MX2008014837A - Metodo para el tratamiento de hemocromatosis hereditaria. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso del Compuesto I de la siguiente fórmula (ver fórmula) en el tratamiento de sobrecarga de hierro que resulta de hemocromatosis hereditaria en un paciente con la necesidad de dicho tratamiento y a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con instrucciones para el tratamiento de sobre carga de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria.

Description

METODO PARA EL TRATAMIENTO DE HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso del Compuesto I en el tratamiento de hemocromatosis y a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con instrucciones para el tratamiento de hemocromatosis hereditaria. La presente invención se refiere al uso del Compuesto I para el tratamiento de sobrecarga de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hemocromatosis hereditaria, abreviada como HH, es el trastorno de gen individual heredado más común en la población caucásica. El gen HFE es el nombre del gen de hemocromatosis. La mutación del gen HFE está muy frecuentemente asociada con hemocromatosis hereditaria, y está localizada en el brazo corto del cromosoma 6. Aproximadamente uno de 250 a 300 personas blancas es homocigosa para la mutación del gen HFE C282Y y por lo menos en 10 personas es un portador, es decir, la mutación reemplaza cisteína con tirosina en la posición 282 en la cadena de proteína de aminoácidos, también escrita como C282Y o Cys282Tyr. Otra mutación común en el gen HFE que puede conducir a una sobrecarga de hierro es la mutación de H63D, es decir, la mutación reemplaza histidina con ácido aspártico en la posición 63, escrita como H63D o His63Asp. El riesgo de sobrecarga de hierro es superior en personas quienes son homocigosas para la mutación C282Y, comparado con los heterocigotos C282Y/H63D u homocigotos H63D. Otra mutación en el gen HFE, SC65C representa casi el 8% de las mutaciones de hemocromatosis que no son C282Y ni H63D. La exacta función del producto de gen HFE no es conocida, sin embargo, parece tomar parte en la regulación de la expresión de hepcidina. La HJV, hemocromatosis juvenil se debe a mutaciones en el gen HJV que codifica hemojuvelina y el gen HAMP que codifica para hepcidina. Con la hemocromatosis juvenil, la acumulación de hierro comienza a edad temprana, y los síntomas se presentan antes de los 30 años de edad. Hombres y mujeres se ven afectados igualmente. Los signos y síntomas de hemocromatosis juvenil son más severos que aquellos del tipo de HFE y complicaciones que involucran glándulas endocrinas y, clínicamente más importante, el corazón. La enfermedad hemocromatosis juvenil debido a mutaciones de HJV y HAMP es muy rara pero se ha reportado en varios diferentes grupos étnicos. Las mutaciones en los genes HAMP y HFE2 ocasionan HJV. Los genes HAMP y HFE2 parecen jugar un papel importante en la regulación de la absorción de hierro durante la digestión. El gen HAMP instruye a las células a fabricar una pequeña proteína llamada hepcidina, la cual originalmente se identificó como teniendo propiedades antimicrobianas. Una reciente evidencia indica que los niveles de hepcidina son importantes para determinar la cantidad de hierro absorbido de la dieta. Los bajos niveles de hepcidina, por ejemplo, debido a la mutación de HAMP, incrementan el influjo de hierro a partir de la mucosa intestinal. La hemojuvenila actúa corriente arriba de hepcidina y co-determina la cantidad de expresión de hepcidina. Los investigadores recientemente han descubierto que el nivel de hepcidina juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio del hierro en seres humanos. Generalmente, los varios tipos de hemocromatosis hereditaria se caracterizan por absorción intestinal incrementada de hierro, lo cual conduce a la deposición de hierro en el cuerpo, es decir, en múltiples órganos tales como el hígado, páncreas, corazón y otros órganos. El exceso de deposición de hierro, si se deja sin tratamiento, ocasiona daño a tejido y fibrosis con daño irreversible a varios órganos, por ejemplo, órganos sobrecargados de hierro, por ejemplo, disfunción endocrina o cirrosis hepática. El inicio del tratamiento de hemocromatosis hereditaria está indicado para pacientes con