BRPI0708494A2

BRPI0708494A2 - tratamento de doença aterosclerótica

Info

Publication number: BRPI0708494A2
Application number: BRPI0708494-3A
Authority: BR
Inventors: Andrew Sternlicht
Original assignee: Activbiotics Pharma Llc
Priority date: 2006-03-03
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2011-05-31
Also published as: US20080009487A1; CA2644118A1; MX2008011261A; WO2007103149A3; WO2007103149A2; AU2007224175A1; EP1993532A2; CN101394846A

Abstract

TRATAMENTO DE DOENçA ATEROSCLERóTICA. A invenção é caracterizada por um método de inibição da progressão de espessamentO de camadas íntima e média ou redução da espessura das camadas íntima e média (IMT, intima-media thickness) nas artérias em um paciente ao administrar no paciente uma rifamicina em quantidade efetiva para inibir aprogressão do espessamento de camadas íntima e média ou reduzir o IMT. A invenção também é caracterizada por ummétodo de tratamento ou prevenção de doença cerebrovascular em um paciente necessitado, administrando-se a esse paciente uma rifamicina em uma quantidade efetiva para tratar a doença cerebrovascular.

Description

"TRATAΜΕΝΤΟ de doença aterosclerótica

Antecedente da invenção

A aterosclerose e suas complicações e suascomplicações levam à metade de todas as mortes de adultosnos Estados Unidos e em outras sociedades ocidentais e suaincidência está aumentando nos paises em desenvolvimento. Adoença aterosclerótica causa espessamento de camadas íntimae média e formação de placa, prejudicando o lúmen arterial,redução do raio luminal efetivo de segmentos arteriaisafligidos e produção de uma obstrução anatômica eocasionalmente funcional ao fluxo sangüíneo. Quando essascondições surgem, um aumento na resistência vascular podelevar a uma redução na pressão de perfusão distai e fluxosangüíneo.

A evidência que sugere que aterosclerose é uma doençainflamatória crônica tem levado a pesquisas consideráveisdo papel desempenhado pelos agentes infecciosos. Patogeniasespecíficas detectadas nas lesões ateroscleróticas poderiamatuar como fatores adicionais na aceleração da progressãoda doença. Ott e seus colaboradores relataram uma ampladiversidade (> 50 clones) de DNA bacteriano localizado naslesões ateroscleróticas de todas as amostras de pacientesde doença coronariana (CHD) (Circulação 113:929-937, 2006).

As patogenias representativas localizadas nessas lesõesateroscleróticas incluem espécie C. pneumoniae, C.trachomatis, Staphylococcus, espécie Streptococcus, espéciePsuedomonas e as espécies Sphingobaeterium. A altadiversidade geral de DNA bacteriano localizada sugere quehá várias colonizações bacterianas de lesõesateroscleróticas. Embora a função das infecções bacterianasnas lesões ateroscleróticas não seja completamentecompreendida, geralmente supõe-se que essas infecçõesbacterianas contribuem com a progressão de doençaaterosclerótica de alguma maneira, seja pelos aspectos departicipação ou de promoção de aterogênese juntamente comos ativadores convencionais, por aceleração deaterosclerose ou acionamento de uma resposta inflamatória(Katz e Shannon, Circulação 113:920-922, 2006). Até agora,a Chlamydia pneumoniae tem mostrado a associação mais fortecom a progressão de doença aterosclerótica.

A Chlamydia (C.) pneumoniae é uma patogeniaprocariótica intracelular e é uma patogenia causativa comumde muitas infecções do trato respiratório superior einferior agudas que são autolimitadoras e subclínicas comfreqüência. A C. pneumoniae pode infectar e sobreviver emuma ampla variedade de tipos de células hospedeiras, comoepitélio do pulmão, macrófagos residentes, monócitoscirculantes células musculares lisas arteriais e endotéliovascular. Visto que a exposição à C. pneumoniae éextremamente comum, as infecções ocorrem repetidamentedurante toda a vida da maioria das pessoas. 0 tratamentoantibiótico para a infecção por C. pneumoniae pode serdifícil, pois o ciclo de vida inclui o tempo residente nasformas morfológicas não suscetíveis à maioria das terapiasantibióticas.

Ficou provado que a ultra-sonografia de modo B de altaresolução é um método válido e confiável de detecção dasalterações ateroscleróticas estruturais iniciais na paredearterial. O espessamento de camadas íntima e média daartéria carótida comum (CCA) é um marcador validado e umpoderoso previdente para o ocorrência de eventos clínicosateroscleróticos subseqüentes.

Sumário da invenção

De modo geral, a presente invenção se baseia naobservação que o tratamento com rifalazil resultou em cargareduzida da C. pneumoniae e em estenose da área da placa emuma cobaia animal de aterosclerose na qual a infecção porC. pneumoniae agravou a deposição de placa, em comparaçãocom os animais tratados com placebo. Com base nessaobservação, acreditamos que o rifalazil e outrasrifamicinas são úteis para o tratamento de doençacerebrovascular (DCV) e aterosclerose e, por extensão,também são úteis para inibir a progressão de espessamentode camadas intima e média ou redução da espessura dascamadas íntima e médias (IMT) das paredes arteriais.

Conseqüentemente, a invenção é caracterizada por ummétodo de inibição da progressão de espessamento de camadasíntima e média ou redução de IMT nas artérias em umpaciente ao administrar nesse paciente uma rifamicina emuma quantidade efetiva para inibir a progressão doespessamento de camadas íntima e média ou reduzir o IMT. Emuma representação, o paciente não foi diagnosticado comotendo uma infecção bacteriana que pode ser tratada pelaadministração de uma rifamicina. Em outra representação, opaciente foi diagnosticado como tendo uma infecção de C.pneumoniae. Em outra representação, o paciente ésoropositivo para C. pneumoniae.

