FORMULACIONES DE LIBERACION SOSTENIDA RESISTENTES AL ETANOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona formulaciones de liberación sostenida que mantienen sus propiedades de disolución cuando son ingeridas o utilizadas concurrentemente con el etanol y a los métodos de uso de las mismas. Las formulaciones resistentes al etanol comprenden al menos un fármaco y un sistema de suministro de liberación sostenida. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formulaciones de fármacos de liberación sostenida frecuentemente contienen cantidades más grandes de un fármaco que las formulaciones de liberación no sostenida, convencionales. La funcionalidad y seguridad de una formulación de liberación sostenida, están basadas en una velocidad de liberación del fármaco controlada, conocida, desde la formulación, durante un periodo de tiempo prolongado después de la administración, tal como 8-24 horas. El perfil de liberación del fármaco de una formulación frecuentemente depende del medio ambiente químico de la formulación de liberación sostenida, por ejemplo, del pH, la intensidad iónica y la presencia de solventes tales como el etanol. La cantidad relativamente grande del fármaco que está presente en una formulación de liberación sostenida puede perjudicar, en algunos casos, a un paciente si la formulación libera el fármaco a una velocidad que es más rápida o más Ref .196182
lenta que la velocidad controlada propuesta. En la mayoría de los casos, la falla de una formulación de liberación sostenida conduce a una liberación rápida del fármaco. Esta liberación rápida es generalmente más rápida que la liberación sostenida propuesta del fármaco desde la formulación, y algunas veces es referida como "descarga de la dosis". La descarga de la dosis puede crear consecuencias severas para un paciente, incluyendo un perjuicio permanente y aún la muerte. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser fatales si la dosis terapéuticamente benéfica es excedida, por ejemplo, por la descarga de la dosis, incluyen las medicaciones contra el dolor tales como los opioides. Las formulaciones de dosificación oral frecuentemente son tomadas con una bebida disponible comúnmente, tal como agua, jugo, una bebida carbonatada o una bebida que contiene etanol. Una bebida que contiene etanol comúnmente es referida como una bebida alcohólica, un licor, o simplemente alcohol. Los ejemplos de las bebidas alcohólicas comunes incluyen cerveza, vino, y licores fuertes tales como el vodka, el ron o el whiski. La descarga de la dosis en la presencia de etanol crea un riesgo de seguridad a causa de la probabilidad de que un paciente ingerirá la formulación con una bebida alcohólica. Un asunto de seguridad adicional es que un paciente consumirá bebidas alcohólicas mientras que está siendo tratado con el
fármaco en la formulación, aún si el paciente no ingiere la formulación con una bebida alcohólica. Los pacientes que desean consumir un fármaco, por ejemplo un fármaco que provoca un efecto eufórico, pueden desear inducir intencionalmente la descarga del fármaco para amplificar el efecto terapéutico del fármaco. Además, una persona que desea consumir un fármaco ya podría estar abusando del alcohol, lo cual incrementa la probabilidad de la formulación de liberación sostenida de que el fármaco sea ingerido o tomado concurrentemente como una bebida alcohólica. En el 2005, varios fármacos fueron ya sea retirados del mercado o tuvieron que mejorar sus etiquetas de advertencia a causa de los efectos del etanol sobre las formulaciones de liberación sostenida del fármaco. Por ejemplo, la Administración de Medicinas y
Alimentos de los Estados Unidos de América (FDA por sus siglas en inglés) pidió a Purdue Pharma que retirara el Palladone® (clorhidrato de hidromorfona ) en su forma de las cápsulas de liberación prolongada del mercado a causa de que un estudio mostró que cuando Palladone es tomada con alcohol, su formulación de liberación prolongada es dañada y puede descargar la dosis (cotéjese FDA Press Reléase del 13 de Julio del 2005) . La FDA advirtió además que tomar Palladone® con una bebida alcohólica única podría tener consecuencias fatales para el paciente.
Alpharma expidió un reporte de liberación de prensa de que la FDA ha propuesto ampliar la información de advertencia con respecto al alcohol en la etiquetación para RADIAN® (cápsulas de liberación prolongada de sulfato de morfina) . (Cotéjese http://www.alpharma.com/pages/getpage. aspx?id=19D731C5-5017-4DF9-9A67-4F514C00B9DF) . La advertencia mejorada fue un resultado de los estudios in vitro que muestran que las características de liberación prolongada de KADIAN® están comprometidas en la presencia de alcohol. AVINZA® (cápsulas de liberación prolongada de sulfato de morfina) se encontró que tienen un riesgo incrementado de descarga de la dosis cuando se toman con etanol . Los estudios in vitro efectuados por la FDA muestran que cuando 30 mg de AVINZA se mezclaron con 900 mi de las soluciones amortiguadoras que contienen etanol (20 % y 40 %), la dosis de morfina que fue liberada fue dependiente de la concentración del alcohol, conduciendo a una liberación más rápida de la morfina, lo cual in vivo podría conducir a la absorción de una dosis potencialmente fatal de la morfina. Como resultado, Ligand Pharmaceuticals Inc. revisó varias secciones de la información que prescribe AVINZA® para realzar y reforzar la advertencia de que los pacientes no deben consumir alcohol cuando tomen AVINZA®. Adicionalmente , los pacientes fueron advertidos de no utilizar medicamentos con prescripción o sin prescripción que contengan alcohol mientras estén tomando la
terapia con AVINZA®. (Cotéjese http: //www. fda . gov/medwatch/SAFETY/2005/safety05. htm#avinza . La FDA también indicó que para los productos de liberación sostenida del futuro, la prueba in vitro para debilitar de manera inducida por el alcohol, las características de liberación sostenida, puede ser contemplado como una prueba de caracterización de rutina. Además, la posición de la FDA es que para ciertos fármacos (por ejemplo, los fármacos con un índice terapéutico estrecho o consecuencias terribles de Cmax elevada o Cmin baja), las formulaciones de liberación sostenida sensibles al alcohol no deben ser aprobadas. La FDA prefiere que las formulaciones sean hechas resistentes al alcohol por diseño, en lugar de que simplemente una confirmación que la descarga de la dosis no ocurra a través de un estudio in vivo (Cotéjese el resumen de la posición de la FDA sobre la descarga de la dosis inducida por el alcohol como es presentada ante el Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting, 26 de octubre del 2005). De acuerdo con la FDA, una prueba de resistencia al alcohol in vivo no es el método preferido debido al perjuicio potencial que la prueba podría plantear para un sujeto humano. El método preferido, de acuerdo con la FDA, es una prueba de disolución in vitro en la presencia de etanol al 40 %. La FDA está proponiendo clasificar las formulaciones en tres grupos: resistentes, vulnerables e inciertas. En el Pharmaceutical
