MX2007016109A - Claritromicina o sal de la misma para usarse en el tratamiento o prevencion de enfermedad pulmonar inducida por destruccion de los alveolos pulmonares. - Google Patents
Claritromicina o sal de la misma para usarse en el tratamiento o prevencion de enfermedad pulmonar inducida por destruccion de los alveolos pulmonares.Info
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Abstract
Un metodo para la administracion de claritromicina o una sal de la misma a un mamifero para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad pulmonar inducida por la destruccion de alveolos pulmonares, la cual es causada por fumar, contaminacion del aire, un gas peligroso o similar, una composicion farmaceutica que comprende claritromicina o una sal de la misma; y otras.
Description
CLARITROMICINA O SAL DE LA MISMA PARA USARSE EN EL
TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD PULMONAR INDUCIDA
POR DESTRUCCIÓN DE LOS ALVEOLOS PULMONARES
Campo Técnico Esta invención se relaciona con el uso de claritromicina o una sal de la misma para el tratamiento o prevención de trastornos pulmonares causados por la destrucción de los alvéolos pulmonares. De manera más particular, se relaciona con un agente terapéutico o profiláctico que comprende como un ingrediente efectivo, claritromicina o una sal de la misma, una composición farmacéutica que comprende claritromicina o una sal de la misma, y un método para administrar claritromicina o una sal de la misma o un mamífero, para propósitos de tratamiento o prevención, así como para el uso de claritromicina o una sal de la misma en la elaboración de un medicamento.
Técnica Antecedente Se ramifica el pulmón fuera de los bronquios y se subdivide gradualmente de manera fina para formar eventualmente estructuras en forma de bolsas las cuales son conocidas como "alvéolos". Los alvéolos están compuestos de células epiteliales alveolares, células vasculares y matrices extracelulares (como la elastina o colágeno) . Los alvéolos son un sitio importante donde se conduce el intercambio de gas en el cuerpo El enfisema pulmonar es un síntoma donde las paredes alveolares están destruidas y las microestructuras de los alvéolos están huecas. El enfisema pulmonar reduce la eficiencia de intercambio de gas y el rebobinamiento elástico de todo el pulmón, y eventualmente hace disminuir las funciones pulmonares. Se sabe que células inflamatorias, como los macrófagos o neutrófilos alveolares reclutados en el pulmón donde esta fuertemente implicado el enfisema pulmonar activado por fumar, la contaminación del aire, gases nocivos o similares (Barnes, P.J. et al., Nature Reviews/Drug Discovery. Vol. 1, 437-446 (2002)). Se reportó que los macrófagos y neutrófilos fueron activados por sustancias peligrosas en el humo del tabaco o aire contaminado (aunque el mecanismo detallado se desconoce) y liberaron sustancias (como citocinas o proteasas) capaces de aumentar la inflamación que toma parte en la descripción de las paredes alveolares (Barnes, P.J. et al., Pharmacol Rev. 2004 Dic; 56(4): 515-48). Actualmente, los broncodilatadores que mejoran la restricción del flujo de aire, como los agentes anticolinérgicos y los estimulantes del receptor ß2 , son ampliamente usados como agentes terapéuticos para el enfisema pulmonar. Sin embargo, no han sido capaces de aliviar la destrucción de los alvéolos pulmonares y retardar el progreso del enfisema pulmonar en sí. El uso de agentes antiinflamatorios representados por esteroides está recomendado en la etapa de exacerbación aguda de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , es decir, casos que indican infección y deterioro de las funciones pulmonares. Se han reportado, sin embargo, que no son efectivos contra el enfisema pulmonar en sí. Como una técnica pertinente, se reportó que las azitromicinas que tienen un anillo de 15 miembros presentan efectividad contra enfermedades inflamatorias no infecciosas (Solicitud Japonesa Publicada 2004-531539; JPA2004531539 o WO 2002/ 087596) . Sin embargo, también se señaló que las macrolidas de 14 miembros difieren de las macrolidas de 15 miembros con respecto a sus acciones farmacológicas, incluyendo la acción antiinflamatoria (ibid.).
Descripción de la Invención Problemas a ser Resueltos Un objetivo de esta invención es proporcionar un agente terapéutico o profiláctico para un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares.