Um paciente será considerado tratado se qualquer umadas condições de exemplo atingir uma melhora significativa:(1) redução de inflamação da parede arterial, conformemedido, por exemplo, por uma melhora na distensibilidade daparede arterial, (2) inibição da progressão do espessamentode camadas íntima e média ou (3) redução da espessura dascamadas íntima e média (IMT).

A invenção também é caracterizada por um método detratamento de vasculatura arterial e, por meio dessetratamento, tratando ou prevenindo a DCV em um pacientenecessitado (ou seja, um paciente diagnosticado como tendoDCV ou com risco de desenvolver DCV), administrando a essepaciente uma rifamicina em uma quantidade efetiva paratratar DCV no paciente.A invenção também é caracterizada por um método deredução da freqüência de ocorrência de eventos vascularescerebrais em um paciente que apresente risco de taiseventos, administrando-se a eles uma rifamicina em umaquantidade efetiva para reduzir a freqüência da ocorrênciade eventos vasculares cerebrais.

A invenção também é caracterizada pelos métodos para:

(i) redução do número e/ou freqüência de ocorrência deeventos vasculares cerebrais;

(ii) redução de dano funcional associado à progressão daaterosclerose;

(iii) redução da inflamação localizada em uma placaaterosclerótica;

(iv) redução do tamanho da placa aterosclerótica;

(v) melhora na distensibilidade arterial;

(vi) preservação do diâmetro luminal arterial;

(vii) redução do componente da placa não calcifiçado;

(viii) alteração da análise espectral da densidade geral daplaca aterosclerótica para reduzir o risco de eventosvasculares cerebrais subseqüentes;

(ix) redução dos níveis de biomarcadores inflamatórios oude previsão de risco (por exemplo, proteína reativa C, IL-6, IL-11, fosfolipase A2 associada à lipoproteína,fractalcina, proteína 1 de quimiotática para monócito,neopterina, receptores I e II do fator de necrose tumoral,selectina, fibrinogênio, ICAM-I, VCAM-I, mieloperoxidase);

(x) redução de proliferação de célula muscular lisavascular e/ou produtos celulares e moleculares deproliferação de célula muscular lisa vascular (incluindo osmediados pelos caminhos do Receptor 1 Toll-Like (consulteYang et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25: 2308-2314, 2005)); e/ou

(xi) melhora da função e da capacidade endotelial em umpaciente.Cada um desses métodos envolve a administração de umaquantidade efetiva de uma rifamicina (ou seja, umaquantidade suficiente para obter o resultado desejado).

Em uma representação de qualquer um dos métodosanteriores, o paciente foi diagnosticado como tendo doençacerebrovascular. Em outra representação, o paciente foidiagnosticado com doença coronariana ou doença das artériasaórticas, renais, mesentéricas, pulmonares, hepáticas,periosteais ou oftálmicas. Em outra representação, opaciente não foi diagnosticado como tendo uma infecçãobacteriana que pode ser tratada pela administração de umarifamicina. Em outra representação, o paciente foidiagnosticado como tendo uma infecção por C. pneumoniae, C.trachomatis, Streptococcus spp. ou Staphlococcus spp. Emoutra representação, o paciente é soropositivo para C.pneumoniae (por exemplo, o paciente tem um titulo deanticorpo IgG > 1:64, conforme determinado por um ensaio demicroimunofluorescência). Ainda em outra representação, opaciente é soronegativo para C. pneumoniae.

Em qualquer um dos métodos anteriores, uma rifamicinaé rifalazil. A dosagem de rifalazil normalmente varia entre0,001 mg e 100 mg, preferencialmente 1-50 mg ou, na melhordas hipóteses, 2-25 mg. O rifalazil pode ser ministradodiariamente (por exemplo, uma única dose oral de 0,001 mg a100 mg/dia, preferencialmente 2,5 a 25 mg/dia) ou menosfreqüentemente (por exemplo, uma única dose oral de 5mg/semana, 12,5 mg/semana ou 25 mg/semana). O tratamentopode ser pelo período de um dia a um ano, ou mais. Em umarepresentação, o rifalazil é administrado uma vez porsemana em uma quantidade entre 12,5 e 25 mg/semana por 4-20semanas. Este protocolo pode ser repetido periodicamente(por exemplo, a cada 3, 6, 12 ou 36 meses) por até toda avida do paciente. Em outra representação, a rifamicina éadministrada a uma dose inicial de 2,5 a 100 mg de um asete dias consecutivos, seguida por uma dose de manutençãode 0,005 a 10 mg uma vez a cada sete dias por um mês, umano ou mesmo durante toda a vida do paciente. Em outrarepresentação, uma rifamicina é administrada a uma doseinicial de 2,5 a 100 mg uma vez por semana, por um períodode duas a 16 semanas, seguida por uma dose de 2,5 a 50 mguma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vezpor mês ou uma vez a cada dois meses, por um período demeses a anos ou até mesmo durante a vida toda do paciente.

A rifamicina pode ser outra rifamicina além dorifalazil. Por exemplo, a rifamicina pode ser, semlimitação, rifampin, rifabutina, rifapentina ou rifaximinaadministrada em uma dosagem que normalmente varia entre 50e 1000 mg/dia. Essas rifamicinas podem ser ministradasdiariamente (por exemplo, uma dose oral única de 50 a 600mg/dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma dose oralúnica de 50, 100 ou 300 mg/semana) . 0 tratamento pode seradministrado por um período de um dia a um ano, ou mais. Emuma representação, uma dessas rifamicinas é administrada auma dose inicial de 600 mg a 2000 mg por um a sete diasconsecutivos, seguida por uma dose de manutenção de 100 mga 600 mg uma vez a cada a sete dias por um mês, um ano oumesmo durante toda a vida do paciente.

