MX2008011261A - Tratamiento de la enfermedad aterosclerotica. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para inhibir el progreso del engrosamiento íntima-media, o para reducir el grosor íntima-media (IMT) en las arterias de un paciente que lo necesita administrando al paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento íntima-media, o para reducir el grosor íntima media. La invención también Se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad vascular cerebral en un paciente que lo necesita administrando a un paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad vascular cerebral en el paciente.

Description

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ATEROSCLEROTICA Antecedentes de la Invención La aterosclerosis y sus complicaciones causan la mitad de las muertes de adultos en Estados Unidos y otras sociedades occidentales, y su incidencia está creciendo en los países en desarrollo .

La enfermedad ateosclerótica produce el engrosamiento intímamedia y la formación de placas que invaden el lumen arterial, disminuyendo el radio luminal eficaz de los segmentos arteriales afectados y produciendo una obstrucción anatómica y algunas veces funcional para el flujo sanguíneo. Cuando surgen estas condiciones, un aumento en la resistencia vascular puede derivar en una reducción en la presión de perfusión distal en el flujo sanguíneo .

Las pruebas que sugieren que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica han derivado en una investigación considerable de la función que cumplen los agentes infecciosos. Los patógenos específicos detectados en lesiones ateroscleróticas podrían actuar como factores adicionales en la aceleración del progreso de la enfermedad. Ott y sus colaboradores informan una amplia diversidad (>50 clones) de ADN bacterianos de todas las muestras de pacientes con enfermedad cardiaca coronaria (CHD) {Circulation 113:929-937, 2006) . Patógenos representativos hallados en estas lesiones ateroscleróticas incluyen C. pneumoniae , C. trachomatis , especies de Stphylococcus , especies de Streptococcus , especies de Pseudomonas y la especie Sphingobacterium . La alta diversidad general de ADN bacterianos que se halló sugiere que existen varias colonizaciones bacterianas de lesiones ateroscleróticas. Si bien la función de las infecciones bacterianas en las lesiones ateroscleróticas no se entiende completamente, en general se piensa que estas infecciones bacterianas contribuyen al progreso de la enfermedad aterosclerotica en alguna forma, ya sea participando o promoviendo aspectos de la aterogénesis en conjunto con disparadores convencionales, mediante la aceleración de la aterosclerosis , o impulsando una respuesta inflamatoria (Katz y Shannon, Circulation 113:920-922, 2006) . Hasta la fecha, Chlamydia pneumoniae presenta la asociación más fuerte con el progreso de la enfermedad aterosclerotica.

Chlamydia (C.) pneumoniae es un patógeno intracelular ligado y es un patógeno causante común de de muchas infecciones agudas del tracto respiratorio superior a inferior, que frecuentemente son autol imitantes y subclínicas. C. pneumoniae puede infectar y sobrevivir en una gama más amplia de tipos de células huésped, tales como epitelio pulmonar, macrófagos residentes, monocitos circulantes, células de los músculos lisos arteriales y endotelio vascular. Dado que la exposición a C. pneumoniae es extremadamente común, las infecciones ocurren reiteradamente durante toda la vida para la mayor parte de las personas. El tratamiento con antibióticos para C. pneumoniae puede ser difícil ya que el ciclo de vida incluye el tiempo residente en formas morfológicas que no son susceptibles a la mayor parte de la terapia con antibióticos.

Se ha demostrado que la ultrasonograf ía de modo B de alta resolución es un método válido y confiable para detectar cambios ateroscleroticos estructurales iniciales en la pared arterial. El engrosamiento intima-media aumentado de la arteria carótida común (CCA) es un marcador validado y un predictor potente para la aparición de eventos clínicos ateroscleroticos posteriores.

Extracto de la invención En general, la presente invención está basada en la observación de que el tratamiento con rifalazil derivó en la reducción de la carga de C. pneumoniae y de la estenosis del área de la placa en un modelo animal de aterosclerosis en el cual la infección con C. pneumoniae exacerbó la deposición de placas, comparado con animales tratados con placebo. Basado en esta observación, creemos que rifalazil y otras rifamicinas son útiles para el tratamiento de la enfermedad vascular cerebral (CVD) y la aterosclerosis , y, por extensión, también son útiles para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor intima-media (IMT) de las paredes arteriales.

Por consiguiente, la invención se refiere a un método para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor intima-media en las arterias en un paciente que lo necesita administrando a un paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media o para reducir el grosor intima-media. En una realización, no se ha diagnosticado al paciente que tiene una infección bacteriana que se puede tratar mediante la administración de una rifamicina. En otra realización, se ha diagnosticado al paciente que tiene una infección de C. pneumoniae . En otra realización, el paciente es seropositivo para C. pneumoniae .

Se considera que se debe tratar a un paciente si uno cualquiera de los siguientes ejemplos de condiciones alcanza una mejora significativa: (1) la reducción de la inflamación de la pared arterial, medida, por ejemplo, por una mejora en la distensibilidad de la pared arterial, (2) la inhibición del progreso del engrosamiento intima-media, o (3) la reducción del grosor intima-media (IMT) .

La invención también se refiere a un método para tratar la vasculatura arterial, y para tratar o prevenir de ese modo la enfermedad vascular cerebral (CVD) , en un paciente que lo necesita (es decir, un paciente a quien se diagnosticó que tiene la enfermedad vascular cerebral (CVD) o está en riesgo de desarrollarla) administrando al paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad vascular cerebral en el paciente .

La invención también se refiere a un método para reducir la frecuencia de la aparición de eventos vasculares cerebrales en un paciente en riesgo de tales eventos administrando al paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir la frecuencia de la aparición de eventos vasculares cerebrales.

