPharmaceuticals、MAP Pharmaceuticals、Novartis、Novo Nordisk、Organon、Pierre Fabre和Sanofi-Aventis。
目前开发的选择性α2C-肾上腺素受体拮抗剂OPC-28326是处于临床研发的唯一化合物(II期，Otsuka Pharmaceuticals，用于高血压和外周血管疾病)。其余的α2C拮抗剂是Oy Juvantia Pharma Ltd(JP 1514和JP 1302，公开于WO 01/64645和WO 04/067513)和Novartis AG(NVP-ABE651和NVP-ABE697，公开于WO 01/55132和J.LabelCompd.Radiopharm 2002，45，1180)的，都处于临床前研发，主要用于抑郁症和精神分裂症。此外，列出的数种化合物由Juvantia和KyowaHakko公司研发，处于非常的早期研发(生物学测试)中，用于抑郁症和帕金森氏病。
发明描述
本发明的目的涉及提供对α2-肾上腺素受体受体、尤其对α2C-肾上腺素受体受体具有结合能力、尤其作为拮抗剂的化合物。
该目的可以通过通式(I)化合物、
Figure A200780038086D00131
其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐来实现，其中：
A1，A2 各自相互之间独立为氮或碳原子；前提是A1和A2不能同时是碳原子；
Z1，Z2 各自相互之间独立为共价键或N-R4；其中R4选自氢、(C1-3)烷基、芳基和芳基-(C1-3)烷基；
n     是等于0、1、2或3的整数；
R5    选自氢和卤素；
P     是选自以下的基团：苯基、联苯基、1，1-二苯基甲基和苄氧基苯基；
X2    是共价键、饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或多个二价-CH2-单元可以任选被分别的二价苯基-单元置换；和/或其中一个或多个氢原子可以被选自以下的基团置换：氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代基；
Q2    是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；SO2R3c；芳基；和Het；其中两个-OR3a基团可以一起形成二价-O-(CH2)s-O-基团，其中s是等于1、2或3的整数；
R1和R2 各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；烯基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；芳基烯基磺酰基；Het-磺酰基；芳基羰基；芳基氧基烷基；芳基烷基羰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自：氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自相互之间独立为氢或烷基；
Pir   是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X2-基团连接，所述基团选自：吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮杂
Figure A200780038086D0033144616QIETU
基；二氮杂
Figure A200780038086D0033144616QIETU
基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；和1，2，3，4-四氢-异喹啉基；其中每一个Pir-基团任选被1、2或3个选自以下的基团取代：羟基；卤素；氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烯基(C1-3)烷氧基羰基；Het-羰基；(C1-3)烷基氨基；三氟甲基；苯基(C0-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基；和吡啶基氧基；
R3a、R3b、R3c各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；三卤代烷基；芳基；芳基烷基；烷氧基烷基；Het；和Het-烷基；
Het   是选自以下的杂环基：吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮杂
Figure A200780038086D0033144616QIETU
基；二氮杂
Figure A200780038086D0033144616QIETU
基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；二氧杂环戊烯基；二噻烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；噁二唑基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并异噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并吗啉基；色烯基；和咪唑并[1，2-a]吡啶基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素；氧代基；(C1-3)烷基；任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)烯基硫基；咪唑基-(C1-3)烷基；芳基(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基羰基；
芳基  是各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，所述取代基各自相互之间独立地选自：氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；乙酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；一-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；吗啉基；和硫代基；
烷基  除非另外指明否则是具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；其中每一个基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代基；
烯基  是上文定义的烷基，其还具有一个或多个双键；
炔基  是上文定义的烷基，其还具有一个或多个三键；
芳基烷基 是上文定义的烷基，其一个CH3基团进一步被苯基置换；而
二芳基烷基是上文定义的烷基，其两个CH3基团进一步被苯基置换。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体或稀释剂和作为活性组分的治疗有效量的本发明化合物，尤其式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐，其N-氧化物形式，或其季铵盐。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于预防和/或治疗对α2-肾上腺素受体，尤其是α2C-肾上腺素受体的拮抗作用敏感的病症或者疾病的药物中的用途。
尤其是，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的用途：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑障碍、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关性病症、认知障碍、人格障碍、分裂情感性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经退行性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍。
本发明化合物也可适于与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合，辅助(add on)治疗和/或预防上述列出的疾病，用以改善功效和/或起效时间。在啮齿类模型中对这些联合进行评价，其中显示抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药是有活性的。例如，对化合物与抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合减轻紧张引发的体温过高进行评价。
因此，本发明还涉及：本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药的其他化合物辅助治疗的用途；包含本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药的其他化合物的药物组合物；以及制备此类药物组合物的方法和此类组合物用于制备药物的用途，尤其是在抑郁症和/或焦虑的治疗中用以改善功效和/或起效时间。
发明详述
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中部分
Figure A200780038086D00171
是如下文所示的式(II-a)、(II-b)、(II-c)和(II-d)的二价基团的本发明化合物。
Figure A200780038086D00172
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R4是氢或对氨基甲基苄基的本发明化合物。最优选，R4是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中n是1、2或3的本发明化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R5是氢的本发明化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中P是苯基的本发明化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中X2选自以下的本发明化合物：共价键、C1-烃基、C2-烃基、或C3-烃基。
在X2的一个优选的实施方案中，烃基X2中的一个二价-CH2-单元被二价苯基-单元置换；或者其中烃基X2的两个氢原子被氧代基置换。
在还优选的实施方案中，本发明涉及其中X2选自共价键和如下定义的基团(aa)-(bm)中的任何一个基团的本发明化合物：
Figure A200780038086D0018110919QIETU
Figure A200780038086D0019111118QIETU
属于本发明的范围之内的是，每一个基团可以用作接头，其中接头的左边(左键)或接头的右边(右键)与中心吡嗪酮部分连接。这对于因此可以以两种构型使用的非对称接头来说是特别相关的。
在还优选的实施方案中，本发明涉及其中X2选自共价键和如下定义的基团(aa)、(ab)、(ac)、(ag)、(am)、(an)、(aq)、(as)和(be)中的任何一个的本发明化合物：
Figure A200780038086D0019111244QIETU
在本发明的每一个实施方案中，如果X2是或含有环状单元，即苯基单元或环己基单元，那么与该单元的连接可以在邻、间或对位上；优选与该单元的连接在间或对位上，最优选在对位上。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中Q2是选自以下基团的化合物：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；芳基；和Het。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R1和R2各自相互之间独立选自以下基团的化合物：氢；烷基；和烷氧基羰基。
优选地，如果R1或R2包含烷基部分，那么该烷基部分是甲基；叔丁基；或者由此衍生的二价部分，在这个意义上一个氢被键置换而形成了二价基团，例如苯基烷基部分中的烷基的情况。
在还优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中Pir是含有至少一个N的基团，其通过N与基团X2-基团连接，其选自哌啶基和异吲哚基；其中每一个Pir-基团任选被2个氧代基取代例如异吲哚基-1，3-二酮。
在还优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中R3a和R3b各自相互之间独立为烷基。优选地，R3a和R3b各自相互之间独立为甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中Het是选自以下的杂环基：吡啶基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁二唑基；和喹啉基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素；和任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基。
最优选地，本发明涉及本发明化合物，其中芳基是各自任选被选自(C1-3)烷基和卤素的取代基取代的萘基或苯基。