Se desejado, uma rifamicina pode ser administradajuntamente com ou mais agentes adicionais como agentesantiinflamatórios, por exemplo, drogas inflamatórias nãoesteroidais (NSAIDs; por exemplo, detoprofeno, diclofenac,diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno,ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenameato,ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeona, naproxeno sódico,oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib,rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsalto esalicilato de sódio e magnésio) , esteróides (por exemplo,cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona, triamcinolona) , agentesantibacterianos (por exemplo, azitromicina, claritromicina,eritromicina, roxitromicina, gatifloxacina, levofloxacina,amoxicilina ou metronidazole), inibidores de agregação deplaquetas (por exemplo, abciximab, aspirina, cilostazol,clopidogrel, dipiridamole, eptifibatide, ticlopidina outirofibano), anticoagulantes (por exemplo, dalteparina,danaparóide, enoxaparina, heparina, tinzaparina ouwarfarina), antipiréticos (por exemplo, acetaminofeno),ticlopidina, clopidogrel, inibidores de enzima de conversãode angiotensina, bloqueadores beta, pentoxifilina,cilostazol, terapia de substituição de estrogênio, agentesde redução de lipideo (por exemplo, colestiramina,colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol,ezetimibe ou estatinas como atorvastatina, rosuvastatina,lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina efluvastatina). Esses agentes terapêuticos secundários podemser administrados em 14 dias, 7 dias, 1 dia, 12 horas ou 1hora de administração de uma rifamicina, ousimultaneamente. Os agentes terapêuticos adicionais podemestar presentes nas mesmas ou em diferentes composiçõesfarmacêuticas como a rifamicina da invenção. Quandopresente em diferentes composições farmacêuticas, asdiferentes vias de administração podem ser usadas. Porexemplo, o rifalazil pode ser administrado por via oral,enquanto um segundo agente pode ser administrado porinjeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea.

"Rifalazil" significa:<formula>formula see original document page 9</formula>

"Doença aterosclerótica" ou "aterosclerose" é umadoença crônica e progressiva na qual as placas,constituídas de depósitos de colesterol, cálcio e célulasanormais, desenvolvem um revestimento interno das artérias,arteríolas, bem como veias que foram removidascirurgicamente para funcionar como artérias e resulta noestreitamento ou na obstrução do vaso sangüíneo pela placae no desenvolvimento de doenças relacionadas àaterosclerose.

"Placa aterosclerótica" ou "placa ateromatosa" é umdepósito ceroso que consiste em células musculares lisas,células imunes (por exemplo, Iinfócitos, macrófagos oumonócitos), produtos de lipídeo (por exemplo, lipoproteínasou colesterol), produtos de descarte celular, cálcio,tecido fibroso ou outras substâncias dentro do revestimentointerno de uma artéria ou uma lesão vascular que sedesenvolva na parede do vaso e em estágios finais podemromper repentinamente e reduzir ou interromper totalmente ofluxo sangüíneo no lúmen (estenose), levando ao dano dofluxo descendente do tecido, que tem perda do fluxosangüíneo necessário.

"Doença cerebrovascular" ou "DCV" é qualqueranormalidade dos vasos cerebrais (por exemplo, as carótidasinternas esquerda e direita; as artérias vertebraisesquerda e direita; a artéria cerebral média; a artériacerebelar superior; a artéria cerebelar inferior; a artériabasilar; e a comunicação anterior, cerebral anterior,carótida interna, artérias de comunicação posterior ecerebral posterior que formam a rede vascular conhecidacomo Círculo de Willis) resultante de um processopatológico dos vasos sangüíneo, por exemplo, oclusão dolúmen por um trombo ou êmbolo, ruptura do vaso, qualquerlesão ou permeabilidade alterada da parede do vaso eviscosidade aumentada ou outra alteração na qualidade dosangue. Distúrbios de circulação cerebral incluem qualquerdoença do sistema vascular que cause a isquemia ou oinfarto cerebral ou hemorragia espontânea no cérebro ouespaço subaracnóideo.

"Evento vascular cerebral" é um déficit neurológicorepentino no cérebro causado pela falta de fornecimento desangue e oxigênio ao cérebro. Os eventos vascularescerebrais incluem acidente vascular cerebral embólico,acidente vascular trombótico, acidente vascular cerebralhemorrágico, ataque isquêmico transitório (TIA) e déficitneurológico isquêmico reversível (DNIR).

"Acidente vascular cerebral isquêmico" é um eventovascular cerebral causado por aterosclerose, embolia oumicroangiopatia (doença de artéria pequena, oclusão devasos cerebrais pequenos). O acidente vascular cerebralisquêmico geralmente é dividido em acidente vascularcerebral trombótico e embólico.

"Acidente vascular cerebral embólico" é um eventovascular cerebral causado por um êmbolo ou uma partículaque se movimento em um vaso sangüíneo, que se movimentapelo fluxo sangüíneo para as artérias menores até sealojar, inibindo a passagem do sangue. Um êmbolo é, commais freqüência, um coágulo sangüíneo, mas também pode seruma placa interrompida de um vaso sangüíneoaterosclerótico.

"Acidente vascular cerebral trombótico" é um eventovascular cerebral causado pela oclusão de uma artéria pelodesenvolvimento de um trombo ou coágulo.

"Acidente vascular cerebral hemorrágico" é um eventovascular cerebral causado por um vaso sangüíneo rompido nocérebro.

"Ataque isquêmico transitório" ou "TIA" é um eventovascular cerebral caracterizado por uma dor de cabeçasevera repentina ("cefaléia trovoada") e uma perda aguda defunção cerebral focai com sintomas que duram de 5 minutos avárias horas e, em seguida, desaparecem completamente.

"Déficit neurológico isquêmico reversível" ou "DNIR" éum acidente vascular cerebral isquêmico sem incapacidadeneurológica permanente. Os sintomas duram mais de 24 horase geralmente desaparecem em três semanas.

