PT97588A - Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados do do acido benzociclo-heptatiofenocarboxilico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica utilizada no referido metodo - Google Patents

Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados do do acido benzociclo-heptatiofenocarboxilico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica utilizada no referido metodo Download PDF

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PT97588A
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Markus J Seibel
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Sandoz Sa
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description

0 presente invento relaciona-se com uma nova utiliza-çSo,, em particular uma nova utilização farmac§ut i c a, para o grupo de compostos que compreende os ácidos a-El®~axi-4H-benzai:i ,2-bj-f i o 1 e π 4 i .1 ,ϊ. d e η o .1 c a r b ο κ i.1x e o s , os seus ésteres tisioloqicamente hidrolizásveis e aceitáveis e os seu.s sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo o referido grupo cie compostos referidos aqui coiectxvamente como COMPOSTOS DO INVENTO»
Os COMPOSTOS DO INVENTO são conhecidos e tffli sido descritos eis conjunto com processos para a sua produção na
publicação de patente Europeia no. V 139 7^5 (= 84810475) e equivalente em todo o mundo, incluindo
Aplicação No = e.g» a aplica ção da patente Austriliana no» 34145/84 e a patente dos E.U» no. 4 74® 51 8, assim coma na publicação da patente do RU no. 2 183 648 A e equivalente em todo 0 mundc >9 incluindo a aplicação da patente Austriliana no. 66175/86 e a aplicação da patente dos E.U. no. Wj*0 í' ul a
Como descrito nas referidas referências de patentes o núcleo 4H-benzoC4,5jCÍcla—heptaCi,2-b3tiofena dos COMPOSTOS DO INVENTO pode suportar substituintes em adição aos específicos das posições 4 e 1®. Em particular pode haver outra substituição no benzeno e/ou no anel de tiofeno. Assim à parte dos substituintes nas posições 4 e 1®, o núcleo 4H-benzaC4953ciclo-heptaCl,2-b3tiofeno pode, por exemplo, ser substituído, e.g. mono-substituído, no anel de benzeno por halogéneo, e.g. cloro, ou hidroxi, ou eles podem ser substituídos na posição 2 do anel de tiofeno por halogéneo.
Um grupo particular dos COMPOSTOS DO INVENTO descrito e reivindicado na pulicação da patente Europeia no. ® 138 765 A compreende os compostos de fórmula (la)
Cootf
em que é hidrogénio, alquilo ou fenil —<alquilo Ch ), R,? é hidrogénio, ou alquila C. ,, s anel A está insubstituído ou substituído por halo ou hidroxi; e os seus ésteres fisiologicamente hidroliaáveis & aceitáveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos com a fórmula anterior Cia) era que R^ é alquila C, R.-, ê hidrogénio e o anel A está insubstituído ou substituído por mono-hidroxi ou mono-halo <e»g« mono-cloro), psferencia1mente em que a anel A está insubstituído, e os seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formam um sub-grupo preferido.
