JPH04226916A - ベンゾシクロヘプタチオフェンカルボン酸誘導体の新規医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾシクロヘプタチ
オフェンカルボン酸誘導体の新規医薬用途に関するもの
である。

【０００２】

【発明の概要】本発明は、α−［１０−オキシ−４Ｈ−
ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェ
ン−４−イリデン］−カルボン酸、それらの生理学的に
加水分解可能で許容し得るエステル類およびそれらの医
薬的に許容し得る塩類を含む化合物群の新規用途、特に
新規医薬用途に関するものであり、本明細書では上記化
合物群を集合的に「本発明化合物」と称する。

【０００３】

【従来の技術】本発明化合物は公知であり、ヨーロッパ
特許公開第０１３８７６５Ａ号（＝出願第８４８１０４
７５号）、および例えばオーストラリア国特許出願第３
４１４５／８４号およびアメリカ合衆国特許第４７４０
５１８号を含む世界中の均等内容出願、並びにイギリス
国特許公開第２１８３６４８Ａ号、および例えばオース
トラリア国特許出願第６６１７５／８６号およびアメリ
カ合衆国特許出願第８２８７５号を含む世界中の均等内
容出願において、それらの製造方法と一緒に記載されて
いる。上記特許参考文献に記載されている通り、本発明
化合物の４Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，
２−ｂ］チオフェン核は、４および１０位の具体的に示
された置換基に加えてさらに別の置換基を含み得る。特
に、ベンゼンおよび／またはチオフェン環にさらに別の
置換が存在し得る。すなわち、４および１０位の置換基
以外に、４Ｈ−ベンゾ［４，５］−シクロヘプタ［１，
２−ｂ］チオフェン核では、例えばベンゼン環がハロゲ
ン、例えば塩素、またはヒドロキシにより置換、例えば
モノ置換され得るか、またはチオフェン環の２位がハロ
ゲンにより置換され得る。

【０００４】ヨーロッパ特許公開第０１３８７６５Ａ号
に記載および請求されている本発明化合物の一特定グル
ープは、式（Ｉａ）で示される化合物並びにそれらの生
理学的に加水分解可能で許容し得るエステル類およびそ
れらの医薬的に許容し得る塩類を包含する。

【化１】 ［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニ
ル−（Ｃ１−４アルキル）であり、Ｒ２は、水素または
Ｃ１−４アルキルであり、環Ａは、非置換またはハロ−
もしくはヒドロキシ−置換されている］上式（Ｉａ）（
ただし、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は水素で
あり、環Ａは非置換またはモノ−ヒドロキシまたはモノ
−ハロ（例、モノ−クロロ）置換されており、好ましく
は環Ａは非置換である）で示される化合物並びにそれら
の生理学的に加水分解可能で許容し得るエステル類およ
びそれらの医薬的に許容し得る塩類は、好ましいサブグ
ループを形成する。

【０００５】イギリス国特許出願第２１８３６４８号に
記載および請求されている本発明化合物のさらに別のグ
ループは、［２−ハロ−１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ−
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４
−イリデン］酢酸、それらの生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステル類およびそれらの医薬的に許容し得
る塩類、例えば式（Ｉｂ）で示される化合物並びにそれ
らの生理学的に加水分解可能で許容し得るエステル類お
よびそれらの医薬的に許容し得る塩類を含む。

【化２】 ［式中、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ
４はハロゲンである］上記イギリス国特許公開第２１８
３６４８Ａ号の示唆するところでは、上式（Ｉｂ）（式
中、Ｒ３はＣ１−４アルキルである）で示される化合物
並びにそれらの生理学的に加水分解可能で許容し得るエ
ステル類およびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩類
は、好ましいサブグループを形成する。

【０００６】また、上記の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の
化合物、エステル類および塩類並びにそれらの上記サブ
グループは、本発明に従い使用される「本発明化合物」
として好ましく、式（Ｉａ）の化合物、それらのエステ
ル類および塩類が特に好ましい。式（Ｉａ）および（Ｉ
ｂ）で示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
としてのアルキル基並びにＲ１（式（Ｉａ）の場合）と
してのフェニル−（Ｃ１−４アルキル）基のアルキル部
分は、分枝鎖状または直鎖状であり得る。Ｒ１またはＲ
３がＣ１−４アルキルである場合、これは好ましくはメ
チルである。Ｒ４（式（Ｉｂ）の場合）としてのハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。好
ましくはＲ４は塩素である。例えば式（Ｉａ）または（
Ｉｂ）で示される化合物に適用されている「生理学的に
加水分解可能で許容し得るエステル類」という語は、カ
ルボキシル基がエステル化され、生理学的条件下で加水
分解され得、それ自体所望の用量レベルで生理学的に許
容し得、例えば非毒性であるアルコールを生じるエステ
ル類を包含する。上記エステルには、例えば１〜４個の
炭素原子を有する脂肪族アルコールによるエステルがあ
る。例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物
の医薬的に許容し得る塩類には、例えばアルカリ金属塩
類、例えばナトリウムおよびカリウム塩類並びにアルカ
リ土類金属塩類、例えばカルシウム塩類がある。