"Dano funcional" é um dano da função corporal queresulta da doença aterosclerótica ou do dano observado dacapacidade de executar tarefas funcionais nas atividadesdiárias. Exemplos de dano funcional incluem dormência oufraqueza do corpo e, especialmente, dormência - ou fraquezaem um lado do corpo (hemiplegia) , paralisia, problemas defala (afasia), problemas de compreensão de palavras,problemas para ver com um olho ou (raramente) com ambos osolhos, pupilas de tamanho desigual, reflexo de deglutiçãodanificado, problemas ao caminhar, vertigem, perda deequilíbrio ou coordenação, perda de consciência, cefaléiasevera ou "cefaléia trovoada", incapacidade de executarmovimentos coordenados (apraxia) ou demênciaaterosclerótica. O dano funcional observado pode sermedido, por exemplo, usando um questionário como o SF-36.

"Demência arteriosclerótica" é a deterioração de umintelecto e/ou memória anteriormente normal em razão derepetidos episódios clínicos ou subclínicos de eventosvasculares cerebrais.

"Estenose arterial" é uma condição na qual o fluxosangüíneo é restrito à parede da artéria pela formação deplacas, fazendo com que o vaso se torno estreito e rígido.

"Espessura das camadas íntima e média" ou "IMT" é aespessura combinada das camadas íntima e média da paredearterial. O IMT elevado é um marcador para o enrijecimentodas artérias e aterosclerose. "Redução de IMT" é a reduçãoda espessura combinada das camadas íntima e média da paredearterial em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80%, 90%, 95% ou 99%.

"Espessamento das camadas íntima e média" é oespessamento das camadas íntima e média da parede arterial."Inibição da progressão do espessamento das camadas íntimae média" é a interrupção ou redução da progressão doespessamento das camadas íntima e média da parede arterialem pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%,95% ou 99%.

De modo geral, "redução" ou "inibição" de progressão,dano, evento, freqüência ou número é a redução ou ainibição em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80%, 90%, 95% ou 99%.

"Distensibilidade arterial" é a elasticidade de umaartéria. A distensibilidade arterial pode ser medida porultra-sonografia não invasiva (sistema de detector demovimento da parede). A distensibilidade arterial reduzidaé um marcador para inflamação arterial, enrijecimento dasartérias e aterosclerose.

"Diâmetro luminal arterial" é o diâmetro interno, deparede a parede, de uma artéria.

"Soropositivo" é um teste de reação soropositiva paraa presença de anticorpos em uma amostra sangüínea."Doença coronariana" ou "CAD" é uma condição causadapela obstrução de artérias coronárias, como placasateroscleróticas ou espessamento das camadas intima emédia, resultando na redução do fluxo sangüíneo sobdeterminadas circunstâncias.

"Angina" indica os sintomas que um paciente apresentasempre que o músculo do coração não recebe fluxo sangüíneosuficiente por meio das artérias coronarianas. A anginageralmente é percebida como um desconforto, sempre uma dorsemelhante a uma pressão, no peito ou ao redor dele,ombros, pescoço ou braços.

"Angina estável" é a angina que ocorre de modelo quaseprevisível. A angina estável geralmente indica que umaplaca aterosclerótica estável está presente em uma dasartérias coronarianas, causando uma obstrução parcial dessaartéria. Quando o paciente está em repouso, a artériaobstruída parcialmente é capaz de atender as necessidadesdo músculo cardíaco. Mas quando o esforço ocorre (ou algumoutro estresse que causa o aumento do trabalho cardíaco), aobstrução impede um aumento adequado no fluxo sangüíneopara o músculo, ocasionando a angina. Portanto, a anginaestável implica em uma placa aterosclerótica fixa estável.

"Angina instável" é a angina que ocorreesporadicamente, ou de maneira imprevisível, ou em repouso.

Não há nenhum padrão específico para a angina instável. Aangina instável implica na existência de uma placainstável, uma que tenha se rompido parcialmente, ou na qualcoágulos sangüíneos possam se formar e interromper o fluxo,de modo que o lúmen da artéria não seja fixo, masinconstante.

"Biomarcadores inflamatórios ou de previsão de risco"são níveis de determinada química, proteínas ou metabolismopelos produtos produzidos pelo corpo sob condições deestresse ou inflamação. Eles podem ser usados paraestratificar um determinado nível de inflamação ou aresposta inflamatória. Esse tipo de ferramenta pode serusado para avaliar o risco relativo de eventos clínicossubseqüentes em doença aterosclerótica, que geralmente éacompanhado da inflamação arterial. Exemplos debiomarcadores incluem proteína reativa C, mieloperoxidase,isoprostanos urinários F-2, IL-6, IL-IIf fosfolipase A2associada à lipoproteína, fractalcina, proteína 1 dequimiotática para monócito, neopterina, receptores I e IIdo fator de necrose tumoral, selectina, fibrinogênio, ICAM-1 e VCAM-1.

"Tratar" ou "tratamento" é o monitoramento em umpaciente (1) da redução de inflamação da parede arterial,conforme medido, por exemplo, por uma melhora nadistensibilidade da parede arterial; (2) da inibição daprogressão do espessamento de camadas íntima e média ou (3)da redução da espessura das camadas íntima e média (IMT).Um paciente será considerado tratado, se qualquer uma dascondições citadas acima atingir melhora significativa.

"Um paciente necessitado" significa um pacientediagnosticado com uma determinada doença, distúrbio oucondição ou com risco de desenvolver uma determinadadoença, distúrbio ou condição.