Sciences Advisory Committee Meeting del 26 de octubre del 2005, la OPS (Oficina de Ciencia Farmacéutica) (por sus siglas en inglés) , ante el personal de CDER (Center for Drug Evaluation and Research) (por sus siglas en inglés) presentó datos que muestran que en una formulación vulnerable, una concentración más elevada de etanol (por ejemplo, 40 %) es probable que desencadene una liberación más rápida del fármaco que una concentración más baja de etanol (por ejemplo 20 % o 4 %) . En el ejemplo de la FDA de una formulación resistente, la liberación del fármaco desde una formulación disuelta en etanol al 40 % es realmente ligeramente más baja (aunque semejante) comparado con una formulación de control disuelta en un medio sin etanol. (Presentaciones ante el Pharmaceut ical Sciences Advisory Committee Meeting del 26 de octubre del 2005) . Los cambios para producir la etiquetación (es decir, las advertencias agregadas del peligro de tomar el fármaco con el alcohol) tienen solamente un aspecto limitado y no es probable que detengan a un paciente que intente abusar del fármaco . Existe la necesidad en el arte de formulaciones farmacéuticas que resisten la descarga de la dosis inducida por el etanol. La invención está dirigida a estas metas importantes, asi como a otras.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona formulaciones farmacéuticas resistentes al etanol y métodos para incrementar la seguridad del fármaco y reducir el potencial del abuso del fármaco. Esto puede ser logrado proporcionando, prescribiendo y/o administrando a los pacientes una cantidad efectiva de una formulación de un fármaco resistente al etanol. Las formulaciones del fármaco resistente al etanol son más seguras y tienen menos potencial de abuso cuando se comparan con las formulaciones disponibles comercialmente a causa de que su perfil de disolución de liberación prolongada en una solución acuosa o en una solución que contiene etanol, es esencialmente la misma. En una modalidad, el fármaco en la formulación resistente al etanol comprende un compuesto opioide o un derivado del mismo. La invención también proporciona formulaciones farmacéuticas resistentes al etanol y métodos para prevenir la descarga de la dosis. Esto puede ser logrado proporcionando, prescribiendo y/o administrando a los pacientes una cantidad efectiva de una formulación de un fármaco resistente al etanol. Las formulaciones farmacéuticas resistentes al etanol descritas aquí no descargan la dosis en la presencia del etanol. En una modalidad, el fármaco en la formulación resistente al etanol comprende un compuesto opioide o un derivado del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para preservar la descarga de la dosis de un fármaco en la presencia del etanol, que comprende proporcionar a un paciente, que puede consumir etanol mientras que está siendo tratado con el fármaco, una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol que comprende: el fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos una goma de homopolisacárido, y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la formulación de liberación sostenida resistente al etanol retiene esencialmente su perfil de disolución de liberación sostenida en la presencia de etanol. En otro aspecto, la invención proporciona un método de prevención de la descarga de la dosis de un fármaco en la presencia de etanol, que comprende proporcionar a un paciente, que puede consumir etanol mientras que está siendo tratado con el fármaco, una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol que comprende: el fármaco, y un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un compuesto de reticulación catiónica seleccionado de los cationes de metal monovalente, cationes de metal multivalente y sales, y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la formulación de
liberación sostenida resistente al etanol retiene esencialmente su perfil de disolución de liberación sostenida en la presencia de etanol. En un aspecto, la invención proporciona un método para mejorar la seguridad de un fármaco comparado con las formulaciones de liberación sostenida convencionales en la presencia de etanol, que comprende proporcionar a un paciente, que puede consumir etanol mientras que está siendo tratado con el fármaco, una cantidad efectiva de un fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol, de seguridad mejorada, que comprende el fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro de liberación sostenida comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un goma de homopolisacárido y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la seguridad mejorada es un resultado de las propiedades de liberación sostenida, resistentes al etanol, de la formulación. En otro aspecto, la invención proporciona un método para mejorar la seguridad de un fármaco comparado con las formulaciones de liberación sostenida convencionales en la presencia del etanol, que comprende proporcionar a un paciente, que puede consumir etanol mientras que está siendo tratado con el fármaco, una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol, de seguridad mejorada, que comprende: el fármaco; y
un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un compuesto de reticulación catiónica seleccionado de los cationes de metal monovalente, cationes de metal multivalente y sales, y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la seguridad mejorada es un resultado de las propiedades de liberación sostenida resistentes al etanol de la formulación. En ciertas modalidades, el paciente tiene una historia de abuso de sustancias, tal como el abuso del alcohol y/o de las drogas. En otras modalidades, la formulación de liberación sostenida resistente al etanol es una formulación de dosificación sólida, por ejemplo una tableta. En algunas modalidades, el fármaco es un antidepresivo, un fármaco utilizado para tratar el trastorno bipolar, el trastorno del pánico, epilepsia, migraña, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, y/o el dolor. En una modalidad, el fármaco es un opioide o un derivado del mismo. En un aspecto, la invención proporciona un método para fabricar una formulación de liberación sostenida resistente al etanol de dosificación sólida, que comprende: al menos un fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, en donde el sistema de suministro de liberación
sostenida comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un homopolisacárido, y al menos un diluyente farmacéutico, el método comprende: mezclar al menos una goma de heteropolisacárido, al menos una goma de homopolisacárido y al menos un diluyente farmacéutico para formar gránulos; mezclar los gránulos con al menos un fármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para formar una composición granulada; aplicar presión a la composición granulada para fabricar la formulación; y registrar un perfil de liberación de la formulación resistente al etanol en una solución que contiene etanol. En otro aspecto, la invención proporciona un método para fabricar una formulación resistente al etanol de dosificación sólida que comprende: al menos un fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, en donde el sistema de suministro de liberación sostenida comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un compuesto de reticulación catiónica seleccionado de los cationes de un metal monovalente, cationes de un metal multivalente y sales, y al menos un diluyente farmacéutico, el método comprende; mezclar al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un compuesto de reticulación catiónica seleccionado de los cationes de metal monovalente, cationes de metal multivalente y sales, y al menos un diluyente farmacéutico para formar gránulos; mezclar los gránulos con al menos un fármaco o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable para formar una composición granulada; aplicar presión a la composición granulada para fabricar la formulación; y registrar un perfil de disolución de la formulación resistente al etanol en una solución que contiene etanol. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente, que comprende proporcionar a un paciente que tiene un historial de abuso de substancias una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol que comprende: al menos un fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos una goma de homopolisacárido y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la formulación de liberación sostenida resistente al etanol retiene esencialmente su perfil de disolución de liberación sostenida en la presencia de etanol. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente que comprende proporcionar a un paciente que tenga un historial de abuso de substancias una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente al etanol que comprende: al menos un fármaco; y un sistema de suministro de liberación sostenida, el sistema de suministro comprende al menos una goma de heteropolisacárido, al menos un compuesto de