【０００７】１０−オキシ基が１０−ヒドロキシである
本発明化合物、例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）（ただ
し、Ｒ１またはＲ３は水素である）で示される化合物は
、例えばヨーロッパ特許公開第０１３８７６５Ａ２号お
よびイギリス国特許公開第２１８３６４８Ａ号に記載さ
れている式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物の
場合、ケトおよびエノールの両形態で存在するものとす
る。互変異性体形態が生じる場合、本発明はケトおよび
エノール形態の両方の使用を包含するものと理解され、
すなわち、この明細書では、便宜上、本発明化合物はエ
ノール形態のみに関して定義されているが、本発明は、
使用されている特定の命名法または図表により何等かの
形で限定されるものとして理解すべきではない。本発明
化合物、例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化
合物は、シスおよびトランス異性体の両形態、すなわち
ＺおよびＥ異性体として存在する。本発明は、個々のシ
スおよびトランス異性体並びにそれらの混合物の両方の
使用を包含するものと理解される。本明細書および特許
請求の範囲において、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）
異性体は、慣用的ＣＩＰ命名法［「アンゲバンテ・ヘミ
ー」（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．）、９４、６１４　　８
（１９８２）および上記引用文中］に従い明示されてお
り、さらに詳しくは、例えば前述のヨーロッパ特許公開
第０１３８７６５号およびイギリス国特許公開第２１８
３６４８Ａ号で説明されている。一般に、本発明の目的
としては、本発明化合物の（Ｚ）異性体の使用が好まし
い。すなわち、本発明による用途の場合、本発明化合物
は好ましくは主としてＺ異性体形態である。最も好まし
くは、それらは純粋または実質的に純粋なＺ異性体形態
である。

【０００８】本発明による用途に適した、ヨーロッパ特
許公開第０１３８７６５Ａ２号およびイギリス国特許公
開第２１８３６４８Ａ号において具体的に開示されてい
る個々の化合物は、下記のものである。 Ａ）［１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−酢
酸エチルエステル［（Ｚ，Ｅ）−異性体混合物］。 Ｂ）［７−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イ
リデン］−酢酸エチルエステル：Ｂ１）（Ｚ，Ｅ）−異
性体混合物、Ｂ２）（Ｚ）−異性体、およびＢ３）（Ｅ
）−異性体。 Ｃ）［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４
−イリデン］−酢酸エチルエステル：Ｃ１）（Ｚ，Ｅ）
−異性体混合物、Ｃ２）（Ｚ）−異性体、およびＣ３）
（Ｅ）−異性体。 Ｄ）［１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−酢
酸：Ｄ１）（Ｚ，Ｅ）−異性体混合物、Ｄ２）（Ｚ）−
異性体、およびＤ３）（Ｅ）−異性体。 Ｅ）［１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−酢
酸メチルエステル：Ｅ１）（Ｚ，Ｅ）−異性体混合物、
Ｅ２）（Ｚ）−異性体、およびＥ３）（Ｅ）−異性体。 Ｆ）［７−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イ
リデン］−酢酸：Ｆ１）（Ｚ，Ｅ）−異性体混合物、Ｆ
２）（Ｚ）−異性体、およびＦ３）（Ｅ）−異性体。 Ｇ）［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ
［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４
−イリデン］−酢酸エチルエステル：Ｇ１）（Ｚ，Ｅ）
−異性体混合物、Ｇ２）（Ｚ）−異性体、およびＧ３）
（Ｅ）−異性体。 Ｈ）［１０−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−
酢酸［（Ｚ，Ｅ）−異性体］。 Ｊ）［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イ
リデン］−酢酸：Ｊ１）（Ｚ，Ｅ）−異性体混合物、Ｊ
２）（Ｚ）−異性体、およびＪ３）（Ｅ）−異性体。 Ｋ）［２−クロロ−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４
，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イ
リデン］−酢酸：Ｋ１）（Ｚ）−異性体、およびＫ２）
（Ｅ）−異性体。

【０００９】本発明による用途に好ましい化合物は、化
合物Ｋ１（この明細書では化合物Ｋ１と称す）および特
にＤ２（この明細書では化合物Ｄ２と称す）である。最
も好ましくは、化合物Ｋ１および化合物Ｄ２は、純粋ま
たは実質的に純粋な形態で使用される。ヨーロッパ特許
公開第０１３８７６５Ａ２号およびイギリス国特許公開
第２１８３６４８号に記載されている通り、本発明化合
物は、例えば関節炎およびリウマチ性疾患の処置に使用
される抗炎症剤並びに解熱剤および鎮痛剤として有用で
ある。さらに例えばヨーロッパ特許公開第０１３９４６
３Ａ２号および世界各国の均等内容出願に記載されてい
る通り、本発明化合物はまた、モノカイン、特にインタ
ーロイキン−１の放出または分泌、抑止を誘発するのに
有用であることが見出されたため、自己免疫疾患、例え
ば間質性肺線維症を含む様々なさらに別の疾患または状
態の処置における使用に適している。本発明によると、
驚くべきことに、本発明化合物はまた、好酸球蓄積およ
び／または活性化、例えば肺におけるアレルゲン誘発性
好酸球蓄積／活性化の抑制に有用であることが見出され
た。これらの特性は、例えば下記試験モデルにおいて立
証され得る。