evidencia de sobrecarga de hierro basándose en parámetros o marcadores elevados de hierro, por ejemplo, ferritina en suero y saturación de transferina. La flebotomía es el estándar actual de cuidado, ya que es simple, efectivo y seguro. La flebotomía implica la remoción de hasta dos unidades de sangre, por ejemplo de 800 a 1000 mi que corresponden a aproximadamente 500 mg de hierro por semana, para información una unidad de sangre, por ejemplo, aproximadamente 500 mi remueven 250 mg de hierro. El objetivo es remover el exceso de hierro en el cuerpo y reducir el valor de ferritina a 50 mcg/ml (microgramo por litro) o menos. Esta fase, la cual toma de 1-3 años, raramente más, corresponde a la así llamada "fase de inducción". Una vez que se logra el agotamiento de hierro, muchos pacientes requieren de cuatro a ocho flebotomías por año para mantener la concentración de ferritina en el suero por debajo de 50 mcg/l, esto corresponde a la así llamada "fase de mantenimiento". Sin embargo, del 5 al 10% de los pacientes son inelegibles, inadecuadamente tratados, por ejemplo, debido al pobre acatamiento, o renuentes a tener flebotomías debido al pobre acceso venoso, anemia, falla cardiaca congestiva/disfunción ventricular izquierda, o "fobia a las agujas". Una alternativa a la flebotomía es el uso de quelatación de hierro. El quelatador de hierro puede unir hierro y promover su secreción. Durante este procedimiento, se administra un fármaco que se une a un exceso de hierro libre. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un tratamiento alternativo para pacientes con hemocromatosis hereditaria, por ejemplo, para pacientes con hemocromatosis renuentes o incapaces de experimentar un régimen de flebotomía. Ya que la cantidad de hierro removida por flebotomía es limitada, y el número de flebotomías que un individuo es capaz de tolerar también es limitado, también existe la necesidad de un tratamiento alternativo que se utilizará en combinación con un cuidado estándar, es decir, flebotomía, para reducir la duración de la remoción de hierro en pacientes con niveles de ferritina modestamente elevados, con el fin de evitar la progresión de daño final a un órgano. El tratamiento de sobrecarga de hierro a través de desferrioxamina subcutánea (abreviado como DFO), es decir, Desferal®, se estudió en 3 pacientes con HH en donde la flebotomía no fue posible, o pasajeramente no posible, debido a sus serias condiciones clínicas o la falta de acceso venoso periférico. El tratamiento con DFO mostró ser tan efectivo como una flebotomía semanal, por ejemplo 500 mi (Nielsen P. y otros, Br. J. Haematol 2003, 123(5):952-3). Sin embargo, los datos disponibles que reportan el uso de desferrioxamina en esta población de pacientes son muy limitados. Además, a pesar de los méritos de DFO, la DFO no puede ser administrada oralmente y su vida media dentro de la corriente sanguínea es corta. ;La DFO se administra a través de infusión intravenosa o subcutánea, 8-12 horas/día, por lo menos 5 días a la semana y conduce a una pobre conformidad por parte del paciente. El compuesto de, la Fórmula I, como se describe más adelante, se sabe que se usa en el tratamiento de sobrecarga de hierro en pacientes transfundidos de sangre, por ejemplo, en pacientes con beta-talasemia. Sin embargo, no está disponible nada de información o muy poca información sobre la seguridad del Compuesto I a bajos niveles de ferritina, por ejemplo, niveles de ferritina por debajo de 500 mcg/l, por ejemplo, 100 mcg/l, por ejemplo, 50 mcg/l. Por lo tanto, existe la necesidad de determinar la seguridad del Compuesto I a tales bajos niveles de ferriti na, por ejemplo, con el fin de determinar un programa de tratamiento adecuado para el uso del Compuesto I en la remoción de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Sorprendentemente, los inventores han encontrado que el Compuesto I es adecuado y seguro para pacientes con hemocromatosis hereditaria.