在还优选的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其中
A1，A2各自相互之间独立为氮或碳原子；前提是A1和A2不能同时为碳原子；
Z1，Z2各自相互之间独立为共价键或N-R4；其中R4选自氢和芳基-(C1-3)烷基；
n是等于0、1、2或3的整数；
R5是氢；
P选自以下的基团：苯基、联苯基、1，1-二苯基甲基和苄氧基苯基。
X2是键，饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或多个二价-CH2-单元可以任选被分别的二价苯基-单元置换；和/或其中一个或多个氢原子可以被氧代基置换；
Q2是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；芳基；和Het；
R1和R2各自相互之间独立为选自氢；烷基；和烷氧基羰基的基团；
Pir是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X2-基团连接，所述基团选自哌啶基和异吲哚基；其中每一个Pir-基团任选被2个氧代基取代；
R3a，R3b，R3c各自相互之间独立为烷基；
Het是选自以下的杂环基：吡啶基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁二唑基；和喹啉基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素和任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；而
芳基是各自任选地被各自相互之间独立的、选自(C1-3)烷基和卤素的取代基取代的萘基和苯基。
在本申请的结构中，除非不同地指明了碳原子的数目，否则烷基是具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基，该环状饱和烃基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基的部分；其中每一个基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代基。优选地，烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基，辛基，环丙基，环戊基，环己基，环己基甲基和环己基乙基。最优选，烷基是(C1-2)烷基。
在本申请的结构中，烯基是具有一个或多个双键的上文定义的烷基。优选地，烯基是乙烯基，丙烯基，和丁烯基。
在本申请的结构中，炔基具有一个或多个三键的上文定义的烷基。优选地，炔基是乙炔基和丙炔基。
在本申请的结构中，芳基烷基是具有一个被苯基置换的CH3-基团的如上文定义的烷基。这样的基团的实例是苄基。
在本申请的结构中，二芳基烷基是具有两个被苯基置换的CH3-基团的如上文定义的烷基。这样的基团的实例是二苯基甲基和1，1-二苯基乙基。
在本申请的结构中，卤代基是选自氟、氯、溴和碘的取代基，而卤代烷基是其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代的具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-7个碳原子的环状饱和烃基。优选地，卤代基是溴、氟或氯；更优选地，卤代基是氟。优选地，卤代烷基是三氟烷基；更优选地，卤代烷基是三氟甲基。
在本申请的结构中，除非另外指明，否则键可以是包括共价键、单键、双键、三键、配位键和氢键在内的任何键。
在本发明的结构中，所谓“本发明化合物”是指按照通式(I)的化合物、其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐。
可药用的酸加成盐被定义为包括式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸加成盐。所述盐可通过将碱形式的式(I)化合物用适宜的酸进行处理获得，所述酸是例如无机酸，如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和棕榈酸。
相反地，通过用适宜的碱处理，所述酸加成盐形式可转化为游离碱形式。
通过用适宜的有机和无机碱处理，包含酸性质子的式(I)化合物也可转化为其具有治疗活性的无毒金属或者氨加成盐(碱加成盐)。适宜的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱形成的盐如与苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hybramine)盐，以及与氨基酸，如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反地，通过用适宜的酸处理，所述盐可转化为游离形式。
本申请结构中使用的术语加成盐还包括可形成的式(I)化合物的溶剂化物及其盐。这类溶剂化物是，例如水合物和醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物的那些化合物，其中一个或者数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或者多个叔氮原子(如哌嗪基或者哌啶基的氮原子)的那些N-氧化物。不具有创造能力的专业人员可容易地获得这类N-氧化物，它们是式(I)化合物的显而易见的备选物，因为这些化合物是代谢物，它们可通过摄入后在人体内氧化形成。众所周知，氧化反应通常是药物代谢包括的第一步(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry，1977，第70-75页)。另外，具有更强相同作用的化合物代谢物形式也可以替代该化合物本身给人服用也是众所周知的。
按照本领域将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的已知方法，可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过使式(I)的原料与适宜的有机或者无机过氧化物反应进行。适宜的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或者卤素取代的过氧化苯甲酸，如3-氯过氧化苯甲酸，过氧化链烷酸，如过氧化乙酸、烷基氢过氧化物，如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂是，例如水；低级链烷醇如乙醇等；烃类如甲苯、酮类如2-丁酮；卤代烃如二氯甲烷；以及这些溶剂的混合物。
式(I)化合物的季铵盐定义为可通过式(I)化合物的碱性氮原子与适宜的季铵化剂之间的反应形成的所述化合物，所述季铵化剂是例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或者芳基烷基卤化物，尤其是碘甲烷和苄基碘化物。也可使用具有良好离去基团的其他反应试剂，例如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有至少一个带正电荷的氮原子。可药用的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根离子。
本发明还包括具有药理活性的本发明化合物、尤其是式(I)化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，它们在体内被降解得到本发明的化合物。与其降解所形成的化合物相比，前药通常(但不总是)对靶点受体具有较低效能。当所需的化合物具有造成服用困难或者低效的化学或者物理性质时，前药尤其有用。例如，所需化合物具有较差溶解性，它不易转运通过粘膜上皮细胞，或者其具有不期望的较短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可见Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，DrugDelivery Systems，1985，第112-176页，和Drugs，1985，29，第455-473页。
具有酸性基团的药理活性的本发明化合物的前药形式通常是其中酸性基团被酯化或者酰胺化的式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成盐、其立体化学异构体形式和其N-氧化物。这类酯化的酸性基团包括式-COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或者以下基团之一：
Figure A200780038086D00251
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或者苄基，而Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或者苄基。具有氨基的本发明化合物可以使用酮或者醛衍化，例如用甲醛形成Mannich碱。该碱在水溶液中以一级动力学方式水解。
在本申请的结构中，本发明化合物内在地意图包括其所有立体化学异构形式。本文使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或者另有说明，否则化合物的化学命名是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以是顺式-或者反式-构型的。包含双键的化合物的所述双键可具有E或者Z-立体化学形式。本发明范围内应包括式(I)化合物的立体异构体形式，这是显而易见的。因此，式(I)化合物的所有立体化学异构形式是意图包括在本发明的范围之内的。
依照CAS命名原则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体中心时，将R或S描述符(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)分配给编号最小的手心中心(即参照中心)。第二个立体中心的构型使用相对描述符[R*，R*]或者[R*，S*]表示，其中R*总是被指定为参照中心，[R*，R*]表示具有相同手性性征的中心，[R*，S*]表示具有不同手性性征的中心。例如，分子中最小顺序的手性中心具有S构型且第二中心是R时，则立体描述符被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：具有最小环序数的环系中不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置总是位于环系确定的平面的“α”位。相对于参照原子上的最高优先级取代基的位置而言，环系中其他不对称碳原子上的最高优先级取代基(式(I)化合物中的氢原子)的位置如果位于该环系确定的平面的同侧，则的位置被命名为“α”，或者如果其位于该环系确定的平面的另一侧，则其位置被命名为“β”。
在本申请的结构中，本发明化合物内在地意图包括其化学元素的所有同位素混合。在本申请的结构中，化学元素，特别是当提及与式(I)化合物有关的元素时，其包括该元素的所有同位素及同位素混合物，不论其是天然存在的或者人工制备的，或者是天然丰富的或者同位素富含形式的。尤其是，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应理解为是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应理解为是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应理解为是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；并且当提及氟时，应理解为是指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物内在地包括具有一个或多个元素是一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物(也称为放射性标记化合物)，其中一个或多个非放射性原子可被其放射性同位素之一置换。术语“放射性标记化合物”是指包含至少一个放射性原子的任何式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式、或者其季铵盐。例如，化合物可使用正电子或者γ放射的放射性同位素进行标记。对于放射结合技术(膜受体分析)，3H-原子或者125I-原子是选择进行置换的原子。对于成像，最为常用的正电子发射(PET)放射性同位素是11C、18F、15O和13N，所有这些同位素都是加速器生产的并分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此之短，只有在其生产场所具有加速器的研究机构才能现实使用它们，因此，限制了其应用。其中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的处理、其制备、分离和引入分子中均是本领域技术人员已知的。
特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选地，放射性原子选自氢、碳和卤素。
特别地，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备
发明化合物通常可通过一系列步骤来制备，所述步骤的每一步都是本领域专业技术人员已知的。尤其是，吡嗪酮衍生物可按照以下制备方法中的一种或多种来制备。
制备最终化合物(I-a).