【００１０】

【実施例】実施例Ａ 好酸球蓄積の抑制−アレルゲン処置動物モルモット（ダ
ンキン−ハートレイ、雄、４００−６００ｇ）をアレル
ゲン（卵アルブミン）に対して感作することにより、高
いＩｇＥ抗体力価が与えられる。霧状０．１％卵アルブ
ミン溶液を吸入投与することにより、感作前動物を攻撃
する。攻撃の２４時間後ペントバルビタール（１００ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内）により動物を殺す。気管を切開し、
カニューレを挿入し、緩衝状態の修飾タイロード溶液（
組成（ミリモル）：ＮａＨＣＯ３　１１．９、ＮａＣｌ
　１３６．９、ＫＣｌ　２．７、Ｎａ２ＨＰＯ４０．４
、グルコース　５．６、ＥＤＴＡ　１９．８、蛋白質ｗ
／ｖ％＝ゼラチン　０．１、ＢＳＡ　０．５、２Ｎ　Ｎ
ａＯＨの添加によりｐＨを７．４にする）の１０ｍｌア
リコート（ｘ６）の導入および吸引により気道管腔を洗
浄する。総流体収率は、一般に８０％を越える。低速遠
心分離（１０分間２００ｇ）により細胞懸濁液を濃縮し
、生成した細胞沈澱物を１ｍｌ修飾タイロード溶液に再
懸濁する。１００％メタノール中で固定し、ライシュマ
ン染料で染色したスミアから、総分別細胞数を計数する
。スミアから少なくとも５００個の細胞が計数され、細
胞タイプが分別される。対照動物（非処置またはプラセ
ボ投与）は、攻撃の約２４時間後に気道管腔における好
酸球蓄積を呈する。試験物質（すなわち、本発明化合物
）を、攻撃前の連続６日間、攻撃の１時間前および攻撃
の７時間後に溶液として１０．０−１００ｍｇ／ｋｇ／
日の用量で経口投与する。上記指示用量で、本発明化合
物、例えば各々実質的に純粋な形態の化合物Ｄ２または
Ｋ１を投与された試験動物は、非処置対照の場合と比べ
て気道好酸球蓄積の顕著な減少を呈する。例として、実
質的に純粋な形態の化合物Ｄ２は、１０および５０ｍｇ
／ｋｇ／日（皮下）の用量で対象試験モデルにおいて顕
著な活性を示すことが見出された。

【００１１】実施例Ｂ 吸入後のモルモットにおけるアレルゲン誘発性好酸球増
加に対する影響１０μｇ量の卵アルブミン（３ｘ）を用
い、サンジャー等、「ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー」（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）、９９、６７９−６８６（１９９０）に記載され
た技術を適用して、約３００−４００ｇの雄モルモット
（ダンキン−ハートレイ）を感作する。攻撃直前に、本
発明化合物、例えば各々実質的に純粋な形態の化合物Ｄ
２または化合物Ｋ１を、感作した動物に吸入により投与
する。投与は、バーンスタイン等、「アエロゾールズ：
サイエンス・テクノロジー・アンド・インダストリアル
・アプリケーション・オブ・エアボーン・パーティクル
ズ」（Ａｅｒｏｓｏｌｓ：Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｉｒｂｏｒｎｅ　Ｐａｒｔｉ
ｃｌｅｓ）、編集者リウ等、エルスビア・サイエンス、
ニューヨーク（１９８４）に記載された、ブラシ・フィ
ード微粉化ジェット粉砕粉末エアゾール発生器からのデ
リバリーによる乾燥粉末、またはネブライザーからの溶
液としてノーズコーンにより行なわれる。次いで、同じ
くサンジャー等により記載された方法（前出、６８０頁
、１欄）に従い、０．０１％溶液の卵アルブミン１０μ
ｇを用いて抗原攻撃または暴露を行う。攻撃の２４時間
後、次の要領で細気管支洗浄を行う。 １．気道洗浄 ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射
によりモルモットを殺す。気管を切開し、カニューレを
挿入する。１０ｍｌのハンク平衡溶液を肺へ導入し、直
ちに肺組織を静かに圧迫することにより吸引させる。こ
の手順を５回反復する。吸引流体を室温でファルコン・
プラスチック管（６０ｍｌ）にプールする。６回の洗浄
から回収された流体は、通常５０ｍｌ（８５％）を越え
る。細胞懸濁液を遠心分離し（１０分間２００ｇ）、上
清を捨て、細胞沈澱物を１ｍｌのハンク平衡溶液に再懸
濁する。 ２．総細胞数 １ｍｌ細胞懸濁液１０μｌを、１９０μｌまたは９０μ
ｌ（細胞数が低い場合）のトルコ染料（メルク、ダルム
シュタット、ドイツ国）に加え、ノイバウエル（輝線）
血球計中で総細胞数を測定する。１ｍｍ２の正方形中で
数えられた全細胞に最初の希釈率を掛けることにより、
１ｍｌ懸濁液中の細胞の発生率が計算される。すなわち
、数えられた細胞数×希釈率×１０５＝細胞数／ｍｌ。 ３．分別細胞数 細胞懸濁液をハンク平衡溶液で希釈することにより、１
ｍｌ当たり１０６細胞の細胞濃度が得られる。この細胞
懸濁液５０μｌをサイトスピン（サイトスピン２、シャ
ンドン・カンパニー）管に入れ、２００μｌの緩衝液に
より覆う。サイトスピンは８分間６００ｒｐｍで使用す
る。様々な用量で本発明化合物を投与した動物群に関す
る結果を、試験物質を投与しなかった対照攻撃動物に関
する結果と比較する。本発明化合物、例えば各々実質的
に純粋な形態の化合物Ｄ２または化合物Ｋ１を投与する
と、対照群の場合と比べて、全細胞、好酸球および好中
球数の明白な減少が、例えば１０．０〜１００ｍｇ／ｋ
ｇの用量で観察される。また、この発明による本発明化
合物の有用性は、例えば下記要領で行なわれる臨床試験
において立証され得る。

