MX2008011441A - Formas de dosificacion para administrar combinaciones de farmacos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a formas de dosificación que se pueden usar en métodos terapéuticos que involucran la co-administración oral de una combinación de por lo menos dos fármacos, uno el cual perjudica la absorción gastrointestinal y uno que no lo hace. Las formas de dosificación se diseñan tal que el fármaco que perjudica la absorción no se libere hacia el tracto gastrointestinal de un paciente hasta después de que los fármacos que no perjudican la absorción han sido liberados y sustancialmente absorbidos La invención puede usarse en el tratamiento de migraña usando una combinación de triptanos y NSAIDS o en el tratamiento de dolor usando una combinación de NSAIDs y analgésicos opioides.

Description

FORMAS DE DOSIFICACION PARA ADMINISTRAR COMBINACIONES DE FÁRMACOS Campo de la Invención La presente invención se dirige a formas de dosificación para co-administrar oralmente fármacos en casos donde por lo menos un fármaco perjudica la absorción a partir del tracto gastrointestinal de pacientes y por lo menos un otro fármaco no. Las formas de dosificación retrasan la liberación del fármaco que perjudica la absorción hasta que el fármaco que no perjudica la absorción ha sido por lo menos parcialmente absorbido. Por consiguiente, la velocidad y eficiencia de la entrega global se mejora. Las formas de dosificación serán de valor particular para composiciones farmacéuticas en las cuales analgésicos no narcóticos se combinan con triptanos o analgésicos opioides . Antecedentes de la Invención Métodos terapéuticos que involucran la co-administra-ción de fármacos se pueden usar en casos donde dosificaciones mayores de un solo agente no tendrían un beneficio terapéutico o resultarían en toxicidad o efectos secundarios inaceptables, o donde múltiples mecanismos de acción pueden ser benéficos. Este enfoque es comúnmente usado en el tratamiento de dolor, infección viral o bacteriana, asma, hipertensión y cáncer. Por ejemplo, analgésicos opioides pueden combinarse con otros analgésicos tales como acetaminofén o fármacos anti- inflamatorios no esteroidales (NSAIDs, ver de manera general, la patente US 6,451,806) . Similarmente , en el campo de terapéuticos para migraña, se ha reportado que la co-administración de triptanos junto con NSAIDs resulta en mejor alivio global que la administración de cualquiera gente solo (patente US 6,586,458) . Desafortunadamente, hay instancias en las cuales un fármaco en una combinación perjudica la absorción de otros fármacos a partir del tracto gastrointestinal de un paciente. Esto parece ser verdad tanto para combinaciones de fármacos que involucran el uso de opioides (Crighton y colaboradores, Anesth. Analg. 87:445-449 (1998)), y para aquellos que involucran el uso de triptanos (Seaber y colaboradores, Eur. J. Clin. Pharm. 53:229-234 (1997)) . Absorción perjudicada puede llevar a un establecimiento retrasado de acción de fármacos y a un efecto terapéutico menor al esperado. Un número de enfoques ha sido tomado en un intento por compensar para absorción pobre de fármacos a partir del tracto gastrointestinal de pacientes. Estos han incluido la co-administración de un agente que mejora la absorción (patente US 5,968,972) o que incrementa la motilidad gástrica (patente US 6,479,551) . Alternativamente, fármacos pueden administrarse por una ruta que evita un tracto gastrointestinal del paciente, v.gr., usando entrega transmucosal o transdérmica (patentes US 5,624,677; 6,143,278) . Aunque estos métodos pueden ser útiles para ciertas terapias, enfoques alternativos serían deseables. Compendio de la Invención La presente invención se dirige a formas de dosificación para composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos dos fármacos, uno que perjudica la absorción a partir del tracto gastrointestinal del paciente y una que no. Mediante diseñar las formas de dosificación tal que la liberación del fármaco que perjudica la absorción se retrase hasta que el fármaco que no perjudica ha sido por lo menos parcialmente absorbido, una entrega de medicamentos mas eficiente y rápida se puede lograr. La invención debe ser de valor en el tratamiento de dolor de cabeza de migraña usando una combinación de un triptano que perjudica la absorción y un NSAID que no perjudica la absorción. También deberá ser de valor para combinaciones que involucran analgésicos opioides y otros fármacos tales como analgésicos no narcóticos . En su primer aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria ¦ ara administración oral a un paciente. La composición contiene por lo menos dos fármacos diferentes: un primer fármaco que perjudica la absorción a partir del tracto gastrointestinal de un paciente y un segundo fármaco que no perjudica la absorción. Ambos de estos fármacos deberán estar presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, ante ingestión de una o mas formas de dosificación unitarias por un paciente, suficiente fármaco deberá estar presente para lograr el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco anti - inflamatorio sería una dosificación suficiente para reducir la hinchazón o el dolor asociados con inflamación. De manera similar, una dosificación terapéuticamente efectiva de un fármaco administrado para tratar migraña sería una cantidad suficiente para reducir el dolor u otros síntomas asociados con un ataque de migraña. También, se entendería que, para los propósitos de la presente invención, cualquier forma farmacéuticamente aceptable de un fármaco se puede usar incluyendo, pero no limitado a, hidrocloruros , hidrobromuros ; benzoatos; mesilatos; fosfatos; succinatos; y malatos . A menos de que se indique de otra manera, referencia hecha en la presente a un fármaco tal como triptano, NSAID, analgésico opioide, etc., se entenderá abarcando todos de estas y similares formas farmacéuticamente aceptables de los fármacos, especialmente todas las sales farmacéuticamente aceptables . La característica principal de la forma de dosificación de la presente invención es que se diseña para entregar los fármacos en una composición farmacéutica en una manera coordinada específica. En particular, ante ingestión por un paciente, el segundo fármaco, es decir, el fármaco que no perjudica la absorción gastrointestinal, se libera a partir de la forma de dosificación unitaria antes del primer fármaco, que perjudica la absorción. El tiempo de entrega también es muy importante. En general, esencialmente nada del primer fármaco deberá ser liberado a partir de la forma de dosificación unitaria hacia el tracto gastrointestinal de un paciente por un periodo que es igual a o mayor que una cuarta parte de Tmax2 , donde Tmax2 es el intervalo de tiempo necesario para alcanzar una concentración de plasma pico del segundo fármaco, que no perjudica la absorción, cuando se administra a un paciente como el único agente activo. En otras palabras, Tmax2 es el intervalo de tiempo a partir de la ingestión de una tableta que contiene al segundo fármaco solo, hasta que el nivel de plasma del fármaco en un paciente alcanza un máximo. Este es un parámetro farmacocinético común que se puede determinar usando metodología bien conocida en la materia y cuyos valores para diferentes fármacos se proporcionan en trabajos de referencia estándar tales como Physician's Desk Reference (Medical Economics, Montvale, New Jersey, Estados Unidos) . Valores Tmax típicamente varían un tanto entre gente y, como resultado, en ocasiones son expresados como un rango con base en los efectos observados en muchos individuos. Para los propósitos de la presente invención, a menos de que se indique de otra manera, Tmax será considerada como siendo la mitad de cualquier tal rango. Por ejemplo, si Tmax se reconoce en la materia como siendo 1-2 horas, para los propósitos de la presente invención sería considerada siendo 90 minutos y 1/4 Tmax sería alrededor de 22 minutos. Por consiguiente, la frase "periodo que es igual o mayor que una cuarta parte de Tmax2" significaría 22 minutos o mas. Para formas de dosificación en las cuales, un NSAID u otro analgésico no narcótico está , presente como el componente que no perjudica la absorción, la liberación del fármaco que perjudica la absorción debería retrasarse por un mínimo de 10 minutos, y mas preferentemente el retraso debería ser por un mínimo de 20, 30 o 60 minutos. A menos de que se indique por el contexto, el término "se libera" significa el tiempo cuando una porción sustancial de un fármaco (v.gr., mas del 1%) se descarga a partir de una forma de dosificación e ingresa al tracto gastrointestinal de un paciente. En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica descrita anteriormente está en la forma de una tableta de capas múltiples, de preferencia donde esencialmente todo del primer fármaco, que perjudica la absorción, está rodeado por una membrana que no lo libera, o la cual se formula con componentes que retrasan su liberación, por un periodo de tiempo por lo menos equivalente a una cuarta parte de Tmax2 y, de preferencia, por un periodo de por lo menos la mitad de Tmax2. El término "esencialmente todo" como se usa en la presente se refiere a mas de 90% de la cantidad total del fármaco en una forma de dosificación unitaria, de preferencia mas de 95%, y aun mas preferentemente a mas de 99%. El término "esencialmente nada" se refiere a menos del 10% de la cantidad total del fármaco en una forma de dosificación, de preferencia menos del 5% y lo mas preferible menos del 1%.