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A-1D muestran un contenido de hierro en los órganos contra el tiempo en semanas para el hígado, corazón, bazo y páncreas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El Compuesto I es un 3, 5-d if e n i I- 1 ,2,4-triazoles de la siguiente fórmula: ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1 ,2,4]triazol-1 -iljbenzoico y puede ser administrado oralmente. El Compuesto I tiene la siguiente fórmula: El Compuesto I en la forma de ácido libre, sales del mismo y formas cristalinas se describen la Publicación de Patente Internacional WO 97/49395, la cual se incorpora aquí por referencia (publicada en 31 de Diciembre de 1997). El Compuesto I y su procedimiento de preparación se describen en, por ejemplo, patente de E.U.A. 6,465,501 B1 Las preparaciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/49395. Sin embargo, la patente de E.U.A. 6,465,504 no describe que el Compuesto I sea adecuado para tratar la sobrecarga de hierro debido a hemocromatosis hereditaria. La patente de E.U.A. 6,4665,504 no describe ni la dosis particular, ni el programa de tratamiento como se describe aquí más adelante. Dentro del alcance de la presente invención por "tratamiento de hemocromatosis hereditaria" se quiere dar a entender el control del equilibrio de hierro en el cuerpo del paciente con HH. Se debe entender que un paciente con HH es un paciente que tiene hemocromatosis hereditaria o hemocromatosis juvenil. La hemocromatosis hereditaria y la hemocromatosis juvenil son definidas como se establece en los Antecedentes de la Invención. El tratamiento de hemocromatosis hereditaria puede realizarse de acuerdo con un régimen intermitente, es decir, el Compuesto I se administra hasta que la ferritina en el suero alcanza un valor definido, por ejemplo, de aproximadamente 100 mcg/l o abajo, por ejemplo de 100 mcg/l o abajo, por ejemplo, de aproximadamente 50 mcg/l y el tratamiento es reasumido tan pronto como el nivel de ferritina en el suero excede a otro valor definido, por ejemplo, de aproximadamente 300 mcg/l o arriba, por ejemplo, de 300 mcg/l o arriba, por ejemplo, de aproximadamente 200 mcg/l o arriba, por ejemplo de aproximadamente 200 mcg/l o arriba para pacientes mujeres, por ejemplo de aproximadamente 300 mcg/l o arriba para pacientes hombres. La presente invención se refiere al tratamiento de sobrecarga de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria de acuerdo con el tratamiento intermitente descrito anteriormente. El tratamiento de hemocromatosis hereditaria puede ser realizado en dos pasos consecutivos de acuerdo con un segundo régimen, es decir, en una primera fase, por ejemplo, llamada la fase de inducción, el Compuesto I se administra a una dosis diaria de 5 a 40 mg/kg del peso del ;cuerpo, por ejemplo de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo de 20 a 40 mg/kg del peso del cuerpo, con o sin flebotomía concomitante, por ejemplo, hasta que los niveles de ferritina en el suero alcanzan un valor de aproximadamente 100 mcg/l o abajo, por ejemplo de 100 mcg/l, por ejemplo de aproximadamente 50 mcg/l o abajo. La dosis diaria del Compuesto I administrado durante la fase de inducción puede ser determinada con base en el nivel de ferritina medido en el suero del paciente con HH. Por ejemplo, para pacientes con sobrecarga de hierro, por ejemplo, con un nivel de ferritina en el suero por arriba de 1500 mcg/l, o por ejemplo, con un nivel de ferritina en el suero por arriba de 200 mcg/l para el paciente mujer y por arriba de 300 mcg/l para el paciente hombre, se pueden realizar la administración concomitante del Compuesto I, por ejemplo, a una dosis apropiada y flebotomía. Esta combinación tiene un beneficio sorprendente ventajoso para, por ejemplo, pacientes con hemocromatosis hereditaria que sufren de artropatía. Por ejemplo, para pacientes que tienen un nivel de ferritina en el suero de aproximadamente o por arriba de 300 mcg/ml, por ejemplo, aproximadamente o por arriba de 200 mcg/ml para mujeres, por ejemplo, o aproximadamente o por arriba de 300 mcg/ml para hombres, se les puede administrar el Compuesto I, por ejemplo, a una dosis diaria de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, hasta que el nivel de ferritina en el suero cae por abajo de, por ejemplo, 100 mcg/ml, por ejemplo, 50 mcg/ml. El paciente es cambiado a la fase de mantenimiento, por ejemplo, a una dosis diaria o intermitente de 1 a 20 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo de 2 a 20 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de 5 a 20 mg/día por kilogramo del peso del cuerpo, por ejemplo, tan