reticulación catiónica seleccionado de los cationes de metal monovalente, cationes de metal multivalente y sales, y al menos un diluyente farmacéutico, en donde la formulación de liberación sostenida resistente al etanol retiene esencialmente su perfil de disolución de liberación sostenida en la presencia del etanol. Estos y otros aspectos de la invención son descritos con detalle aquí. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los perfiles de disolución de diferentes conjuntos de TIMERx-N® con un fármaco de referencia en un amortiguador. La figura 2 muestra perfiles de disolución de diferentes conjuntos de TIMERx-N® con un fármaco de referencia en un amortiguador y en una solución de etanol al 40 %/HCl 0.1 N. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Cuando se utilice aquí, el término "descarga de la dosis" se refiere a la liberación rápida de un fármaco desde una formulación de liberación sostenida. Esta liberación rápida es generalmente más rápida que una liberación sostenida de un fármaco desde la formulación. La descarga de la dosis también se refiere a una liberación que tiene una concentración máxima del fármaco más elevada que la
concentración máxima de la liberación sostenida propuesta del fármaco . Cuando se utilice aquí, el término "liberación sostenida" significa que el fármaco es liberado de la formulación a una velocidad controlada de modo que los niveles en la sangre terapéuticamente benéficos (pero niveles tóxicos bajos) del fármaco son mantenidos durante un periodo prolongado de tiempo. Cuando se utilicen aquí, los términos "liberación sostenida", "liberación prolongada" y "liberación controlada" se entiende que van a ser sinónimos, es decir, que tienen un significado idéntico. Cuando se utilice aquí, el término "líquidos" incluye, por ejemplo, fluidos gastrointestinales, soluciones acuosas (tales como aquellas utilizadas para la prueba de disolución in vitro) , y las mucosas (por ejemplo, de la boca, nariz, pulmones, esófago, y semejantes). Cuando se utilice aquí, el término "formulación resistente al etanol" se refiere a una formulación que tiene sus propiedades de liberación sostenida substancialmente no modificadas en la presencia de etanol. Cuando se utilicen aquí los términos "substancialmente no modificado" y "retiene esencialmente" se refieren a un valor de parámetro o a una serie de valores de parámetros que están en el intervalo de aproximadamente 80 %
hasta aproximadamente 125 % del valor del parámetro previo u original o la serie de valores de los parámetros previos u originales . Cuando se utilice aquí, el término "resistente al etanol" se refiere a una propiedad de una formulación que substancialmente no está modificada en la presencia de etanol. Cuando se utilice aquí, el término "fármaco de abuso potencial" incluye las substancias farmacéuticamente activas que tienen la capacidad de producir la clase de dependencia física en la cual el retiro del fármaco provoca una tensión suficiente para ocasionar un comportamiento de ansiedad por el fármaco; la capacidad para suprimir los síntomas de retiro del fármaco provocados por el retiro de otros agentes; el grado al cual el mismo induce euforia (por ejemplo, semejante a aquel producido por la morfina y otros opioides) ; las configuraciones de toxicidad que ocurren cuando el fármaco es dosificado arriba de su intervalo terapéutico normal; y las características físicas de los fármacos, tales como la solubilidad en el agua. Las características físicas del fármaco pueden determinar ya sea si el fármaco es probable que sea abusado por inhalación o por las rutas parenterales . Un fármaco de abuso potencial incluye los estereoisómeros de los mismos, metabolitos de los mismos, sales de los mismos, éteres de los mismos, ésteres de los mismos y/o derivados de los mismos (sales de los mismos farmacéuticamente aceptables) . Un
opioide es una modalidad de un fármaco de abuso potencial. Otros narcóticos son aparentes por aquellos con experiencia ordinaria en el arte y se entiende que están considerados dentro del alcance de "fármaco de abuso potencial". Cuando se utilice aquí, el término "opioide" incluye los estereoisómeros de los mismos, los metabolitos de los mismos, las sales de los mismos, los éteres de los mismos, los ésteres de los mismos y/o los derivados de los mismos (por ejemplo, las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables) . Los opioides pueden ser los antagonistas mu y/o los agonistas/antagonistas mu mezclados. Los opioides ejemplares incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina , bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina , dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, 6-hidroxioximorfona , papaveretum, pentazocina, fenadoxona,
fenomorfano, fenazocina, fenopiridina, piminodina, piritramida, prorheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tramadol, tilidina, estereoisómeros de los mismos, metabolitos de los mismos, sales de los mismos, éteres de los mismos, ésteres de los mismos, y/o derivados de los mismos. En algunas modalidades, el opioide es la formina, codeína, hidromorfona , hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína , dihidromorfina, ¦ oximorfona, 6-hidroxioximorfona (incluyendo la 6-a-hidroxioximorfona y/o ß-ß-hidroxioximorfona ) o tramadol. Cuando se utilice aquí el término "condición" incluye cualquier enfermedad o una colección de síntomas que requieren el tratamiento con un fármaco. Las condiciones ejemplares incluyen trastorno del pánico (con o sin agorafobia) , trastorno bipolar (enfermedad depresiva maniaca) , episodios maniacos agudos o episodios mezclados asociados con trastorno bipolar, epilepsia, migraña, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD por sus siglas en inglés) , depresión y dolor como se utilizan aquí, el término "fármaco" incluye cualquier compuesto químico o biológico utilizado para aliviar los síntomas, o para el tratamiento o prevención de una condición. Los fármacos adecuados para las formulaciones resistentes al etanol descritas aquí incluyen, pero no están limitados a alprazolam (XANAX XR®) , carbonato de litio (LITHOBID®) , divalproex sódico (DEPAROTE®) , sales de sulfato neutrales de dextroanfetamina y anfetamina, con el isómero