Um outro grupo de COMPOSTOS DO INVENTO descrito e reivindicado na aplicação da patente do RU no. 2 183 648 compreende os ácidos C2-halo~l@-oxi“ben20-C4,53ciclo-heptaC1,2~b3~ tiofen-4-.il idenolacéticos, os seus ésteres f isiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo os compostos de fórmula Clb) v"4 em que
CH
COOH R-» έ hodrogénio ou alquilo 1-4 e R„ é haloqénecu 4 e aceitáveis e os seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
De acordo com os ensinamentos da publicação da patente do RU no, , 2 183 Ó48 Λ ?'l r; os compostos cíq fórmula anterior i 1 b) esm que R.» é alquilo 4 θ os seus ésteres f i si o1ogi camen te hidroli— sáveis e aceitáveis O O' s seus sais de e.d içgn de ácidos farmacsu- ticamente aceitáveis, formam um sub-qrupo preferido»
Os compostos de fórmula (la) e ·' ib) , os ésteres e os sais como anteriormente definidos, assim como os seus sub-grupas anteriormente definidos são também preferidos como COMPOSTOS DO INVENTO para serem utilizados de acordo com o presente invento, sendo os compostos de fórmula Cls), os seus ésteres e os seus sais especialmente preferidos·
:omo R
Nos compostos de fórmula íla) e <lb>, grupos alquilo .5R^, e F^ assim como as porç-Ses alquila dos grupos fenil- -(alquilo Cj) como R-j (na fórmula Cia)) podem ser de cadeia ramificada ou linear» Quando Rj ou R-~ é alquilo C», este é prefarencialmente meti lo., Por halogéneo como (na fórmula Clb>> pretende-se simbolizar flúor, cloro, bromo ou iodo» Preferencial-mente R& é cloro» logicamente hidrolizáveis s compostos de fórmula (la) ou em que o grupo carbaxílico áveis sob condições fisioló-que é ele próprio fisiologi-aos níveis de dosagem deseja-•teres com álcoois alifáticos
Pelo termo "ésteres fisio aceitáveis", e»g» como aplicado aos \ih>, pretende-se simbolizar ésteres está esterifiçado e que são hidroliz gtcas, de modo a originar um álcool camente aceitável, e»g» não tóxico, dos» Estes ésteres incluem, s»q» és que têm 1 a 4 átomos de carbono.,
Sais farmaceuticamente aceitáveis, de fórmula <ia) e ílb), incluem, e.g. sais e»g» dos de metais compostos alcalinos como sais de sódio ou de potássio, assim como sais de metais alcalino terrosos», como sais de cálcio»
Será de sprscisr que o*» wUftPusTLJS b0 INVENTO t^m que d grupo 10-oxi é 10-S'tidroMi, e»g« compostos de fórmula (la) ou (íb) em que ou é hidrogénio, existem em ambas formas ceto assim como enol, e»g» como no caso dos compostos de fórmula (la) e <ib> como descritos na publicação de patente Europeia do RU no» €> 138 765 A2 e na publicação da patente do RU no. 2 183 648 A» Deve ser entendido que, quando as formas tauioméricas ocorrem, o presente invento engloba a utilização de ambas as formas ceto e enol, i«e», na maneira em que os COMPOSTOS DO INVENTO são aqui defini não dos, por conveniência, rsfere-se unicamente à forma enol devendo o invento ser entendido como sendo limitado de qualquer forma pela nomenclatura particular ou pela representação gráfica empregue„
Os COMPOSTOS DO INVENTO, e»g» compostos de fórmula (la) ou ílb), existem em ambas formas isoméricas cis e trans. i »e presente invento deve ser entendido incluindo a utilização de ambos isómeros individuais cis e trans assim como as suas misturas. Na. presente especificação e reivindicações os isómeros cis íZ) e trans (Ξ) são designados de acordo com a nomenclatura C-IP convencional Cftngew. Chem. 94, él4 S19S2) e Loc» cit.U, como melhor explicado, s»g* na mencionada publicação da patente Europeia no» Θ 138 765 e e na publicação da como isómeros e E. 0 como 183 B» patente do RU no.,
Em geral, para fins do presente invento, a utilização dos isómeros C Z > dos COMPOSTOS DO INVENTO ê preferida» Para ser de utilização de acordo com o invento, os COMPOSTOS DO INVENTO são assim preferencialmente predominantemente na forma isomérica Σ» Mais preferencialmente eles estão na forma isomérica Z pura ou substancia1mente pura»
Compostos individuais, especificamente descritos na publicação da patente Europeia no» Θ 138 7ó5 A2 e na publicação da patente Europeia no. 2 183 648 A, adequados para serem utilizados de acordo com o presente invento sãos A) éstes de etilo do ácido 11 l€;-metQKi~4H~henzoE4,5Jcíclo-hspta-Cí,2~b3fciafen“4-iXidena]acético Cmistura de isómeros CZ« E93. B) éster de etilo do ácido E7-cloro-i©-metoKÍ-4H-benzoE4,5jci-clo-beptaC 1,2-~b3 tiofen-4—ilidenolacético: BI) mistura de rn~. t isómeros E); Bi!) isómeru b B3) isómero (E)» C> éster de etilo do ácido íé-hx droxi-1©-meto>;í-4H~ben zaE4,51 -ciclo-heptaCl,2-b3tiofBn-4-ilideno3acéticos Cl) mistura do isómeros <Z, E); C2) isómero <Z>; e C3) isómero CE).
