MX2008008192A - Composicion farmaceutica que comprende acido (e)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il-(3r, 5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico - Google Patents

Abstract

Una formulación químicamente estable deácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso oral, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, se ha desarrollado usando las substancias las cuales estabilizan contra la formación de productos de degradación:lactona y producto de oxidación.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE ACIDO ÍE)-7-f4-(4- FLU ORO F E N I L)-6-I SO P ROPI L-2-GM ETI L (METILSULFONI L) AMINO1PIRIMIDIN-5-IL-(3R.5S)-3.5-DIHIDROXIHEPT-6-ENOICO CAMPO DE LA I NVENCIÓN La presente invención del campo de farmacéutica se refiere a una composición farmacéutica que contiene ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante "el agente"), especialmente la sal de hemicalcio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El agente es un inhibdor de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) CoA reductasa conocido como EP 521471 y formulado en una composición farmacéutica para ser usada para (fabricar el medicamento para) tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteinemia y aterosclerosis. Una cuestión mayor asociada con el agente de volumen o formulado en una composición es que es particularmente sensible a la degradación. Los productos de degradación mayor formados (como es conocido a partir de US 654851 3) son la lactona (N-{4-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isopropil-pirimidin-2-il}-N-metil-metanosulfonamida) y el producto de oxidación (ácido 7-[4-(4-fluorofen¡l)-6-¡sopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il}-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico). Además, cuando se expone a la luz, el agente experimenta degradación a dos productos cíclicos diastereoméricos, descritos en US 2005/0187234 A1 . Las degradaciones mencionadas del agente bajo condiciones de humedad, acidez, oxígeno y luz es un reto para la fabricación de una formulación farmacéutica, suficientemente estable para condiciones de almacenamiento ordinarias. Esta estabilización del agente o compuestos químicamente similares, especialmente aquéllos que pertenecen a los inhibidores de HMG-CoA reductasa, podría alcanzarse al controlar el pH en una formulación (mediante la adición de componentes, tales como, un carbonato o bicarbonato) y al adicionar a la composición una sal inorgánica estabilizante, en particular, fosfato de calcio tribásico. Los antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado, también pueden ser usados para obstruir la oxidación del agente. Otra opción es estabilizar una composición farmacéutica usando un amino azúcar. La composición farmacéutica del agente actualmente comercializado bajo el nombre Crestor contiene 5, 10, 20 o 40 mg del agente, fosfato de calcio tribásico como la sal inorgánica estabilizante y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo.

DESCRI PCIÓN DE LA FIGURA La Figura representa la comparación de la cantidad del producto de degradación principal (forma de lactona del agente, como se mide mediante HPLC), el cual se forma si las composiciones correspondientes a la formulación actualmente comercializada y la composición de acuerdo con nuestra invención están sometidas a un programa de estabilidad acelerado (como se propone mediante líneas de guía ICH : 40°C y 75% de humedad relativa, almacenada en el empaque primario). El eje y representa el % del producto de degradación formado (lactona) y el eje x el tiempo en meses.

DESCRI PCIÓN DE LA I NVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(met¡lsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque contiene menos de 0.05% según se mide mediante HPLC del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]piri idin-5-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico. En un aspecto adicional, la invención es una composición farmacéutica que comprende el agente, caracterizado porque contiene menos de 0.5% según se mide mediante HPLC de la N-{4-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isopropil-pirimidin-2-il}-N-metil-metanosulfonamida y también menos de 0.05% según se mide mediante HPLC del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico.