dextro del sacarato de anfetamina y del monohidrato de aspartato de d, 1-anfetamina (ADDERALL XR®) , clorhidrato de tramadol (TRAMADOL ER®) y opioides. El fármaco puede estar en la forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable conocido en el arte. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen las del ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, maleico, málico, ascórbico, cítrico, tartárico, pamoico, láurico, esteárico, palmítico, oleico, mirístico, lauril sulfúrico, naftalensulfónico, linoleico, linolénico, y semej antes . Las formulaciones de liberación sostenida resistentes al etanol, de los fármacos, son administradas en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas, tratar o prevenir una condición durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 24 horas, o durante un período de aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas. Las formulaciones de dosificación sólida, orales, de liberación sostenida, descritas aquí, pueden ser administradas una a cuatro veces al día, una vez o dos veces diariamente, o solo una vez diariamente. Las formulaciones de liberación sostenida resistentes al etanol de los opioides, son administradas en una cantidad suficiente para aliviar el dolor durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo aproximadamente 8 horas hasta
aproximadamente 24 horas, o durante un periodo de aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas. Las formulaciones de dosificación sólida, orales, de liberación sostenida, de los opioides descritas aquí, pueden ser administradas una a cuatro veces al dia, una vez o dos veces diariamente, o solo una vez al dia. El dolor puede ser de menor a moderado hasta severo, o de moderado hasta severo. El dolor puede ser agudo o crónico. El dolor puede estar asociado con, por ejemplo, el cáncer, enfermedades autoinmunitarias , infecciones, traumas quirúrgicos, o traumas accidentales. El paciente puede ser un animal, un mamífero o un ser humano. Una cantidad efectiva de un fármaco es una cantidad suficiente para eliminar o para aliviar los síntomas de una condición (por ejemplo, para reducir el dolor comparado con el dolor presente previo a la administración de la formulación de liberación sostenida del opioide) . Propiedades resistentes al etanol de las formulaciones de liberación sostenida Se ha descubierto que las formulaciones de liberación sostenida descritas aquí retienen sus propiedades de disolución de liberación sostenida en la presencia de etanol. Sin que esté propuesto para que esté limitado por alguna teoría, las propiedades fisicoquímicas del compuesto hidrofílico (por ejemplo, goma de xantano) , reticulado por un
agente de reticulación (por ejemplo, goma de algarroba) , son tales que los mismos conjuntamente forman una goma o una matriz semejante a una goma, que es insoluble o substancialmente insoluble en etanol . Estas propiedades de solubilidad de la formulación pueden ser atribuidas a la naturaleza hidrofilica del sistema de suministro de liberación sostenida, que en una modalidad comprende una o más gomas de heteropolisacáridos y una o más gomas de homopolisacáridos y en otra modalidad comprende una o más gomas de heteropolisacáridos, y uno o más cationes monovalentes, cationes multivalentes , y/o sales. Las cantidades pequeñas de agentes hidrofóbicos (por ejemplo, polímeros hidrofóbicos tales como etilcelulosa ) , no modifican substancialmente las propiedades de disolución de la formulación en etanol, presumiblemente a causa de que el sistema de suministro de liberación sostenida retiene su carácter hidrofílico. Las propiedades del fármaco probablemente no van a afectar las propiedades de la goma o semejantes a la goma de la matriz, haciendo a las formulaciones descritas aquí adecuadas y/o adaptables a una amplia gamma de los fármacos. Varios factores se cree que afectan la liberación de un fármaco desde la formulación en la presencia del etanol, la solubilidad del fármaco en etanol, los materiales que comprenden la formulación (por ejemplo, los compuestos hidrofílicos son más resistentes al etanol que los compuestos
hidrofóbicos ) , y la forma de dosificación de la formulación (por ejemplo, las tabletas son más resistentes al etanol que las cápsulas) . Los factores adicionales que se cree que afectan la liberación del fármaco desde la formulación en la presencia del etanol son: el grado de compresión de la dosificación (por ejemplo, las tabletas más duras son más resistentes al etanol que las tabletas más blandas), la composición de la tableta (por ejemplo, las composiciones de tabletas monolíticas son menos resistentes al etanol que las formas de dosificación unitarias de partículas múltiples encerradas en una cápsula de gelatina) , y la presencia de un recubrimiento semejante a un gel que es resistente a la disolución en etanol (por ejemplo, ciertas celulosas). Las formulaciones de liberación sostenida descritas aquí pueden ser utilizadas, por tanto, para prevenir o reduce substancialmente cualesquiera efectos indeseables del etanol sobre la liberación del fármaco de una formulación. Los efectos indeseables ejemplares incluyen la descarga de la dosis y los perfiles de disolución de liberación sostenida alterados . La alteración de un perfil de liberación sostenida puede ser exhibida, por ejemplo, por la concentración del fármaco del pico alto (Cmax) , que puede incrementar el riesgo de seguridad de un fármaco, y/o una concentración baja del
fármaco al final del periodo terapéutico (Crain) , que puede reducir la eficacia del fármaco. En un escenario ejemplar, una formulación con un perfil de liberación sostenida alterado por el etanol, puede liberar por ejemplo, una cantidad más grande de un fármaco brevemente después de la administración (por ejemplo, dentro del transcurso de 0-6 horas), conduciendo a una Cmax más elevada que la propuesta. Si el fármaco es tóxico, una Cmax más alta que la propuesta puede conducir a efectos secundarios perjudiciales para el paciente, incluyendo la muerte. Como una consecuencia de esta liberación rápida, menos fármaco está disponible para la liberación subsiguiente, conduciendo a una Cmin inferior que la propuesta al final del periodo terapéutico (es decir, justo previo a la administración de una dosis subsiguiente) . Una Cmin menor que la propuesta puede conducir a una eficacia reducida o aún a la ineficacia del fármaco, que puede conducir a una recurrencia de una condición en un paciente. Una concentración del fármaco del pico más alto que la propuesta Cmax puede ser, por ejemplo, una concentración de más del 50 % más elevada que la Cmax propuesta. Una concentración Cmin menor que la propuesta puede ser, por ejemplo, una concentración mayor que 50 % de la inferior que la Cmin propuesta. Ante el Pharmaceutical Sciences Advisory Committee
Meeting del 26 de octubre del 2005, el personal de la FDA presentó los resultados de un estudio in vivo pos-aprobación de un fármaco conocido. El estudio mostró que la toma del fármaco con una bebida que contiene 40 % de alcohol condujo a un incremento de cinco veces en Cmax y tomar el mismo fármaco con una bebida que contiene 20 % de alcohol condujo a una duplicación de Cmax. Tomar el fármaco con una bebida que contiene 5 % de alcohol condujo a un efecto promedio pequeño, pero al menos un sujeto duplicó su Cmax (http: //www. fda.gov/dockets/ac/05/slides/2005-4187S2_02-_Hussain_files/frame . htm) . Las formulaciones de liberación sostenida descritas aquí pueden ser utilizadas, por ejemplo, para incrementar la seguridad de los fármacos con efectos potencialmente perjudiciales a concentraciones elevadas y para reducir el abuso de los fármacos produciendo un efecto eufórico, tales como los opioides. Las formulaciones descritas aquí también pueden ser utilizadas para reducir o prevenir el perjuicio para un paciente en situaciones en donde un nivel reducido de un fármaco (por ejemplo, inferior que le nivel terapéuticamente benéfico) puede afectar adversamente la salud del paciente. Las formulaciones descritas aquí pueden ser útiles para las formulaciones de los fármacos de un intervalo terapéutico estrecho, algunas veces referidos como fármacos de índice terapéutico estrecho.