【００１２】１．閉塞性炎症性気道疾患、例えばぜん息
における有用性 １．１．本発明化合物、例えば各々実質的に純粋な形態
の化合物Ｄ２または化合物Ｋ１の予防効果は、例えばア
レルギー性アトピー性気管支収縮応答を呈する対象を含
む古典的設計の臨床試験において、アレルゲン攻撃の１
〜２時間前に試験医薬またはプラセボを投与するか、ま
たはアレルゲン攻撃前の１〜７日間にわたって一定用量
割合（例、１日２または３回）で試験医薬またはプラセ
ボを投与することにより測定され得る。上記臨床試験に
おける、例えば実質的に純粋な形態の化合物Ｄ２および
Ｋ１の場合の適当な個々の経口用量は、例えば約１０〜
８００ｍｇ、例えば約５０〜２５０ｍｇ／日であり、例
えば約２５、５０、２００または４００ｍｇ／日の用量
で１日１回または２〜３回の分割用量で例えば後記実施
例Ｆに記載された封入形態により経口投与される。医薬
投与後、例えば下記の肺機能パラメーターの測定により
、肺機能における急性（０〜１時間）および長期（１２
時間以内）変化の両方を測定する。 ａ）ＦＶＣ；ＦＥＶ０．５；ＦＥＶ１．０；ＦＥＶ３．
０、ｂ）ＦＥＶ０．５／ＦＶＣ；ＦＥＶ１／ＦＶＣ；Ｆ
ＥＶ３／ＦＶＣ、 ｃ）ＰＥＦ；ＦＥＦ２５−７５％；ＦＥＦ７５−８５％
；ＦＥＦ２５％；ＦＥＦ５０％；ＦＥＦ７５％；ＦＥＦ
０．２−１．２、 ｄ）流動呼息曲線および流動吸息曲線。また、医薬の耐
容性および生じ得る副作用の発生も記録する。肺機能の
モニターに加えて、血中好酸球レベルもモニターし、活
性化好酸球および好酸球分泌性蛋白質の発生を測定する
。 また、個々の試験において、対象の肺洗浄を行い、アレ
ルゲン暴露の前後に好酸球および血小板およびそれらの
各分泌産物の存在を測定する。上記原理に従い設計され
た臨床試験において、各々実質的に純粋な形態である化
合物Ｄ２および化合物Ｋ２は、指示用量で投与されると
、好酸球応答の減少、およびプラセボのみを投与した対
照と比べて肺機能パラメーターの著しい改善を誘発する
。同一または均等用量割合での他の本発明化合物によっ
ても同様の結果が得られる。