En una modalidad específica, la invención es una composición farmacéutica que comprende el agente, caracterizado porque al menos uno de los ingredientes es elegido del primer grupo que consiste de: almidón de maíz, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio e hipromelosa y/o del segundo grupo que consiste de almidón de maíz, manitol, hidroxipropil celulosa e hipromelosa. De manera específica, en una modalidad la composición farmacéutica acorde comprenderá celulosa microcristalina silicificada, agente, almidón de maíz en una proporción en peso 10 : 3 - 4 : 1 - 2. Más específicamente, comprenderá adicionalmente hasta 5% de al menos un lubricante, el cual puede ser seleccionado del grupo que consiste de talco y behanato de glicerilo. Todavía más específicamente, la composición farmacéutica comprenderá el agente, celulosa microcristalina silicificada, almidón de maíz, lactosa , talco, dióxido de silicio coloidal, behanato de glicerilo y estearil fumarato de sodio en una proporción en peso de 10 : 20-30 : 1 0-17 : 50-60 : 1 -3 : 0-0.6 : 0-2 : 0-1 . La composición puede ser recubierta con pel ícula, en donde dicho recubrimiento comprende HPMC, HPC, polietilenglicol y talco. En otro aspecto, la invención representa un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende el agente con los pasos: a) mezclado y tamizado del agente y excipientes, comprendiendo celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para obtener una mezcla homogénea; y b) (opcional) granulación de mezcla de polvo; y c) mezclado de mezcla de polvo (o gránlos) con lubricante; y d) compresión de la mezcla de polvo (o granulos) en tabletas; y e) (opcional) recubrimiento de tabletas preparadas en los pasos precedentes; en un aspecto específico, en donde la proporción en peso de agente : celulosa microcristalina silicificada : almidón de maíz es 1 0 : 1 0 a 40 : 2 a 20. De manera adicional, la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende la sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metisulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico caracterizado porque el proceso comprende los siguientes pasos: a) mezclar en seco dicha mezcla de excipientes y sal de hemicalcio, en donde esta mezcla comprende lactosa, celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz; b) (opcionalmente) mezclar en la misma excipientes adicionales; c) mezclar en la misma un lubricante seleccionado de estearil fumarato de sodio o behanato de glicerilo, específicamente behanato de glicerilo; d) comprimir la mezcla en polvo obtenida en tabletas; e) (opcionalmente) recubrir las tabletas preparadas en pasos precedentes, de manena específica en cantidades dicha sal de hemicalcio: 5-20% en peso; lactosa: 40-60% en peso; celulosa microcristalina silicificada: 20-30% en peso; y almidón de maíz: 1 a 25% en peso en relación al peso de la composición y (opcionalmente) recubrimiento de película. La invención es abarcada en el uso de la composición farmacéutica como se describe antes para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteinemia y aterosclerosis y además en el uso del agente junto con celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para fabricar un medicamento para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteinemia y aterosclersosis. En otro aspecto, la invención es el uso de celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para la establización de una composición farmacéutica que comprende sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, de manera específica en donde dicha celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz están presentes juntos en una cantidad de 10-70% en relación al peso de la composición farmacéutica. La invención es abarcada en una novedosa composición farmacéutica que tiene las siguientes ventajas: la composición inhibe a largo plazo (es decir, durante la vida de anaquel de un producto medicinal), la formulación de los productos de degradación del agente; la formulación no es alcalina por naturaleza (medida por el pH de una dispersión acuosa de la formulación, el cual es 6,2) ni son cualquier agente basificante adicionado para obstruir la degradación del agente; la composición farmacéutica permite un proceso técnicamente factible para crear una formulación con propiedades biofarmacéuticas adecuadas. De esta manera, la falta de ingredientes alcalinos por una parte minimiza el potencial de absorción in vivo deteriorada del agente, debido a los cambios del pH gstrointestinal y por otra parte, tal composición es ventajosa para el paciente debido a que una composición alcalina tendría efectos adversos sobre la mucosa gástrica. El pH de la solución acuosa o dispersión de la composición de acuerdo con nuestra invención, será