Si una formulación descrita aquí es ingerida con una bebida alcohólica, o ingerida por un paciente previo a o después del consumo de una bebida alcohólica, la formulación retendrá esencialmente sus propiedades de liberación sostenida y hará más lenta la liberación del fármaco desde la matriz de gel hidrofilica resultante. A causa de que las formulaciones descritas aquí no descargan la dosis en la presencia de etanol, las mismas pueden ser utilizadas para la formulación de fármacos que están en riesgo de ser tomados con etanol, tal como los fármacos de abuso potencial y los fármacos prescritos para los consumidores del alcohol y/o de las drogas, o fármacos que producen efectos secundarios perjudiciales o letales si hay sobredosis. Los ejemplos de tales fármacos incluyen los opioides. Además, los pacientes que son tratados para condiciones tales como el trastorno del pánico (con o sin agorafobia), trastorno bipolar (enfermedad depresiva maniaca), episodios maniacos agudos o episodios mezclados asociados con trastorno bipolar, epilepsia, migraña, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD) , depresión y/o dolor, pueden ser más probable , que consuman alcohol comparado con la población general. Esto podría ser el resultado del deseo del paciente de experimentar los efectos eufóricos de la embriaguez y/o para eliminar o aliviar los síntomas de su
condición, tal como el dolor. Debido a la liberación lenta del fármaco desde las-formulaciones descritas aquí, el paciente (por ejemplo, un adicto a las drogas) podría no experimentar la euforia que podría estar inmediatamente disponible por el abuso de formulaciones convencionales (por ejemplo, formulaciones de opioides) por la inhalación/ingesta oral o por la ingesta oral con una bebida alcohólica. En consecuencia, las formulaciones de los fármacos descritos aquí podrían no ser abusadas por los pacientes o su potencial para el abuso podría ser reducido significativamente (por ejemplo, cuando se compara con las formulaciones de opioides convencionales). Adicionalmente, a causa de que el fármaco es liberado lentamente desde una formulación de liberación sostenida durante un período' prolongado de tiempo, muchas formulaciones de liberación sostenida contienen cantidades relativamente elevadas del fármaco. Las formulaciones de liberación sostenida que contienen cantidades elevadas de los fármacos pueden ser más perjudiciales para un paciente cuando las mismas fallan comparado con las formulaciones de liberación inmediata, que generalmente contienen cantidades más pequeñas del fármaco. Por lo tanto, las formulaciones del fármaco descritas aquí pueden incrementar la seguridad de los fármacos que pueden ser perjudiciales y/o letales a niveles más elevados que los benéficos terapéuticamente.
Sistema de Suministro de Liberación Sostenida El sistema de suministro de liberación sostenida comprende al menos un compuesto hidrofilico. El compuesto hidrofilico puede formar una matriz de gel que libera el fármaco a una velocidad sostenida durante la exposición a los líquidos . El compuesto hidrofilico puede ser cualquier compuesto hidrofilico que en combinación con un agente de reticulación produzca una matriz insoluble en etanol o substancialmente insoluble en etanol. Los compuestos hidrofílicos ejemplares incluyen gomas, éteres de celulosa, compuestos derivados de proteínas, y mezclas de los mismos. Las gomas ejemplares incluyen gomas de heteropolisacáridos y gomas de homopolisacáridos, tales como gomas de xantano, tragacanto, pectinas, acacia, karaya, alginatos, agar, guar, hidroxipropilo guar, carrageegina, de algarroba, y de gelano. Los éteres de celulosa ejemplares incluyen hidroxialquil celulosas, carboxialquil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxipropilmetil-celulosas , carboxi metilcelulosas , y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto hidrofilico es una goma, una goma de heteropolisacárido, una goma de xantano, o un derivado de las mismas. Los derivados de la goma de xantano incluyen, por ejemplo, goma de xantano desacilada, los ésteres de carboximetilo de la goma de xantano, y los ésteres
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de propilenglicol de la goma de xantano. En otra modalidad, el sistema de suministro de liberación sostenida comprende además al menos un agente de reticulación. El agente de reticulación es un compuesto que es capaz de reticular el compuesto hidrofilico para formar una matriz de gel insoluble en etanol o substancialmente insoluble en etanol en la presencia de líquidos. En varias modalidades, el sistema de suministro de liberación sostenida comprende generalmente el agente de reticulación en una cantidad de aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 80 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 54 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 30 % en peso más, o en una cantidad de aproximadamente 25 % en peso. Los agentes de reticulación ejemplares incluyen homopolisacáridos . Los homopolisacáridos ejemplares incluyen gomas de galactomamano, tales como goma de guar, goma de hidroxipropilo guar, y goma de algarroba. En algunas modalidades, el agente de reticulación es una goma de algarroba, una goma de guar, o una mezcla de los mismos. En otras modalidades, los agentes de reticulación pueden ser derivados de ácido algínico o hidrocoloides . Cuando el sistema de suministro de liberación sostenida comprende al menos un compuesto hidrofilico y al menos un agente de reticulación, la proporción del
compuesto hidrofílico con respecto al agente de reticulación puede ser desde aproximadamente 1:9 hasta aproximadamente 9:1, o desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1. El sistema de suministro de liberación sostenida descrito aquí puede comprender uno o más compuestos de reticulación catiónica. Los compuestos de reticulación catiónica pueden ser utilizados en lugar de o además del agente de reticulación. Los compuestos de reticulación catiónica pueden ser utilizados en una cantidad suficiente para reticular el compuesto hidrofílico para formar una matriz de gel insoluble en etanol o substancialmente insoluble en etanol en la presencia de líquidos. En algunas modalidades, el compuesto de reticulación catiónica está presente en el sistema de suministro de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 30 % en peso, o desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 20 % en peso. Los compuestos de reticulación catiónica ejemplares incluyen cationes de metales monovalentes, cationes de metales multivalentes, y sales inorgánicas, incluyendo sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, de metales alcalinos y/o de metales alcalinotérreos , y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de reticulación catiónica puede ser uno o más del sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de