【００１３】１．２．また、ぜん息対象群へ少なくとも
２箇月、好ましくは３箇月、６箇月以下およびそれ以上
の期間にわたって定期的１日体制で投与することを含む
臨床試験においても予防効果が立証され得る。例えば実
質的に純粋な形態の化合物Ｄ２またはＫ１の場合の初回
用量は、１０〜８００ｍｇ、例えば約５０〜２５０ｍｇ
／日程度であり、例えば約２５、５０、２００または４
００ｍｇ／日の用量で、例えば１日１回または２〜３回
の分割用量により経口投与され、続いて、適当な場合に
は１０〜４００ｍｇ／日（経口）の維持用量に減らされ
る。（適当な用量形態は例えば後記実施例Ｆ記載のもの
である）。 試験経過中、対象を連続的にモニターし、肺機能、活性
化好酸球の発生または血液もしくは気管支流体中への好
酸球産物の放出における変化、および特にぜん息憎悪ま
たは発作の頻度および重症度を含む関連パラメーターを
全て記録する。上記発作時には追加的気管支拡張療法が
行なわれる。上記用量での化合物Ｄ２または化合物Ｋ２
または同一もしくは均等用量割合での他の本発明化合物
を含む治療を受けている対象は、試験の継続期間中、代
替的非予防的治療を受けている対象と比べて、ぜん息憎
悪または発作の頻度の顕著な減少を示し、発作を起こさ
なくなる傾向を示す。参加対象がもともと付随的気管支
拡張剤、例えばメチル−キサンチンまたはβ２アゴニス
ト薬物療法に依存している場合、付随的治療の必要性が
大きく減少することも観察されている。

【００１４】２．塵肺症／気管支炎における有用性この
試験は上記１．２と同様に行われるが、例えば制限され
た肺機能の事象、例えば呼吸障害、ぜん鳴、呼吸困難ま
たは時折の気管支収縮発作を特徴とする塵肺症または重
い気管支炎の病歴および塵肺症または気管支炎に関連し
た常習的欠勤記録を有する対象群を用いる。適当な対象
には、重度綿肺症を呈する綿紡績工場労働者が含まれる
。各々実質的に純粋な形態である化合物Ｄ２または化合
物Ｋ１を、２箇月を越える期間、好ましくは３箇月を越
える期間にわたって上記１．２記載の経口用量割合で毎
日投与する。試験継続期間中、対象を連続的にモニター
し、基礎的肺機能、肺機能障害に伴う発作の頻度、他の
薬物療法の必要性および病状に起因し得る常習的欠勤の
頻度を含む関連したパラメーターを全て記録する。 治療を受けている対象は、試験の継続期間中、発作およ
び常習的欠勤の頻度の減少を伴う基礎的肺機能の全般的
改善を呈する。試験開始時に代替的薬物療法の頻繁な使
用が記録されている場合もまた、試験の進行に従い、付
随的薬物療法に対する必要性の減少が観察される。同一
または均等用量割合で他の本発明化合物を用いても同様
の結果が得られる。

【００１５】３．好酸球増加症および好酸球関連疾患に
おける有用性 この試験は上記１．２と同様に行なわれるが、だたし、
例えばレフレル症候群、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎
を伴う好酸球関連疾患に帰因し得るか、または好酸球増
加症に帰因し得る、血液中に存在する好酸球の増加を呈
する対象群を用いる。実質的に純粋な形態の化合物Ｄ２
または化合物Ｋ１を、１０〜４００ｍｇ、例えば約５０
〜２５０ｍｇ／日の一日用量割合、例えば約２５、５０
または２００ｍｇの用量で例えば後記実施例Ｆ記載の用
量形態により経口投与する。２〜３箇月までの期間にわ
たって試験を続行する。試験の継続期間中、血液試料を
定期的に採取し、血中好酸球数、活性化好酸球の発生率
および好酸球分泌性蛋白質のレベルについて検定する。 上記治療を受けている対象は、活性化好酸球の発生およ
び好酸球分泌性蛋白質レベルの減少を伴い、処置の継続
期間中、血中好酸球数の減少を呈することが見出される
。また、病状に帰因し得る記録された総合的症状は、処
置中に除去されることが見出される。同一または均等用
量割合で他の本発明化合物を用いても同様の結果が得ら
れる。

【００１６】前述の内容によると、本発明は、第一の態
様において、 Ｉ．処置を必要とする対象における好酸球蓄積または活
性化の処置方法であって、前記対象に本発明化合物の有
効量を投与することを含む方法を提供する。他方、本発
明は、Ｉａ．上記Ｉ項記載の方法で使用される本発明化
合物、またはＩｂ．上記Ｉ項記載の方法で使用される本
発明化合物を含む医薬組成物、または　　Ｉｃ．上記Ｉ
項記載の方法で使用される医薬組成物の製造に使用され
る本発明化合物を提供する。アレルゲンまたは他の攻撃
後の過敏症対象におけるａ）気道好酸球蓄積／活性化の
阻止、およびｂ）急性応答の阻止における活性に関して
述べると、本発明化合物は、閉塞性または炎症性気道疾
患の処置、特に予防的処置に特に有用である。連続投与
で本発明化合物を用いることにより、閉塞性または炎症
性気道疾患、例えばぜん息の結果として起こる気管支収
縮発作の再発に対する事前防御、または上記疾患の基礎
的病状の制御、制限または除去、例えばぜん息およびぜ
ん息発作の基礎原因の制御、制限または除去が行なわれ
得る。従って、特許請求の範囲を含む本明細書全体で使
用されている「処置」および「処置する」という語は、
特記していない場合、症候的および特に予防的方法の両
方を含むものとして理解すべきである。