La invención también se refiere a métodos para: (i) reducir la cantidad y/o la frecuencia de la aparición de eventos vasculares cerebrales; (ii) reducir el deterioro funcional asociado con el progreso de la aterosclerosis ; (iii) reducir la inflamación localizada en una placa ateróselerótica; (iv) reducir el tamaño de una placa aterosclerotica ; (v) mejorar la distensibilidad arterial; (vi) preservar el diámetro luminal arterial; (vii) reducir el componente no calcificado de la placa; (viii) cambiar el análisis espectral de densidad total de la placa aterosclerótica para reducir el riesgo de los eventos vasculares cerebrales posteriores; (ix) reducir los niveles de los biomarcadores inflamatorios o de predicción de riesgo (por ejemplo, proteína reactiva C, IL-6, IL-11, fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína , fractalquina , proteína quimiotáctica 1 de monocito, neopterina, receptores I y II de factor de necrosis de tumor, selectina, fibrinógeno, ICAM-1, VCA -1, mieloperoxidasa) ; (x) reducir la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares y/o los productos celulares y moleculares de la proliferación de las células de los músculos lisos vasculares (que incluyen aquellos mediados por las vías del Receptor 2 Similar a Toll (véase Yang et al. Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol . , 25: 2308-2314, 2005)); y/o (xi) mejorar la función y la capacidad endotelial en un paciente .

Cada uno de estos métodos consiste en administrar una cantidad eficaz de una rifamicina (es decir, una cantidad suficiente para alcanzar el resultado deseado) .

En una realización de cualquiera de los métodos precedentes, se ha diagnosticado al paciente que tiene enfermedad vascular cerebral. En otra realización, se ha diagnosticado al paciente con la enfermedad arterial coronaria o una enfermedad de las arterias aorta, renal, mesentérica, pulmonar, hepática, periostal , u oftálmica. En otra realización, no se ha diagnosticado al paciente que tiene una infección bacteriana que se puede tratar mediante la administración de una rifamicina. En otra realización, se ha diagnosticado al paciente que tiene una infección de C. pneumoniae, C. trachomatis , Streptococcus spp. , o Staphylococcus spp. En otra realización, el paciente es seropositivo para C. pneumoniae (por ejemplo, el paciente tiene un título de anticuerpo de IgG >1 : 64 , determinado mediante el ensayo de microinmunofluorescencia) . En aún otra realización, el paciente es seropositivo para C. pneumoniae .

En cualquiera de los métodos precedentes, una rifamicina preferida es rifalazil. La dosificación de rifalazil normalmente está en la gama de entre 0,001 mg a 100 mg, preferentemente es de 1-50 mg, o más preferentemente de 2-25 mg . El rifalazil se puede administrar diariamente (por ejemplo, una sola dosis oral de 0,001 mg a 100 mg/día, preferentemente de 2,5 a 25 mg/día) o menos frecuentemente (por ejemplo, una sola dosis oral de 5 mg/semana, 12,5 mg/semana, o 25 mg/semana) . El tratamiento se puede administrar durante un período de un día a un año, o más. En una realización, el rifalazil se administra una vez por semana en una cantidad de entre 12,5 y 25 mg/semana durante 4-20 semanas. Este protocolo se puede repetir periódicamente (por ejemplo, cada 3, 6, 12 o 36 meses) durante hasta toda la vida del paciente. En otra realización, una rifamicina se administra a una dosis inicial de 2,5 mg a 100 mg durante uno a siete días consecutivos, seguida por una dosis de mantenimiento de 0,005 mg a 10 mg una vez cada uno a siete días durante un mes, un año o aún durante toda la vida del paciente. En otra realización, una rifamicina se administra a una dosis inicial de 2,5 a 100 mg una vez por semana, durante un período de dos a 16 semanas, seguida por una dosis de 2,5 a 50 mg una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez por mes, una vez cada dos meses, durante un período de meses a años, o aún durante el resto de la vida de un paciente .

La rifamicina puede ser una rifamicina que no es rifalazil. Por ejemplo, la rifamicina puede ser, en forma no taxativa, rifampina, rifabutina, rifapentina o rifaximina administrada en una dosificación que normalmente está en la gama de 50 a 1000 mg/d£a. Estas rifamicinas se pueden administrar diariamente (por ejemplo, una sola dosis oral de 50 a 600 mg/día) o menos frecuentemente (por ejemplo, una sola dosis oral de 50, 10, o 300 mg/semana) . El tratamiento se puede administrar durante un período de un día a un año, o aún durante más tiempo. En una realización, una de estas rifamicinas se administra a una dosis inicial de 600 mg a 2000 mg durante uno a siete días consecutivos, seguida por una dosis de mantenimiento de 100 mg a 600 mg una vez cada uno a siete días durante un mes, un año o aún durante toda la vida del paciente.