En una forma de realiza'ción preferida, esencialmente todo del primer fármaco se encuentra en una sola capa de núcleo de una tableta rodeada por una membrana descrita anteriormente y esencialmente todo del segundo fármaco se localiza en una o mas capas por fuera de este núcleo. Alternativamente, un agente que retrasa la liberación de fármaco puede mezclarse con el fármaco que perjudica la absorción. El agente que retrasa la liberación típicamente deberá estar presente en composiciones en un rango de entre 10% y 70% por peso y constituirá ya sea una sustancia polimérica la cual se hincha y/o un gel . Ejemplos de agentes apropiados son: hidroxipropilmetilcelulosa ; polivinilpirrolidona reticulada; carboximetilcelulosa sódica reticulada; polímeros de carboxivinilo ; poli (alcoholes vinílicos) y derivados de los mismos incluyendo derivados de etilcelulosa , metilcelulosa y celulosa. De estos, el mas preferido es hidroxipropilmetilcelulosa . En una forma de realización alternativa, la forma de dosificación puede ser una cápsula, de preferencia en la cual esencialmente todo del primer fármaco se localiza en una o mas partículas rodeadas por una membrana que no libera este fármaco o se formula con componentes que retrasan la liberación por un periodo de por lo menos ¾ Tmax2 y de preferencia por un periodo de por lo menos Tmax2. Generalmente, las cápsulas contendrán múltiples partículas del primer fármaco rodeado por membrana con esencialmente todo del segundo fármaco estando localizado por fuera de estas partículas. Entre los fármacos que perjudican la absorción preferidos para uso en las formas de dosificación están los triptanos, v.gr. , sumatriptano , eletriptano, rizatriptano , frovatriptano, almotriptano , zolmitriptano y naratriptano . El mas preferido de estos es sumatriptano presente en formas de dosificación en una cantidad de entre 25 y 100 mg, junto con un analgésico no narcótico, tal como acetaminofén o un NSAID, tal como naproxeno o naproxeno sódico a 200-600 mg. Cuando se usa naproxeno, las membranas deben ser diseñadas tal que esencialmente nada de triptano se libere por un periodo de por lo menos 45 minutos después de que la forma de dosificación se ingiere por un paciente. En el caso de naproxeno sódico, no se debe liberar triptano por un periodo de por lo menos 20 minutos. Si se desea, estos mismos parámetros pueden usarse para otras combinaciones de NSAIDs y triptanos o para combinaciones que involucran analgésicos opioides y analgésicos no narcóticos. Las formas de dosificación conteniendo triptanos y analgésicos pueden usarse para tratar pacientes para dolor de cabeza de migraña. Hay una segunda consideración importante ligada al uso de naproxeno sódico en combinaciones de fármacos. Aunque este fármaco no perjudica directamente la absorción de otros fármacos, se cree que, debido a sus relativamente pobres características de disolución en ácido estomacal, tiene el potencial de atrapar otros fármacos, de disolución mas rápida, (ver, v.gr., la solicitud de patente US publicada 2004-0180089) y para por ende perjudicar su liberación. Esto es algo que un técnico en la materia puede tomar en cuenta cuando hace una forma de dosificación para un objetivo clínico particular. Por ejemplo, si se desea que el triptano sea liberado rápidamente, entonces mantenerlo separado del naproxeno sódico (v.gr., en una tableta donde triptano y NSAID están en un arreglo de lado por lado) sería deseable. Si, en su lugar, el objetivo es retrasar la liberación de triptano hasta que una porción sustancial del naproxeno se pueda absorber, entonces poner al triptano en un núcleo rodeado por naproxeno sería un arreglo aceptable. Otro grupo de fármacos que perjudican la absorción preferidos para uso en formas de dosificación son los analgésicos opioides, v.gr., alfentanil, buprenorfina , butorfanol , codeína, -dezocina, dihidrocodeína , fentanilo, hidrocodona, hidromorfona , levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil y tramodol . Analgésicos opioides pueden combinarse con analgésicos que no perjudican la absorción gastrointestinal y se administran a pacientes en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de dolor. Se entenderá que las formas de dosificación descritas anteriormente pueden usarse también para composiciones teniendo mas que un fármaco que perjudica la absorción y/o mas de un fármaco que no perjudica la absorción. En estos casos, esencial-mente todo de los fármacos que perjudican la absorción deberá contenerse dentro de una o mas membranas que retrasan su liberación hasta después de que todos los fármacos que no perjudican la absorción han sido liberados. El Tmax usado para determinar el tiempo de liberación, es decir, Tmax2 deberá ser aquel del fármaco que no perjudica que toma lo mas posible para alcanzar una concentración de plasma pico, es decir, el que tiene el Tmax mayor. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: La figura muestra una configuración de tableta en la cual hay un núcleo que contiene un fármaco que perjudica la absorción rodeado por una capa exterior conteniendo un fármaco que no perjudica la absorción. A: Fármaco en Núcleo (capa interior); B: Fármaco en capa exterior. Figura 2 : La figura 2 muestra una configuración de tableta bi-capa en la cual un fármaco que perjudica la absorción está en una capa y un fármaco que no perjudica la absorción está en la otra capa. C: Fármaco en la Capa 1; D: Fármaco en la Capa 2. Figura 3 : La figura muestra un arreglo de tableta en el cual hay un núcleo que contiene un fármaco que perjudica la absorción y este núcleo está rodeado por un recubrimiento de película que contiene un fármaco que no perjudica la absorción. E: Fármaco en el Núcleo; F: Fármaco en Recubrimiento de Película. Figura 4 : La figura 4 muestra una tableta con un núcleo que contiene un fármaco que perjudica la absorción y el cual se rodea por un recubrimiento entérico. Además, hay una capa exterior que rodea el núcleo con recubrimiento entérico y la cual contiene un fármaco que no perjudica la absorción. G: Fármaco en Núcleo; H: Recubrimiento de Película Entérico o de Liberación Controlada; I: Fármaco en Recubrimiento de Película. Figura 5 : La figura 5 muestra una configuración de tableta de bi-capa en la cual un fármaco que perjudica la absorción está en pelotillas recubiertas en una capa y un fármaco que no perjudica la absorción está en la otra capa. J: Fármaco en Pelotillas en la Capa 1; K: Fármaco en la Capa 2. Definiciones A. "Larga acción" deberá referirse a un fármaco teniendo una media vida farmacocinética de por lo menos 4 horas, y de preferencia por lo menos 8-14 horas y una duración de acción igual a o excediendo alrededor de 6-8 horas. Ejemplos de NSAIDs de larga acción son: flurbiprofeno con una media vida de alrededor de 6 horas; naproxeno y naproxeno sódico con medias vidas de alrededor de 12 a 15 horas y alrededor de 12 a 13 horas respectivamente; oxaprozina con una media vida de alrededor de 42 a 50 horas; etodolaco con una media vida de alrededor de 7 horas; indometacina con una media vida de alrededor de 4 a 6 horas; cetorolaco con una media vida de hasta alrededor de 8-9 horas; nabumetona con una media vida de alrededor de 22 a 30 horas; ácido mefenámico con una media vida de hasta alrededor de 4 horas; y piroxicam con una media vida de alrededor de 4 a 6 horas. Si un analgésico u otro fármaco no tiene naturalmente una media vida suficiente para ser de larga acción, puede hacerse de larga acción por la manera en la cual está formulada. A menos de que se indique de otra manera, referencia a un fármaco de "larga acción" deberá incluir fármacos especialmente formulados para ser de larga acción. Métodos para hacer formulaciones de larga acción apropiadas son bien conocidas en la materia (ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. edición, A. Oslo editor, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos (1980) ; Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons (1999) , ISBN: 0471148288) . B. "Cantidad terapéuticamente efectiva" respecto de dosificación de fármacos deberá significar una dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco en un número significativo de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Para fármacos ya en el mercado, una cantidad terapéuticamente efectiva deberá incluir dosificaciones que ya han sido determinadas como seguras y efectivas para cualquier indicación. Sin embargo, esto no necesariamente excluye dosificaciones sustancialmente menores (o mayores) que las dosificaciones mínimas (o máximas) establecidas en casos particulares . C. "Co-oportunamente" con respecto a administración de fármacos significa administración de un segundo fármaco mientras un primer fármaco aun está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. D. "Coordinada" en la práctica de la presente invención significa administración de fármacos en tal una manera que niveles de plasma efectivos del fármaco (o fármacos) que no perjudica la absorción están presentes en un sujeto antes de que se libere el fármaco que perjudica la absorción. E. "Forma de dosificación unitaria" deberá significar una sola entidad de administración de fármaco. A manera de ejemplo, una sola tableta, o cápsula, sería una forma de dosificación unitaria. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se dirige a formas de dosificación orales para la co-administración de por lo menos dos fármacos, uno que perjudica la absorción gastrointestinal y uno que no lo hace. Las formas de dosificación se diseñan tal que el fármaco que perjudica la absorción no se libere sino hasta después de que el fármaco que no perjudica la absorción ha sido liberado y ha tenido una oportunidad de ser por lo menos parcialmente absorbido. Por conveniencia, la tasa a la cual el fármaco que no perjudica se absorbe se expresa como Tmax2 , el cual se define como el intervalo de tiempo entre la ingestión del fármaco cuando se administra como el único agente terapéutico, y el tiempo en el cual la concentración de plasma del fármaco llega a un pico. La liberación del fármaco que perjudica la absorción deberá retrasarse generalmente por un periodo equivalente a, en un mínimo, una cuarta parte de Tmax2. Una manera preferida para retrasar la liberación es mediante rodear al fármaco que perjudica la absorción con una membrana que se degrada o se disuelve a la tasa preseleccionada . Sin embargo, otras alternativas también se pueden usar. Por ejemplo, mezclar polímeros (v.gr., hidroxipropilmetilcelulosa) que retrasan la liberación del fármaco (v.gr., mediante hincharse) con un fármaco tal como triptano o un analgésico opioide puede usarse. Fabricación de Preparaciones Farmacéuticas · Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen tabletas y cápsulas que se pueden hacer de acuerdo con métodos que son estándar en la materia (ver, v.gr., Reminqton' s Pharmaceutical Sciences, 16a. edición, A. Oslo editor, Easton, Pennsylvania , Estados Unidos (1980) ) . Fármacos y combinaciones de fármacos típicamente serán preparadas en mezcla con excipientes convencionales. Vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a: agua; soluciones de sal; alcoholes; goma arábiga; aceites vegetales; alcoholes bencílicos; polietileno glicoles; gelatina; carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón,- estearato de magnesio; talco; ácido silícico; parafina; aceite de perfume; ésteres de ácidos grasos; hidroximetilcelulosa ; polivinil pirrolidona; etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como: lubricantes, conservadores, desintegradores; estabilizantes; agentes de humectación; emulsificantes ; sales; reguladores; agentes de coloración; agentes de saborización; o sustancias aromáticas. Membranas que retrasan la liberación de fármacos que perjudican la absorción se pueden aplicar a un núcleo o capa que contiene al fármaco usando técnicas de recubrimiento estándar. Los materiales de recubrimiento pueden disolverse o dispersarse en solventes orgánicos o acuosos y pueden incluir uno o mas de los siguientes materiales: copolímeros de ácido metacrílico, shellac, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , ftalato de poli (acetato de vinilo) , trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletil -celulosa , ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa u otros polímeros de recubrimiento adecuados. La tasa a la cual se disuelven las membranas se puede controlar por el polímero o combinación de polímeros seleccionados y/o la relación de grupos pendientes, y puede ser dependiente de pH . Por ejemplo, características de disolución de la película de polímero se pueden alterar por la relación de grupos carboxilo libres a grupos éster. Las membranas también pueden contener plastificantes farmacéuticamente aceptables tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, polietileno glicoles , polisorba-tos u otros plastificantes . Aditivos tales como dispersantes, colorantes, agentes anti -adhesión y anti-espuma también se pueden incluir. El grado al cual una membrana retrasa la liberación de fármacos también se puede controlar mediante alterar el grosor de la membrana. Los mismos polímeros también se pueden mezclar con fármacos para retrasar la liberación. Para cualquier composición de membrana dada, el tiempo de la liberación se puede determinar empíricamente usando técnicas experimentales in vitro que son bien conocidas en la material (ver, v.gr., procedimientos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos, ver <721> y <724>) . Por ejemplo, la liberación de una sustancia marcadora dentro de un medio asemejando condiciones in vivo se puede determinar para membranas de varios grosores. En esta manera, una correlación entre, por ejemplo, grosor y liberación se puede establecer y usar para construir una membrana que libera al fármaco en un tiempo deseado . La Fabricación de Formas de Dosificación de Tabletas De preferencia, combinaciones de fármacos estarán en la forma de una tableta de bi- o multi-capas. En una configuración de bi-capas, una porción de la tableta contiene al fármaco que no perjudica la absorción (v.gr., un analgésico no narcótico tal como un NSAID) en la dosificación requerida junto con excipientes apropiados, agentes para ayudar la disolución, lubricantes, rellenos, etc. La segunda porción de la tableta contendrá al fármaco que perjudica la absorción (v.gr., un analgésico opioide o triptano) en la dosificación requerida junto con otros excipientes, agentes de disolución, lubricantes, rellenos, etc.