【００１７】従って、前記内容によると、本発明はまた
、 ＩＩ．処置を必要とする対象における閉塞性または炎症
性気道疾患の処置方法であって、前記対象に本発明化合
物の有効量を投与することを含む方法、例えば処置を必
要とする対象における閉塞性または炎症性気道疾患の予
防的処置（例、例えば後記疾患、障害または状態の総合
的症状において発生する、急性気道閉塞、例えば気管支
けいれんに対する事前の予防的処置）方法であって、前
記対象に本発明化合物の予防的有効量を投与することを
含む方法を提供する。他方、本発明は、ＩＩａ．例えば
上記ＩＩ項記載の方法で使用される、閉塞性または炎症
性気道疾患の処置で使用される本発明化合物、またはＩ
Ｉｂ．上記ＩＩ項記載の方法で使用される本発明化合物
を含む医薬組成物、または　　ＩＩｃ．上記ＩＩ項記載
の方法で使用される医薬組成物の製造で使用される本発
明化合物を提供する。

【００１８】上記ＩＩ項記載の本発明方法は、特にあら
ゆるタイプまたは起源のぜん息の処置に適用可能である
。 この方法は、内因性および特に外因性ぜん息の両方に適
用可能である。この方法は、特にアレルギー性のアトピ
ー性（すなわち、ＩｇＥ伝達性）または非アトピー性ぜ
ん息、並びに、例えば気管支炎性ぜん息、運動誘発性ぜ
ん息、職業病的ぜん息、細菌感染後に誘発されたぜん息
および他の非アレルギー性ぜん息の処置に適用可能であ
る。本発明方法は、特に他の炎症性自己免疫疾患、例え
ば重度関節炎に付随または関連したぜん息の処置に適し
ている。また、ぜん息の処置は、特に夜間にぜん鳴症状
を呈し、大きな医学的関心事であり、現在より正確には
初期または早期ぜん息患者として同定されている確立さ
れた患者の範ちゅうである「ぜん鳴幼児」として診断さ
れたかまたは診断され得る例えば年令４または５歳未満
の対象の処置を包含するものとして理解すべきである。 （定義の便宜上、この特定のぜん息状態を「ぜん鳴幼児
症候群」と称す）。また、上記ＩＩ項記載の本発明方法
は、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石粉症、まつ毛
脱落、鉄症、珪石症、タバコ肺および特に綿肺症を含む
、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症（慢性または急性
の気道閉塞を伴うことが多く、塵の反復吸入により誘発
される肺の炎症性一般的職業病）の処置に適用され得る
。また、上記ＩＩ項記載の本発明方法は、気管支炎の処
置または、特にそれに伴う慢性もしくは急性気道閉塞、
例えば呼吸困難の処置に適用され得る。この点で、本発
明は、例えば急性気管支炎、アラキン性（ａｒａｃｈｉ
ｄｉｃ）気管支炎、カタル性気管支炎、慢性気管支炎、
クループ性気管支炎、結核性（ｐｈｔｈｉｏｉｄ）気管
支炎などを含む、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎
の処置に適用され得る。

【００１９】好酸球蓄積／活性化の抑制における本発明
化合物の活性に注目すると、本発明はまた、ＩＩＩ．病
的好酸球蓄積および／または活性化を含む病因を特徴と
するか、または前記病因有する疾患の処置方法であって
、上記対象に本発明化合物の有効量を投与することを含
む方法、または、別の言い方をすればＩＩＩａ．上記Ｉ
ＩＩ項記載の方法で使用される本発明化合物、またはＩ
ＩＩｂ．上記ＩＩＩ項記載の方法で使用される本発明化
合物を含む医薬組成物、またはＩＩＩｃ．上記ＩＩＩ項
記載の方法で使用される医薬組成物の製造で使用される
本発明化合物を提供する。上記ＩＩＩ項記載の疾患には
、特に好酸球増加症および好酸球関連疾患が含まれる。 好酸球増加症は、全般的には体内組織おける慢性で病的
な好酸球の存在を特徴とする様々な病因を有する独特な
病状または状態である。好酸球関連疾患には、一般に別
の一次疾患または状態に付随して生じる独特で充分詳細
に記録された徴候群が含まれる。［さらに詳細な検討に
ついては、例えばシャッツ等、「メディカル・クリニッ
クス・オブ・ノース・アメリカ」（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃ
ｌｉｎｉｃｓ　ｏｆ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ）、
６５（５）１０５５−１０７１（１９８１）およびオッ
テセン等、「アラージー・プリンシプルズ・アンド・プ
ラクティス」（Ａｌｌｅｒｇｙ，　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、編集者ミドルトン、
リードおよびエリス、５８４−６３２（１９８７）参照
］。上記群には、気道（肺組織の病的好酸球性浸潤を含
む）並びに例えば皮膚、目、鼻通路および尿管を含む他
の臓器および組織の好酸球関連疾患が含まれる。本発明
が適用され得る好酸球関連疾患には、一般にアトピーま
たはアトピー性反応に付随する疾患（例、アトピー性状
態、例えば下記の鼻炎、結膜炎等）および非アトピー性
好酸球関連疾患がある。