也用作其他最终化合物的中间产物的最终化合物I-a通常可以如反应方案1A所示制备。
Figure A200780038086D00271
反应方案1A
起始原料2，3-二氯吡嗪与氨基衍生物的烷基化反应(反应方案1A)可以在以下条件下进行：在非质子溶剂例如DMF或DMSO中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH存在下，在室温下，通过常规加热或在微波辐照下进行一段时间，以确保反应完全，在常规加热下该反应通常可以进行约16小时。
水解反应可以以下条件下进行：在酸性无机溶剂例如10％ HClaq中，使用共溶剂例如THF，进行常规加热或在微波加热下进行一段时间以确保反应完全，在常规加热下该反应通常可以进行约16小时；或者在碱性条件下例如NaOHaq或者在DMSO溶剂中进行一段时间以确保反应完全，在微波辐照条件下该反应通常可以进行约0.5小时。
最终化合物(I-a)是以下反应方案的化合物的起始化合物。除非另有说明，变量Z1、Z2、A1、A2、n、P如式(I)中所定义。
化合物I-a也可以按照反应方案1B从中间产物I-b开始，通过与适当的醛反应制备。
Figure A200780038086D00281
反应方案1B
还原胺化反应可以在以下条件下进行：在非质子溶剂例如1，2-二氯乙烷中，在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，进行一段时间以确保反应完全，该反应通常可以于室温进行约16小时。
制备其中X 2 是饱和或不饱和烃基的最终化合物
Figure A200780038086D00282
化合物W-X2-(Q2)q中的W-基团是离去基团，例如Cl-、Br-、MeSO2O-和p-MePhSO2O-；X2是(C1-8)-烃基，更优选(C1-6)-烃基，甚至更优选(C1-5)-烃基，最优选(C1-4)-烃基。变量Z1、Z2、A1、A2、n、P如式(I)中所定义。烷基化反应可以在以下条件下进行：在非质子溶剂例如CH3CN、DMF或THF中，在无机碱例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或有机碱例如TBD、PS-TBD存在下，在适宜温度(convenienttemperature)下，在常规加热或微波辐照下进行一段时间以确保反应完全，该反应通常可以在微波辐照下于约120℃进行约20分钟。
制备最终化合物：伯胺
Figure A200780038086D00291
当其中部分-(Q2)q等于NH2时，其中氨基用保护基团保护的相应化合物I-c首先可以按照反应方案2A合成。然后，脱保护反应可以按照反应方案3A通过本领域技术人员众所周知的方法来进行。变量Z1、Z2、A1、A2、n、P如式(I)中所定义。
药理学
本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用的酸或者碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，意想不到地显示出对2-肾上腺素能受体、尤其是α2C-肾上腺素受体具有结合亲和力，特别地，它们作为所述受体的拮抗剂。
基于上述性能，本发明化合物适于预防和/或治疗其中治疗用途为α2-肾上腺素能受体的拮抗作用，尤其是α2C-肾上腺素能受体的拮抗作用的疾病。具体而言，本发明化合物适于治疗和/或预防以下疾病：
·中枢神经系统病症，包括：
·心境障碍，尤其包括重性抑郁障碍，伴随或不伴随精神病特征、紧张特征、忧郁症特征、非典型产后发作特征的且在反复发作的情况下，具有或不具有季节性的抑郁症，心境恶劣障碍、双相型障碍I、双相型障碍I1、环性心境障碍、复发性短时抑郁障碍、混合型情感障碍、无具体原因的双相型障碍、因健康状况的情感障碍、物质引发(substance-induced)的情感障碍、未特别说明的情感障碍、季节性情感障碍和月经前情绪恶劣性障碍。
·焦虑障碍，包括恐慌发作、广场恐怖、惊恐障碍不伴广场恐怖、无恐慌症史的广场恐怖、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、急性应激性障碍、广泛性焦虑障碍、因健康状况的焦虑障碍、物质引发的焦虑障碍和未特别说明的焦虑障碍。
·与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症，包括急性应激性反应、适应障碍(短时抑郁反应、长时抑郁反应、混合型焦虑与抑郁反应、主要情感干扰导致的适应障碍、主要行为干扰导致的适应障碍、情感与行为混合干扰导致的适应障碍、其他主要特定症状导致的适应障碍)和对高度紧张的其他反应。
·痴呆、无特别说明的遗忘性障碍和认知障碍，特别是退化性疾病、损害、创伤、感染、血管疾病、毒素类、缺氧、维生素缺乏或者内分泌紊乱引起的痴呆，或者由于酒精或者其他原因的硫胺素缺乏引起的遗忘性障碍，由于单纯疱疹性脑炎和其他边缘系脑炎引起的双边颞叶损害，继发于缺氧/低血糖/严重惊厥和外科手术的神经元损失、退化性疾病、血管疾病或者第III心室周围的病理症状。
·认知障碍，尤其是由于其他医学病症导致的认知损害。
·人格障碍，包括偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍和无特别说明的人格障碍。
·各种原因导致的分裂情感性障碍，包括狂躁型、抑郁型、混合型分裂情感性障碍、偏执型、紊乱型、分裂型、紧张型、未分化型和残留型精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短暂精神病性障碍、分享性精神障碍、药物引发的精神病和未具体说明的精神障碍。
·运动不能症、运动不能-强直综合症、运动障碍和药物治疗引发的帕金森氏症、Gilles de Ia Tourette综合症及其征状、颤抖、舞蹈症、肌阵挛、抽搐和张力障碍。
·注意力缺乏/多动症(ADHD)。
·帕金森病，药物引发的帕金森症、脑炎后帕金森症、进行性核上麻痹、多系统萎缩、皮质基底(corticobasal)退化症、帕金森氏症-ALS痴呆复合病症和神经节钙化。
·早发或迟发性、抑郁心境性阿尔茨海默型痴呆。
·痴呆中的行为障碍和品行障碍，以及智能发育迟缓，包括多动和激动。
·锥体束外运动障碍。
·唐氏综合征。
·静坐不能症。
·饮食性疾病，包括神经性厌食、非典型性神经性厌食、神经性贪食、非典型性神经性贪食、与其他心理障碍有关的进食过量、与其他心理障碍有关的呕吐和无特别说明的饮食性疾病。
·AIDS有关的痴呆。
·慢性疼痛，包括神经性疼痛、炎症性疼痛、癌症性疼痛和外科手术，包括牙科手术术后疼痛。这些适应症还可包括急性疼痛、骨骼肌疼痛、腰痛、上肢疼痛、纤维肌痛和肌筋膜疼痛综合症、术后筋膜(orofascial)疼痛、腹部疼痛、幻痛、三叉神经痛和不典型性颜面疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎、老年性疼痛、中枢性疼痛和炎症性疼痛。
·神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、克-雅病、皮克病、脱髓鞘障碍，例如多发性硬化症和ALS，其他神经病和神经痛、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风和头部创伤。
·成瘾症，包括：
伴随或不伴随生理依赖性的物质依赖或者滥用，尤其是其中所述物质是酒精、安非他明、苯丙胺类物质、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、苯环利定类化合物、镇静催眠药、苯并二氮杂类和/或其他物质，特别是用于治疗戒断上述物质的药物，和戒酒性谵妄。
·部分是由于以下原因引发的心境障碍：酒精、苯丙胺类、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、安眠
Figure A200780038086D0032144604QIETU
、抗焦虑药和其他药物。
·焦虑，尤其包括由酒精、苯丙胺类、咖啡因、印度大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂、安眠药、抗焦虑药和其他物质引发的焦虑，以及伴随焦虑的适应障碍。
·戒烟。
·体重控制症，包括肥胖。
·睡眠障碍与紊乱，包括：
·睡眠障碍和/或原发性睡眠障碍的深眠状态、与其他精神障碍有关的睡眠障碍、由于健康状况导致的睡眠障碍和物质引发的睡眠障碍。
·昼夜节律障碍。
·改善睡眠质量。
·性功能障碍，包括性欲障碍、性唤起障碍、性乐高潮障碍、性交疼痛障碍、健康状况引起的性功能障碍、药物引发的性功能障碍和无特别说明的性功能障碍。
因此本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗的药物中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑障碍、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症、认知障碍、人格障碍、分裂情感性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经退行性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍的药物的用途。
本发明化合物可与目前使用或开发的或者将来可以利用的抗抑郁药、抗焦虑药和/或抗精神病药联合，辅助预防和/或治疗以上列出的疾病，特别是用以改善功效和/或起效时间。应该清楚，本发明化合物和其他药物可以以同时、单独或者序贯使用的联合制剂形式存在，用于预防和/或治疗抑郁症和/或焦虑。这类联合制剂可以是，例如成对包装形式的。还应清楚，本发明化合物和其他药物可以以独立的药物组合物形式同时或者序贯给药。
因此本发明涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药的化合物联合作为辅助治疗的用途。
适宜类别的抗抑郁药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟基胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、5-羟基胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟基胺能抗抑郁药(NaSSA)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、瑞波西汀及其可药用盐。
选择性5-羟基胺再摄取抑制剂的适宜实例包括：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其可药用盐。
单胺氧化酶抑制剂的适宜实例包括：异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰及其可药用盐。
单胺氧化酶的可逆抑制剂的适宜实例包括吗氯贝胺及其可药用盐。
5-羟基胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括文拉法辛及其可药用盐。
适宜的非典型抗抑郁药包括：安非他酮、锂盐、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦、西布曲明及其可药用盐。
其他适宜的抗抑郁药包括：阿地唑仑、阿拉丙酯、氨奈普汀、阿米替林/氯氮
Figure A200780038086D0033144616QIETU