Descrição detalhada da invenção

A invenção é caracterizada por um método de inibiçãoda progressão de espessamento de camadas íntima e média ouredução da espessura das camadas íntima e média (IMT) nasartérias em um paciente ao administrar no paciente umarifamicina em quantidade efetiva para inibir a progressãodo espessamento de camadas íntima e média ou reduzir o IMT.Além disso, a invenção é caracterizada por um método detratamento da vasculatura arterial e, por meio dessemétodo, tratamento ou prevenção de doença cerebrovascular(DCV) em um paciente necessitado, administrando-se a essepaciente uma rifamicina em uma quantidade efetiva paratratar a DCV. A invenção também é caracterizada por ummétodo de administração de rifamicina em um pacientediagnosticado com aterosclerose, DCV, doença coronariana(CAD) ou uma doença das artérias aórticas, renais,mesentéricas, pulmonares, hepáticas, periosteais ouoftálmicas. A DCV é uma anormalidade dos vasos cerebraisque resultam de um processo patológico dos vasossangüíneos, por exemplo, oclusão do lúmen por um trombo ouêmbolo, ruptura do vaso, qualquer lesão ou permeabilidadealterada da parede do vaso e viscosidade aumentada ou outraalteração na qualidade do sangue. CAD é uma condiçãocausada pelo estreitamento das artérias coronárias quefornecem o sangue e o oxigênio ao coração.

A causa mais comum da doença arterial é aterosclerose.

A aterosclerose é uma doença crônica progressiva na qual asplacas se desenvolvem no revestimento interno das artériase resulta no estreitamento ou obstrução do vaso sangüíneo.A placa aterosclerótica, um depósito de células musculareslisas, células imunes, produtos de lipídeos, produtos dedescarte celular e cálcio, tecido fibroso ou outrassubstâncias no revestimento interno de uma artéria, pode seromper repentinamente e reduzir ou parar totalmente o fluxosangüíneo no lúmen (estenose), levando ao dano do fluxoascendente do tecido que tenha perdido o fluxo sangüíneonecessário. Perda de fluxo sangüíneo e fornecimento deoxigênio para o cérebro, por exemplo pelo bloqueio de umvaso sangüíneo de um trombo ou êmbolo, pode levar a eventosvasculares cerebrais, como acidente vascular cerebralembólico, acidente vascular cerebral trombótico, acidentevascular cerebral hemorrágico, ataque isquêmico transitório(TIA) ou déficit neurológico isquêmico reversível (DNIR).Do mesmo modo, a perda de fluxo sangüíneo e do fornecimentode oxigênio às artérias coronárias pode fazer com que ocoração diminua o ritmo ou pare (ataque cardíaco ou infartodo miocárdio) , pode fazer com que sintomas como dores nopeito (angina estável ou instável), diminuição darespiração e/ou episódios embólicos ou trombóticos agudos.

As rifamicinas podem ser empregadas em qualquer um dosmétodos da invenção. As rifamicinas são compostoscaracterizados por um grupo de nafta-hidroquinonacromofórica expandido por uma ponte alifática. São exemplosde rifamicinas: rifalazil (3'-hidróxi-5'-(4-isobutil-1-piperazinil) benzoxazinorifamicina; também conhecida comoKRM-16 4 8 ou ABI-1648), rifampin, rifabutina, rifapentinarifaximina. Outras rifamicinas são divulgadas nas patentesnorte-americanas n°s. 4.690.919; 4.983.602; 5.786.349;5.981.522; 6.316.433 e 4.859.661, requerimento de patentenorte-americanas n°s. 60/341.130 e 60/341.591 e Publicaçãode patente norte-americana n° US2005-0043298 Al; US2005-0137189 Al; e US2005-0197333 Al, cada uma delas incluídaaqui para referência.

A estrutura de rifalazil é mostrada abaixo.

<formula>formula see original document page 16</formula>

O rifalazil é um sólido azul escuro que é parcialmenteamorfo e parcialmente cristalino. Não há nenhum ponto defusão que pode ser observado e nenhum polimorfo foidetectado.O rifalazil é uma molécula altamente lipofílica comsolubilidade limitada em água com pH fisiológico(aproximadamente 2 00 ng/mL). A evidência do comportamentoaltamente lipofilico da molécula é ilustrada no coeficientede partição (n- octanol:água) entre 70.569 e acima de900.000 em diferentes experimentos (Log P range; 4.9-5.9).

O rifalazil degrada em um derivado de 25-desacetil sobcondições acidicas e básicas. Típica da hidrólise de éster,a degradação em soluções altamente alcalinas é rápida,enquanto em um pH acídico, por exemplo, pH 1, a degradaçãoà temperatura ambiente é mais lenta, aproximadamente 6% emuma hora. O produto da droga atualmente em produção éuma cápsula de gelatina rígida que contém rifalazil que foiformulado usando microgrânulos fabricados conforme descritona patente norte-americana 5.547.683. A MaterialsProcessing Technology Inc. (Patterson, NJ) fabrica orifalazil granulado, que é encapsulado subseqüentemente naProClinical Pharmaceutical Services (Phoenixville, PA).Essa formulação para as cápsulas de rifalazil de 25 mg éresumida na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1

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Uso de rifamicinas no tratamento de doença cerebrovascular

As linhas pré-clínicas e clínicas de evidênciasuportam o uso de rifalazil nos métodos da invenção.Primeiro, em uma cobaia coelho de aterosclerose em que ainfecção por C. pneumoniae acentuou a deposição da placa eas alterações ateroscleróticas na parede arterial, otratamento com rifalazil resultou na carga reduzida da C.pneumoniae e na estenose da área de placa quando comparadaaos animais tratados com placebo. Segundo, a eficáciaclínica de rifalazil na erradicação de infecção porChlamydia tem se mostrado bem-sucedido em um estudo de 2fases em homens com uretrite não gonococcal, no qual umaúnica dose oral erradicou a Chlamydia em > 86% dospacientes. Terceiro, o rifalazil é 2000 vezes mais potentecontra a C. pneumoniae do que roxitromicina, um agenteanticlamídia potente, atualmente registrado em paíseseuropeus. Além disso, com base nos dados de segurança geralem animais e no homem, acreditamos que uma dose derifalazil pode ser administrada e tolerada com segurança eprovavelmente será o resultado em benefício clínico pormeio de sua ação anticlamídia nesses pacientes.