substancialmente neutral, de preferencia entre 6 y 8, como es determinado si una tableta conteniendo 40 mg de agente es dispersada en 40 mi de agua y medida mediante un medidor de pH de electrodo de vidrio. Las composiciones pueden ser fabricadas mediante procedimientos tecnológicos establecidos, de preferencia compresión directa o granulación en húmedo, seguido por tableteado y recubrimiento de película para fabricarción de forma de dosificación terminada (por ejemplo, tableta) y al mismo tiempo demuestra propiedades biofarmacéuticas adecuadas, tales como, disolución comparable y/o bioequivalencia a Crestor. La presente invención combina en una composición farmacéutica el agente con los ingredientes que estabilizan el agente. Los ingredientes son seleccionados de acuerdo con dos propiedades estabilizantes. En el primer grupo están los ingredientes, los cuales fueron encontrados como que inhiben la oxidación del agente: almidón de maíz, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio e hipromelosa. En el segundo grupo se encuentran los ingredientes que se encontró que inhiben la formación de la forma de lactona del agente: almidón de maíz, manitol, hidroxipropil celulosa e hipromelosa. La formación de los productos de degradación del agente bajo la influencia de luz también puede ser obstruida adicionalmente usando pigmentos o colorantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en un recubrimiento de tableta. De preferencia, la selección de ingredientes de ambos grupos y una protección de la luz, resulta en una composición farmacéutica en donde el agente es estabilizado. En tal formulación, el agente permanece estable con respecto a la oxidación, formación de la lactona y formación de productos de degradación , de preferencia en un periodo de años, más preferiblemente meses. En una modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende el agente, uno o más ingredientes del primer grupo (ingredientes inhibidores de oxidación), uno o más ingredientes del segundo grupo (ingredientes inhibidores de lactonización) y uno o más rellenos (también conocidos como diluyentes), ligantes, desintegradores o lubricantes. De manera adicional, pueden agregarse excipientes convencionales: por ejemplo, conservadores, acondicionadores de flujo de sílice, antiadherentes y estabilizantes. Se apreciará que un excipiente particular puede jugar diferentes roles en una composición farmacéutica, por ejemplo, como un relleno, un ligante y un desintegrante. Normalmente, el agente estará presente en una cantidad en peso dentro del rango de 1 a 50%, de preferencia 3 a 3%. Normalmente, la cantidad combinada de substancia estabilizante seleccionada del primer grupo anterior y el segundo grupo anterior, será hasta 90%, de preferencia 10 hasta 70%. Las substancias estabilizantes anteriores también pueden tener una función de un relleno (diluyentes), ligante o desintegrante. Normalmente, uno o más rellenos adicionales pueden estar presentes en una cantidad de hasta 90% en peso, de preferencia 30 hasta 70%. Los rellenos adicionales adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, celulosa y sus derivados (por ejemplo, celuosa microcristalina, celulosa en polvo) , almidones modificados, polioles, sales inorgánicas, o cualquier otro relleno comúnmente usado en la técncia. Normalmente, uno o más ligantes estarán presentes en una cantidad hasta 90% en peso, de preferencia 20 hasta 70%. Los ligantes adecuados incluyen, por jemplo, polivinilpirrolidona, goma acacia, goma tragacanto, goma guar, pectina, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcellosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, gelatina y alginato de sodio. Los desintegrantes adecuados incluyen , por ejemplo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicoiato de sodio, hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral , behanato de glicerilo, polietilenglicoles y estearil fumarato de sodio. En una modalidad preferida, una composición contendrá desde 4 hasta 1 1 % de agente; desde 1 0 hasta 50%, de preferencia en suma alrededor de 40% de substancias estabilizantes seleccionadas del primer grupo que consiste de almidón de maíz, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio e hipromelosa y un segundo grupo que consiste de almidón de maíz, manitol, hidroxipropil celulosa e hipromelosa. Las substancias estabilizantes serán de preferencia celulosa microcristalina silicificada, almidón de maíz y almidón glicoiato de sodio, de preferencia en una proporción en peso de 1 0 : 1 -2 : 0-2. La composición puede comprender adicionalmente desde 20 hasta 80%, de preferencia alrededor de 40 hasta 60% de relleno de latosa y hasta 5% de lubricantes, de preferencia, talco, behanato de glicerilo