Si se desea, una rifamicina se puede administrar en conjunto con uno o más agentes adicionales tales como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por ejemplo, detoprofeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno , ibuprofeno, indometacina , cetoprofeno, meclofenameato , ácido mefenámico, meloxicam, nabumeona, sodio de naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsato, y salicilato de sodio y magnesio) esteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona , hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona , predinosna, triamcinolona) , agentes antibacterianos (por ejemplo, azitromicina , claritromicina , eritromicina , roxitromicina , gatifloxacina , levofloxacina , amoxicilina, o meronidazol ) , inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida , ticlopidina, o tirofiban) , anticoagulantes (por ejemplo, dalteparina, danaparoid, enoxaparina, heparina, tinzaparina, o warfarina) , antipiréticos (por ejemplo, acetaminofeno) , ticlopidina, clopidogrel, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, beta bloqueantes, pentoxifilina , cilostazol, terapia de reemplazo de estrógeno, agentes reductores de lípidos (por ejemplo, colestiramina , colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol, ezetimibe, o estatinas tales como atorvastatina, rosuvastatina , levostatina, simvastatina , pravastatina, cerivastatina , y fluvastatina) . Estos agentes terapéuticos secundarios se pueden administrar dentro de 14 días, 7 días, 1 día, 12 horas o 1 hora de la administración de una rifamicina, o simultáneamente con ella. Los agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas que la rifamicina de la invención. Cuando están presentes en composiciones farmacéuticas diferentes, se pueden usar diferentes vías de administración. Por ejemplo, rifalazil se puede administrar oralmente , mientras que un segundo agente se puede administrar mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.

Por "enfermedad aterosclerótica" o "aterosclerosis" se entiende una enfermedad progresiva, crónica en la cual se desarrollan placas compuestas de depósitos de colesterol , calcio y células anormales sobre el revestimiento interior de las arterias, las arteriolas, así como las venas que han sido mudadas quirúrgicamente para funcionar como arterias, y derivan en el angostamiento o la obstrucción del vaso sanguíneo por la placa y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis.

Por "placa aterosclerótica" o "placa ateromatosa" se entiende un depósito ceroso que consiste en células del músculo liso, células inmunes (por ejemplo, linfocitos, macrófagos, o monocitos) , productos lípidos (por ejemplo, lipoproteínas , o colesterol) , productos de desperdicios celulares, y calcio, tejido fibroso, u otras sustancias dentro del revestimiento interior de una arteria, o una lesión vascular que se desarrolla en la pared del vaso y en etapas tardías puede romperse, y reducir o detener totalmente el flujo sanguíneo en el lumen (estenosis) , que deriva en la lesión de los tejidos que están debajo que ha perdido el flujo sanguíneo necesario.

Por "enfermedad vascular cerebral" o "CVD" se entiende toda anormalidad de los vasos cerebrales (por ejemplo, la carótida interna izquierda y derecha; las arterias vertebrales izquierda y derecha; la arteria cerebral media; la arteria cerebelar superior; la arteria cerebelar inferior posterior; la arteria basilar; y las arterias comunicante anterior, cerebral anterior, carótida interna, comunicante posterior y cerebral posterior que forman la red vascular denominada Círculo de Willis) derivada de un proceso patológico de lso vasos sanguíneos, por ejemplo, la oclusión del lumen por un trombo o un émbolo, la rotura del vaso, cualquier lesión o permeabilidad alterada de la pared del vaso, y la viscosidad aumentada u otro cambio en la calidad de la sangre.

Los trastornos de la circulación cerebral incluyen todas las enfermedades del sistema vascular que provocan la isquemia o el infarto del cerebro o una hemorragia espontánea en el cerebro o en el espacio subaracnoide .

Por "evento vascular cerebral" se entiende un déficit neurológico repentino en el cerebro provocado por una falta de suministro de sangre y oxígeno hacia el cerebro. Los eventos vasculares cerebrales incluyen ataque embólico, ataque trombótico, ataque hemorrágico, ataque isquémico transitorio (TIA) , y déficit neurológico isquémico reversible (RIND) .

Por "ataque isquémico" se entiende un evento vascular cerebral provocado por aterosclerosis , embolismo, o microangiopat£a (enfermedad de las arterias pequeñas, la oclusión de vasos cerebrales pequeños) . El ataque isquémico comúnmente se divide en ataque trombótico y embólico.

Por "ataque embólico" se entiende un evento vascular cerebral provocado por un émbolo, o una partícula que viaja en un vaso sanguíneo, que fluye con el torrente sanguíneo hacia arterias progresivamente más pequeñas hasta que se aloja, inhibiendo el paso de la sangre. Un émbolo es más frecuentemente un coágulo de sangre, pero también puede ser una placa rota de un vaso sanguíneo aterosclerótico . Por "ataque trombótico" se entiende un evento vascular cerebral provocado por la oclusión de una arteria por la formación de un trombo, o coágulo.

Por "ataque hemorrágico" se entiende un evento vascular cerebral provocado por un vaso sanguíneo roto en el cerebro.

Por "ataque isquémico transitorio" o "TIA" se entiende un evento vascular cerebral caracterizado por un dolor de cabeza grave de inicio repentino ("dolor de cabeza de tronido"), y una pérdida aguda de la función cerebral focal con síntomas que duran desde 5 minutos hasta varias horas, que luego se resuelven completamente.

Por "déficit neurológico isquémico reversible" o "RIND" se entiende un ataque isquémico leve con una incapacidad neurológica persistente. Los síntomas duran más de 24 horas y normalmente se resuelven dentro de tres semanas.

Por "deterioro funcional" se entiende el deterioro de la función corporal derivado de la enfermedad aterosclerótica, o el deterioro percibido de la capacidad para realizar tareas funcionales de las actividades diarias. Ejemplos del deterioro funcional incluyen entumecimiento o debilidad del cuerpo y especialmente entumecimiento o debilidad de un lado del cuero (hemiplejía), parálisis, problemas para hablar (afasia), problemas para entender lo que se habla, problemas de visión en un ojo o (rara vez) ambos ojos, pupilas de tamaño desigual, deterioro del reflejo de deglución, problemas para caminar, mareos, pérdida del equilibrio o de la coordinación, pérdida de la conciencia, dolor de cabeza severo o "dolor de cabeza de tronido" , incapacidad para realizar movimientos aprendidos (apraxia) , o demencia arteriosclerotica . El deterioro funcional percibido se puede medir, por ejemplo, usando un cuestionario tal como el SF-36.