D) Ácido Ci0~metoííi~4H“bensoC4,53ciclo~heptaC í ,2“b3t.iofen-4-- -•ilidenolacéticos Di) mistura de isómeros CZ5 EI> 5 E>2) isómero < Z > 5 e D3) isómero CE), E) Éster de metilo do ácido [l©-metoxi-4H-bensoE4!(5Ilciclo~hepta· C1,2—b3t.ioferf-4--ilidsno3acéticos Ei) mistura de isóseros CZ? E)p E2) isómero CZ)p e E3) isómero CE)* F) Ácido C7“cIorO“Í0~(riÊ?tc5>;i-4H--b-ensoiZ4553ciclo-heptaC 1,2-bj tio-fen-4--ilideno3acéticDS Fi) mistura de isómeros í Σ, E) 5 F2)
J isómero (lis, & F-3) isómero CE>. 0) Éster de etilo do ácido E0- hidrdki-1Θ-metd;·;i-4H-ben2oC453 ciclo~heptaCl?2~b3tiofen~4~iXideno3acéticos Gl) mistura de isómeros CZ, E)s SZ!) isómero \ z) s e S3-) isómero (E)* H) Ácido C í0--hidroxi“4H“benso!I4s53ciclO“--heptaC 1 s2-b3 tiofen-4-•••ilidenoDacético Eisómeros CZ5 E)3* 3) Ácido C2“Cloro-Í0-met.o>;i“-4H-"ben.2oC4?5JCÍcIo-heptaC i ,2—b3tio--fen-4-ilideno3acét:LcDS Jl) mistura de isómeros CZ, E)p 32) isómero (Z)p e J3) isómero (E), K) Ácido E2™clora-10-ffistDKi-4H-ben;i;o£4553c:ieIo-heptaEÍ ,,-2-b3tio·-fen~4~i1idenolacéticos Kl) isómero C Z); e K2J isómero CE)?
Compostos preferidos para serem utilizados de acordo com o prresente invento são compostos Kl Caqui referidos como COMPOSTOS Kl) e5 em particular,, D2 Caqui referidos como COMPOSTOS D2). iiais preferencialmente os COMPOSTO Kl e COMPOSTO D2 serão usados na forma pura ou substancialmente pura»
invento foi agora surpreende-DO INVENTO são também úteis na de eosinofila, por exemplo na la induzida por alergina no por exemplo, ser demonstradas
Coma descrito na publicação da patente Europeia no 138 765 A2 e na publicaçlo da patente tío RU no, 2 183 648;, os COMPOSTOS DO INVENTO são úteis como agentes anti—inflamatórios para seress utilizados., por exemplo, no tratamento de artrites e de doenças reumáticas, assim coma agentes anti-piréticos e analgésicos. Como ainda descrito, e,g, na publicaçlo da patente Europeia no, β 319 463 A2 e equivalente em todo o mundo, os COMPOSTOS DO INVENTO foram também descobertos como sendo úteis ao afectar a monocina, em particular na libertação ou segregação, inibição de interleucina—1 e são consequentemente indicados para serem utilizados no tratamento de uma variedade de outras doenças ou de condições, que incluem doenças auto-imunes como fibroses do pulmão intersticiais.