y estearil fumarat de sodio. En una modalidad preferida, las proporciones en peso de agente a celulosa microcristalina silicificada, almidón de maíz, lactosa, talco, dióxido de silicio coloidal, behanato de glicerilo y estearil fumarato de sodio, será 10: 1 0-40 : 2-20 : 30-70 : 1 -10 : 0-0.6 : 0-3 : 0-2. Muy preferiblemente las proporciones anteriores serán 10 : 20-30 : 10-17 : 50-60 : 1 -3 : 0-06 : 0-2 : 0-1 . La composición farmacéutica de la invención puede prepararse usando técnicas estándares y procesos de fabricación generalmente conocidos en la técnica, por ejemplo, al mezclar en seco los componentes. Los componentes de la mezcla antes del mezclado, o la mezcla por sí misma, puede pasarse a través de una pantalla de malla. Convenientemente, un lubricante también puede ser adicionado a la mezcla y el mezclado continúa hasta que se obtiene una mezcla homogénea. La mezcla es comprimida entonces en tabletas. De manera alternativa, puede emplearse una técnica de granulación en húmedo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico e ingredientes del primer grupo y segundo grupo antes mencionados, se preparan al mezclar en seco el agente y todos los excipientes (ingredientes inactivos) excepto el lubricante, en un mezclador de doble cono. A continuación, un lubicante, en una modalidad behenato de gicerilo, y en otra modalidad estearil fumarato de sodio, se adiciona a la mezcla y se mezcla durante un corto periodo, de manera que es necesario homogeneizar substancialmente la mezcla, por ejemplo, hasta 5 minutos. La mezcla es comprimida entonces en tabletas y recubierta con película con una composición de recubrimiento convencional que consiste de polímero formador de película, tal como hipromelosa o hidroxipropil celulosa, suavizante de película, tal como polietilengilcol , pigmentos, talco. Una composición normal de acuerdo con nuestra invención comprenderá (peso) y además: y de manera opcional adicional Un recubrimiento de tableta puede ser aplicado entonces, por ejemplo, mediante recubrimiento por atomización, con una formulación de recubrimiento de película basada en agua-etanol. Las combinaciones de ingredientes de recubrimiento están fácilmente disponibles. En una modalidad de la invención, los recubrimientos que contienen pigmentos o colorantes reducen la velocidad de formación de productos de foto degradación del agente.

PARTE EXPERIMENTAL El agente de volumen es sometido a condiciones de tensión, tales como temperatura elevada (40°C y mayor), humedad elevada (75% o mayor humedad relativa, condiciones de plato abierto) , atmósfera de oxígeno o soluciones con pH diferente. Un análisis de HPLC, capaz de resovler el agente y sus productos de degradación es empleado entonces, para cuantificar la cantidad (dada como un porcentaje de masa en relación al agente) de productos de degradación en las muestras tensionadas. Puede lograrse buena resolución cromatográfica en una columna de fase inversa de C 18 con amortiguador de fosfato ácido y un gradiente creciente de acetonitrilo y tetrahidrofurano. Los productos de degradación son cuantificados usando detección UV a 242 nm. El límite de reporte de los productos de degradación ha sido fijado a 0.05%. El % reportado para análisis de HPLC están en % de área general . Cuando sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-dihidroxihept-6-enoico a granel es expuesta a condiciones de tensión, el compuesto se degrada químicamente, mostrando su inestabilidad como se demuestra mediante los siguientes hallazgos: Los resultados de exponer a la misma condición de tensión una mezcla de agente y excipientes comúnmente usados, tales como, lactosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada o PVP reticulada, son substancialmente similares a resultados del agente a granel sometido a las condiciones de tensión. Sin embargo, exponer mezclas de agente y los ingredientes del primer y segundo grupo antes mencionados, las cantidades de lactona formadas son substancialmente menores entonces que con el agente solo, mostrando su propiedad estabilizante. Cuando una mezcla binaria (w 1 : 1 ) del agente y cualquiera de los ingredientes del primer grupo es almacenada bajo oxígeno a 60°C durante 14 días, ningún producto de oxidación es formado en comparación con 0.71 % formado al exponer el agente a granel. Dos ejemplos de trabajo de formulaciones estables son presentados, seguido por dos ejemplos de referencia (primero con excipientes de tableteado comúnmente usados y segundo incluyendo un excipiente alcalizante).

EJEMPLOS EJEMPLO DE TRABAJO 1 La siguiente composición farmacéutica es una novedosa composición, preparada mediante el proceso como se describe antes, usndo ingredientes de ambos grupos de ingredientes estabilizantes.