potasio, fluoruro de potasio, carbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio, o mezclas de los mismos. Cuando el sistema de suministro de liberación sostenida comprende al menos un compuesto hidrofilico y al menos un compuesto de reticulación catiónica, la proporción del compuesto hidrofilico con respecto al compuesto de reticulación catiónica puede ser desde aproximadamente 1:9 hasta aproximadamente 9:1, o desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1. Dos propiedades de los compuestos (por ejemplo, al menos un compuesto hidrofilico y al menos un agente de reticulación, o al menos un compuesto hidrofilico y al menos un compuesto de reticulación catiónica) que forman una matriz de gel durante la exposición a los líquidos, son la hidratación rápida de los compuestos/agentes y una matriz de gel que tiene una resistencia elevada al gel. Estas dos propiedades, que son útiles para lograr una matriz de un gel de liberación lenta, son provistos por la composición particular de los compuestos (por ejemplo, al menos un compuesto hidrofilico y al menos un agente de reticulación, o al menos un compuesto hidrofilico y al menos un compuesto de reticulación catiónica). Por ejemplo, los compuestos hidrofílicos (por ejemplo, la goma de xantano) tienen
excelentes propiedades de absorción capilar del agua que proporcionan una hidratación rápida. La combinación de compuestos hidrofilicos con los materiales que son capaces de reticulación de la estructura ordenada helicoidal rígida del compuesto hidrofílico (por ejemplo, los agentes de reticulación y/o los compuestos de reticulación catiónica) actúan por esto sinergísticamente para proporcionar una viscosidad más elevada que la esperada (es decir, una resistencia elevada al gel) de la matriz de gel. La hidratación rápida y la resistencia elevada al gel de la matriz se cree que contribuye a propiedades resistentes al etanol de la matriz. El sistema de suministro de liberación sostenida puede comprender además uno o más diluyentes farmacéuticos conocidos en el arte. Los diluyentes farmacéuticos ejemplares incluyen monosacáridos , disacáridos, alcoholes polihídricos y mezclas de los mismos. Los diluyentes farmacéuticos también incluyen, por ejemplo, almidón, lactosa, dextrosa, sucrosa, celulosa microcristalina, sorbitol, xilitol, fructosa, y mezclas de los mismos. En otras modalidades, el diluyente farmacéutico es soluble en agua, tal como la lactosa, dextrosa, sucrosa, o mezclas de los mismos. La proporción del diluyente farmacéutico con respecto al compuesto hidrofílico generalmente es desde aproximadamente 1:8 hasta aproximadamente 8:1, o desde aproximadamente 1:3 hasta
aproximadamente 3:1. El sistema de suministro de liberación sostenida comprende generalmente uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 80 % en peso, o aproximadamente 35 % en peso. En otras modalidades, el sistema de suministro de liberación sostenida comprende uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 40 % hasta aproximadamente 80 % en peso . El sistema de suministro de liberación sostenida descrito aquí puede comprender además uno o más polímeros hidrofóbicos . Los polímeros hidrofóbicos pueden ser utilizados en una cantidad suficiente para hacer lenta la hidratación del compuesto hidrofílico sin alterarla y sin perturbar el carácter hidrofílico de la matriz. Por ejemplo, el polímero hidrofílico puede estar presente en el sistema de suministro de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 20 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 10 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 3 % hasta aproximadamente 7% en peso, o en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, siempre que la presencia del polímero hidrofílico en la tableta no afecte adversamente la liberación del fármaco desde la matriz en la presencia del alcohol. Los polímeros hidrofílicos ejemplares incluyen alquil celulosas (por ejemplo, celulosas de alquilo de C1-4 ,
carboximetilcelulosa) , y otros materiales de celulosa hidrofóbicos . El polímero hidrofóbico puede ser, por ejemplo, la metil celulosa, etil celulosa, o propil celulosa. Las composiciones descritas aquí pueden ser mezcladas adicionalmente con uno o más lubricantes (tales como el estearato de magnesio) , uno o más agentes amortiguadores, uno o más colorantes, y/u otros ingredientes convencionales. En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida que comprenden al menos un opioide son formulaciones de dosificación sólida administrables oralmente, por ejemplo, tabletas, cápsulas que comprenden una pluralidad de gránulos, tabletas sublinguales, polvos, o gránulos. Las tabletas pueden tener un recubrimiento entérico o un recubrimiento hidrofílico. La velocidad de liberación del fármaco desde la matriz del gel depende del coeficiente de repartición del fármaco entre los componentes de la matriz del gel y la fase acuosa dentro del tracto gastrointestinal. En las composiciones descritas aquí, la proporción en peso del fármaco con respecto al compuesto hidrofílico está generalmente en el intervalo de aproximadamente 1:0.5 hasta aproximadamente 1:25, o en el intervalo de aproximadamente 1:0.5 hasta aproximadamente 1:20. El sistema de suministro de liberación sostenida comprende generalmente el compuesto hidrofílico en una cantidad de aproximadamente 20 % hasta
aproximadamente 80 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 60 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 40 % en peso hasta aproximadamente 60 % en peso, o en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso. El sistema de suministro de liberación sostenida en las composiciones descritas aquí puede ser preparado por la granulación en seco o granulación en húmedo, antes de que el fármaco sea agregado, aunque los componentes pueden ser mantenidos juntos por una técnica de aglomeración para producir un producto aceptable. En la técnica de granulación en húmedo, los componentes (por ejemplo, los compuestos hidrofilicos , agentes de reticulación, diluyentes farmacéuticos, compuestos de reticulación catiónica, polímeros hidrofóbicos , etc.) son mezclados conjuntamente y luego se humedecen con uno o más líquidos (por ejemplo agua, propilenglicol , glicerol, alcohol) para producir una masa humedecida que es secada substancialmente . La masa seca es molida entonces con equipo convencional en gránulos del sistema de suministro de liberación sostenida. Después de esto, el sistema de suministro de liberación sostenida es mezclado en las cantidades deseadas con un fármaco, por ejemplo un opioide y, opcionalmente , uno o más agentes humectantes, uno o más lubricantes, uno o más agentes amortiguadores, uno o más agentes colorantes, u otros