El fármaco que perjudica la absorción puede rodearse por una membrana la cual no se disuelve sino hasta por lo menos una cuarta parte de Tmax del fármaco que no perjudica. Alternativamente, la liberación del fármaco que perjudica la absorción puede retrasarse mediante mezclar este fármaco con un agente que retrasa su liberación, v.gr., un polímero que se hincha cuando entra en contacto con fluido en el tracto gastrointestinal. La cantidad de polímero a ser incluido puede determinarse usando pruebas de disolución como se describe anteriormente. En general, tabletas serán diseñadas tal que el fármaco que no perjudica se libere inmediatamente después de ingestión por un paciente. Sin embargo, puede haber instancias en las cuales, debido a la inestabilidad en el estómago de un paciente, el fármaco está dentro de un recubrimiento entérico que no lo libera sino hasta que el fármaco ha alcanzado el intestino del paciente. En estos casos el valor de Tmax2 corresponderá con el periodo entre la liberación del fármaco y el logro de una concentración de plasma pico, mas el periodo de tiempo necesario para que el fármaco llegue al intestino del paciente. Formas de Dosificación que Contienen Analgésicos en Combinación con Triptanos o Analgésicos Opioides Las dos combinaciones mas preferidas para uso en formas de dosificación son analgésicos no narcóticos (particularmente NSAIDs, con NSAIDs de larga acción siendo preferidos) junto con ya sea triptanos o analgésicos opioides. En ambos casos, el analgésico no narcótico debe liberarse primero, de preferencia dentro de 5 minutos después de ingestión, y la liberación de triptano o analgésico opioide se retrasa por al menos 10 minutos después de ingestión y de preferencia por al menos 20, 30 o 60 minutos. Las combinaciones de triptano/NSAID serán útiles principalmente en el tratamiento de migraña y combinaciones involucrando analgésicos opioides serán útiles al tratar otros tipos de dolor agudo o crónico. Guía respecto de la cantidad de estos agentes a ser usada en tabletas o cápsulas y la dosificación diaria que deberá administrarse a pacientes se proporciona en las Tablas 1-3. Todos los agentes enlistados son bien conocidos en la materia y pueden ser ya sea adquiridos comercial -mente o fabricados usando metodología establecida. Los números provistos en las tablas se refieren al componente activo en compuestos de fármacos. Sin embargo, se entenderá que cualquier forma farmacéuticamente aceptable de un fármaco se puede usar. También se entenderá que la información en las tablas es para guía solamente. Las dosificaciones y cantidades de tabletas actuales pueden alterarse por doctores y otro personal médico con base en consideraciones clínicas y prácticas.