El pH de la formulación es 6.2. La cantidad de lactona es solo 0.50% después de 14 días a 40°C y 75% de humedad relativa (plato abierto). El producto de oxidación no es formado. La cantidad de lactona no aumenta por arriba de 0.25% después de 6 meses a 40°C en empaque impermeable. La cantidad del producto de oxidación después de 6 meses a 40°C en empaque impermeable es solo 0.05% o menor. De manera comparativa, las cantidades de lactona y producto en una composición farmacéutica del agente, tal como el actualmente comercializado (Figura) son 0.51 % y 0.38%, respectivamente. El recubrimiento de película de tableta (2.5% de recubrimiento en peso de tableta recubierta) consistiendo de hipromelosa, hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, pigmentos y talco no tuvo efecto substancial en la formación de lactona o producto de oxidación.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 La siguiente es una composición que comprende agente y excipientes comúnmente usados como se muestra por libros de texto en esta categoría: Pharmaceutical dosage forms: Tablets (Formas de dosificación farmacéutica: Tabletas) vol . 1 (Herbert, Lieberman, Lachman y Sch artz; Marcel Dekker, Nueva York y Basilea; segunda edición, 1989. Para esta composición se adiciona un agente alcalizante. Las tabletas son preparadas de acuerdo con el mismo proceso como en los ejemplos de trabajo anteriores.

La composición muestra que el agente es estable en presencia de agente alcalizante. La cantidad de lactona es 0.07% después de 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, plato abierto. Se cree que la buena estabilidad de la muestra se debe a su alcalinidad (pH = 9.9).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 En paralelo, la estabilidad del producto actualmente comercializado ha sido valorada. La cantidad de lactona ha aumentado de 0.10% hasta 0.35% después de 2 meses a 40°C y 75% de humedad relativa, y desde 0.10% hasta 0.40% después de 1 0 días a 60°C expuesta a oxígeno. La cantidad de producto de oxidación permanece igual 0.3% bajo las primeras condiciones y aumenta a 0.4% bajo las segundas.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque contiene menos de 0.05% como se mide mediante HPLC del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico.
2. 2. Una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]- (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque contiene menos de 0.5% como se mide mediante HPLC del la N-{4-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isoproil-pirimidin-2-il}-N-metil-metanosulfonamida y menos de 0.05% como se mide mediante HPLC del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico.
3. 3. La composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque al menos uno de los siguientes ingredientes adicionales es elegido de un grupo que consiste de: almidón de maíz, celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio e hipromelosa.
4. 4. La composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde al menos uno de los siguientes ingredientes adicionales es elegido de un grupo que consiste de almidón de maíz, manitol, hidroxipropil celulosa e hipromelosa.
5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas comprendiendo celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz.
6. 6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones previas que comprende celulosa microcristalina silicificada, ácido (E)-7- [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, almidón de maíz en proporción en peso 10 : 3 - 4 : 1 - 2.
7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa que comprende hasta 5% de al menos un lubricante.
8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde el lubricante es seleccionado del grupo que consiste de talco y behanato de glicerilo.
9. 9. La composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina silicificada, almidón de maíz, lactosa, talco, dióxido de silicio coloidal, behanato de glicerilo y estearil fumarato de sodio en proporción en peso 1 0 : 20 - 30: 10 - 17 : 50 - 60 : 1 - 3 : O - 0.6 : O - 2 : O - 1 .
10. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde una sal farmacéuticamente aceptable de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico es la sal de hemicalcio.
11. 1 1 . Una composición farmacéutica que comprende una sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico; lactosa; celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz.
12. 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde dicha sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico está presente en cantidad de 5-20% en peso; lactosa en cantidad de 40-60% en peso; celulosa microcristalina silicificada en cantidad de 20-30% en peso; y almidón de maíz en cantidad de 1 a 25% y opcionalmente almidón glicoiato de sodio en cantidad de 0-5% en peso.
13. 13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 o 12, que comprende además al menos un deslizante seleccionado de talco o dióxido de silicio coloidal.
14. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde dicho deslizante está presente en cantidad total desde 0.5 hasta 5% en peso.
15. 15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 14, que comprende además al menos un lubricante seleccionado de estearil fumarato de sodio o behanato de glicerilo.
16. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde dicho lubricante está presente en cantidad total desde 0.1 hasta 3% en peso.
17. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 16, la cual es recubierta por un recubrimiento de película.