De acordo com o presente mente descoberto que os COMPOSTOS supressão da activaçlo/acumulação activação/scumulação de eosinofi pulmão. Estas propriedades podem, nos modelos teste seguintess
EXEMPLO A: SUPRESSÃO DE ACUMULAÇÃO DE EOSINOFILA EM ANIMAIS TRATADOS COM ALER6INA
Porquinhos da índia ÍDunkin-Hartley, macho, 4ΘΘ -g) são sensibilizados à alergina (ovalbumina) ds modo a originar títulos de anti-corpos IgE elevados. i Q desafia dos animais pré-sensibilizados é efectuado pela administração de solução de ovalbumina a 1 % por inalação.
Os animais s-ία sacrificados mg/kg i.p») 24 horas depois do desafio com pentobarbitol < 1€*0 A traqueia é exposta e 9
cantilada e a via respiratória , . i:·© lumen e lavada através aa introdução e aspiração de alinIJ?:, . _ _ , , , r 4J°tas ae 1» ml íx ó> de solução Tyrade modificada tamponizada <co„lposição mM: NaHC0T 11;9. NaC1 lo6,9i KOI 2,7; NagH, 04; 13,4; glUcoEe 5j6| EDTA 19jgj protéina X
p/v « gelatina BSA Θ,5ρ pH fluído total recuperado geraImenf
a 7,4 com adição de NaOH N) 0 s d;·:cede os 8Θ %,
Suspensões de células <* s«o concentradas por uma centrifugação de baixa velocidade (2Φ& „ 4.« ,Λ _ , ... * y durante itf mxns«; e o pélete de células resultante é re-susos^,--. 1 - j . ,w T , —Penso em 1 nu de solução Tyrode modificada. Contaqens das célui--, . , . „ lu‘as totais e diferenciais sao
J feitas a partir de fixação untuoe» Sín ÍW χ de ínetanol e manchadas num indicador de mancha Leiehear|_ Pelo msnQ5 célulae £ão contadas/roanchadas em tipos de céiuUs diferenciadas.
Animais de controle (nSo tratados ou os que receberam placebo) exibem acumulação de eosinofila na via respiratória de lumen ca. 24 horas depois do desafio. A substância teste (i.e. COMhOSFO DO 1NVEN!O; e administrada em dosagens de 1Θ?0 - í&& nujskg/úiã como uma solução oral durante ò dias consecutivos antes do desafio, a 1 hora antes do desafio e sete horas depois do desafio.
o COMPOSTO DO INVENTO, eubsfcancia1men te pura, ignificativa da acumu
Os- animais teste que receberam e.g. ΟΓίγ'ΟοT0 D2 ou Ri cada um na forma nas OQifSS indicadas· acima exibem redução lação de «osin-jfila nas vias respiratórias, quando comparados com os de controle não tratados. Por via de exemplo, o COMPOSTO D2 na forma substancialmente pura ê encontrada como exercendo activida-de significativa no modelo de teste de sujeito em dosagens de 1$ a 5€> mg / kg / d ia s. c.. 10 - EXEMPLO Bs INFLUÊNCIA BE EOSINOFILIA INDUZIDA POR ALERSINA EM PORQUINHOS DA ÍNDIA A SEBUIR DE INALAÇ20
Porquinhos da índia machas íDunkin-Hartley) de ca. 3ΘΦ - 480 q são sensibilizados empregando quantidades de 10 pg de ovalbumina <3 x> e aplicando a técnica descrita em Sanjar et al«, Br. 3. Pharmacol., 99, 679 · 686 Í1990).