Tabla 1 : Información de Dosificación para Analgésicos Opioides Fármaco Cantidad Aproximada por Tableta Dosis Terapéutica Diaria Máxima o Cápsula (mg) (mg/kg peso corporal/dia) Alfentanil 10-200 mg 3.0 (de preferencia 20-100 mg) Buprenorfina 1-20 mg .015 (de preferencia 2-10 mg) Codeína 5-100 mg 6.0 (de preferencia 10-50 mg) Dezocina 1-200 mg 0.167 (de preferencia 10-100 mg) Fentanilo 0.05-5.0 mg .0005 (de preferencia 0.1-2.0 mg) Dihidrocodeína 10-200 mg 3.2 (de preferencia 20-100 mg) Hidrocodona 1-100 mg 0.75 (de preferencia 5-50 mg) Hidromorfona 1-100 mg 0.40 (de preferencia 2-50 mg) Levorfanol 0.5-50 mg 0.15 (de preferencia 1-20 mg) Meperidina 5-200 mg 15 (de preferencia 20-150 mg) Metadona 1-100 mg 0.5 (de preferencia 2-50 mg) Morfina 5-200 mg 1.67 (de preferencia 10-150 mg) Nalbufina 1-150 mg 1.0 (de preferencia 5-100 mg) Oxicodona 1-200 mg 0.333 (de preferencia 5-100 mg) Oximorfona 0.5-100 mg 0.15 (de preferencia 1-50 mg) Pentazocina 1-100 mg 0.5 (de preferencia 2-50 mg) Propiram 10-200 mg 2.5 (de preferencia 20-150 mg) Propoxifeno 10-200 mg 6.5 (de preferencia 20-100 mg) Sufentanil .001-0.1 mg .025 Tramadol 10-200 mg 6.67 (de preferencia 20-100 mg) Tabla 2 : Información de Dosificación para Triptanos Fármaco Cantidad Aproximada Dosis Terapéutica por Tableta o Cápsula Diaria Máxima Sumatriptano 5-200 mg 0.2 mg/kg/día (de preferencia 20-100 mg) Eletriptano 10-100 mg aproximadamente 80 mg (de preferencia 20-40 mg) Rizatriptano 1-50 mg 0.5 mg/kg/día (de preferencia 3-15 mg) Frovatriptano 1-30 mg 0.125 mg/kg/día (de preferencia 2-10 mg) Almotrip ano 1-30 mg 25 mg (de preferencia 5-20 mg) Zolmitriptano 1-30 mg 10 mg (de preferencia 2-20 mg) Naratriptano 0.1-20 mg 0.0833 mg/kg/día (de preferencia 0.5-10 mg) NSAIDs compatibles con la presente invención son bien conocidos en la materia y ya sea están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse usando técnicas estándar de química medicinal. Aunque la dosificación de NSAID puede ajustarse por un clínico en una base de caso por caso, lineamientos generales han sido establecidos en la materia para muchos de estos compuestos. Ejemplos de NSAIDs (con dosificaciones diarias típicas en paréntesis) son como sigue: ácidos propiónicos (fenoprofeno (1,500 mg) ; flurbiprofeno (200 mg) ; suprofeno; benoxaprofeno ; ibuprofeno (1,600 mg) ; cetoprofeno (200 mg) ; naproxeno (750 mg) ; oxaprozina (1,200 mg) ) ; ácidos acéticos (diclofenaco (100 mg) ; aceclofenaco (200 mg) ; etodolaco (1,200 mg); indometacina (75-150 mg) ; cetocorolaco (10-30 mg) ) ; cetonas (nabumétona (1,500 mg) ; sulindaco (300 mg) ; tolmetina (800 mg) ) ,· fenamatos (meclofenamato (400 mg) ; ácido tolfenámico (400 mg) ; ácido mefanámico) ; oxicamos (droxicam; piroxicam (20 mg) ; lornoxicam (30 mg) ; meloxicarh (15 mg) ; tenoxicam) ; salicilatos (aspirina; diflunisal) ; pirazolina-tos (oxifennbutazona ; azapropazona; fenilbutazona) ; inhibidores COX-2 (rofecoxib (50 mg) ; valdecoxib (20-40 mg) ; etorocoxib (60-120 mg) ; celecoxib (200 mg) ; lumiracoxib (100-200 mg) ; JTE-522; NS-398; y CS-502) . Aunque el clínico experimentado es capaz de monitorear y ajustar dosificaciones para cada paciente con relación a la severidad del dolor y la presencia de efectos secundarios, dosificaciones diarias máximas aproximadas son como siguen: flurbiprofeno 300 mg; naproxeno 1,500 mg; naproxeno sódico 1,650 mg; oxaprozina 1,800 mg; etodolaco 1,200 mg ; indometacina 150-200 mg; cetorolaco 120 mg i.m. y 40 mg cuando se toma oralmente; nabumétona 2,000 mg; ácido mefenámico 1,000 mg; y piroxicam 20 mg . En instancias particulares, sin embargo, exceder estas dosificaciones "máximas" puede ser la elección terapéutica de un profesional médico.