Por "demencia arteriosclerótica" se entiende el deterioro en un intelecto y/o una memoria previamente normal debido a episodios clínicos o subclínicos reiterados de eventos vasculares cerebrales .

Por "estenosis arterial" se entiende una condición en la cual el flujo sanguíneo está limitado en la pared arterial por la formación de placas, que hace que el vaso se haga angosto o rígido .

Por "grosor intima-media" o "IMT" se entiende el grosor combinado de las porciones íntima y media de la pared arterial . El grosor intima-media aumentado es un marcador para la rigidez de las arterias y de la aterosclerosis . Por "reducir el grosor íntima-media" se entiende reducir el grosor combinado de las partes íntima y media de la pared arterial en por lo menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99%.

Por "engrosamiento intima-media" se entiende un engrasamiento de las partes íntima y media de la pared arterial. Por "inhibir el progreso del engrosamiento intima-media" se entiende detener o reducir el progreso del engrosamiento de las partes íntima y media de la pared arterial en por lo menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99%.

En general, por "reducir" o "inhibir" el progreso, el deterioro, un evento, la frecuencia o la cantidad se entiende reducir o inhibir por lo menos en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99%.

Por "distensibilidad arterial" se entiende la elasticidad de una arteria. La distensibilidad arterial se mide mediante ultrasonografía no invasiva (sistema detector del movimiento de la pared) . La distensibilidad arterial reducida es un marcador para la inflamación arterial, la rigidez de las arterias y la aterosclerosis .

Por "diámetro luminal arterial" se entiende el diámetro interior, de pared a pared, de una arteria.

Por "seropositivo" se entiende un ensayo de reacción del suero positivo para la presencia de anticuerpos en una muestra de sangre .

Por "enfermedad arterial coronaria" o "CAD" se entiende una condición provocada por la obstrucción de las arterias coronarias, tales como las placas ateroscleróticas o el engrosamiento íntima media que deriva en el flujo sanguíneo disminuido en ciertas circunstancias.

Por "angina" se entienden los síntomas que experimenta un paciente cada vez que el músculo cardiaco no está obteniendo un flujo sanguíneo suficiente a través de las arterias coronarias. La angina habitualmente se percibe como un malestar, frecuentemente un dolor similar a la presión, dentro o alrededor del pecho, los hombros, el cuello o los brazos.

Por "angina estable" se entiende la angina que ocurre en forma casi predecible. La angina estable generalmente indica que una placa aterosclerotica estable está presente en una de las arterias coronarias, provocando una obstrucción parcial de esa arteria. Cuando el paciente está en reposo, la arteria obstruida parcialmente puede satisfacer las necesidades del músculo cardiaco. Pero cuando hay un ejercicio (o algún otro esfuerzo que produce trabajo cardiaco aumentado) , la obstrucción impide un aumento suficiente en el flujo sanguíneo hacia el músculo, y se experimenta la angina. Por lo tanto, la angina estable implica una placa aterosclerotica estable, fija.

Por "angina inestable" se entiende la angina que ocurre en forma esporádica, o impredecible , o en reposo. No existe un patrón particular para la angina inestable. La angina inestable implica la existencia de una placa inestable, una que se ha roto parcialmente, o en la cual se pueden estar formando y desprendiendo coágulos de sangre, de manera tal que el lumen de la arteria no es fijo, sino que está cambiando.

Por "biomarcadores inflamatorios o predictores de riesgo" se entienden niveles de ciertos compuestos químicos, proteínas o subproductos metabólicos producidos por el cuerpo en condiciones de estrés o inflamación. Éstos se pueden usar para estratificarse para un nivel dado de la inflamación o la respuesta inflamatoria. Dicha herramienta se puede usar para determinar el riesgo relativo de eventos clínicos posteriores en la enfermedad aterosclerótica, que normalmente alcanza la inflamación arterial. Ejemplos de biomarcadores incluyen la proteína reactiva C, la mieloperoxidasa , los isoprostanos urinarios F-2, IL-6, IL-11, la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína , la fractalquina, la proteína 1 quimiostática de monocito, la neopterina, los receptores I y II de factor de necrosis de tumor, la selectina, el fibrinógeno, ICAM-1 y VCAM-1.

Por "tratar" o "tratamiento" se entiende monitorear en un paciente (1) la reducción de la inflamación de la pared arterial, medida, por ejemplo, mediante una mejora en la distensibilidad de la pared arterial; (2) la inhibición del progreso del engrosamiento intima-media, o (3) la reducción del grosor intima-media (IMT) . Un paciente se considera tratado si cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente alcanza una mejora significativa .

Por "un paciente que lo necesita" se entiende un paciente a quien se diagnosticó una enfermedad, trastorno o condición particular, o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o condición particular.

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a un método para inhibir el progreso del engrosamiento íntima-media , o para reducir el grosor intima-media (IMT) de las arterias en un paciente que lo necesita administrando a un paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor intima-media. Además, la invención se refiere a un método para tratar la vasculatura arterial, y tratar o prevenir de ese modo la enfermedad vascular cerebral (CVD) , en un paciente que lo necesita, administrando a un paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad vascular cerebral en un paciente. La invención también se refiere a un método para administrar una rifamicina a un paciente a quien se le ha diagnosticado aterosclerosis , enfermedad vascular cerebral, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) , o una enfermedad de las arterias aorta, renal, mesentérica, pulmonar, hepática, periostal, u oftálmica. La enfermedad vascular cerebral es una anormalidad de los vasos cerebrales derivada de un proceso patológico de los vasos sanguíneos, por ejemplo, la oclusión del lumen por un trombo o un émbolo, la rotura del vaso, cualquier lesión o permeabilidad alterada de la pared del vaso, y la viscosidad aumentada u otro cambio en la calidad de la sangre. La enfermedad de las arterias coronarias es una condición provocada por el angostamiento de las arterias coronarias que suministran sangre y oxígeno al corazón.