pronto como el nivel de ferritina en el suero del paciente excede a un valor definido, por ejemplo, de aproximadamente 300 mcg/ml, por ejemplo, de 300 mcg/ml, por ejemplo de aproximadamente 200 mcg/ml, por ejemplo, 200 mcg/ml para pacientes mujeres, por ejemplo de aproximadamente 300 mcg/ml para pacientes hombres. Alternativamente, después de la fase de inducción, el paciente es cambiado al régimen intermitente. Alternativamente, después de que se completa la fase de inducción, el paciente con sobrecarga de hierro es manejado a través de flebotomía, por ejemplo 3 ó 4 veces al año. Alternativamente, el paciente es tratado en la fase de mantenimiento siguiendo una fase de inducción utilizando solo flebotomía. Para el tratamiento de hemocromatosis hereditaria, la dosis del Compuesto I dentro de la fase de mantenimiento puede depender de varios factores, tales como, por ejemplo, la edad, el peso del cuerpo y/o la condición individual del animal de sangre caliente, por ejemplo, ser humano, que va a ser tratado. La dosis diaria del Compuesto I que se administrará a un paciente con hemocromatosis hereditaria durante la fase de mantenimiento es de, por ejemplo, 1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo por día, por ejemplo, de 1 a 5 mg/kg del peso del cuerpo por día, en particular de 2 a 4 mg/kg del peso del cuerpo por día. Para un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano que tiene un peso corporal de aproximadamente 40 kg, la dosis diaria oral del Compuesto I es de aproximadamente 40 a 200 mg/día para la fase de mantenimiento de hemocromatosis hereditaria. El Compuesto I tiene una vida media en el plasma de aproximadamente 8 a 16 horas, por ejemplo de 12 a 13 horas dentro del cuerpo humano. Por lo tanto, alternativamente, la dosis del Compuesto I, que será administrado, puede ser tomada un día si y otro no, por ejemplo, para una persona con un peso corporal de 40 kg, una tableta de 80 a 400 mg puede ser tomada un día si y otro no, por ejemplo durante dos semanas consecutivas en los días 1, 3, 5, 7 durante la primera semana y en los días 2, 4 y 6 durante la semana subsecuente. Alternativamente, la dosis del Compuesto I, como se mencionó anteriormente, pueden dividirse diariamente, por ejemplo, la dosis diaria como se mencionó anteriormente puede ser dividida y dad como dos administraciones. La presente invención se refiere al uso de para la preparación de un medicamento para el control del contenido de hierro en el cuerpo, en pacientes que tiene HH. En una modalidad, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I es administrado: (a) durante la fase de inducción a una dosis diaria de 20 a 40 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante, después (b) durante la fase de mantenimiento a una dosis diaria de, por ejemplo, 1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra: (a) durante la fase de inducción a una dosis diaria de 20 a 40 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante, después (b) durante la fase de mantenimiento a una dosis intermitente de, por ejemplo, 1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo administrada durante 1, 2, 3 ó 4 semanas. En una modalidad, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra: (a) durante la fase de inducción a una dosis diaria de 20 a 40 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante, después (b) durante la fase de mantenimiento a una dosis fija de, por ejemplo, comprendiendo e incluyendo 500 mg a 2 g por día, por ejemplo 500 mg, 1 g, ó 2 g, administrada durante, por ejemplo, 1 ó 2 semanas cada, por ejemplo, 3 a 4 meses, por ejemplo 3 ó 4 meses. En una modalidad, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra: (a) durante la fase de inducción a una dosis diaria de 20 a 40 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante, después (b) durante la fase de mantenimiento a una dosis del Compuesto I según sea necesaria, basándose en, por ejemplo, el nivel de ferritina en la sangre del paciente y/o, por ejemplo, el peso del cuerpo del paciente. En una modalidad, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra: (a) durante la fase de inducción a una dosis diaria de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante, después (b) durante la fase de mantenimiento a una dosis diaria de, por