Medios para resolver los problemas Como resultado de una investigación intensa y diligente, los presentes inventores han logrado esta invención tras encontrar que la claritromicina reduce la reacción inflamatoria para mejorar una condición de enfisema pulmonar en un modelo con ratones con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco que imita el enfisema pulmonar humano y que la claritromicina es útil como un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad pulmonar (particularmente el enfisema pulmonar) . Específicamente, esta invención proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares en un mamífero (principalmente, en el humano) que necesite de ese tratamiento o prevención, el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de claritromicina o una sal de la misma. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares que comprenden una cantidad efectiva de claritromicina o una sal de la misma y un soporte farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares que comprende como un ingrediente efectivo, claritromicina o una sal de la misma. Además, esta invención proporciona el uso de claritromicina o una sal de la misma en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares. En el método de tratamiento/prevención y la composición farmacéutica terapéutica/profiláctica mencionada anteriormente, la eficacia de la claritromicina o una sal de la misma es excelente donde el trastorno pulmonar es el enfisema pulmonar o una condición de enfisema pulmonar. En el método de tratamiento/prevención y la composición farmacéutica terapéutica/profiláctica mencionada anteriormente, la eficacia de la claritromicina o una sal de la misma es especialmente excelente, donde la condición de enfisema pulmonar es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Esta invención también proporciona un método in vi vo para reducir los conteos celulares de macrófagos y/o neutrófilos en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero, claritromicina o una sal de la misma en una cantidad suficiente para reducir los conteos celulares.
Efectos de la Invención De acuerdo a esta invención, se ha demostrado que la claritromicina o una sal de la misma, es efectiva como un agente terapéutico o profiláctico para un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares .
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Como se usa en la presente especificación, el término "trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares" se refiere a una enfermedad pulmonar activada por la destrucción de las células de los alvéolos pulmonares debido a la contaminación del aire, gases nocivos, envejecimiento o similares. Especialmente, de notarse es el "enfisema pulmonar (condición)" por el cual debido a la destrucción de los alvéolos pulmonares, la pared alveolar pulmonar se desintegra para causar la adhesión de alvéolos pulmonares adjuntos y formar una cavidad. En la condición del enfisema pulmonar, los alvéolos pulmonares del tracto respiratorio periférico se destruyen aún más, dando como resultado el trastorno obstructivo del flujo de aire. Este síntoma es clasificado en "enfermedad pulmonar obstructiva crónica". Las enfermedades que presentan síntomas que son caracterizados por la destrucción de los alvéolos pulmonares mencionada anteriormente son conocidas colectivamente como "trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares" . Esos trastornos pulmonares pueden con frecuencia ser acompañados por infecciones. La claritromicina usada en esta invención es un compuesto conocido; y su descripción detallada (método de producción, actividad antibacteriana, etc.) se describe en, por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa Publicada Sho 61-52839 ( JP61052839B) . Toda su descripción se incorpora de este modo en la presente especificación como referencia. Como se usa aquí, el término "una sal de claritromicina" se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de sal de claritromicina. Específicamente, se mencionan las sales con ácidos orgánicos como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido esteárico y ácido succínico; la sal con ácido metansulfónico; la sal con ácido aminoetansulfónico; y las sales con aminoácidos como el ácido aspártico y ácido glutámico. En lugar de la claritromicina puede usarse un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en esta invención. Este derivado se refiere a uno que contiene el esqueleto básico de la claritromicina que se ha derivado y que presenta la misma función farmacológica que la claritromicina. El derivado particularmente útil es un éster de claritromicina que experimenta hidrólisis in vi vo para liberar claritromicina. Esos derivados también son referidos como "profármaco (s)" y los esteres particulares son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cuando la claritromicina se ha usado en esta invención, puede ser formulada en preparaciones farmacéuticas estándar. Específicamente, la claritromicina o una sal de la misma se compone con un soporte farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente, aglutinante, agente desintegrante, agente saborizante, emulsificante, diluente, y solubilizante) para preparar una composición farmacéutica. Esta composición farmacéutica puede ser administrada a un mamífero en forma de una preparación que sea adecuada para una ruta oral o parenteral, incluyendo tabletas, pildoras, polvos, granulos, cápsulas, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyectables, supositorios, inhalantes y transdérmicos. - En la producción de esas preparaciones, puede agregarse un solvente, un solubilizante, un agente isotonificanté, un preservativo, un antioxidante, un excipiente, un aglutinante, un lubricante y un estabilizador. Específicamente, los solventes incluyen agua, solución salina fisiológica, etc.; los solubilizantes incluyen etanol, polisorbatos, cromofor, etc.; los excipientes incluyen