ingredientes convencionales, para producir una composición granulada. El sistema de suministro de liberación sostenida y el fármaco pueden ser combinados, por ejemplo, con un mezclador de cizallamiento elevado. En algunas modalidades, el fármaco es dispersado de manera fina y homogénea en el sistema de suministro de liberación sostenida. La composición granulada, en una cantidad suficiente para fabricar un lote uniforme de tabletas, es sometida a tabletado en una máquina tabletadora a escala de producción convencional a presiones de compresión normales, es decir, de aproximadamente 140.74-1125.92 kg/cm2 (2,000-16,000 psi) . La mezcla no debe ser comprimida hasta un punto en donde exista una dificultad subsiguiente con la hidratación durante la exposición a los líquidos. Los métodos para la preparación de los sistemas de suministro de liberación sostenida son descritos en las patentes U.S. Nos. 4,994,276, 5,128,143, 5,135,757, 5,455,046, 5,512,297, y 5,554,387, las descripciones de las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. Durante la preparación, las composiciones granuladas y/o las tabletas, o una muestra de las mismas, puede ser probada para verificar que la formulación sea resistente al etanol . Esto se podría hacer, por ejemplo, utilizando los métodos in vitro descritos posteriormente. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de la composición granulada es desde aproximadamente
50 micrones hasta aproximadamente 400 micrones, o desde aproximadamente 185 micrones hasta aproximadamente 265 micrones. La densidad promedio de la composición granulada es desde aproximadamente 0.3 g/ml hasta aproximadamente 0.8 g/ml, o desde aproximadamente 0.5 g/ml hasta aproximadamente 0.7 g/ml. Las tabletas formadas a partir de las granulaciones son generalmente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8 kg de dureza. El flujo promedio de las granulaciones es desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 40 g/seg. En otras modalidades, un núcleo interno que comprende al menos un fármaco puede ser recubierto con un recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, el núcleo interno que comprende el fármaco puede ser recubierto con una película de liberación sostenida, la cual, durante la exposición a los líquidos, libera el fármaco desde el núcleo a una velocidad sostenida . En una modalidad, el recubrimiento de liberación sostenida comprende una cantidad pequeña de al menos un compuesto insoluble en agua, en una cantidad menor que 5 % en peso. El compuesto insoluble en agua puede ser un polímero hidrofóbico. Los polímeros hidrofóbicos ejemplares incluyen alquil celulosas (por ejemplo, celulosas de alquilo de Ci_6, carboximet ilcelulosa ) y otros materiales o compuestos celulósicos hidrofóbicos. En algunas modalidades, el polímero hidrofóbico es la metil celulosa, etil celulosa o propil
celulosa. Las formulaciones de liberación sostenida descritas aquí pueden ser recubiertas con un compuesto insoluble en agua hasta una ganancia de peso desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5 % en peso. El recubrimiento de liberación sostenida también puede contener al menos un compuesto soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosas, o mezclas de las mismas. El recubrimiento de liberación sostenida puede comprender al menos un compuesto soluble en agua en una cantidad desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 6 % en peso, o en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso. En otras modalidades, las composiciones que comprenden al menos un fármaco y un sistema de suministro de liberación sostenida, como se describen aquí, están recubiertas con un recubrimiento de liberación sostenida, como se describe aquí. En cualquiera de las modalidades descritas aquí, las composiciones que comprenden un fármaco y un sistema de suministro de liberación sostenida, como se describió aquí, pueden ser recubiertas opcionalmente con un recubrimiento hidrofilico, el cual puede ser aplicado arriba o abajo de la película de liberación sostenida y/o arriba o abajo del recubrimiento entérico. En una modalidad, el recubrimiento hidrofilico comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin que esté propuesto para estar limitado por
cualquier teoría de la invención, durante la ingestión oral de la formulación de liberación sostenida del fármaco y el contacto de la formulación con los fluidos gastrointestinales, la formulación de liberación sostenida se expande y se gelifica para formar una matriz de gel hidrofílico a partir del cual se libera el fármaco. La expansión de la matriz de gel provoca una reducción en la densidad volumétrica de la formulación y proporciona la flotabilidad necesaria para permitir que la matriz de gel flote sobre los contenidos del estómago para proporcionar un suministro lento del fármaco. La matriz hidrofílica, el tamaño de la cual depende del tamaño de la formulación original, puede expandirse considerablemente y llegar a ser obstruida cerca de la abertura del píloro. A causa de que el fármaco es dispersado en toda la formulación (y en consecuencia en toda la matriz del gel), una cantidad constante del fármaco puede ser liberada por unidad de tiempo in vivo por la dispersión o erosión de las porciones externas de la matriz de gel hidrofílico. Este fenómeno es referido como un perfil de liberación de orden cero o características cinéticas de orden cero. El proceso continua, con la matriz de gel que permanece flotando en el estómago, hasta que substancialmente la totalidad del fármaco es liberada . Sin que esté propuesto para estar limitado por alguna teoría de la invención, la química de ciertos de los
componentes de la formulación, tales como el componente hidrofilico (por ejemplo, la goma de xantano) , es tal que los componentes se considera que van a ser agentes auto- amortiguadores que son substancialmente insensibles a la solubilidad de los fármacos y a los cambios del pH a lo largo de la longitud del tracto gastrointestinal. Además, la química de los componentes se cree que va a ser semejante a ciertas substancias muco-adhesivas conocidas, tales como policarbofilo . Las propiedades muco-adhesivas son deseables para los sistemas de suministro bucal. Por consiguiente, puede ser posible que la formulación de liberación sostenida podría potencialmente interactuar de manera floja con la mucina en el tracto gastrointestinal y por esto proporcionar otro modo por el cual se logre una velocidad constante de suministro del fármaco. Los dos fenómenos descritos anteriormente (las propiedades muco-adhesivas y de la matriz de gel hidrofilico) son mecanismos posibles por los cuales las formulaciones de liberación sostenida descritas aquí podrían · interactuar con la mucina y los fluidos del tracto gastrointestinal y proporcionar una velocidad constante de suministro de los fármacos. Estas propiedades parece que no van a ser modificadas substancialmente en la presencia de etanol . Aunque las composiciones descritas aquí pueden ser