ejemplo, 1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo de 1 a 5 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo. En otra modalidad más, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra intermitentemente. La presente invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra a una dosis diaria de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante hasta que el nivel de ferritina en el suero esté por abajo de 100 mcg/l. La presente invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra a una dosis diaria de 5 a 20 mg/kg del peso del cuerpo con o sin flebotomía concomitante hasta que el nivel de ferritina en el suero llegue a un nivel de 50 mcg/l. Por "intermitentemente" se quiere dar a entender la administración del Compuesto I que inicia tan pronto cuando el nivel de ferritina en el suero alcanza un valor de aproximadamente o igual a 200 a 300 mcg/l, por ejemplo, 300 mcg/l, por ejemplo, 200 mcg/l, por ejemplo 200 mcg/l, para un paciente mujer, por ejemplo 300 mcg/l para un paciente hombre y que el tratamiento se mantiene cuando el nivel de ferritina en el suero llega al valor por arriba de 50-100 mcg/l, o abajo, por ejemplo de aproximadamente 100 mcg/l, por ejemplo de aproximadamente 50 mcg/l. El tratamiento es reasumido cuando el nivel de ferritina en el suero alcanza otra vez el valor de aproximadamente o igual que 300 mcg/l, por ejemplo, cuando el nivel de ferritina en el suero excede un valor de, por ejemplo, 300 mcg/l, por ejemplo de 200 mcg/ml para un paciente mujer, por ejemplo de 300 mcg/l para un paciente hombre. En una modalidad de la invención, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de HH, en donde el Compuesto I se administra intermitentemente a una dosis de 5, 10, 15 ó 20 mg/kg del peso del cuerpo por día. En una modalidad más, la invención se refiere a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con instrucciones para la administración del Compuesto I a pacientes con hemocromatosis hereditaria. La presente invención se refiere a un: 1. Método paria tratar sobrecarga de hierro que resulta de hemocromatosis hereditaria, que comprende la administración, a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I. 2. Método para tratar hemocromatosis hereditaria que ocasiona sobrecarga de hierro en el cuerpo humano, que comprende la administración a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I. 3. Método conforme a 1 ó 2 anteriores, en donde la hemocromatosis hereditaria se debe a la mutación de C282Y o H63D. 4. Método conforme a 1 ó 2 anteriores, en donde el Compuesto I se administra a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, a una dosis diaria de aproximadamente 1 a 20 mg del Compuesto l/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de 1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, de 5 a 20 mg del Compuesto l/kg del peso del cuerpo. 5. Método conforma a 1 ó 2 anteriores, en donde el tratamiento se discontinua cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente; 100 mcg/l o abajo, por ejemplo de aproximadamente 50 a!100 mcg/l o abajo. 6. Método conforme a 1 ó 2 anteriores, en donde el tratamiento es mantenido cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente 50-100 mcg/l o abajo, y hasta que el nivel de ferritina en el suero sea igual a o de aproximadamente 200-300 mcg/l o esté por arriba de 200-300 mcg/l. La presente invención también se refiere al: 7. Uso del Compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de hemocromatosis hereditaria. 8. Uso del Compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un exceso de hierro en una paciente que tiene hemocromatosis hereditaria. 9. Uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para usarse en pacientes que tienen hemocromatosis hereditaria y siendo inelegibles para o inadecuadamente tratados mediante flebotomía. 10. Uso conforme a 7, 8 y 9 anteriores, en donde la hemocromatosis hereditaria se debe a la mutación homocigosa genética C282Y. 11. Uso conforme a cualquiera de 7 a 10 anteriores, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina en el suero igual a o superior a 300 mcg/ml. 12. Uso conforme a 11 anterior, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina en el;suero igual a o superior a 200 mcg/l. 13. Uso conforme a 11 anterior, en donde el paciente en un paciente hombre. 