lactosa, almidón, celulosa cristalina, manitol, maltosa, fosfato de ácido de calcio, anhídrido silícico anhidro ligero, carbonato de calcio, etc.; los aglutinantes incluyen almidón, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, carboximetil- celulosa, goma arábiga, etc.; los agentes desintegrantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa calcica, etc.; los lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, aceites hidrogenados, etc.; y los estabilizadores incluyen lactosa, manitol, maltosa, polisorbatos, macrogoles, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, etc. Para las preparaciones, pueden agregarse glicerol, dimetilacetamida, lactato de sodio al 70%, un tensoactivo, y una sustancia básica (por ejemplo, hidróxido de sodio, etilendiamina, etanolamina, carbonato de sodio, arginina, meglumina y Tris-aminometano ) donde sea necesario . Como se usa aqui, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad o una cantidad de composición suficiente para ejercer un efecto farmacológico deseado, cuando la claritromicina o una sal de la misma, preferiblemente una composición farmacéutica, se administra a un mamífero que necesite el tratamiento o prevención. Cuando la claritromicina o una sal de la misma sean usadas para propósitos de tratamiento, el efecto farmacológico deseado significa que puede lograrse la cura o alivio de los síntomas en el mamífero que muestre los síntomas desarrollados. Cuando la claritromicina o una sal de la misma sean usadas para propósitos de prevención, el efecto farmacológico deseado significa la inhibición de la crisis en un mamífero. En este caso, se conduce la administración preventiva al mamífero que se sospecha está en crisis potencial o que tiene un alto riesgo de crisis antes de esa crisis. La dosis de claritromicina o una sal de la misma, será determinada en consideración de los resultados de la prueba en el animal u otras diferentes circunstancias, de modo que la dosis total no pueda exceder un cierto nivel cuando se administre individual o repetidamente. No es necesario indicar que, la dosis real variará dependiendo del método de administración y las condiciones del paciente o el animal a ser tratado, específicamente, dentro del intervalo de 10 a 1000 mg y de la edad, el peso corporal, el género, la susceptibilidad, la dieta (alimentación) , tiempo de administración, y cualesquier fármacos usados juntos, o en el grado de los síntomas. La dosis adecuada y la frecuencia de la administración necesitan ser determinadas por el especialista médico después de la determinación de la dosis óptima de acuerdo a las guias mencionadas anteriormente.
Ejemplos Esta invención será descrita de manera concreta mejor refiriéndose a un ejemplo de preparación y ejemplos de prueba; sin embargo, la invención no deberá limitarse a esos ejemplos.
Ejemplo de Preparación 1 claritromicina 50 mg lactosa 40 mg almidón de maíz 49.75 mg celulosa cristalina 17 mg croscarmelosa calcica 17 mg hidroxipropil celulosa 5.25 mg estearato de magnesio 1 mg total 180 mg
La claritromicina, lactosa, almidón de maíz, celulosa cristalina, y croscarmelosa calcica fueron mezcladas uniformemente. A estas se agregó una solución acuosa de hidroxipropil celulosa al 10%. Después de combinar la mezcla, los granulos fueron secados y tamizados con una malla 30M para producir granulos uniformes. Se agregó estearato de magnesio a los granulos y se comprimió para formar tabletas. La acción farmacológica de la claritromicina (mejora de la condición de enfisema pulmonar) será explicada a continuación por medio de ejemplos de prueba.
Ejemplo de Prueba 1: Efecto farmacológico en ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco Los ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco que imita al enfisema pulmonar humano se construyó de acuerdo al método descrito en Hautamaki, R.D. et al., Science 1997, 277:2002-2004 o Shapiro, S.D. et al., Am. J. Pathol (2003) 163:2329-2335. Específicamente se expusieron ratones hembra C57black/6 de 12 semanas de edad al humo de tabaco arrasando dos cigarrillos por dia, 6 dias por semana durante 6 meses. La administración de la claritromicina se llevó a cabo oralmente al intervalo de 25, 50 ó 100 mg/peso corporal dos veces al día (mañana y noche) durante el periodo de exposición al humo de tabaco. La AUC0-a en plasma de la claritromicina obtenida cuando se administró de manera individual 50 mg/kg a los ratones fue de 2.677 µg.hr/ml mientras que la AUCo-. en plasma de la claritromicina obtenida cuando se administraron 200 mg de claritromicina individualmente a un sujeto humano normal-fue de 8.98 µq . hr/ml . La primera concentración fue sustancialmente menor que la última y fue una concentración adecuada para ser usada clínicamente. El índice de mejora a la condición del enfisema pulmonar seguido por el método como se describe en Hautamaki, R.D. et al., ibid. o Shapiro, S.D. et al., ibid. Los especímenes patológicos teñidos con hematoxilina y eosina fueron preparados en los ratones modelo y entonces se seleccionaron aleatoriamente diez campos bajo un microscopio, donde se midieron los tamaños promedio de los alvéolos pulmonares. Un incremento en el tamaño promedio de los alvéolos pulmonares se consideró como un índice de destrucción de los alvéolos pulmonares, es decir, la condición de enfisema pulmonar . La Tabla 1 muestra el factor de mejoría del enfisema pulmonar en los ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco. Fumar durante seis meses (es decir, la exposición a humo de tabaco) incrementó la tasa de enfisema pulmonar en 20% con relación al grupo sin fumar (control) . El enfisema pulmonar mejoró en 47% en el grupo al que se le administró claritromicina (25 mg/kg) y un máximo de hasta 87% en el grupo al que se le administró claritromicina (50 mg/kg) . Esos resultados indican que la claritromicina es efectiva contra el enfisema pulmonar (o condición de enfisema pulmonar) .