Tabla 3 : Información de Dosificación para NSAIDs Seleccionados Uso en Métodos Terapéuticos Las formas de dosificación descritas anteriormente pueden usarse como una mejora en cualquier terapia existente que involucra la co-administración de un fármaco que perjudica la absorción gastrointestinal junto con uno o mas fármacos que no perjudican la absorción. Por consiguiente, las tabletas y cápsulas pueden usarse para reemplazar formas de dosificación que contienen un componente de la combinación o formas de dosificación que contienen ambos componentes pero en las cuales la liberación de fármacos no se coordina en la manera descrita en la presente. Dosificaciones administradas usando las tabletas y cápsulas de la presente invención deberán ser aproximadamente las mismas como aquellas dadas cuando fármacos individuales de la combinación se administran por separado. En el caso de combinaciones que involucran triptanos y analgésicos no narcóticos, lineamientos respecto de dosificaciones y la cantidad presente en tabletas o cápsulas se puede encontrar en las Tablas 2 y 3 anteriores. Estas formas de dosificación serán usados principalmente para tratar pacientes con dolor de cabeza de migraña y pueden tomarse en el establecimiento de síntomas asociados con un ataque de migraña. Combinaciones que involucran analgésicos opioides y analgésicos no opioides pueden usarse para tratar una amplia variedad de tipos diferentes de dolor agudo o crónico, incluyendo dolor post -operación y dolor asociado con enfermedades crónicas tales como cáncer. Lineamientos respecto de dosificaciones y la cantidad de cada fármaco presente en tabletas o cápsulas se puede encontrar en las Tablas 1 y 3. En todos los casos, suficiente fármaco deberá administrarse para lograr el beneficio terapéutico pretendido, es decir, alivio del dolor.