La causa más común de la enfermedad arterial es la aterosclerosis . La aterosclerosis es una enfermedad progresiva, crónica en la cual se desarrollan placas sobre el revestimiento interior de las arterias, y derivan en el angostamiento o la obstrucción del vaso sanguíneo. La placa aterosclerótica , un depósito de células del músculo liso, células inmunes, productos lípidos, productos de desperdicios celulares, y calcio, tejido fibroso, u otras sustancias dentro del revestimiento interior de una arteria, pueden romperse repentinamente, y reducir o detener totalmente el flujo sanguíneo en el lumen (estenosis) , que deriva en la lesión del tejido que está debajo que ha perdido el flujo sanguíneo necesario. La pérdida del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno al cerebro, por ejemplo a partir del bloqueo de un vaso sanguíneo por un trombo o un émbolo, puede provocar eventos vasculares cerebrales, tales como ataque embólico, ataque trombótico, ataque hemorrágico, ataque isquémico transitorio (TIA) , o déficit neurológico isquémico reversible (RIND) . En forma similar, la pérdida del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno hacia las arterias coronarias pueden provocar la lentitud o la detención del corazón (ataque cardiaco o infarto de miocardio) , pueden provocar síntomas tales como dolor de pecho (angina estable o inestable) , falta de aliento y/o episodios embólicos o trombóticos agudos.

Rifamicina Las rifamicinas se pueden emplear en cualquiera de los métodos de la invención. Las rifamicinas son compuestos caracterizados por un grupo nafta cromofórica-hidroquinona empalmado por un puente alifático. Ejemplos de rifamicinas son rifalazil ( 3 ' -hidroxi - 5 ' - (4 - isobutil - 1 -piperazinil ) benzoxazinorifamicina ; también denominada KRM-1648 o ABI-1648) , rifampina, rifabutina, rifapentina, y rifaximina. Otras rifamicinas se revelan en las Patentes Estadounidenses N° 4.690.919; 4.983.603; 5.786.349; 5.981.522; 6.316.433 y 4.859.661, en las solicitudes de patentes estadounidenses N° 60/341.130 y 60/341.591 y las Publicaciones de Patentes Estadounidenses N° US2005-0043298 Al; US2005-0137189 Al; y US2005-0197333 Al, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia.

La estructura de rifalazil se muestra a continuación: Rifalazil es un sólido de color azul oscuro que es parcialmente amorfo y parcialmente cristalino. No tiene ningún punto de fusión observable y no se ha detectado ningún polimorfo.

Rifalazil es una molécula altamente lipófila que tiene solubilidad limitada en agua al pH fisiológico (aproximadamente 200 ng/mL) . Se ilustran pruebas del comportamiento altamente lipófilo en el coeficiente de partición (n-octanol : agua) de entre 70.569 y más de 900.000 en diferentes experimentos (gama de Log P: 4, 9-5, 9) .

Rifalazil se degrada hacia un derivado de 25-desacetilo en condiciones tanto ácidas como básicas. Típica de la hidrólisis del éster, la degradación en soluciones altamente alcalinas es rápida mientras que a un pH ácido, por ejemplo a pH 1 , la degradación a temperatura ambiente es más lenta, aproximadamente un 6% en una hora.

El producto farmacológico que actualmente se está produciendo es una cápsula de gelatina dura que contiene rifalazil que se ha formulado usando microgránulos fabricados como se describió en la Patente Estadounidense N° 5.547.683. Materials Processing Technology, Inc. (Patterson, NJ) fabrica el rifalazil granulado que posteriormente se encapsula en ProClinical Pharmaceutical Services ( Phoenixville , PA) . Esta formulación para las cápsulas de rifalazil de 25 mg se resume en la Tabla 1, a continuación.

Tabla 1 Ingrediente Resistencia 25 mg Función Cantidad por Unidad de Dosificación (mg) Rifalazil Sustancia activa 25, 00 Manitol, Patente Ligante y Relleno 106, 93 Estadounidense Dióxido de Silicio Deslizante 0, 63 Coloidal, NF Hidroxipropil Ligante, agente de 0 , 89 Celulosa, Patente granulación Estadounidense Agua, Patente Solvente 0,65 Estadounidense Polisorbitan 80, Surfactante , 0, 16 NF agente humectante Estearato de Lubricante 0, 67 Magnesio, NF Peso de Relleno de Cápsula Total 134 , 93 Uso de rifamicina en el tratamiento de la enfermedad vascular cerebral Ambas líneas preclínicas y clínicas de pruebas respaldan el uso de rifalazil en los métodos de la invención. En primer lugar, en un modelo de conejo de aterosclerosis en el cual la infección con C. pneumoniae exacerbó la deposición de placas y cambios ateroscleróticos en la pared arterial, el tratamiento con rifalazil derivó en la reducción de la carga de C. pneumoniae y de la estenosis del área de la placa comparado con animales tratados con placebo. En segundo lugar, la eficacia clínica de rifalazil en la erradicación de la infección con Chlamydia se ha demostrado exitosamente en un estudio de Placa 2 en hombres con uretritis no gonocócica en la cual una sola dosis oral erradicó Chlamydia en >86% de los pacientes. En tercer lugar, rifalazil es 2000 veces más potente contra C. pneumoniae que roxitromicina , un agente anti -chlamyidia potente actualmente registrado en países europeos. Además, basado en los datos de seguridad general en los animales y el hombre, creemos que una dosis de rifalazil se puede administrar con seguridad, tolerar y probablemente derive en el beneficio clínico a través de su acción anti - Chlamydia en estos pacientes .