联合药物、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、Iitoxetine、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普林、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普兰、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、胺苯噁唑酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美利定和氯苯吡及其可药用盐，以及黑点叶金丝桃草药或贯叶金丝桃(Hypericum perforatum)或者它们的提取物。
适宜的抗焦虑药包括：苯并二氮杂类和5-HT1A受体激动剂或拮抗剂类，尤其是5-HT1A部分激动剂、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、具有毒蕈碱胆碱能活性的化合物和作用于离子通道的化合物。除苯并二氮杂类外，其他适宜类别的抗焦虑药是非苯并二氮杂类镇静催眠药例如唑吡坦；情绪稳定药物例如氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、氯瑞唑、oxcarbamazepine、司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥类。
适宜的抗精神病药选自：醋奋乃静，尤其是马来酸盐；阿仑替莫，尤其是氢溴酸盐；阿尔哌汀；阿扎哌隆；巴氮平，尤其是马来酸盐；苯哌利多；苄吲吡林，尤其是其盐酸盐；溴苯噁嗪酮；溴哌利多；布他拉莫，尤其是其盐酸盐；布他哌嗪；丙酰奋乃静，尤其是马来酸盐；卡伏曲林，尤其是其盐酸盐；氯丙嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺；氯马克仑，尤其是磷酸盐；氯哌噻吨；氯哌莫齐；氯哌帕生，尤其是甲磺酸盐；氯哌隆，尤其是其盐酸盐；氯噻平；clothixamide，尤其是马来酸盐；氯氮平；环丙奋乃静，尤其是其盐酸盐；氟哌利多；依他唑酯，尤其是其盐酸盐；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟奋乃静，尤其是癸酸盐、庚酸盐和/或盐酸盐；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林；吉伏曲林，尤其是其盐酸盐；卤培米特；氟哌啶醇；伊潘立酮；咪多林，尤其是其盐酸盐；仑哌隆；洛沙平；马扎哌汀，尤其是琥珀酸盐；美索达嗪；甲硫平；咪仑哌隆；米利哌汀；吗茚酮，尤其是其盐酸盐；萘拉诺，尤其是其盐酸盐；奈氟齐特，尤其是其盐酸盐；奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪酮；五氟利多；喷硫平，尤其是马来酸盐；奋乃静；匹莫齐特；哌氧平，尤其是其盐酸盐；匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊噻嗪，尤其是其棕榈酸盐；匹喹酮，尤其是其盐酸盐；丙氯拉嗪，尤其是乙二磺酸盐；丙氯拉嗪，尤其是马来酸盐；丙嗪，尤其是其盐酸盐；喹硫平；瑞莫必利；利培酮；rimcazol，尤其是其盐酸盐；氯氟哌醇，尤其是其盐酸盐；舍吲哚；司托哌隆；螺哌隆；舒必利；硫代利达嗪；硫代噻吨；氯丙嗪；硫哌立酮，尤其是其盐酸盐；替螺酮，尤其是其盐酸盐；三氟拉嗪，尤其是其盐酸盐；三氟哌丁苯；三氟丙嗪；齐拉西酮，尤其是其盐酸盐；及其混合物。
本发明的有些化合物意想不到地显示出中度5-HT再摄取抑制活性，因此非常适于治疗和/或预防抑郁症。据认为，与α2-肾上腺素受体拮抗活性有关的5-HT再摄取抑制剂可以是一类新的对中枢去甲肾上腺素能和5-羟基胺能神经元系统具有双重作用的抗抑郁药。目前使用的药物为使了其充分有效，参与反馈机制的自身受体需要脱敏，相比之下，对自身受体阻断单胺氧化酶释放的快速作用可加速这类化合物产生作用。此外，如使用α2C-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾的治疗所示，α2C-肾上腺素受体拮抗作用改善性功能，因此潜在地降低与5-HT再摄取抑制剂有关的副作用之一，并且与SSRI相比，去甲肾上腺素能(NEergic)神经传递的促进更有效地改善社会功能(socialfunction)(J.lgnacio Andres等，J.Med.Chem.(2005)，第48卷，2054-2071)。
药物组合物
本发明还涉及包含可药用载体或稀释剂和作为活性剂的治疗有效量的本发明化合物尤其式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐的药物组合物。
可以将本发明化合物或任何亚组或者其混合物配制为用于给药目的的多种药物形式。作为适合的组合物包括常用于系统给药的所有组合物。
为制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，任选其加成盐形式作为活性成分与可药用载体充分混合，根据所需给药的制剂形式，载体可以呈各种形式。这些药物组合物适于单一剂型、尤其适于经口服、直肠、经皮、胃肠外注射或者吸入给药。例如，在口服剂型的组合物的制备中，可使用任何常规的药物介质，在口服液体制剂，例如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可使用如水、甘醇类、油、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂情况下，可使用固体载体，如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于这些剂型易于服用性，片剂和胶囊代表了最利于口服的单位形式，在这些情况下，可使用的固体药物载体是显而易见的。对于肠胃外给药，载体一般包括至少大部分的无菌水，但也可包括其他成分，例如助溶剂。可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水与葡萄糖的混合液的注射液。可使用适宜的液体载体、助悬剂等制备注射混悬液。还包括用于在临用前不久被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体可任选地包括渗透促进剂和/或适宜的润饰剂，任选与少量任意形式的适宜添加剂结合，这些添加剂对皮肤不会产生明显有害的作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种形式，例如透皮贴剂、点涂剂(spot-on)、软膏剂给药。
配制前述易于服用和均匀剂量的单位剂型的药物组合物是特别有利的。本文使用的单位剂型是指适于单次用量的物理上独立的单位，每个单位包含与必需的药物载体结合的计算用以产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括带刻痕的或者包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、薄饼形式、栓剂、注射液或者混悬液等，以及其多单位隔离产品。由于本发明化合物是口服有效的多巴胺拮抗剂，包括所述化合物的口服给药的药物组合物是特别有利的。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含本发明化合物和一种或者多种选自抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药的其他化合物，以及所述组合物用于制备尤其是在抑郁症和/或焦虑的治疗中用于改善功效和/或起作用时间的药物的用途。
以下实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实验部分
下文中，“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“DMSO”是指二甲亚砜；“DCM”是指二氯甲烷；“1，2-DCE”是指1，2-二氯乙烷；“HPLC”指高效液相色谱；“PS-TBD”是由锚接在聚苯乙烯上的二环胍部分(1，5，7-三氮杂二环[4，4，0]癸-5-烯)组成的聚合物负载的碱，而“PS-NCO”是指聚合物负载的异氰酸酯。
借助微波的反应在单模式反应器中进行；EmrysTMOptimizer微波反应器(Personal Chemistry A.B.，目前的Biotage)。该仪器的说明参见www.personalchemistry.com。对多模式反应器：MicroSYNTHLabstation(Milestone，Inc.)，该仪器的说明书参见www.milestonesci.com。
A.制备中间体化合物
a)制备中间体化合物I-1
a1)制备(1-苄基-哌啶-4基)-(3-氯-吡嗪-2基)-胺
Figure A200780038086D00381
把2，3-二氯吡嗪(10g，62.12mmol)和1-(苄基)-4-哌啶胺(13.73mL，67.12mmol)溶解在DMF(60ml)中。然后加入Na2CO3(10.09g，114.10mmol)。该反应于130℃搅拌16小时。将固体过滤，用EtOAc洗涤，并且使溶剂蒸发至干。将产物溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。该产物不用任何进一步纯化，获得15g(1-苄基-哌啶-4基)-(3-氯-吡嗪-2基)-胺(74％)。
a2)制备3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡嗪-2-酮
把从步骤a1获得的(1-苄基-哌啶-4基)-(3-氯-吡嗪-2基)-胺(7g，23.11mmol)溶解在HCl(70ml；10％)中，并在密封管中于110℃加热16小时。浅褐色固体析出，将固体过滤，用水洗涤并真空干燥，获得4.57g3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡嗪-2-酮(70％)。
a3)制备中间化合物I-1
Figure A200780038086D00391
把从步骤a2获得的3-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-的-2-酮(4.17g，14.66mmol)溶解在CH3OH(62mL)中，然后加入Pd/C(4.17g；10％)和1，4-环己二烯(27.96mL，293.2mmol)。该反应在密封管中于65℃加热4小时。将反应用硅藻土过滤，并且将溶剂蒸发至干，获得2.69g所需中间化合物I-1(94％)。
b)制备中间化合物I-2
Figure A200780038086D00392
把中间化合物I-1(5.15mmol)、4-联苯基甲醛(2.81g，15.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g，7.72mmol)溶解在1，2-DCE(30ml)中。该反应于室温搅拌16小时。将溶剂浓缩。把残余物溶解在EtOAc中，并用Na2CO3的饱和水溶液和NaCl的饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥该合并的有机相，过滤并浓缩。使用isolute SCX-3柱通过在MeOH中然后在MeOH/NH3中捕获和释放来纯化残余物。将氨水相浓缩。将残余物(洗脱液DCM-MeOH(NH3)9-1至7-3)通过SiO2色谱法纯化，获得中间产物I-2(0.949g，51％)。
b)制备中间化合物I-3
Figure A200780038086D00401
把2，3-二氯吡嗪(180mg，0.117mmol)、1-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)哌嗪(CAS 84359-51-3，0.0981mmol)和NaOH小球(400mg)在密封管中于150℃加热4h。然后，加入0.4ml NaOH(4M)和0.4ml DMSO，于150℃加热5小时以上。用DCM和水萃取粗产物。用MgSO4干燥该合并的有机相，过滤并浓缩。残余物在SiO2中通过色谱法纯化，获得中间化合物I-3，其不用进一步纯化就用于下一个反应步骤。