Ejemplos Ejemplo 1: Triptano y NSAID El presente ejemplo describe una tableta recubierta por compresión o recubierta por presión que consiste de succinato de sumatriptano en el núcleo y naproxeno sódico rodeando al núcleo. Referirse a la figura 1 para esquema de la tableta. Tabla 4 : Composición para Núcleo (40 mg de sumatriptano) 1 56.0 mg de succinato de sumatriptano es equivalente a 40 mg de sumatriptano . 2 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Tabla 5. Composición de capa por fuera del núcleo (500 mg de naproxeno sódico) 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Los ingredientes intra-granulares de la Tabla 4 (succinato de sumatriptano) se cargan en un granulador de alto esfuerzo de corte (es decir, Gral, PMA) . Los ingredientes se mezclan en seco y una solución de granulación (agua purificada) se añade entonces mientras se mezclan continuamente. El mezclado continúa hasta que una granulación deseada se logra. Los gránulos húmedos se remueven del granulador de alto esfuerzo de corte y se secan en un secador de lecho fluido (es decir, Glatt) para lograr una humedad de <1%. La granulación seca es molida usando un molino adecuado (es decir, Quadro Cornil, Fitzmill) . La granula-ción molida y los ingredientes extra-granulares de la Tabla 4 se añaden a un mezclador físico (v.gr., mezclador físico V, mezclador físico de carga) y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. Estearato de magnesio entonces se añade y se mezcla físicamente. La mezcla física se descarga en recipientes (v.gr., tambores). Similarmente , los ingredientes intra-granulares de la Tabla 5 (naproxeno sódico) se cargan en un granulador de alto esfuerzo de corte (v.gr, Gral, PMA) y se mezclan en seco. La solución de granulación (agua purificada) se añade entonces mientras se mezcla continuamente a una granulación deseada. Los gránulos húmedos se remueven del granulador de alto esfuerzo de corte y se secan en un secador de lecho fluido para lograr una humedad de 1-5%. La granulación seca se muele usando un molino adecuado (v.gr., Quadro Cornil, Fitzmill). La granulación molida y los ingredientes extra-granulares de la Tabla 5 se añaden entonces a un mezclador físico (v.gr., mezclador físico V, mezclador físico de carga) y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. Lubricantes, estearato de magnesio y talco, se añaden entonces y se mezclan físicamente. La mezcla física se descarga en recipientes adecuados (v.gr., tambores) . Tabletas se comprimen usando una prensa de tabletas recubiertas de compresión (v.gr., Manesty Drycota) con la mezcla física de ingredientes en la Tabla 4 como el núcleo o capa interna y los ingredientes en la Tabla 5 por fuera del núcleo en una capa externa. Las tabletas pueden recubrirse con película en una plancha de recubrimiento (v.gr., Accela Cota) para propósitos estéticos . Ejemplo 2 : Analgésico Opioide y NSAID Este ejemplo describe una tableta de bi -capas que consiste de hidrocodona de liberación sostenida y naproxeno sódico. Referirse a la figura 2 para un esquema de la tableta o la figura 5 para tableta conteniendo pelotillas. Tabla 6 : Composición para la Capa Uno (10 mg de bitartrato de hidrocodona) 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Tabla 7: Composición para la Capa 2 (400 mg de naproxeno sódico) 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Los ingredientes intra-granulares de la Tabla 6 (bitartrato de hidrocodona) se cargan dentro de un granulador de alto esfuerzo de corte (v.gr. , Gral , P A) y se mezclan en seco. La solución de granulación (agua purificada) se añade entonces mientras se mezcla continuamente. El mezclado continúa hasta que una granulación adecuada se logra. Los gránulos húmedos se remueven entonces a partir del granulador de alto esfuerzo de corte y se secan en un secador de lecho fluido (v.gr., Glatt) para lograr una humedad de 1-5%. La granulación seca se muele usando un molino (v.gr., Quadro Cornil, Fitzmill) . La granulación molida e ingredientes extra-granulares de la Tabla 6 se añaden entonces a un mezclador físico (v.gr., mezclador físico V, mezclador físico de carga) y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. Estearato de magnesio se añade entonces y se mezcla físicamente. La mezcla física se descarga dentro de recipientes adecuados (v.gr., tambores). Alternativamente, pelotillas se producen usando un procesador giratorio para los procesos de extrusión, formación de esferas y secado. Los ingredientes intra-granulares enlistados en la Tabla 6 incluyendo bitartrato de hidrocodona, celulosa microcristalina, povidona y agua purificada se forman en pelotillas. Estas pelotillas entonces de recubren con película con Surelease la cual es una dispersión acuosa de etilcelulosa y plastificantes . Las pelotillas y los ingredientes extra-granulares de la Tabla 6 se añaden entonces a un mezqlador físico y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. De manera similar, los ingredientes intra-granulares de la Tabla 7 (naproxeno sódico) se cargan dentro de un granulador de alto esfuerzo de corte (v.gr., Gral , PMA) y se mezclan en seco. La solución de granulación (agua purificada) se añade entonces mientras se mezcla continuamente. El mezclado se continúa hasta que una granulación adecuada se logra. Los gránulos húmedos se remueven a partir del granulador de alto esfuerzo de corte y se secan en un secador de lecho fluido para lograr una humedad de 1-5%. La granulación seca se muele usando un molino adecuado (v.gr., Quadro Cornil, Fitzmill) . La granula-ción molida y los ingredientes extra-granulares de la Tabla 7 se añaden a un mezclador físico (v.gr. , mezclador físico V, mezclador físico de carga) y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. Lubricantes, estearato de magnesio y talco, se añaden entonces y se mezclan físicamente. La mezcla física se descarga en recipientes adecuados (v.gr., tambores) . Las tabletas se comprimen en tabletas de bi-capas usando una prensa dé tabletas de capas múltiples (v.gr., Courtoy, Stokes) con mezcla física (o mezcla física conteniendo pelotillas) de ingredientes en la Tabla 6 e ingredientes en la Tabla 7. Una capa de barrera, consistiendo de una mezcla 80:20 de lactosa anhidra, NF y celulosa microcristalina, NF puede incluirse entre las capas de bitartrato de hidrocodona y naproxeno sódico tal que una tableta de tri -capas se comprima. Las tabletas pueden recubrirse con película para propósitos estéticos. Ejemplo 3 : Analgésico opioide y NSAID El presente ejemplo describe una tableta de núcleo de hidrocodona con lornoxicam en un recubrimiento de película. Referirse a la figura 3 para un esquema de la tableta.