Inibição e a regressão de espessamento das camadas íntima emédia

A invenção pe caracterizada por um método de inibiçãoda progressão de espessamento de camadas íntima e média ouredução de IMT nas artérias em um paciente ao administraruma rifamicina em uma quantidade efetiva para inibir aprogressão do espessamento de camadas íntima e média oureduzir o IMT. A progressão de espessamento das camadasíntima e média pode ser determinada pela medição do IMT, ouseja, a espessura combinada das camadas íntima e média daparede arterial carótida ou femoral em vários momentos. IMTé uma medida de ultra-som não invasiva, rápida, segura,precisa e aprovada pelo FDA e é um marcador confiável paraaterosclerose generalizada com base na associação positivaentre o IMT e a gravidade de vários fatores de risco dedoença cardiovascular diferente, doença coronariana,ataques cardíacos e doenças cerebrovasculares, comoacidente vascular cerebral. O IMT elevado é um marcadorvalidado para o enrijecimento das artérias e aterosclerose.

As taxas reduzidas de progressão de IMT e espessuraabsoluta de IMT têm sido associadas à freqüência reduzida ea várias ocorrências de eventos vasculares cerebrais, bemcomo freqüência reduzida de angina instável, infarto domiocárdio, hospitalização para esse tipo de morte cardíacarepentina e revascularização arterial periférica (Taylor etal. , Circulation 110:23 3512- 3517, 2004). Portanto, ainvenção também é caracterizada pela redução da freqüênciade ocorrência de eventos vasculares cerebrais em pacientescom risco desses eventos, administrando-se aos pacientesuma rifamicina em uma quantidade efetiva para inibir aprogressão de espessamento de camadas íntima e média, oureduzir o IMT.

A invenção também é caracterizada por um método deredução do dano da função corporal resultante da doençaaterosclerótica ou dano observado da capacidade de executaras tarefas funcionais de atividades diárias. Exemplos dedano funcional incluem dormência ou fraqueza do corpo e,especialmente, dormência ou fraqueza em um lado do corpo(hemiplegia), paralisia, problemas de fala (afasia),problemas de compreensão de palavras, problemas para vercom um olho ou (raramente) com ambos os olhos, pupilas detamanho desigual, reflexo de deglutição danificado,problemas ao caminhar, vertigem, perda de equilíbrio oucoordenação, perda de consciência, cefaléia severa ou"cefaléia trovoada", incapacidade de executar movimentoscoordenados (apraxia) ou demência aterosclerótica. 0 danofuncional observado pode ser medido, por exemplo, usando umquestionário como o SF-36.

Além disso, a invenção é caracterizada por um métodopara administrar ao paciente com aterosclerose umarifamicina em uma quantidade efetiva para erradicar oureduzir a inflamação localizada nas paredes arteriais, parareduzir o tamanho geral da placa aterosclerótica e parareduzir a placa "mole" perigosa (o componente nãocalcificado da placa), mais responsável pelos acidentesvasculares cerebrais embólico e trombótico. A reduçãodesses sintomas deve, por sua vez, levar à distensibilidadearterial melhorada, ou elasticidade das artérias, diâmetroluminal arterial aperfeiçoado e reduzir o risco de eventosvasculares cerebrais subseqüentes.

A aterosclerose e a doença cerebrovascular sãogeralmente acompanhadas por uma resposta inflamatória. Amedição dos biomarcadores inflamatórios, como níveis deproteína reativa C (CRP), pode fornecer alguma indicação daprogressão ou seriedade da doença. Outros biomarcadoresinflamatórios mieloperoxidase, isoprostanos urinários F-2,IL-6, IL-11, fosfolipase A2 associada à lipoproteína,fractalcina, proteína 1 de quimiotática para monócito,neopterina, receptores I e II do fator de necrose tumoral,selectina, fibrinogênio, ICAM-I e VCAM-I. Portanto, ainvenção é caracterizada por um método de redução de níveisde biomarcadores inflamatórios ou de previsão de risco emum paciente que tenha doença cerebrovascular,administrando-se ao paciente citado uma rifamicina em umaquantidade efetiva para reduzir os níveis dos biomarcadoresinflamatórios ou de previsão de risco.A invenção é caracterizada por um método de redução deproliferação de célula muscular lisa vascular e/ou produtoscelulares ou moleculares de proliferação de célula muscularlisa vascular em um paciente com doença cerebrovascular,administrando-se ao paciente uma quantidade efetiva de umarifamicina. A invenção também é caracterizada por um métodode melhoria da função endotelial e capacidade em umpaciente de ter a doença cerebrovascular, administrando-seao paciente uma quantidade efetiva de uma rifamicina.

A invenção também é caracterizada por um método deadministração a um paciente de um ou mais agentesadicionais como agentes antiinflamatórios (por exemplo,drogas inflamatórias não esteroidais (NSAIDs; por exemplo,detoprofeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno,flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno,meclofenameato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeona,naproxeno sódico, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin,celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina,salsalto e salicilato de sódio e magnésio) , esteróides (porexemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona,metilprednisolona, prednisolona, prednisona,triamcinolona), agentes antibacterianos (por exemplo,azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina,gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina oumetronidazole), inibidores de agregação de plaquetas (porexemplo, abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel,dipiridamole, eptifibatide, ticlopidina ou tirofibano) ,anticoagulantes (por exemplo, dalteparina, danaparóide,enoxaparina, heparina, tinzaparina ou warfarina) ,antipiréticos (por exemplo, acetaminofeno), ticlopidina,clopidogrel, inibidores de enzima de conversão deangiotensina, bloqueadores beta, pentoxifilina, cilostazol,terapia de substituição de estrogênio, agentes de reduçãode lipideo (por exemplo, colestiramina, colestipol, ácidonicotínico, gemfibrozil, probucol, ezetimibe ou estatinascomo atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina,

sinvastatina, pravastatina, cerivastatina e fluvastatina)ou drogas de elevação de HDL-C ou outros inibidores deproteína de transferência de esterase de colesterol (CETP)(por exemplo, torcetrapib). Esses agentes adicionais podemser administrados simultaneamente ou em 14 dias, 7 dias, 1dia, 12 horas ou 1 hora da administração de uma rifamicina.