c)制备中间化合物I-4
把2，3-二氯吡嗪(448mg，3mmol)和4-苯基哌啶(CAS：771-99-3，2.9mmol)溶解在DMSO(0.400ml)中。然后加入NaOH小球(1g，25mmol)。该反应在微波辐照下于150℃搅拌0.5小时。然后，加入0.4mlNaOH(4M)和0.4ml DMSO，于150℃用微波加热0.5小时以上。把混合物溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物在短的SiO2空心柱色谱纯化，获得中间化合物I-4，其不用进一步纯化就用于下一步骤。
d)制备中间化合物I-5
把化合物I-1(5.15mmol)、苯甲醛(2.81g，15.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g，7.72mmol)溶解在1，2-DCE(30ml)中。该反应于室温搅拌16小时。将溶剂浓缩。把残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。使用isolute SCX-3柱通过在MeOH中然后在MeOH/NH3中捕获和释放来纯化残余物。。将氨水相浓缩，获得中间化合物I-5(1.30g，89％)。
e)制备中间化合物I-6
Figure A200780038086D00412
把化合物I-1(1g，5.15mmol)、苯乙醛(CAS：122-78-1，1.81ml，15.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g，7.72mmol)溶解在1，2-DCE(30ml)中。该反应于室温搅拌16小时。将溶剂浓缩。把残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到中间产物I-6(1.07g，71％)。
f)制备中间化合物I-7
Figure A200780038086D00421
把2，3-二氯吡嗪(1g，4.5mmol)和N-甲基-N-(2-苯乙基)-4-哌啶胺(CAS：142752-20-3，4.5mmol)溶解在DMF(7.5ml)中。然后加入Na2CO3(0.84g，7.9mmol)。该反应于130℃搅拌5小时。反应混合物用H2O洗涤，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩溶剂，获得1.2g。将此化合物悬浮在4M NaOH(6ml)和6ml
DMSO的混合物中，用微波于150℃加热0.5小时。将混合物溶解在EtOAc中，用NH4Cl(10％)洗涤。将合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发，获得中间化合物I-7(0.82g，58％)。
g)制备中间化合物I-8
把化合物I-1(0.6g，3.09mmol)、二苯基乙醛(CAS：947-91-1，9.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.982g，4.63mmol)溶解在1，2-DCE(30ml)中。该反应于室温搅拌16h。将溶剂浓缩。把残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将残余物通过用SiO2的色谱法(洗脱液：DCM/MeOH(NH3)9.5/0.5)纯化，获得作为固体的中间产物I-8(0.867g，75％)。
h)制备中间化合物I-9
Figure A200780038086D00431
把2，3-二氯吡嗪(448mg，3mmol)和1-(2-苯乙基)-哌嗪(CAS：5321-49-3，2.9mmol)溶解在DMSO(0.400ml)中。然后加入NaOH小球(1g，25mmol)。该反应在微波辐照下于150℃搅拌0.5小时。然后加入0.4ml NaOH(4M)和0.4ml DMSO，用微波于150℃加热0.5小时以上。把混合物溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在短的SiO2空心柱色谱中纯化，获得中间产物I-9，其不用进一步纯化就用于下一反应步骤。
i)制备中间化合物I-10
把化合物I-2(1.2g，6.18mmol)、对苄氧基苯甲醛(CAS：4397-53-9，18.53mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.96g，9.27mmol)溶解在1，2-DCE(30ml).中。该反应于室温搅拌64小时。将溶剂浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将残余物通过SiO2的快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)纯化，获得中间产物I-10(2.05g，85％)，为固体。
B.制备最终化合物
a)制备最终化合物1-3
Figure A200780038086D00441
把中间化合物I-2(20mg，0.055mmol)，盐酸1-(2-氯乙基)哌啶(0.16mmol)和PS-TBD(62mg，0.16mmol)悬浮在CH3CN(1ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物用SCX-2柱通过捕获和释放来纯化，获得0.0115g纯化的最终化合物1-3(60％)。
b)制备最终化合物2-2
Figure A200780038086D00442
把中间化合物I-3(72mg，0.2mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.4mmol)和PS-TBD(207mg，0.6mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热15分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.037g纯化的最终化合物2-2(35％)。
c)制备最终化合物3-3
Figure A200780038086D00451
把2，3-二氯吡嗪(500mg，3.35mmol)、1-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)哌嗪(CAS 204634-72-0，3.2mmol)和NaOH小球(1g，25mmol)在密封管中于150℃加热4小时。然后加入0.4ml NaOH(4M)和0.4mlDMSO，于150℃加热5小时以上。用DCM和水萃取粗产物。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。将残余物在SiO2中通过色谱法纯化，获得最终化合物3-3(0.730g，63％)。
d)制备最终化合物3-5
Figure A200780038086D00452
把最终化合物3-3(69mg，0.2mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.4mmol)和PS-TBD(207mg，0.6mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热15分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.043g纯化的最终化合物3-5(40％)。
e)制备最终化合物4-1
Figure A200780038086D00461
把中间化合物I-4(25mg，0.1mmol)、2-(溴甲基)萘(0.2mmol)和PS-TBD(103mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.028g纯化的最终化合物4-1(65％)。
f)制备最终化合物5-5
Figure A200780038086D00462
把中间化合物I-5(20mg，0.07mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.21mmol)和PS-TBD(76mg，0.21mmol)悬浮在CH3CN(1ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物用SCX-2柱通过捕获和释放纯化，获得0.017g纯化的最终化合物5-5(53％)。
g)制备最终化合物6-6
Figure A200780038086D00463
把中间化合物I-6(20mg，0.067mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.20mmol)和PS-TBD(69mg，0.20mmol)悬浮在CH3CN(1ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物用SCX-2柱通过捕获和释放来纯化，获得0.014g纯化的最终化合物6-6(43％)。
h)制备最终化合物7-5
Figure A200780038086D00471
把最终化合物7-7(20mg，0.064mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.192mmol)和PS-TBD(71mg，0.192mmol)悬浮在CH3CN(1ml)中。该反应用微波于130℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物用SCX-2柱通过捕获和释放纯化，获得0.0122g纯化的最终化合物7-5(36％)。
i)制备最终化合物7-7
Figure A200780038086D00472
把化合物I-1(5.15mmol)、苯基丙醛(CAS：104-53-0，2.81g，15.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g，7.72mmol)溶解在1，2-DCE(30ml)中。该反应于室温搅拌16小时。将溶剂浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。使用isolute SCX-3柱通过在MeOH中然后在MeOH/NH3中捕获和释放来纯化残余物。。浓缩氨水相，获得化合物7-7(1.30g，89％)。
j)制备最终化合物8-1
把中间化合物I-7(50mg，0.160mmol)、N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.240mmol)和PS-TBD(160mg，0.48mmol)悬浮在CH3CN(2.5ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.038g纯化的最终化合物8-1(48％)。
k)制备最终化合物9-3
Figure A200780038086D00482
把中间化合物I-8(20mg，0.053mmol)、3-(Boc-氨基)丙基溴(0.160mmol)和PS-TBD(55mg，0.160mmol)悬浮在CH3CN(1ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物使用SCX-2柱通过捕获和释放来纯化，获得0.010g纯化的最终化合物9-3(37％)。
l)制备最终化合物9-3