Tabla 8 : Composición para tableta de núcleo (10 mg de bitartrato de hidrocodona) 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Tabla 9: Composición de recubrimiento de película conteniendo lornoxicam 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

Los ingredientes intra-granulares de la Tabla 8 (bitartrato de hidrocodona) se cargan dentro de un granulador de alto esfuerzo de corte (v.gr. , Gral , PMA) y se mezclan en seco. La solución de granulación (agua purificada) se añade entonces mientras se mezcla continuamente. El mezclado continúa hasta que una granulación adecuada se logra. Los gránulos húmedos se remueven entonces a partir del granulador de alto esfuerzo de corte y se secan en un secador de lecho fluido (v.gr., Glatt) para lograr una humedad de 1-5%. La granulación seca se muele usando un molino (v.gr., Quadro Cornil, Fitzmill) . La granulación molida e ingredientes extra-granulares de la Tabla 8 se añaden entonces a un mezclador físico (v.gr., mezclador físico V, mezclador físico de carga) y se mezclan físicamente hasta que sean uniformes. Estearato de magnesio se añade entonces y se mezcla físicamente. La mezcla física se descarga dentro de recipientes adecuados (v.gr. , tambores) . Tabletas se comprimen a partir de la mezcla física en una prensa de tabletas. La suspensión de recubrimiento activo (Tabla 9) se prepara mediante mezclar polisorbato 80, regulador de fosfato de sodio, y lornoxicam. Agua purificada se añade y se mezcla. Opadry claro se añade a la suspensión y se mezcla. Las tabletas de núcleo se cargan dentro de la placa de recubrimiento y la suspensión de recubrimiento activo se aplica a las tabletas de núcleo. Alternativamente, las tabletas de núcleo se pueden recubrir con película con un sub-recubrimiento que consiste de Opadry claro previo al recubrimiento de película activo. Otra alternativa es que las tabletas de núcleo pueden recubrirse con película con una capa que consiste en Surelease la cual es una dispersión acuosa que consiste en etilcelulosa y plastificantes . Una suspensión de recubrimiento blanco se prepara mediante combinar Opadry blanco y agua purificada y mezclar hasta que se disperse. La suspensión de recubrimiento blanco entonces se aplica a las tabletas. Ejemplo 4 : Analgésico Opioide y NSAID El ejemplo 4 4es una tableta de hidrocodona de liberación retrasada con lornoxicam en recubrimiento de película. Referirse a la figura 4 para un esquema de la tableta.

Tabla 10 - Recubrimiento de Película Entérica 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

La tableta de núcleo descrita en el ejemplo 3 se recubre con película con un recubrimiento de película entérica. Los ingredientes para el recubrimiento entérico se enlistan en la Tabla 10. Monoestearato de glicerilo se funde en agua purificada a aproximadamente 60°C. Polisorbato 80 se añade y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Citrato de trietilo se añade a la dispersión de copolímero de ácido metacrílico y se mezcla. La dispersión de monoestearato de glicerilo se añade a la dispersión de copolímero de ácido metacrílico y se mezcla hasta que sea uniforme. La dispersión resultante se aplica a las tabletas de núcleo en una plancha de recubrimiento. El recubrimiento de película activo y el recubrimiento de color blanco descritos en la Tabla 9 entonces se aplican a las tabletas. Ejemplo 5: Analgésico opioide y NSAID El ejemplo 5 es una tableta de hidrocodona de liberación controlada con lornoxicam en recubrimiento de película. Referirse a la figura 4 para un esquema de la tableta.

Tabla 11 - Recubrimiento de Película de Liberación -Controlada 1 Agua purificada, USP se remueve durante el proceso de secado.

La tableta de núcleo descrita en el ejemplo 3 se recubre con película con un recubrimiento de película que contiene Surelease como se muestra en la Tabla 11. Surelease se suministra por Colorcon como una dispersión acuosa al 25% peso/peso conteniendo etilcelulosa y plastificantes . Surelease se mezcla con agua purificada adicional según sea apropiado y la dispersión resultante se aplica a las tabletas de núcleo en una plancha de recubrimiento. El recubrimiento de película activo y el recubrimiento de color blanco descritos en la Tabla 9 entonces de aplican a las tabletas. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por completo por referencia. Habiendo ahora descrito por completo la invención, se entenderá por los técnicos en la materia que la invención se puede llevar a la práctica dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, parámetros y similares, sin afectar el espíritu o alcance de la invención o cualquier forma de realización de la misma.

Claims (30)