Estudos de aterosclerose em animais

Um estudo em coelhos demonstrou que o rifalazil temefeitos na aceleração de aterosclerose induzida porinfecção de clamídia em um coelho cobaia alimentado comdieta de alto colesterol..

Quarenta e cinco coelhos foram alimentados com umadieta moderada em colesterol (25%). Trinta receberam trêsinoculações separadas de C. pneumoniae executadas emintervalos de três semanas. Da mesma maneira, 15 coelhos decontrole foram inoculados de maneira intranasal com 1 mL desolução salina normal sob as mesas condições. Três diasapós a inoculação final, os coelhos foram designados aosgrupos de tratamento, conforme mostrado na Tabela 2.

Tabela 2

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Dezenove semanas depois de iniciar o tratamentoantibiótico, os coelhos foram sacrificados. Depois daeutanásia, os corações foram examinados histologicamente eimunofluorescência. Foi examinada se as amostras de soroanimal eram soropositivas para o organismo infectado.

Em um estudo similar publicado anteriormente, oscoelhos infectados por C. pneumoniae acumularamsignificativamente mais placa do que os coelhos nãoinfectados, e o tratamento com azitromicina teve um efeitosignificativo na prevenção da formação de placa induzidapor Clamydia (Muhlestein, 2 000). No estudo atual, o tempoapós a infecção e o tratamento com azitromicina ourifalazil foi aumentado em sete semanas, um teste maisrigoroso para a durabilidade do tratamento. Consistente como trabalho publicado anteriormente, os coelhos infectadoscom C. pneumoniae acumularam mais placa do que os coelhosnão infectados (p=0,08). 0 tratamento com rifalazil reduziua carga infecciosa da Chlamydia na vasculatura, (p<0,001)como fez a azitromicina (p=0,005). Além disso, o rifalazil(p=0,08), mas não a azitromicina (p=0,94), mostrou umatendência na produção de estenose de área de placasignificativamente reduzida em comparação com os animaistratados com placebo (Tabela 3) .

Tabela 3

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Outras representações

Várias modificações e variações de método e sistemadescritos da invenção serão evidentes para os especialistasna arte sem afastar do escopo e do princípio da invenção.Embora a invenção tenha sido descrita relacionada àsrepresentações específicas desejadas, deve ser compreendidoque a invenção não deve ser considerada limitada por essasrepresentações específicas. Na verdade, várias modificaçõesdos modos descritos para executar a invenção, que sãoóbvios aos especialistas na área de medicina, imunologia,farmacologia ou áreas relacionadas, deve estar incluídas noescopo da invenção.

Todas as publicações citadas nesta especificação estãoincluídas aqui para referência no mesmo âmbito em que cadapublicação independente foi específica e individualmenteincluída para referência.

Claims

1. Um método de inibição da progressão de espessamento decamadas intima e média ou redução da espessura das camadasintima e média (IMT, intima-media thickness) nas artériasem um paciente ao administrar ao paciente uma rifamicina emquantidade efetiva para inibir a progressão do espessamentode camadas intima e média ou reduzir o IMT.

2. Um método da reivindicação 1, caracterizado peloespessamento de camadas intima e média e o IMT citado sereferirem ao espessamento de camadas íntima e média e IMTda artéria carótida.

3. Um método caracterizado pelo tratamento de vasculaturaarterial e tratamento ou ' prevenção de doençacerebrovascular em um paciente, administrando-se aopaciente citado uma rifamicina em uma quantidade efetivapara tratar a doença cerebrovascular citada nesse paciente.

4. Um método caracterizado por reduzir a freqüência deocorrência de eventos vasculares cerebrais em pacientes comrisco desses eventos, administrando-se aos pacientes umarifamicina em uma quantidade efetiva para inibir aprogressão de espessamento de camadas íntima e média, oureduzir o IMT.

5. O método da reivindicação 4, caracterizado peloseventos vasculares cerebrais serem acidentes embólicos,acidentes trombóticos, acidentes hemorrágicos, ataqueisquêmico transitório (TIA, transient ischemic attack) oudéficit neurológico isquêmico reversível (DNIR).

6. Um método caracterizado pela redução do dano funcionalassociado à progressão de aterosclerose em um paciente,administrando-se a esse paciente uma rifamicina em umaquantidade efetiva para reduzir o dano funcional citadoassociado à progressão da aterosclerose citada.

7. Um método caracterizado pela redução do número e/ou dafreqüência de eventos vasculares cerebrais no decorrer dotempo em um paciente com doença aterosclerótica quandocomparado a um paciente compatível com idade, risco edoença não tratada, administrando-se a esse paciente umarifamicina em uma quantidade efetiva para reduzir o númeroe/ou a freqüência de eventos vasculares cerebrais citadosno decorrer do tempo nesse paciente.

8. Um método caracterizado pela redução de inflamaçãolocalizada em uma placa aterosclerótica, em um paciente quetenha doença aterosclerótica, administrando-se ao pacientecitado uma rifamicina em uma quantidade efetiva parareduzir a inflamação localizada na placa citada.

9. Um método caracterizado pela redução do tamanho daplaca aterosclerótica, em um paciente que tenha doençaaterosclerótica, administrando-se ao paciente citado umarifamicina em uma quantidade efetiva para reduzir o tamanhode uma placa aterosclerótica.

10. Um método caracterizado pela melhora dadistensibilidade arterial em um paciente que tenha doençaaterosclerótica, administrando-se ao paciente citado umarifamicina em uma quantidade efetiva para melhorar adistensibilidade arterial.

11. Um método caracterizado pela preservação do diâmetroluminal arterial em um paciente que tenha doençaaterosclerótica, administrando-se ao paciente citado umarifamicina em uma quantidade efetiva para preservar odiâmetro luminal arterial.