18. 18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde dicho recubrimiento comprende HPMC, HPC, polietilenglicol y talco.
19. 19. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación previa, en donde el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición será substancialmente neutral.
20. 20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación previa, en donde el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición estará entre 6 y 8, como se mide si una tableta conteniendo 40 mg de agente se dispersan en 40 mi de agua y miden mediante medidor de pH de electrodo de vidrio.
21. 21 . Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable caracterizada porque el proceso comprende los siguientes pasos: a) mezclado y tamizado del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)a ino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable y excipientes, comprendiendo celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para obtener una mezcla homogénea; b) (opcionalmente) granulación de mezcla de polvo; c) mezclado de mezcla de polvo o granulos con lubricante; d) compresión de mezcla de polvo o granulos en tabletas; e) (opcionalmente) recubrimiento de tabletas preparadas en pasos precedentes.
22. 22. El proceso de acuerdo con la reivinidicación previa, en donde la proporción en peso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico una sal farmacéuticamente aceptable : celulosa microcristalina silicificada : almidón de maíz es 10 : 10 a 40 : 2 a 20.
23. 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde el lubricante en el paso c) es seleccionado de behenato de glicerilo o estearil fumarato de sodio y se adiciona a la mezla en el paso c) y se mezcla.
24. 24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 21 a 23, en donde una sal farmacéuticamente aceptable de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico es la sal de hemicalcio.
25. 25. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende la sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5- dihidroxihept-6-enoico caracterizado porque el proceso comprende los siguientes pasos: a) mezclar en seco la sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en donde esta mezcla comprende lactosa, celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz; b) (opcionalmente) mezclar en ella excipientes adicionales; c) mezclar en ella un lubricante seleccionado de estearil fumarato de sodio o behanato de glicerilo; d) comprimir la mezcla de polvo obtenida en tabletas; e) (opcionalmente) recubrimiento de tabletas preparadas en pasos precedentes.
26. 26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación previa, en donde las cantidades en peso para el peso de composición final son: sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico : 5-20% ; lactosa: 40-60%; celulosa microcristalina silicificada: 20-30%; y almidón de maíz: 1 a 25%.
27. 27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el lubricante es behanato de glicerilo.
28. 28. El uso de celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para estabilización de una composición farmacéutica que comprende sal de hemicalcio de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
29. 29. El uso de acuerdo con la reivindicación previa, en donde dicha celulosa microcristalina y almidón de maíz están presentes juntos en una cantidad de 10 - 70% en relación al peso de la composición farmacéutica.
30. 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 29, en donde el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición estará entre 6 y 8, como se mide si una tableta conteniendo 40 mg de agente se dispersa en 40 mi de agua y mide mediante medidor de pH de electrodo de vidrio.
31. 31 . El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteinemia y aterosclerosis.
32. 32. El uso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable junto con celulosa microcristalina silicificada y almidón de maíz para fabricación de un medicamento para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidoproteinemia y aterosclerosis.
33. 33. El uso de acuerdo con la reivindicación previa, donde las proporciones en peso de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]piri idin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable : celulosa microcristalina silicificada : almidón de maíz son 10 : 10 - 40 : 2 - 20.
34. 34. El uso de acuerdo con la reivindicación 32 o 33, en donde el pH de la solución acuosa o dispersión de dicha composición estará entre 6 y 8, como se mide si una tableta conteniendo 40 mg de agente se dispersa en 40 mi de agua y mide mediante medidor de pH de electrodo de vidrio.
35. 35. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo permanece estable con respecto a la oxidación, formación de la lactona y formación de productos de degradación sobre un periodo de pocos meses.
36. 36. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaiciones 3 a 18, conteniendo ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque contiene menos de 0.5% como se mide mediante HPLC de la N-{4-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)-vinil]-6-isopropil-pirimidin-2-il}-N-metil-metanosulfonamida y menos de 0.05% como se mide mediante HPLC del ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidina-5-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico después de que se sometió a estabilidad probando a 40°C y 75% de humedad relativa durante 6 meses, almacenado en el empaque primario.
37. 37. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación previa, en donde el % como se mide mediante H PLC se refiere a porcentaje relativo a la cantidad de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.