把最终化合物9-3(15mg，0.028mmol)溶解在25％ TFA-DCM(1ml)的混合物中。该反应于室温搅拌1h。将溶剂浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并用SCX-2柱通过捕获和释放来纯化，获得10mg(84％)化合物9-1。
m)制备最终化合物10-11
Figure A200780038086D00492
把中间化合物I-9(28mg，0.1mmol)、2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.2mmol)和PS-TBD(103mg，0.3mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热20分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物通过HPLC纯化，获得0.031g纯化的最终化合物10-11(75％))。
n)制备最终化合物11-5
把中间化合物I-10(29mg，0.073mmol)，N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(0.22mmol)和PS-TBD(76mg，0.22mmol)悬浮在CH3CN(2ml)中。该反应用微波于120℃加热15分钟。将树脂滤除，并将滤液在真空下浓缩。所得粗产物用SCX-2柱通过捕获和释放来纯化，获得0.023g(84％)纯化的最终化合物11-5(55％)。
以下化合物是按照以上实施例、反应方案和方法制备。
表1：联苯基-取代的化合物(具有氨基-哌啶基-接头)的列表
Figure A200780038086D00501
Figure A200780038086D00511
表2：联苯基-取代的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表
Figure A200780038086D00512
表3：联苯基取代的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表
Figure A200780038086D00513
Figure A200780038086D00521
表4：苯基取代的化合物(具有哌啶基-接头)的列表
Figure A200780038086D00522
表5：苯基-取代的化合物(具有哌啶基氨基-接头)的列表
Figure A200780038086D00531
表6：苯基-取代的化合物(具有哌啶基氨基-接头)的列表
Figure A200780038086D00541
表7：苯基-取代的化合物(具有哌啶基氨基-接头)的列表
Figure A200780038086D00542
Figure A200780038086D00551
表8：苯基-取代的化合物(具有氨基哌啶基-接头)的列表
Figure A200780038086D00552
Figure A200780038086D00561
表9：1，1-二苯基甲基-取代的化合物(具有哌啶基氨基-接头)的列表
Figure A200780038086D00571
表10：苯基-取代的化合物(具有哌嗪基-接头)的列表
Figure A200780038086D00572
Figure A200780038086D00581
表11：苯基-取代的化合物(具有哌啶基氨基-接头)的列表
C.药理实施例
概述
用体外放射性配体结合实验评价式(I)化合物与α2C-肾上腺素受体之间的作用。总的来说，将对特定受体或者转运蛋白具有高度结合亲和力的低浓度放射性配体与富含特定受体或者转运蛋白的组织制品或者表达克隆的人受体的细胞制品在缓冲介质中一起孵育。孵育期间，放射性配体与受体或者转运蛋白结合。当结合达到平衡时，将结合了放射性的受体与未结合放射性的受体分离，并计数受体或者转运蛋白结合的活性。以竞争结合实验评价试验化合物与受体间的相互作用。将不同浓度的试验化合物加到包含受体或者转运蛋白制品和放射性配体的孵育混合物中。试验化合物对放射性配体的抑制与其结合亲和力和其浓度成正比。用于hα2A和hα2C受体结合的放射性配体是[3H]-萝芙素。
实施例C.1：α 2C -肾上腺素受体的结合实验
细胞培养与质膜的制备.
将稳定转染人肾上腺素能-α2A和α2C受体cDNA的CHO细胞培养于Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium(DMEM)/Ham′s F12营养混合物(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中，其中补充有10％热灭活的胎牛血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)和抗生素(100IU/ml青霉素G、100μg/ml硫酸链霉素、110μg/ml丙酮酸和100μg/ml L-谷胺酰胺)。收集前一天，用5mM丁酸钠诱导细胞。达80～90％汇合后，刮取细胞加到不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水中，以1500xg离心10分钟收集细胞。使用Ultraturrax匀浆器在Tris-HCI 50mM中匀化细胞并以23,500×g离心10分钟。通过再悬浮和再匀化将沉淀洗涤一次，并将最终的沉淀物再悬浮于Tris-HCI中，分为1ml等份并贮存于-70℃。
α 2 -肾上腺素能受体亚型的结合实验
使细胞膜制品融化并再匀化于孵化缓冲液(甘氨酰甘氨酸25mM，pH 8.0)。在500μl总体积中，将2-10μg蛋白与包含或者不包含竞争剂的[3H]萝芙素(NET-722)(New England Nuclear，USA)(1nM终浓度)一起孵育于25℃ 60分钟，然后使用Filtermate196捕获器的GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)进行快速滤过。滤器用冰冷的洗涤缓冲液(Tris-HCI 50mM，pH 7.4)充分冲洗。在Topcount(Packard，Meriden，CT)中通过闪烁计数法测定滤器结合的放射性，结果以计数/每分钟(cpm)表示。在1μM羟甲唑啉的存在下，测定与hα2A受体的非特异性结合，在1μM螺沙群的存在下，测定与hα2C受体的非特异性结合。
实施例C2：5HT-转运蛋白的结合实验
使人血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD，USA)融化，用缓冲液(Tris-HCl50mM，120mM NaCI和5mM KCl)稀释并Ultraturrax匀浆器快速匀化(至多3秒)。在250μl总体积中，将50-100μg蛋白与包含或者不包含竞争剂的[3H]帕罗西汀(NET-869)(New England Nuclear，USA)(0.5nM终浓度)一起于25℃孵育60分钟。使孵育混合物快速滤过预先用0.1％聚乙二胺润湿的、使用Filtermate196捕获器的GF/B过滤器(Packard，Meriden，CT)，使孵育终止。滤器用冰冷的洗涤缓冲液充分洗涤并在Topcount液体闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)中计数滤器上的放射性。数据以计数/每分钟(cpm)表示。使用丙咪嗪(1μM终浓度)测定非特异性结合。
数据分析与结果
由化合物存在下测定的数据计算在试验化合物不存在时总结合的百分数。自动生成绘制总结合的百分数与对试验化合物浓度的对数值的抑制曲线，并使用非线性回归法拟合S型抑制曲线。由每条曲线得到试验化合物的pIC50值。
在10-6M-10-9M的试验浓度下，式(I)的所有化合物都至少在hα2C位点(但通常也在hα2A-位点)以浓度依赖方式产生高于50％(pIC50)的抑制作用。
有些化合物也显示适度的5-HTT活性。
选择的众多化合物覆盖了大部分式(I)的各种实施方案，表12中给出了体外研究的结果。
表12.本发明化合物的药理学数据
 
Co.Nr. h-α2ApIC50  h-α2CpIC50  h-5HTTpIC50 
7-5 6.3 7.7 6.0
8-1 6.0 7.6 5.5
8-2 6.5 7.2 <5
7-2 6.1 7.1 5.5
1-3 6.3 7.0 5.6
7-1 6.5 7.0 6.1
7-4 5.8 6.9 <5
1-4 6.2 6.9 6.8
6-6 5.4 6.8 5.8
10-11 6.1 6.7 <5
3-5 6.9 6.7 5.1
11-5 6.1 6.6 5.5
1-1 6.6 6.6 6.3
3-2 6.7 6.6 5.2
9-3 5.4 6.5 <5
6-5 5.8 6.5 <5
7-10 5.9 6.5 <5
6-9 5.9 6.5 5.2
1-5 5.9 6.5 5.3
2-2 6.0 6.5 6.7
10-3 6.1 6.5 5.0
10-10 6.3 6.5 5.5
 
3-3 6.5 6.5 <5
10-2 6.6 6.5 <5
3-8 7.1 6.5 5.0
5-5 5.3 6.4 5.4
7-11 5.8 6.4 5.7
7-3 5.8 6.4 5.8
6-3 5.9 6.4 <5
9-6 5.9 6.4 5.2
6-2 5.9 6.4 5.4
6-8 6.0 6.4 5.3
7-15 6.0 6.4 5.5
1-7 6.0 6.4 6.0
6-7 6.1 6.4 5.3
7-14 6.3 6.4 5.4
7-12 5.7 6.3 5.6
7-13 5.8 6.3 6.0
10-12 5.9 6.3 <5
9-9 5.9 6.3 5.2
9-1 6.0 6.3 5.0
10-6 6.0 6.3 5.3
7-8 6.1 6.3 5.3
1-6 6.1 6.3 6.4
4-1 6.3 6.3 5.4
6-4 5.5 6.2 <5
9-4 5.5 6.2 <5
10-4 5.6 6.2 <5
9-10 5.6 6.2 <5
1-9 5.7 6.2 6.5
9-8 5.9 6.2 5.3
2-1 5.9 6.2 5.8
5-2 6.0 6.2 <5
 
9-7 6.0 6.2 <5
5-1 6.0 6.2 5.1
10-1 6.1 6.2 <5
11-3 6.1 6.2 <5
10-8 6.1 6.2 5.3
9-2 6.1 6.2 5.6
11-7 6.2 6.2 5.8
10-5 6.5 6.2 <5
11-1 6.6 6.2 5.7
4-3 6.7 6.2 <5
3-1 7.1 6.2 5.3
7-6 5.4 6.1 <5
1-10 5.5 6.1 <5
9-5 5.6 6.1 <5
7-9 5.8 6.1 <5
7-7 5.8 6.1 <5
11-4 5.8 6.1 <5
3-9 5.8 6.1 6.1
1-8 6.0 6.1 6.2
11-2 6.1 6.1 <5
3-6 6.1 6.1 5.3
11-6 6.2 6.1 5.8
1-11 6.2 6.1 6.3
4-2 6.3 6.1 <5
3-4 6.7 6.1 5.0
10-9 6.9 6.1 5.0
6-1 5.4 6.0 <5
5-4 5.5 6.0 <5
1-2 5.6 6.0 5.5
10-7 5.7 6.0 <5
5-3 6.0 6.0 <5
 
3-10 6.3 6.0 5.2
3-7 6.7 6.0 5.3
D.组合物实施例
这些实施例中通篇使用的“活性成分”(a.i.)是指式(i)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物、其季铵盐及其前药。
实施例D.1：口服滴剂
将500克a.i.在60～80℃下溶于0.5L2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇中。冷却到30-40℃后，加入35L聚乙二醇并将该混合物充分搅拌。然后在加入1750克糖精钠的2.5L纯水溶液，并在搅拌下加入2.5L可乐香精和聚乙二醇足量至50L，得到包含10mg/ml a.i.的口服滴剂溶液。将所得溶液装入适合的容器中。