14. - Uso conforme a 12 anterior, en donde el paciente es un paciente mujer. 15. Uso del Compuesto I para la fabricación de un medicamento para usarse en cualquiera del método conforme a 1 a 6 anteriores. La invención además se refiere a una: 16. Preparación farmacéutica que comprende el Compuesto I y por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para cualquiera de los usos 7 a 15 antes mencionados y para usarse en cualquiera de los métodos 1 a 6 descritos anteriormente. La invención también se refiere a un: 17. Paquete comercial que comprende el Compuesto I, por ejemplo, conforme a 16 anterior, junto con instrucciones para usarse conforme a cualquiera de los usos o métodos mencionados anteriormente. La presente invención además se refiere al uso, método, preparación farmacéutica y/o paquete comercial como se describió anteriormente, en donde la hemocromatosis hereditaria en hemocromatosis juvenil.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Seguridad v Eficacia del Compuesto I en pacientes con Sobrecarga de Hierro que Resulta de Hemocromatosis Hereditaria Este es un estudio de escalamiento de dosis entre pacientes, explorando cuatro dosis del Compuesto I (5, 10, 15, 20 mg/kg) dadas diariamente. Los pacientes se asignaron secuencialmente a cada nivel de dosis, empezando con 5 mg/kg. La abertura de cada nivel de dosis se escalonó durante al menos 4 semanas. Los pacientes se estratificaron a través de ferritina en el suero (en la visita de exploración) en dos estratos: Estrato 1: ferritina en el suero = 300-600 mcg/l, y Estrato 2: ferritina en el suero > 600 mcg/l a 1500 mcg/l. Las visitas se programaron cada dos semanas y el tratamiento se continuó durante un total de 24 semanas. Los pacientes fueron pacientes adultos con hemocromatosis hereditaria con sobrecarga de hierro.

Criterios de Inclusión: Los criterios de inclusión para los pacientes son los siguientes: · Edad >_ 18 años • Pacientes con hemocromatosis masculinos y femeninos homocigosos para la mutación C282Y documentada a través de prueba de diagnóstico molecular. • Valor de ferritina en el suero >_ 300 mcg/l y < 1500 mcg/l con una saturación de transferina > 45% Régimen de Dosis: Los diferentes regímenes de dosis que se probaron son los siguientes: 5 mg/kg PO por día, 10 mg/kg PO por día, 15 mg/kg PO por día, 20 mg/kg PO por día.

Cambio en ferritina en el suero Si el nivel de ferritina en el suero cae a <100 mcg/ml a cualquier visita, el Compuesto I se mantiene hasta que la ferritina en el suero se eleva a >300 mcg/ml. El Compuesto I se va a reiniciar a la misma dosis.

Estudios de Hierro: Se midieron la ferritina en el suero, hierro total, transferina en el suero y saturación de transferina en la clasificación y en cada visita de estudio. Cada mes se midió el hierro lábil en el suero (LPI).

Estos valores se verificaron como parámetros de eficacia y seguridad. Además, el cambio en los valores de ferritina en el suero obtenidos durante el estudio sirvió como un punto final secundario para el análisis de eficacia.

Eficacia El cambio a partir de la línea de base en ferritina en el suero después de 24 semanas de tratamiento se analizó realizando un análisis de ANCOVA co-variante, en donde la medida de ferritina en el suero de línea de base se ajustó como una co-variante continua. Se presentaron y compararon medios ajustados, desviación estándar e intervalos de 90% de confidencia. También se realizó un análisis longitudinal en el perfil de ferritina en el suero. La normalización de ferritina en el suero se especificó como la primera ocurrencia de reducción de ferritina en el suero <100 mcg/ml.

Ejemplo 2: Seguridad v Eficacia del Compuesto I en pacientes con Sobrecarga de Hierro que Resulta de Hemocromatosis Hereditaria Este es un estudio de escalamiento de dosis entre pacientes, explorando cuatro dosis del Compuesto I (5, 10, 15, 20 mg/kg) dadas diariamente. Los pacientes se asignaron secuencialmente a cada nivel de dosis, empezando con 5 mg/kg. La abertura de cada nivel de dosis se escalonó durante al menos 4 semanas. Las visitas se programaron cada dos semanas y el tratamiento se continuó durante un total de 24 semanas. Los pacientes fueron pacientes adultos con hemocromatosis hereditaria con sobrecarga de hierro.