Inhibición y regresión del engrosamiento intima-media La invención se refiere a un método para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor íntima media en las arterias en un paciente que lo necesita administrando una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor intima-media. El progreso del engrosamiento intima-media se puede determinar midiendo el grosor intima-media, es decir, el grosor combinado de las partes íntima y media de la pared de la arteria carótida o femoral, en diversas ocasiones. El grosor intima-media es una medición por ultrasonido, aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos, no invasivo, rápido, seguro, preciso y es un marcador confiable para la aterosclerosis generalizada sobre la base de la asociación positiva entre el grosor íntima-media y la severidad de varios factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular diferentes, la enfermedad de las arterias coronarias, los ataques cardíacos, y las enfermedades vasculares cerebrales tales como el ataque. El aumento del grosor intima-media es un marcador validado para la rigidez de las arterias y la aterosclerosis. La disminución de los índices de progreso del grosor íntima media y el grosor absoluto del grosor intima-media se ha asociado con la frecuencia reducida y la cantidad de ocurrencias de eventos vasculares cerebrales, así como la reducción de la frecuencia de ocurrencias de angina inestable, infarto de miocardio, hospitalización para ello, muerte súbita cardiaca y revascularización arterial periférica (Taylor et al, Circulation 110:23 3512-3517, 2004) . Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para reducir la frecuencia de la ocurrencia de los eventos vasculares cerebrales en pacientes en riesgo para dichos eventos administrando a dichos pacientes una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento íntima media, o reducir el grosor intima-media .

La invención también se refiere a un método para reducir el deterioro de la función corporal derivada de la enfermedad aterosclerótica, o el deterioro percibido de la capacidad de realizar tareas funcionales de actividades diarias. Ejemplos del deterioro funcional incluyen entumecimiento o debilidad del cuerpo y especialmente entumecimiento o debilidad de un lado del cuerpo (hemiplejía), parálisis, problemas para hablar (afasia), problemas para entender lo que se habla, problemas de visión en un ojo o (rara vez) en ambos ojos, pupilas de tamaño desigual, deterioro del reflejo de deglución, problemas para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación, pérdida de la conciencia, dolor de cabeza severo o "dolor de cabeza de tronido", incapacidad para realizar movimientos aprendidos (apraxia) , o demencia aterosclerótica. El deterioro funcional percibido se puede medir, por ejemplo, usando un cuestionario tal como el SF-56.

Además, la invención se refiere a un método para administrar al paciente con aterosclerosis una rifamicina en una cantidad eficaz para erradicar o reducir la inflamación localizada de las paredes arteriales, para reducir el tamaño total de la placa aterosclerótica, y para reducir la placa "blanda" peligrosa (el componente no calcificado de la placa) más responsable por el ataque embólico y trombótico. La reducción de estos síntomas debe, a su vez, derivar en la distensibilidad arterial mejorada, o la elasticidad de las arterias, el aumento del diámetro luminal arterial, y para reducir el riesgo de los eventos vasculares cerebrales posteriores.

La aterosclerosis y la enfermedad vascular cerebral generalmente están acompañadas por una respuesta inflamatoria. La medición de los biomarcadores inflamatorios, tales como lso niveles de proteína reactiva C (CRP) , pueden dar algún indicio en cuanto al progreso o a la seriedad de la enfermedad. Otros biomarcadores inflamatorios incluyen mieloperoxidasa , isoprostanos urinarios F-2, IL-6, IL-11, fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína, fractalquina , proteína 1 quimiostática de monocito, neopterina, receptores I y II de factor de necrosis de tumor, fibrinógeno, ICA -1 y VCAM-1. Por lo tanto, la invención se refiere a un método para reducir los niveles de biomarcadores inflamatorio o de predictor de riesgo en un paciente que tiene enfermedad vascular cerebral administrando al paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir los niveles de los biomarcadores inflamatorios o predictores de riesgo.

La invención se refiere a un método para reducir la proliferación de las células de músculos lisos vasculares y/o los productos celulares y moleculares de la proliferación de células de músculos lisos vasculares en un paciente que tiene enfermedad vascular cerebral administrando a un paciente una cantidad eficaz de una rifamicina. La invención también se refiere un método para mejorar la función y la capacidad endotelial en un paciente que tiene enfermedad vascular cerebral administrando a un paciente una cantidad eficaz de una rifamicina.

La invención también se refiere un método para administrar a una paciente una rifamicina y uno o más agentes adicionales tales como agentes antiinflamatorios (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por ejemplo, detoprofeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno , ibuprofeno, indometacina , cetoprofeno, meclofenameato , ácido mefenámico, meloxicam, nabumeona, sodio de naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsato, y salicilato de sodio y magnesio) esteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona , hidrocortisona , metilprednisolona, prednisolona , predinosna, triamcinolona) , agentes antibacterianos (por ejemplo, azitromicina , claritromicina , eritromicina , roxitromicina , gatifloxacina, levofloxacina , amoxicilina, o meronidazol ) , inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida , ticlopidina, o tirofiban) , anticoagulantes (por ejemplo, dalteparina, danaparoid, enoxaparina, heparina, tinzaparina, o warfarina) , antipiréticos (por ejemplo, acetaminofeno) , ticlopidina, clopidogrel, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , beta bloqueantes, pentoxifilina , cilostazol, terapia de reemplazo de estrógeno, agentes reductores de lípidos (por ejemplo, colestiramina , colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol, ezetimibe, o estatinas tales como atorvastatina, rosuvastatina, levostatina, simvastatina , pravastatina , cerivastatina , y fluvastatina) , o fármacos que elevan HDL-C u otros inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol esterasa (CETP) (por ejemplo, torcetrapib) . Estos agentes adicionales se pueden administrar simultáneamente o dentro de 14 días, 7 días, 1 día, 12 horas, 1 hora de la administración de una rifamicina.