1. REIVI DICACIONES 1. Una composición farmacéutico en forma de dosificación unitaria para administración oral, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer fármaco, donde dicho primer fármaco perjudica la absorción de medicamento a partir del tracto gastrointestinal de pacientes y esencialmente todo de dicho primer fármaco está ya sea rodeado por una membrana que retrasa su liberación después de ingestión o se formula con componentes que retrasan su liberación después de ingestión; y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo fármaco, donde dicho segundo fármaco no perjudica la absorción de medicamento a partir del tracto gastrointestinal de pacientes; y donde, ante ingestión de dicha forma de dosificación unitaria por un paciente, i) dicho segundo fármaco se libera a partir de dicha forma de dosificación unitaria hacia el tracto gastrointestinal de dicho paciente antes que dicho primer fármaco; y ii) dicho primer fármaco no se libera a partir de dicha forma de dosificación unitaria por un periodo de tiempo igual a por lo menos una cuarta parte de Tmax2 , donde Tmax2 es el tiempo necesario para que dicho segundo fármaco alcance concentración de plasma pico cuando dicho segundo fármaco se administra a un paciente como el único agente activo.
2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha forma de dosificación unitaria es una tableta de capas múltiples.
3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde la liberación de dicho primer fármaco se retrasa por un mínimo de 15 minutos después de ingestión y dicho segundo fármaco se libera a partir de dicha dosificación dentro de 5 minutos después de ingestión.
4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, donde esencialmente todo de dicho primer fármaco está en una sola capa de núcleo y esencialmente todo de dicho segundo fármaco se localiza en una o mas capas por fuera de dicha capa de núcleo.
5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha forma de dosificación es una cápsula.
6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde la liberación de dicho primer fármaco se retrasa por un mínimo de 15 minutos después de ingestión y dicho segundo fármaco se libera a partir de dicha dosificación a partir de dentro de 5 minutos después de ingestión.
7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, donde dicha cápsula comprende múltiples partículas de dicho primer fármaco y esencialmente todo de dicho segundo fármaco se localiza fuera de dichas partículas.
8. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho primer fármaco es un triptano.
9. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho triptano se selecciona a partir del grupo que consiste en: sumatriptano, eletriptano, rizatriptano, frovatrip-tano, almotriptano, zolmitriptano y naratriptano .
10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho triptano es sumatriptano presente en dicha forma de dosificación unitaria en una cantidad de entre 25 y 100 mg .
11. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde dicho segundo fármaco es un analgésico no narcótico.
12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde dicho analgésico es ya sea acetaminofén o un NSAID.
13. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde dicho analgésico es un NSAID seleccionado a partir del grupo que consiste en: ibuprofeno; flurbiprofeno ; cetoprofeno ; oxaprozina; etodolaco; cetorolaco; nabumetona; ácido mefenámic'o; indometacina ; piroxicam; celecoxib; y. rofecoxib.
14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde dicho NSAID es naproxeno, presente en dicha forma de dosificación unitaria en una cantidad de entre 200 y 600 mg .
15. 15. Un método para tratar a una paciente para dolor de cabeza de migraña, comprendiendo administrar a dicho paciente una dosificación terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 11.
16. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho primer fármaco es un analgésico opioide .
17. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, donde dicho analgésico opioide se selecciona a partir del grupo que consiste en: alfentanil; buprenorfina ; butorfanol ; codeína; dezocina; dihidrocodeína ; fentanilo; hidroco.dona ; hidromorfona ; levorfanol ; meperidina; metadona; morfina; nalbufina; oxicodona; oximorfona; pentazocina ; propiram; propoxifeno ; sufentanil; y tramodol .
18. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, donde dicho segundo fármaco es un analgésico no narcótico.
19. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, donde dicho analgésico es ya sea acetaminofén o un NSAID.
20. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde dicho analgésico es un NSAID seleccionado a partir del grupo que consiste en: naproxeno; ibuprofeno; flurbiprofeno ; cetoprofeno; oxaprozina; etodolaco; cetorolaco; nabumetona; ácido mefenámico; indometacina ; piroxicam; celecoxib; y rofecoxib.
21. 21. Un método para tratar a un paciente para dolor, comprendiendo administrar a dicho paciente una dosificación terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 20.
22. 22. Una composición farmacéutica en forma de dosifica-ción unitaria para administración oral, comprendiendo: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un triptano; y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico seleccionado a partir del grupo que consiste en: acetaminofén y un NSAID; y donde , i) dicho analgésico se libera a partir de dicha forma de dosificación unitaria hacia el tracto gastrointestinal de dicho paciente dentro de 5 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere; y ii) dicho triptano es ya sea rodeado por una membrana que no lo libera de dicha forma de dosificación unitaria por al menos 20 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere o dicho triptano se formula con componentes que retrasan su liberación por al menos 20 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere.
23. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, donde dicho triptano se selecciona a partir del grupo que consiste en: sumatriptano, eletriptano, rizatriptano, frovatrip-tano, almotriptano, zolmitriptano y naratriptano .
24. 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, donde dicho analgésico es un NSAID seleccionado a partir del grupo que consiste en: naproxeno; ibuprofeno; flurbiprofeno ; cetoprofeno; oxaprozina; etodolaco; cetorolaco; nabumetona; ácido mefenámico; indometacina ; piroxicam; celecoxib; y rofecoxib.
25. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, donde dicho triptano es sumatriptano presente en dicha forma de dosificación unitaria en una cantidad de entre 25 y 100 mg.
26. 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, donde dicho NSAID es naproxeno, presente en dicha forma de dosificación unitaria en una cantidad de entre 200 y 600 mg.
27. 27. Un método para tratar a un paciente para migraña comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 22.
28. 28. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria para administración oral, comprendiendo: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico opioide; y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico no narcótico seleccionado a partir del grupo que consiste en: acetaminofén y un NSAID; y donde : i) dicho analgésico no narcótico se libera a partir de dicha forma de dosificación unitaria hacia el tracto gastrointestinal de dicho paciente dentro de 5 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere; y ii) dicho analgésico opioide es rodeado por una membrana que no lo libera de dicha forma de dosificación unitaria por al menos 20 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere o dicho analgésico opioide se formula con componentes que retrasan su liberación por al menos 20 minutos después de que dicha forma de dosificación se ingiere. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, donde dicho analgésico opioide es seleccionado a partir del grupo que consiste en: alfentanil; buprenorfina ; butorfanol ; codeína; dezocina; dihidrocodeína ; fentanilo; hidrocodona ; hidromorfona ; levorfanol; meperidina; metadona; morfina; nalbufina; oxicodona; oximorfona; pentazocina ; propiram; propoxifeno ; sufentanil; y tramodol . 30. La composición farmacéutica de la reivindicación
29. 29, donde dicho analgésico no narcótico es un NSAID seleccionado a partir del grupo que consiste en: naproxeno; ibuprofeno; flurbiprofeno ; cetoprofeno ; oxaprozina; etodolaco; cetorolaco; nabumetona,- ácido mefenámico; indometacina ; piroxicam; celecoxib; y rofecoxib. 31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, donde dicho NSAID es naproxeno, presente en dicha forma de dosificación unitaria en una cantidad de entre 200 y 600 mg . 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, donde dicha forma de dosificación unitaria es una tableta en la cual dicho naproxeno y dicho analgésico opioide se separan entre sí por una membrana y dicho naproxeno no está en una capa que rodea por completo una capa o núcleo conteniendo a dicho analgésico opioide. 33. Un método para tratar a un paciente para dolor comprendiendo administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación
30. 30.