Criterios de Inclusión: Los criterios de inclusión para los pacientes son los siguientes: • Edad >_ 18 años • Pacientes con hemocromatosis masculinos y femeninos homocigosos para la mutación C282Y documentada a través de prueba de diagnóstico molecular. • Valor de ferritina en el suero > 300 mcg/l y <.2000 mcg/l con una saturación de transferina > 45% Régimen de Dosis: Los diferentes regímenes de dosis que se probaron son los siguientes: 5 mg/kg PO por día, 10 mg/kg PO por día, 15 mg/kg PO por día, 20 mg/kg PO por día, si es necesario se permiten incrementos de dosis de 2.5 mg/kg/PO por día.

Cambio en ferritina en el suero Como en el Ejemplo 1.

Estudios de Hierro: Como en el Ejemplo 1. Eficacia El cambio a partir de la línea de base en ferritina en el suero después de 24 semanas de tratamiento se analizó realizando un análisis de ANCOVA co-variante, en donde la medida de ferritina en el suero de línea de base se ajustó como una co-variante continua. Se presentaron y compararon medios ajustados, desviación estándar e intervalos de 90% de confidencia. También se realizó un análisis longitudinal en el perfil de ferritina en el suero. La normalización de ferritina en el suero se especificó como la primera ocurrencia de reducción de ferritina en el suero <100 mcg/ml, alternativamente de 50 mcg/ml.

Ejemplo 3: Compuesto I Reduce la Sobrecarga de Hierro en un Modelo de Murino de Hemocromatosis Juvenil Introducción: Recientemente se ha reportado que la alteración enfocada del gen hemojuvelina en ratones (HJV-/-) ocasiona un hígado marcadamente aumentado, páncreas y deposición de hierro en corazón, y actúa como un modelo para hemocromatosis juvenil (Niederkofler y o tros, 2005, Huang y otros, 2005). El Compuesto I, un quelatador de hierro oral de tridentato novedoso, es efectivo en el tratamiento de pacientes con sobrecarga de hierro transfuncional y no ha sido investigado en sobrecarga de hierro primaria. Se buscó examinar la carga de hierro espontánea y el efecto del Compuesto I después de la remoción de hierro en ratones HJV-/- con sobrecarga de hierro. Métodos: Las determinaciones de Espectrometría de Emisión Optica de Plasma Inductivamente Acoplada (ICP-OES, medición de hierro elemental) en hígado, corazón, bazo y páncreas se realizaron en la semana 8 (inicio de estudio), 14, 20 y 28 en ratones HJV-/- y de tipo silvestre (wt) (n = 6-8), subsecuente a mediciones MRI en corazón e hígado. Empezando en la semana 20, tres grupos de animales HJV-/- recibieron diariamente 0 (vehículo), 30 ó 100 mg/kg del Compuesto I, los ratones wt de control permanecieron sin tratamiento. Se observó la carga de hierro hasta las 28 semanas (incluyendo el grupo de vehículo) y se analizaron los efectos del Compuesto I comparando los grupos de 28 semanas. Se realizaron mediciones de MRI R2* utilizando un formador e imágenes 4.7T MR. Para determinaciones R2* al miocardio y hepáticas, se adquirieron, respectivamente, eco imágenes de gradiente de compuerta ECG, de corte individual y eco imágenes de gradiente transversal de corte individual.