12. Um método caracterizado pela redução particularmentedo componente de placa não calcificado em um paciente quetenha doença aterosclerótica, administrando-se ao pacientecitado uma rifamicina em uma quantidade efetiva parareduzir o componente de placa não calcificado.

13. Um método caracterizado pela alteração da análiseespectral da densidade geral da placa aterosclerótica parareduzir o risco de eventos vasculares cerebraissubseqüentes em um paciente que tenha doençaaterosclerótica, administrando-se ao paciente umarifamicina em uma quantidade efetiva para alterar a análiseespectral da densidade geral da placa citada a fim dereduzir o risco dos eventos vasculares cerebrais citados.

14. Um método caracterizado pela redução de níveis debiomarcadores inflamatórios ou de previsão de risco em umpaciente que tenha doença cerebrovascular, administrando-seao paciente citado uma rifamicina em uma quantidade efetivapara reduzir os níveis dos biomarcadores inf lamatórios oude previsão de risco.

15. Um método caracterizado pela redução de proliferaçãode célula muscular lisa vascular e/ou produtos celulares oumoleculares de proliferação de célula muscular lisavascular em um paciente com doença cerebrovascular,administrando-se ao paciente citado uma quantidade efetivade uma rifamicina.

16. Um método caracterizado pela melhoria da funçãoendotelial e capacidade em um paciente de ter a doençacerebrovascular, administrando-se ao paciente citado umaquantidade efetiva de uma rifamicina.

17. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente ter sido diagnosticado comotendo doença cerebrovascular.

18. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente citado ter sido diagnosticadocomo tendo doença arterial coronária ou uma doença dasartérias aórticas, renais, mesentéricas, pulmonares,hepáticas, periosteais ou oftálmicas.

19. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente citado não ter sidodiagnosticado como tendo uma infecção bacteriana que possaser tratada pela administração de uma rifamicina.

20. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente citado ter sido diagnosticadocomo tendo uma infecção de Chlamydia pneumoniae, Chlamydiatrachomatis, Streptococcus spp., ou Staphlococcus spp.

21. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente ser soropositivo para Chlamydiapneumoniae em títulos de anticorpo IgG de > 1:64 ou emtítulos de anticorpo IgA de > 1:32 em um ensaio demicroimunofluorescência.

22. O método de qualquer uma das reivindicações 1-16,caracterizado pelo paciente citado ser soropositivo paraChlamydia pneumoniae em títulos de anticorpo IgG de ^ 1:64ou em títulos de anticorpo IgA de ^ 1:32 em um ensaio demicroimunofluorescência.

23. O método de qualquer uma das reivindicações 1-22,caracterizado pela rifamicina ser rifalazil.

24. 0 método da reivindicação 23, caracterizado pelorifalazil citado ser administrado ao paciente citado em umaquantidade de 12,5 a 50 mg, a uma freqüência de uma vez porsemana por 4-20 semanas.

25. O método da reivindicação 24, caracterizado pelorifalazil citado ser administrado ao paciente citado em umaquantidade de 12,5 a 25 mg, a uma freqüência de uma vez porsemana por 4-20 semanas.

26. 0 método da reivindicação 24, caracterizado pelorifalazil citado ser administrado ao paciente citado em umaquantidade de 12,5 a 25 mg, a uma freqüência de uma vez porsemana por 12 semanas.

27. O método da reivindicação 23, caracterizado pelorifalazil citado ser administrado ao paciente citado em umaquantidade de 12,5 a 50 mg, a uma freqüência de uma vez porsemana por 8-16 semanas.

28. O método da reivindicação 27, caracterizado ainda pelarepetição do método citado uma a cada três ou 36 meses porpelo menos 8 meses e até a vida toda do paciente citado.

29. 0 método da reivindicação 23, caracterizado pelorifalazil ser administrado a uma dose inicial de 2,5 a 100mg uma vez por semana, por um período de duas a 16 semanas,seguido por uma dose de 2,5 a 50 mg uma vez por semana, umavez a cada duas semanas, uma vez por mês ou uma vez a cadadois meses, por um período de pelo menos seis meses e até avida toda do paciente citado.

30. o método de qualquer uma das reivindicações 1-29caracterizado também pela administração ao paciente citadode um ou mais agentes adicionais como agentesantiinflamatórios (por exemplo, drogas inflamatórias nãoesteroidais (NSAIDs; por exemplo, detoprofeno, diclofenac,diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno,ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenameato,ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeona, naproxeno sódico,oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib,rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsalto esalicilato de sódio e magnésio) , esteróides (por exemplo,cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona, triamcinolona) , agentesantibacterianos (por exemplo, azitromicina, claritromicina,eritromicina, roxitromicina, gatifloxacina, levofloxacina,amoxicilina ou metronidazole) , inibidores de agregação deplaquetas (por exemplo, abciximab, aspirina, cilostazol,clopidogrel, dipiridamole, eptifibatide, ticlopidina outirofibano), anticoagulantes (por exemplo, dalteparina,danaparóide, enoxaparina, heparina, tinzaparina ouwarfarina), antipiréticos (por exemplo, acetaminofeno),ticlopidina, clopidogrel, inibidores de enzima de conversãode angiotensina, bloqueadores beta, pentoxifilina,cilostazol, terapia de substituição de estrogênio, agentesde redução de lipídeo (por exemplo, colestiramina,colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol,ezetimibe ou estatinas como atorvastatina, rosuvastatina,lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina efluvastatina) ou drogas de elevação de HDL-C ou outrosinibidores de proteína de transferência de esterase decolesterol (CETP) (por exemplo, torcetrapib).

31. O método da reivindicação 30, caracterizado por essesagentes adicionais serem administrados em 14 dias, 7 dias,-1 dia, 12 horas ou 1 hora de administração de umarifamicina, ou simultaneamente.