【００２０】本発明が適用され得る気道疾患には、好酸
球増加症並びに例えばレフレル症候群、好酸球性肺炎、
寄生虫性（特に後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加症を
含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎
（チャウグ−シュトラウス症候群を含む）の結果として
生じるかまたはそれに付随する気道の好酸球関連疾患並
びに薬物反応により誘発される気道障害性好酸球関連疾
患がある。本発明が適用され得る他の好酸球関連疾患に
は、好酸球性胃腸炎、ハイネル症候群、アトピー性皮膚
炎、じんま疹または管皮症（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａ）（
アレルギー性、再発性または長期）、魚鱗せん、剥脱性
皮膚炎または紅色ひこう疹、色素性じんま疹または肥満
細胞腫、中毒性表皮壊死症（薬剤性）、ほう疹状皮膚炎
、アレルギー性鼻炎、過形成副鼻腔炎、間質性腎炎（薬
剤性）、間質性ぼうこう炎、胆汁分うつ滞性肝細胞毒性
（薬剤性）、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球
性筋膜炎、過敏症血管炎、しょう液性心筋炎または心内
膜心筋線維症、ウィスコット・アルドリック症候群、ア
トピーによる選択的ＩｇＡ欠乏症、好酸球性白血病およ
び好酸球性肉芽腫の結果として生じるかまたはそれに付
随する好酸球増加症がある。

【００２１】明らかに、本発明は、主として好酸球増加
症または好酸球関連疾患それ自体の処置を指向している
。しかしながら、好酸球関連疾患がアトピー、例えば皮
膚炎、じんま疹、管皮症（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａ）、鼻
炎、結膜炎のアトピー性またはアレルギー性形態および
消化器アレルギーを含む上記で具体的に示したアトピー
性疾患または状態のいずれかに付随する場合、本発明は
、同様に好酸球関連疾患自体およびその不可欠または基
礎的成分の処置に適用され得る。すなわち、本発明はま
た、上記のアトピー性疾患または状態それ自体を各々含
むアトピーの処置（例、症候的または予防的処置）手段
を提供する。 他方、非アトピー性疾患または状態に付随する好酸球関
連疾患を処置する場合、本発明化合物は、さらに一般的
には好酸球増加を伴う疾患または状態を処置するための
他の薬剤と一緒に投与される。すなわち、寄生虫感染の
結果として生じる好酸球増加症の処置では、一般に他の
抗寄生虫薬物療法と組み合わせて使用される。勿論、本
発明を実践する場合に使用される用量は、例えば処置さ
れる特定の状態、使用される特定の本発明化合物、投与
方法および所望の療法により変化する。しかしながら、
一般に上述の用途の場合、特に閉塞性または炎症性気道
疾患、例えばぜん息の症候的および／または予防的処置
の場合、１日当たり約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、好まし
くは約５０〜約２００または４００ｍｇの経口用量で好
都合には１日１回または２〜４回の分割用量または持効
性形態で投与すると、満足すべき結果が得られる。すな
わち、経口投与用単位用量形態は、好適には医薬的に許
容し得る希釈剤または担体と一緒に約２５ｍｇ〜約４０
０または８００ｍｇ（例、２５、５０、１００または２
００ｍｇ）の本発明化合物、例えば化合物Ｄ２または化
合物Ｋ１を含有する。本発明化合物は、上述の適応症で
使用される既知標準物質、例えばテオフィリンと同様に
、例えば単位用量形態、例えば錠剤またはカプセル形態
で経口投与され得る。それらはまた、吸入、すなわち肺
経路により、例えば当業界で公知の適当な投薬装置、例
えばアトマイザー、乾燥粉末吸入装置などからの乾燥粉
末または溶液での送達法により投与され得る。

【００２２】以下、本発明による固体組成物の製造例を
示す。 実施例Ｃ 経口適用固体組成物の製造 錠剤またはカプセルは、医薬的に許容し得る慣用賦形剤
、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖およびタルク、造粒および崩壊剤、例え
ば澱粉およびアルギニン酸、香味、着色および甘味剤、
結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびアラビアゴム、お
よび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸およびタルクと混合した形で有効成分を含み得る
。下記実施例は、１日１〜４回投与する場合に本発明方
法で有用なカプセル形態の製造である。 　　組成例１ 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　重量／用量　　有効成分、例えば実質的に純粋な形
態の上記化合物Ｄ２＊またはＫ１＊　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００．０
０ｍｇ　　乳糖（２００メッシュ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
９．７５ｍｇ　　コーンスターチ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３５．００ｍｇ　　二酸化珪素（エーロジル
２００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．７５ｍｇ　　ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．５０ｍｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　合計　　３５０．００ｍｇ
有効成分をふるいにかけ、慣用的製剤方法を用いて緊密
に混合し、造粒し、乾燥し、ゼラチン硬カプセルに仕込
み、カプセルを封入する。カプセル重量＝９７．０ｍｇ
、充填されたカプセルの総重量＝４４７．０ｍｇ。 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量
／用量（ｍｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　組成例１　　　　　　　　２　　有効成分、例、
化合物Ｄ２＊またはＫ１＊　　　　　　５０．００　　
　　１００．００　　乳糖（２００メッシュ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５９．７５　
　　　２０９．７５　　コーンスターチ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５
．００　　　　　　３５．００　　二酸化珪素（エーロ
ジル２００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．７５　　　　　　　　１．７５　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３．５０　　　　　　　　３．５０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　合計　　　　３５０．００　　　　３５０．００
（＊両化合物は好ましくは遊離酸形態で使用される）