Resultados: (ver Figura 1, en donde el Compuesto I es denominado como "Deferasirox") La carga de hierro del hígado y el corazón fue 21 y 5 veces más alta en ratones HJV-/- que en ratones wt. Notoriamente, el páncreas mostró la diferencia más extrema en carga de hierro (34 veces). La inspección visual de los cursos de tempo de carga de hierro entre la semana 8 y 28 sugiere una carga agotada del corazón y páncreas según comparado con el hígado. Los efectos del Compuesto I en la carga de hierro en el órgano fueron modestos a 30 mg/kg, pero completamente pronunciados en el hígado y corazón a 100 mg/kg. Esto puede parecer contradictorio para datos de estudios con seres humanos, los cuales muestran efectos entre 20 y 30 mg/kg en la sobrecarga de hierro, pero puede explicarse por las aproximadamente 6-9 veces de menos exposición del Compuesto I en ratones. A 100 mg/kg del Compuesto I, el hierro en el hígado se redujo en un 63% y el hierro en el corazón en un 41% según comparado con el grupo tratado con (H JV-/-)-veh ¡culo. El páncreas mostró una clara tendencia a niveles inferiores a una dosis de 100 mg/kg. Contrario al hígado, corazón y páncreas, la carga de hierro del bazo fue menor en HJV-/- comparado con ratones wt. Este comportamiento es esperado ya que el mismo mecanismo de afluencia de hierro (mejorado) que permite que el hierro entre a la circulación desde los entericitos también está en su lugar en células reticuloendoteliales. Los valores de MRI R2* son más variables que las concentraciones de hierro determinadas por ICP-OES. Sin embargo, los perfiles de los cursos de tiempo de R2* del hígado y corazón en ratones HJV-/- fueron similares a los cursos de tiempo del hierro en hígado y corazón según determinado a través de ICP-OES, dando énfasis a la correlación entre valores R2* y el hierro en órganos. Conclusión: El Compuesto I significativamente redujo el hierro en el hígado y corazón en el ratón atacado con hemojuvelina y mostró una tendencia a una mejora de la carga de hierro pancreática dentro de 8 semanas de tratamiento.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- El uso del Compuesto de la fórmula: para la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de hemocromatosis hereditaria. 2 - El uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un exceso de hierro en un paciente que tiene hemocromatosis hereditaria. 3.- El uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un exceso de hierro en un paciente que tiene hemocromatosis hereditaria y que es inelegible para o inadecuadamente tratada mediante flebotomía. 4 - El uso del Compuesto I para la preparación de un medicamento para usarse en pacientes que tienen hemocromatosis hereditaria y que es inelegible para o inadecuadamente tratada mediante flebotomía. 5.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la hemocromatosis hereditaria se debe a la mutación homocigosa genética C282Y o H63D. 6. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina en el suero igual a superior a 300 mcg/ml. 7. - El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina en el suero igual a o superior a 200 mcg/l. 8. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es discontinuado cuando el novel de ferritina en el suero es de aproximadamente 100 mcg/l abajo. 9. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es discontinuado cuando el novel de ferritina en el suero es de aproximadamente 50 mcg/l abajo. 10.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es mantenido cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente 50-100 mcg/ml o abajo y hasta que el nivel de ferritina en el suero es igual a o de aproximadamente 200-300 mcg/ml. 11.- Un método para tratar hemocromatosis hereditaria, la cual ocasiona una sobrecarga de hierro en el cuerpo humano, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I. 12 - Un método para tratar sobrecarga de hierro de hemocromatosis hereditaria, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I. 13. - Un método de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde la hemocromatosis hereditaria se debe a la mutación C282Y o H63D. 14. - Un método de acuerdo con la reivindicación 11, 12 ó 13 en donde el Compuesto I se administra a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, a una dosis diaria de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg del Compuesto l/kg del peso del cuerpo por día. 15. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es discontinuado cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente 100 mcg/l o abajo. 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el tratamiento es discontinuado cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente 50 mcg/ml o abajo. 17. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento es mantenido cuando el nivel de ferritina en el suero es de aproximadamente 50-100 mcg/l o abajo y hasta que el nivel de ferritina en el suero sea igual a o de aproximadamente 200-300 mcg/l. 18. - Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de HH comprende: (a) una fase de inducción, en donde el Compuesto de la Fórmula I se administra a una dosis diaria de 5-20 mg/kg del peso del cuerpo, seguido por: (b) una fase de mantenimiento, en donde el Compuesto de la Fórmula I se administra a una dosis diaria de 1 a 5 mg/kg del peso del cuerpo.