provistas, administradas, o prescritas como la única composición farmacéutica activa en los métodos descritos aquí, las mismas también pueden ser utilizadas en combinación con uno o más compuestos/composiciones que se sabe que van a ser terapéuticamente efectivas contra una condición, o cualquier otra enfermedad o síntoma. Ej emplos Los siguientes ejemplos son solamente para propósitos de ilustración y no están propuestos para limitar el alcance de las reivindicaciones anexas. Los experimentos fueron efectuados con sulfato de albuterol, el cual tiene la dosificación, solubilidad y otras propiedades fisicoquímicas semejantes a los opioides, tales como oximorfona y oxicodona. Ejemplo 1: Preparación de la formulación Una formulación de liberación sostenida fue preparada tamizando primero el sulfato de albuterol y Prosolv® 90M (Celulosa Microcristalina, JRS Pharma L.P., Patterson, New York) separadamente a través de un tamiz de malla # 30. El Sulfato de Albuterol y TI ERx-N® (Goma de Xantano y Goma de Algarroba, Penwest Pharmaceut icals Co., Patterson, New York) fueron combinadas durante diez minutos en un mezclador con forma de V Patterson-Kelley P/K Blendmaster. Se agregan Prosolv® 90M (celulosa microcristalina aumentada, JRS Pharma LP, Patterson, New York) y Pruv™ (Fumarato de Estearilo y
Sodio, NF, JRS Pharma, LP, Patterson, New York) , a esta mezcla sucesivamente, mezclando durante cinco minutos entre cada adición. La granulación combinada fue comprimida hasta 224.0 mg y una dureza de 11 Kp sobre una prensa tabletadora utilizando un borde biselado cóncavo estándar redondo de 0.79 cm (5-16'')" Stokes RB-2. La composición de tableta final está listada en la siguiente tabla:
Ejemplo 2: Propiedades de disolución de los diferentes conjuntos de TIMERx-N® Para evaluar la variabilidad en los perfiles de disolución entre los diferentes grados de TIMERx-N®, se llevó a cabo el siguiente experimento. Las tabletas de las formulaciones de TIMERx-N® del ejemplo 1, fueron preparadas como se describió en el ejemplo 1 utilizando tres diferentes conjuntos de TIMERx-N®. Los perfiles de disolución de cada formulación fueron evaluados utilizando un aparato de disolución del tipo II de USP en 900 mi de amortiguador de fosfato de potasio 50 mM (pH 4.5) . La solución fue agitada a 50 r.p.m. Una serie de
muestras de aproximadamente 1.5 mi fueron extraídas a intervalos predeterminados durante un período de hasta 14 horas . La liberación del fármaco para todas las formulaciones fue verificada por RP-HPLC utilizando una columna Waters Symmetry® C18 (4.6 x 250 mm) (o equivalente) precedida por una columna protectora Phenomenex® SecurityGuard™ C18 (4 x 3.0 mm) . La verificación de la longitud de onda fue establecida en 226 nm. La fase móvil consistió del amortiguador:acetonitrilo:metanol en proporciones de 85:10:5 v/v. El amortiguador consistió de 1 mi de trietilamina y 1 mi de ácido trifluoroacét ico en 1 1 de H20. La temperatura de la columna fue ya sea la temperatura ambiente o 30 °C y la velocidad de flujo fue fijada en 1.5 ml/min. Para determinar el porcentaje del fármaco liberado en cada instante del tiempo, la concentración de la muestra tomada en este punto del tiempo fue comparada con la concentración de una solución estándar. La solución estándar fue preparada disolviendo 45 mg del sulfato de albuterol en 100 mi del amortiguador de fosfato de potasio 50 mM (pH 4.5) y luego se toman 5 mi de esta solución y se diluyen hasta 50 mi con más de 50 mM del amortiguador de fosfato de potasio (pH 4.5) . La figura 1 es una ilustración gráfica de los perfiles de disolución de la formulación 1, la formulación 2,
y la formulación 3. Cada punto de datos es un resultado de 3-6 corridas . Como se puede observar de la figura 1, los perfiles de disolución exhiben variaciones pequeñas entre diferentes conjuntos de TIMERx-N®, pero todos los conjuntos mostraron un perfil de disolución de liberación sostenida semejante en el amortiguador de fosfato (pH 4.5) . La cantidad completa del fármaco es liberada aproximadamente 10-14 horas después del inicio de la disolución. Estas formulaciones, por lo tanto, exhiben perfiles de disolución esperados para las formulaciones de liberación sostenida de este tipo. Ejemplo 3: Propiedades de disolución en la presencia de etanol Para probar las formulaciones descritas aquí para verificar la resistencia al etanol, los perfiles de disolución de las formulaciones preparadas de acuerdo con el ejemplo 1 y ensayados de acuerdo con el ejemplo 2, también fueron registrados en la presencia de etanol. Un medio de 40 % de etanol y 60 % de HC1 0.1 M fue utilizado como un modelo para la disolución en la presencia de alcohol. El HC1 0.1 M fue elegido para imitar el medio ambiente biológico del área del estómago/tracto GI superior, en donde la formulación de liberación sostenida empieza primero a liberar el fármaco. Los experimentos de disolución fueron efectuados utilizando un aparato de disolución del tipo US II de
acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los resultados de los experimentos de disolución son mostrados en la tabla 1. Tabla 1. Porcentaje de sulfato de albuterol liberado como una función del tiempo
La figura 2 es una ilustración gráfica de los perfiles de disolución de la formulación 1, formulación 2, y formulación 3 en la presencia (40 % de etanol, 60 % de HC1 0.1 M v/v) y en la ausencia (amortiguador de fosfato de potasio 50 m , pH 4.5), de etanol. Como se puede observar de la figura 2 y la tabla 1, todas las formulaciones retuvieron esencialmente
sus perfiles de disolución de liberación sostenida cuando el amortiguador de fosfato de potasio (pH 4.5) es substituido por una solución de 40 % de etanol/HCl 0.1 M 60 %. Aunque algunos conjuntos de TIMERx-N® (por ejemplo, la formulación 3) exhibieron una sensibilidad más grande hacia el etanol que los otros (formulación 1 y formulación 2), las diferencias fueron pequeñas y los valores del ensayo final cayeron dentro de las especificaciones del control de calidad para los estándares de uniformidad del contenido de la tableta de 85-115 % (+ 6 %) descritos por la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP) . Uniformidad de las Dosis Unitarias, United States Pharmacopeial 24/National Formulary 19, Rockville, Md: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 1999-2000-3) . En todos los casos, las formulaciones retuvieron sus características de liberación sostenida en la presencia de etanol al 40 %. Se espera que se obtengan resultados semejantes con otras entidades químicas, a causa de que las propiedades del sistema de liberación sostenida afectan las propiedades de liberación de la formulación a un grado significativamente más grande que la naturaleza del fármaco en la formulación. La prueba de disolución en etanol está contemplada para que llegue a ser un procedimiento estándar en el desarrollo de nuevos productos de liberación sostenida. Las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones
citadas aquí, son incorporadas para referencia aquí en su totalidad. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas aquí, serán evidentes para una persona experta en el arte a partir de la descripción previa. Tales modificaciones están propuestas para que estén consideradas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.