Tabla 1
(media ± DE) Se efectuaron los conteos celulares de células inflamatorias (macrófagos y neutrófilos) en fluidos de lavado broncoalveolar después de la exposición a seis meses para proporcionar un índice de la condición inflamatoria en los ratones modelo con enfisema pulmonar inducido con humo de tabaco. Los resultados se muestran en la Figura ÍA y la Figura IB. Los conteos celulares de macrófagos y neutrófilos se incrementaron a medida que progresó el enfisema pulmonar. Esas células producen las proteasas que están implicadas en el enfisema pulmonar. Esas células exacerban aún más el enfisema pulmonar. La administración de claritromicina redujo los conteos celulares de macrófagos y neutrófilos en una forma dependiente de la dosis. Este resultado indica que la claritromicina inhibe la reacción de inflamación y suprime el progreso de destrucción de los alvéolos pulmonares. Se 'ha reportado que a medida que progresa el enfisema pulmonar, se deterioran las funciones pulmonares. También se ha demostrado que la complicación pulmonar la cual es un Índice de las funciones pulmonares, se incrementa en ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco. De este modo, se midieron la complicación pulmonar en ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco después de una exposición de seis meses. Los resultados se muestran en la Figura 2. A medida que progresó el enfisema pulmonar, la complicación pulmonar (el Índice de las funciones pulmonares) se incrementó en los ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco; sin embargo, las complicaciones pulmonares que se recuperaron tras la administración de la claritromicina. Este resultado concordó con la mejora de la relación de enfisema pulmonar así como la disminución del número de células inflamatorias, e indica que la administración de claritromicina es útil para el tratamiento del enfisema pulmonar (o condición de enfisema pulmonar) .
Aplicabilidad Industrial De acuerdo a esta invención, la claritromicina o una sal de la misma es efectiva como un agente terapéutico o profiláctico para un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura ÍA y la Figura IB muestran los conteos celulares de células inflamatorias (macrófagos y neutrófilos) en fluidos de lavado broncoalveolar de ratones modelo con enfisema pulmonar inducido con humo de tabaco después de seis meses de exposición. La Figura ÍA muestra el conteo celular de macrófagos. La Figura IB muestra el conteo celular de neutrófilos. La Figura 2 muestra los resultados de la complicación pulmonar medida en los ratones modelo con enfisema pulmonar inducido por humo de tabaco después de una exposición de seis meses.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Método para tratar o prevenir un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares en un mamífero que necesite de tal tratamiento o prevención, el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de claritromicina o una sal de la misma .
- 2. Método según la reivindicación 1, donde el trastorno pulmonar es el enfisema pulmonar o una condición de enfisema pulmonar.
- 3. Método según la reivindicación 2, donde la condición de enfisema pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
- 4. Composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar causado por la destrucción de alvéolos pulmonares, que comprende una cantidad efectiva de claritromicina o una sal de la misma y un soporte farmacéuticamente aceptable.
- 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, donde el trastorno pulmonar es el enfisema pulmonar o condición de enfisema pulmonar.
- 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde la condición de enfisema pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
- 7. Agente terapéutico o profiláctico para un 1 trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares, que comprende como un ingrediente efectivo, claritromicina o una sal de la misma.
- 8. Uso de claritromicina o una sal de la misma en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno pulmonar causado por la destrucción de los alvéolos pulmonares.
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