Estudios de animales en la aterosclerosis Un estudio en conejos demostró que rifalazil tiene efectos sobre la aceleración de la aterosclerosis inducida por la infección de chlamydia en un modelo de conejo alimentado con una dieta con alto contenido de colesterol .

Se alimentó a cuarenta y cinco conejos con una dieta de colesterol modestamente (25%) mejorado. Treinta recibieron tres inoculaciones separadas de C. pneumoniae realizadas a intervalos de 3 semanas. En forma similar, se inoculó por vía intranasal a 15 conejos control con 1 mi de solución salina normal en las mismas condiciones. Tres días después de la inoculación final, se asignó a los conejos a grupos de tratamiento como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2 Inoculación (n) Grupo de Tratamiento pneumoniae Azitromicina , 30 mg/kg vía oral diaria durante 1 semana; 30 mg/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas C. pneumoniae Rifalazil, 5 mg/kg vía oral diariamente durante 1 semana; 5 mg/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas C. pneumoniae Placebo, 1 mL de solución salina normal/kg vía oral diariamente durante 1 semana; 1 mL/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas Solución salina 5 Azitromicina , 30 mg/kg vía oral normal diariamente durante 1 semana; 30 mg/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas Solución salina 5 Rifalazil, 5 mg/kg vía oral normal diariamente durante 1 semana; 5 mg/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas Solución salina 5 Placebo, 1 mL de solución salina normal normal/kg vía oral diariamente durante 1 semana; 1 mL/kg vía oral dos veces por semana durante 6 semanas Diecinueve semanas después de empezar el tratamiento con antibióticos, se sacrificó a los conejos. Después de la eutanasia, se examinaron los corazones histológicamente y mediante inmunofluorescencia . También se examinaron muestras de suero de los animales por la seropositividad al organismo de infección .

En un estudio similar publicado previamente, conejos infectados con C. pneumoniae acumularon significativamente más placa que los conejos no infectados, y el tratamiento con azitromicina tuvo un efecto significativo en la prevención de la formación de placas inducidas por Chlamydia (Muhlestein, 2000) . En estudio actual, el tiempo después de la infección y el tratamiento con azitromicina o rifalazil se incrementó en siete semanas, un ensayo más riguroso para la durabilidad del tratamiento. Coincidentemente con el trabajo publicado previamente, los conejos infectados con C. pneumoniae acumularon más placas que los conejos no infectados (p=0,08) . El tratamiento con rifalazil redujo la carga infecciosa de Chlamydia en la vasculatura, (p<0,001) como lo hizo azitromicina (p=0,005) . Además, rifalazil (p=0,008), pero no azitromicina (p=0,94), mostró una tendencia para producir una estenosis del área de la placa significativamente reducida comparada con los animales tratados con placebo (Tabla 3) .

Tabla 3 Grupo de (n) Estenosis de Area de Valor de P Tratamiento la Placa (%) contra infección con placebo Infectado, tratado 10 29, 0 con placebo Animales no 10 22 , 8 P=0, 08 infectados Infectado, tratado 10 30,2 P=0, 94 con azitromicina Infectado, tratado 10 24 , 2 P=0, 13 con rifalazil Otras Realizaciones Diversas modificaciones y variaciones del método y sistema descritos de la invención serán evidentes para los expertos en el arte sin apartarse del alcance y del espíritu de la invención. Aunque esta invención se ha descrito en relación con realizaciones deseadas específicas, se debe entender que la invención reivindicada no se debe limitar indebidamente a tales realizaciones específicas. En realidad, se desea que diversas modificaciones de las modalidades de realización descritas de la invención que son obvias para los expertos en los campos de la medicina, la inmunología, la farmacología, o los campos relacionados estén dentro del alcance de la invención.

Todas las publicaciones mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia en la misma magnitud que si cada publicación independiente se incorporara en forma específica e individual como referencia.

Claims (31)

REIVI DICACIONES

1. Un método para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir el grosor intima-media (IMT) en las arterias en un paciente que lo necesita administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir dicho progreso del engrosamiento intima-media, o para reducir dicho grosor intima-media.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho engrosamiento intima-media y dicho grosor intima-media se refieren al engrosamiento intima-media y al grosor intima-media de la arteria carótida.

3. Un método para tratar la vasculatura arterial y tratar o prevenir de ese modo la enfermedad vascular cerebral en un paciente que lo necesita administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad vascular cerebral en dicho paciente.

4. Un método para reducir la frecuencia de ocurrencia de eventos vasculares cerebrales en pacientes en riesgo de dichos eventos administrando a dichos pacientes una rifamicina en una cantidad eficaz para inhibir el progreso del engrosamiento intima-media, o reducir el grosor intima-media.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dichos eventos vasculares cerebrales son ataque embólico, ataque trombótico, ataque hemorrágico, ataque isquémico transitorio (TIA) , o déficit neurologico isquémico reversible (RIND) .

6. Un método para reducir el deterioro funcional asociado con el progreso de la aterosclerosis en un paciente administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir dicho deterioro funcional asociado con el progreso de dicha aterosclerosis .