实施例D.2：口服溶液剂
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L煮沸的纯水中。用3L该溶液首先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20克a.i.。将后者的溶液与剩余部分的前者的溶液合并并往其中加入12L 1，2，3-丙三醇和3L70％的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5L水并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者的溶液与前者的溶液合并，加入水足量至20L，得到每茶匙(5ml)包含5mg活性成分的口服溶液。将所得溶液装入适合的容器中。
实施例D.3：膜包衣片剂
片芯的制备
将100克a.i.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合后，加入含5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液润湿。将该润湿的粉末混合物过筛，干燥并再过筛。然后，加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将该混合物充分混合后，压制成片，得到10,000片，每片含10mg活性成分。
包衣
往含10克甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入含5克乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷。将后者的溶液加到前者的溶液中，随后加入2.5克十八烷酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓色混悬液并使其匀化。在包衣容器中将片芯用如此获得的混合物包衣。
实施例D.4：注射溶液剂
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克a.i.。使该溶液冷却到室温并补加注射用水足量至1L，得到包含4mg/ml a.i.的溶液。该溶液经过滤灭菌并装入无菌容器中。
E.物理化学数据
一般方法
HPLC梯度通过来自Agilent Technologies的HP 1100提供，其包括带脱气装置的泵(四极泵或二极泵)、自动取样器、柱炉(设定在40℃)和二极管阵列检测器(DAD)和下面各个方法中详细说明的柱。从柱流出的液流被分裂进入MS检测器。MS检测器与电喷离子化源一起配置。使用氮气作为喷雾气体。源温度维持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件获得数据。
E.1 LCMS-方法1
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30mm)进行，其流速为1ml/分钟。所用的梯度洗脱条件是：6.0分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time ofFlight，TOF)通过例如使用1.0秒的保留时间在1.0秒内由100～750的扫描获得。阳离子化模式的毛细管针电压为2.5kV，阴离子化模式的毛细管针电压为2.9kV。阳离子化和阴离子化模式的锥孔电压(cone voltage)都为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为锁定质量校正(lock mass calibration)的标准物质。
E.2 LCMS-方法2
除通用方法外：反相HPLC用Agilent的XDB-C18柱(3.5μm，4.6×30mm)进行，其流速为1ml/分钟。梯度洗脱的条件是：6.0分钟内由80％ A(0.5g/L乙酸铵溶液)、10％ B(乙腈)、10％ C(甲醇)达到50％ B和50％ C，6.5分钟时达到100％ B，保持直至7.0分钟，并在7.6分钟平衡至初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨质谱(Time of Flight，TOF)通过阳离子化模式使用0.1秒的保留时间在0.5秒内由100～750的扫描获得。毛细管针电压为2.5kV，锥孔电压为20V。使用亮氨酸-脑啡肽作为锁定质量校正的标准物质。
表13：分析数据
 
Co.Nr. Rt (MH)+ 方法 物理化学数据
1-1 4.09 480 1
1-2 4.66 430 1
1-3 5.48 472 1
1-4 5.56 548 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
1-5 4.73 433 1
1-6 6.16 529 1
 
1-7 6.13 529 1
1-8 6.16 529 1
1-9 5.66 459 1
1-10 4.75 452 1
2-1 5.85 504 1
2-2 5.76 534 1
3-1 4.61 466 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
3-2 6.05 566 1
3-3 4.67 347 1
3-4 5.50 387 1
3-5 5.99 437 1
3-6 6.18 463 1
3-7 6.30 487 1
3-8 5.68 427 1
3-9 5.76 534 1
3-10 5.68 535 1
4-2 3.98 375 1 三氟醋酸盐.C2HF3O2   
4-3 5.73 475 1
5-1 2.69 404 1
5-2 2.75 404 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
5-4 3.89 396 1
5-5 4.38 472 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
6-1 1.94 356 1
6-2 2.73 418 1
6-3 2.62 418 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
 
6-4 4.35 456 1
6-5 3.95 410 1
6-6 4.25 486 1
6-7 4.99 467 1
6-8 5.20 467 1
6-9 5.06 467 1
7-1 2.87 432 1
7-2 4.45 470 1
7-3 4.91 532 1
7-4 3.88 424 1
7-5 4.23 500 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
7-6 3.05 385 1
7-7 2.48 313 1
7-8 3.71 355 1
7-9 2.74 368 1
7-10 3.95 411 1
7-11 4.97 481 1
7-12 4.96 481 1
7-13 5.01 481 1
7-14 3.95 431 1
7-15 3.76 387 1
8-1 4.37 500 2 三氟醋酸盐.C2HF3O2   
8-2 4.56 445 2
9-1 3.67 432 1
9-2 4.33 494 1
9-3 5.65 532 1
9-4 5.93 594 1
9-5 5.57 486 1
9-6 5.53 562 1
 
9-7 6.12 543 1
9-8 6.13 543 1
9-9 6.12 543 1
9-10 5.40 493 1
10-1 3.18 404 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
10-2 5.30 490 1
10-3 5.30 504 1
10-4 4.28 325 1
10-5 5.42 387 1
10-6 5.45 401 1
10-7 4.67 403 1
10-8 5.96 451 1
10-9 5.64 411 1
10-10 5.65 425 1
10-11 5.51 415 1
10-12 4.75 473 1
11-1 4.01 510 1 三氟醋酸盐.2C2HF3O2  
11-2 4.00 476 1
11-3 5.39 548 1
11-5 5.13 578 1 三氟醋酸盐.C2HF3O2   
11-6 5.91 559 1
11-7 5.92 559 1

Claims (25)

1.通式(I)的化合物、
Figure A200780038086C00021
其可药用酸或碱加成盐、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中：
A1，A2 各自相互之间独立为氮或碳原子；前提是A1和A2不能同时为碳原子；
Z1，Z2 各自相互之间独立为共价键或N-R4；其中R4选自氢、(C1-3)烷基、芳基和芳基-(C1-3)烷基；
n     是等于0、1、2或3的整数；
R5    选自氢和卤素；
P     是选以下的基团：苯基、联苯基、1，1-二苯基甲基和苄氧基苯基；
X2    是共价键、饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或多个二价-CH2-单元可以任选被分别的二价苯基-单元置换；并且其中一个或多个氢原子可以被选自以下的基团置换：氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；羧基；和硫代基；
Q2    是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；SO2R3c；芳基；和Het；其中两个-OR3a基团可以一起形成二价基团-O-(CH2)s-O-，其中s是等于1、2或3的整数；
R1和R2 各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；烯基；炔基；芳基；芳基烷基；二芳基烷基；烷基羰基；烷基羰基烷基；烯基羰基；烷氧基；烷氧基烷基；烷氧基羰基；烷氧基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷氧基羰基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；芳基烯基磺酰基；Het-磺酰基；芳基羰基；芳基氧基烷基；芳基烷基羰基；Het；Het-烷基；Het-烷基羰基；Het-羰基；Het-羰基烷基；烷基-NRaRb；羰基-NRaRb；羰基烷基-NRaRb；烷基羰基-NRaRb；和烷基羰基烷基-NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自：氢、烷基、烷基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳基烷基、Het和烷基-NRcRd，其中Rc和Rd各自相互之间独立为氢或烷基；
Pir   是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X2-基团连接，所述基团选自：吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；氮杂
Figure A200780038086C0003101221QIETU
基；二氮杂
Figure A200780038086C0003101221QIETU