【
００２３】前述したことから、本発明はまた、ＩＶ．上
記Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂのいずれか１項記載の医
薬組成物の製造方法であって、１種またはそれ以上の医
薬的に許容し得る溶媒または担体と本発明化合物とを緊
密に混合することにより、所望ならば上記組成物の単位
用量形態、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠などとして混
ぜ合わせることを含む方法を提供する。本発明化合物は
、本発明による用途に必要とされる用量で充分耐容性を
示す。すなわち、経口投与の１４日後および静脈内投与
の７日後のマウスおよびラットにおける実質的に純粋な
形態の化合物Ｄ２に関する確立されたＩＤ５０値は、マ
ウスでは経口で１６２３ｍｇ／ｍｇ、静脈内で１６３ｍ
ｇ／ｋｇ、ラットでは経口で１７２１ｍｇ／ｋｇ、静脈
内で５０ｍｇ／ｋｇである。ビーグル犬の場合、同化合
物は、一般に２６週間２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の高用
量レベルで経口投与された場合、充分耐容性のあること
が見出された。臨床試験おいて、化合物Ｄ２は、５０、
２００および４００ｍｇ／日の経口用量割合で顕著な副
作用の発生を伴うこと無く充分耐容性のあることが見出
された。実質的に純粋な形態の化合物Ｋ１の場合、ビー
グル犬での実験的毒物学的試験において、５週間にわた
ってゼラチンカプセル中および続けて第６週〜第８週オ
リーブ油中１５０および２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口
投与した場合、病理学的作用は一切観察されない。医薬
的に許容し得る酸付加塩形態は、遊離酸と同一または同
様のレベルの耐容性／活性を呈する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　処置を必要とする対象における好酸球
   蓄積または活性化の処置方法であって、上記対象にα−
   ［１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ
   ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−カルボン
   酸またはその生理学的に加水分解可能で許容し得るエス
   テルまたは医薬的に許容し得る塩の有効量を投与するこ
   とを含む方法。
2. 【請求項２】　　処置を必要とする対象における閉塞性
   または炎症性気道疾患の処置方法であって、上記対象に
   α−［１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘ
   プタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−カル
   ボン酸またはその生理学的に加水分解可能で許容し得る
   エステルまたは医薬的に許容し得る塩の有効量を投与す
   ることを含む方法。
3. 【請求項３】　　ぜん息、塵肺症または気管支炎の処置
   を目的とする請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　処置を必要とする対象における好酸球
   増加症または好酸球関連疾患の処置方法であって、上記
   対象にα−［１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シ
   クロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］
   −カルボン酸またはその生理学的に加水分解可能で許容
   し得るエステルまたは医薬的に許容し得る塩の有効量を
   投与することを含む方法。
5. 【請求項５】　　アトピーに付随する好酸球関連疾患の
   処置またはアトピー反応の処置を目的とする請求項４記
   載の方法。
6. 【請求項６】　　処置を必要とする対象における気道の
   好酸球関連疾患、鼻炎または結膜炎の処置方法であって
   、上記対象にα−［１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，
   ５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イリ
   デン］−カルボン酸またはその生理学的に加水分解可能
   で許容し得るエステルまたは医薬的に許容し得る塩の有
   効量を投与することを含む方法。
7. 【請求項７】　　α−［１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ
   ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４
   −イリデン］−酢酸の（Ｚ）−異性体またはその医薬的
   に許容し得る酸付加塩、またはα−［２−クロロ−１０
   −メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１
   ，２−ｂ］チオフェン−４−イリデン］−酢酸の（Ｚ）
   −異性体またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の投与
   を含む、請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】　　α−［１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ［
   ４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−
   イリデン］−カルボン酸またはその生理学的に加水分解
   可能で許容し得るエステルまたは医薬的に許容し得る塩
   を有効成分とする、好酸球蓄積または活性化の処置、閉
   塞性または炎症性気道疾患の処置、好酸球増加症または
   好酸球関連疾患の処置または気道の好酸球関連疾患、鼻
   炎または結膜炎の処置のための剤。