7. Un método para reducir la cantidad y/o la frecuencia de eventos vasculares cerebrales durante el tiempo en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica comparado con un paciente de igual edad, riesgo y enfermedad no tratado, administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir la cantidad y/o la frecuencia de dichos eventos vasculares cerebrales en el tiempo en dicho paciente.

8. Un método para reducir la inflamación localizada en una placa aterosclerotica en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir la inflamación localizada en dicha placa.

9. Un método para reducir el tamaño de una placa aterosclerotica en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir el tamaño de una placa aterosclerotica.

10. Un método para mejorar la distensibilidad arterial en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para mejorar la distensibilidad arterial.

11. Un método para preservar el diámetro luminal arterial en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para preservar el diámetro luminal arterial .

12. Un método para reducir particularmente el componente no calcificado de la placa en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir dicho componente no calcificado de la placa.

13. Un método para cambiar el análisis espectral de densidad general de la placa aterosclerotica de manera tal que se reduzca el riesgo de eventos vasculares cerebrales posteriores en un paciente que tiene enfermedad aterosclerotica administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para cambiar dicho análisis espectral de densidad total de dicha placa de manera tal que se reduzca el riesgo de dichos eventos vasculares cerebrales .

14. Un método para reducir los niveles de los biomarcadores inflamatorios o predictores de riesgo en un paciente que tiene la enfermedad vascular cerebral administrando a dicho paciente una rifamicina en una cantidad eficaz para reducir los niveles de dichos biomarcadores inflamatorios o predictores de riesgo.

15. Un método para reducir la proliferación de células de músculos lisos vasculares y/o los productos celulares y moleculares de la proliferación de células de músculos lisos vasculares en un paciente que tiene enfermedad vascular cerebral administrando a dicho paciente una cantidad eficaz de una rifamicina .

16. Un método para mejorar la función y la capacidad endotelial en un paciente que tiene enfermedad vascular cerebral administrando a dicho paciente una cantidad eficaz de una rifamicina .

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde se ha diagnosticado a dicho paciente que tiene enfermedad vascular cerebral .

18. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde se ha diagnosticado a dicho paciente que tiene enfermedad arterial coronaria o una enfermedad de la arterias aorta, renal, mesentérica, pulmonar, hepática, periostal u oftálmica.

19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde no se ha diagnosticado dicho paciente que tiene una infección bacteriana que se puede tratar mediante la administración de una rifamicina.

20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde se ha diagnosticado a dicho paciente que tiene una infección de Chlamydia pneumoniae , Chlamydia trachomatis , Streptococcus spp. o Staphylococcus spp .

21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde dicho paciente es seropositivo para Chlamydia pneumoniae a títulos de anticuerpo de IgG de >1 : 64 o a títulos de anticuerpo de IgA de >1:32 en un ensayo de microinmuno-fluorescencia.

22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde dicho paciente es seropositivo para Chlamydia pneumoniae a títulos de anticuerpo de IgG de <1:64 o a títulos de anticuerpo de IgA de <1:32 en un ensayo de microinmuno-fluorescencia .

23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde dicha rifamicina es rifalazil.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho rifalazil se administra a dicho paciente en una cantidad de 12,5 mg a 50 mg, a una frecuencia de una vez por semana durante 4-20 semanas .

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde dicho rifalazil se administra a dicho paciente en una cantidad de 12,5 mg a 25 m, a una frecuencia de una vez por semana durante 4-20 semanas .

26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde dicho rifalazil se administra a dicho paciente en una cantidad de 12,5 mg a 25 mg, a una frecuencia de una vez por semana durante 12 semanas .

27. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho rifalazil se administra a dicho paciente en una cantidad de 12,5 mg a 50 mg, a una frecuencia de una vez por semana durante 8-16 semanas .

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, que además comprende repetir dicho método una vez cada tres a treinta y seis meses durante por lo menos 8 meses y hasta durante toda la vida de dicho paciente.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho rifalazil se administra a una dosis inicial de 2,5 mg a 100 mg una vez por semana, durante un período de dos a 16 semanas, seguida por una dosis de 2,5 mg a 50 mg una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez por mes, o una vez cada dos meses, durante un período de por lo menos seis meses y hasta durante toda la vida de dicho paciente.

30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, que además comprende administrar a dicho paciente uno o más agentes adicionales tales como agentes antiinflamatorios (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por ejemplo, detoprofeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina , cetoprofeno, meclofenameato , ácido mefenámico, meloxicam, nabumeona, sodio de naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsato, y salicilato de sodio y magnesio) esteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona , hidrocortisona, metilprednisolona , prednisolona , predinosna, triamcinolona) , agentes antibacterianos (por ejemplo, azitromicina , claritromicina , eritromicina , roxitromicina , gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, o meronidazol) , inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, ticlopidina, o tirofiban) , anticoagulantes (por ejemplo, dalteparina, danaparoid, enoxaparina, heparina, tinzaparina, o warfarina) , antipiréticos (por ejemplo, acetaminofeno) , ticlopidina, clopidogrel, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina , beta bloqueantes, pentoxifilina, cilostazol, terapia de reemplazo de estrógeno, agentes reductores de lípidos (por ejemplo, colestiramina , colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol , ezetimibe, o estatinas tales como atorvastatina, rosuvastatina , levostatina, simvastatina , pravastatina , cerivastatina, y fluvastatina) , o fármacos que elevan HDL-C u otros inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol esterasa (CETP) (por ejemplo, torcetrapib) .

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde dichos agentes adicionales se administran dentro de 14 días, 7 días, 1 día, 12 horas o 1 hora de la administración de una rifamicina, o simultáneamente con ella.