基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；和1，2，3，4-四氢-异喹啉基；其中每一个Pir-基团任选被1、2或3个选自以下的基团取代：羟基；卤素；氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烯基(C1-3)烷氧基羰基；Het-羰基；(C1-3)烷基氨基；三氟甲基；苯基(C0-3)烷基；嘧啶基；吡咯烷基；和吡啶基氧基；
R3a、R3b、R3c各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；三卤代烷基；芳基；芳基烷基；烷氧基烷基；Het；和Het-烷基；
Het   是选自以下的杂环基：吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；哌嗪基；吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；吡嗪基；三嗪基；氮杂
Figure A200780038086C0003101221QIETU
基；二氮杂
Figure A200780038086C0003101221QIETU
基；吗啉基；硫代吗啉基；吲哚基；异吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；二氧杂环戊烯基；二噻烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；噁二唑基；喹啉基；异喹啉基；喹喔啉基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并异噻唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并哌啶基；苯并吗啉基；色烯基；和咪唑并[1，2-a]吡啶基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素；氧代基；(C1-3)烷基；任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；(C1-3)烷基羰基；(C1-3)烯基硫基；咪唑基-(C1-3)烷基；芳基(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基羰基；
芳基      是各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，所述取代基各自相互之间独立选自：氧代基；(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；乙酰基；羟基；氨基；三氟甲基；一-和二((C1-3)烷基)氨基；一-和二((C1-3)烷基羰基)氨基；羧基；吗啉基；和硫代基；
烷基      除非另外指明否则为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；或者是与具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基连接的具有3-7个碳原子的环状饱和烃基；其中每一个基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代基；(C1-3)烷氧基；卤素；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；羧基；和硫代基；
烯基     是上文定义的烷基，其还具有一个或多个双键；
炔基     是上文定义的烷基，其还具有一个或多个三键；
芳基烷基 是上文定义的烷基，其一个CH3基团进一步被苯基置换；
而
二芳基烷基是上文定义的烷基，其两个CH3基团进一步被苯基置换。
2.权利要求1的化合物，其中部分
Figure A200780038086C00041
是如以下所示的式(II-a)、(II-b)、(II-c)和(II-d)二价基团。
Figure A200780038086C00051
3.权利要求2的化合物，其特征在于R4是氢或对氨基甲基苄基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于n是1、2或3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R5是氢。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于P是苯基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于X2选自共价键、C1-烃基、C2-烃基或C3-烃基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其特征在于烃基X2的一个二价-CH2-单元被二价苯基-单元置换；或者其中烃基X2的两个氢原子被氧代基置换。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其特征在于X2选自：共价键和如下定义的基团(aa)、(ab)、(ac)、(ag)、(am)、(an)、(aq)、(as)和(be)中的任一个：
-CH2-                   (aa)     
Figure A200780038086C00052
-CH2CH2-                (ab)
-CH2CH2CH2-             (ac)
-CH2CH＝CH-             (ag)
-C(＝O)CH2-             (am)
-C(＝O)CH2CH2-          (an)
-CH2C(＝O)CH2-          (aq)
-CH2C(＝O)C(CH3)2CH2-   (as)。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于Q2是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；芳基；和Het。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于R1和R2各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；和烷氧基羰基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于Pir是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X2-基团连接，所述基团选自哌啶基和异吲哚基；其中每一个Pir-基团任选被2个氧代基取代。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于R3a和R3b各自相互之间独立为烷基。
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于Het是选自以下的杂环基：吡啶基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁二唑基；和喹啉基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素和任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基。
15.权利要求1-10中任一项的化合物，其特征在于芳基是萘基和苯基，其各自任选被选自(C1-3)烷基和卤素的取代基取代。
16.权利要求1的化合物，其特征在于：
A1，A2 各自相互之间独立为氮或碳原子；前提是A1和A2不能同时为碳原子；
Z1，Z2 各自相互之间独立为共价键或N-R4；其中R4选自氢和芳基-(C1-3)烷基；
n      是等于0、1、2或3的整数；
R5     是氢；
P      选自以下的基团：苯基、联苯基、1，1-二苯基甲基和苄氧基苯基；
X2     是键、饱和或不饱和(C1-8)-烃基，其中一个或多个二价-CH2-单元可以任选被分别的二价苯基-单元置换；和/或其中一个或多个氢原子可以被氧代基置换；
Q2     是选自以下的基团：氢；-NR1R2；Pir；-OR3a；SR3b；芳基；和Het；
R1和R2各自相互之间独立为选自以下的基团：氢；烷基；和烷氧基羰基；
Pir   是含有至少一个N的基团，所述基团通过N与X2-基团连接，所述基团选自：哌啶基和异吲哚基；其中每一个Pir-基团任选被2个氧代基取代；
R3a，R3b，R3b各自相互之间独立为烷基；
Het   是选自以下的杂环基：吡啶基；呋喃基；四氢吡喃基；噻吩基；噁二唑基；和喹啉基；其中每一个Het-基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素和任选被(C1-3)烷氧基取代的苯基；而
芳基   是各自任选被取代基取代的萘基和苯基，所述取代基各自相互之间独立选自(C1-3)烷基和卤素。
17.用作药物的权利要求1-16中任一项的化合物。
18.药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂和作为活性组分的、治疗有效量的、权利要求1-16中任一项的化合物。
19.权利要求18的药物组合物，其特征在于其还包含一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药的其他化合物。
20.权利要求18和19中任一项的药物组合物，其特征在于所述药物组合物是采用适合口服给药的形式。
21.制备权利要求18-20中任一项的药物组合物的方法，其特征在于将可药用载体与治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物充分混合。
22.制备权利要求18-20中任一项的药物组合物的方法，其特征在于将可药用载体与治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物和一种或多种其他化合物充分混合，所述其他化合物选自：抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药。
23.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗其中α2-肾上腺素能受体的拮抗作用、尤其是α2C-肾上腺素能受体的拮抗作用具有治疗价值的疾病。
24.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的用途：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑障碍、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症、认知障碍、人格障碍、分裂情感性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经退行性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍。
25.权利要求1-16中任一项的化合物与一种或多种选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药的其他化合物联合在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的用途：中枢神经系统病症、心境障碍、焦虑障碍、与抑郁症和/或焦虑有关的紧张相关病症、认知障碍、人格障碍、分裂情感性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默型痴呆、慢性疼痛、神经退行性疾病、成瘾症、心境障碍和性功能障碍。
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