Imediatamente antes do desafia a COMPOSTO DO INVENTO., por exemplo o COMPOSTO D2 ou o COMPOSTO Kl cada um na forma substancialmente pura. é administrado aos animais sensibilizados por inalação. A administração é efectuada por via do cone nasal ou em pá seco com entrega através de um gerador de aerossol com poder de moinho de jacto micronizsdo alimentado através de uma escova, como descrito e® Bernstein te al„ "Aerosols: Science, Technology and Industrial Application of Airborne Particles”, Extended Abstract, eds. B.Y.H. Liu. et al „, EI se vier Science, Neva York, Í9S4 ou em solução a partir de um nebulizador. 0 desafio ou a exposição ao antigene é depois realizado, novamente de acordo com os métodos descritos por Sanjar et. al loc cit na p. 680 coluna 1, empregando 1Θ j.ig de ovalbumina numa solução a 0,©1 %. A lavagem dos brônquios é realizada 24 horas a seguir ao desafio, da forma seguintes
1. Lavagem das vias respiratórias
Os porquinhos da índia são mortas através de uma injecção intraperitoneal de pentabarbitona <100 mg/kg). A traqueia é exposta e canulada» 10 ml de solução equilibrada, de Hank é introduzida, nos pulmões e imediatamente aspirada através de compressão suave do tecido pulmunar. Este procedimento é repetido cinco vezes. 0 fluido aspirada é junto è, temperatura ambiente em tubos
ÍI de plástico Falcon ( partir das 6 lavagens %). A suspensão das durante lê minutos)5 o pélete de células re equi 1 i brada, de Han k » 2. Contagem total das > 10 pg de 1 ml de suspensão de células é adicionado a 190 μΐ ou a 9Θ μΐ (quando a contagem das células é pequena) de indicador de mancha Turk (Merck? I JarsTistsd t, Sermany> e os números de células totais são c ietermina- dos num hemoc i tómetro de Neubauer (linha mais carrega— da). A incidência das células em 1 ml de suspensão é calculada por multiplicação das células totais enumera— •r·* das num quadrado de 1 ϋί®' através da diluição original viz.s No. de células contadas diluição κ 1 ê'J = no» de células/ml» 3. Contagem de células diferencial \ è0 ml). 0 fluido recuperado a normalmente eKcede os 50 ml (85 células é cenirifuqada (20ô g scbrenadante é descarregado e o -suspenso em 1 ml de solução células A suspensão de células é diluida numa solução equilibrada de Hank para a obtenção de uma concentração de células de 10"' de células por ml. 5® μΐ desta suspenção de células é colocada num tubo de citospina (Cytospin 25 Bhandon Co.) e cheio com 2ô® μΐ de tampão. 0 citospina é usado a 0Θ6 rpm durante 8 minutos»
Os resultados para grupos de animais que receberam os COMPOSTOS DO INVENTO em doses variadas são comparadas com os resultados dos animais desafiados por controle que receberam nenhuma substância teste» Ao administrar
COMPOSTO Kl cada um na forma substancialmente pura, redução clara nas células totais, na contagem de eosinofila e neutrofi ia é observada a dosagens desde e r. g« 1Θ, ¢5 a 100 mg/kg, quando comparadas com grupos de controle.
presente 5— Λ J.H i.C.dlif A utilidade dos invento pode por exemplo rea COMPOSTOS DO INVENTO de acordo com também ser demonstrada em tentati lízada ds forma seguintes o
•SS
1. UTILIDADE NA DOENçA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS INFLAMATÓRIA OBSTRUTIVA; E.6. ASMA
1.1 A eficácia profilática dos COMPOSTOS DO INVENTO, por exemplo do COMPOSTO D2 ou do COMPOSTO Kl cada um na forma substancialmente pura, pode ser determinada em tentativas clínicas de desenho clássico, e.g. envolvendo sujeitos que exibem resposta bronquocontractora atópica, alérgica, por administração de um medicamento teste ou placebo, 1 a 2 horas antes do desafio com alergina, ou por administração- do teste em razões de dosagem regulares (e.g. 2 ou 3 x diariamente) ou por placebo durante um período de 1 a 7 dias antes do desafio com alergina.
Dosagens orais individuais adequadas, e.g. para COMPOSTOS D2 e Kl na forma substancialmente pura, nestas tentativas clínicas compreeendem, e.g» desde ca» 1© a 8©@ mg, e.g. desde ca» 5Φ a 25Φ mg/dia, por exemplo a dosagens de ca. 25, 5Θ, 20Θ ) ou 4€i@ mg/dia administrados oralmente 1 x ou em dosagens divididas 2 a 3 x diariamente, por exemplo na forma encapsulada como aqui depois será descrito no EXEMPLO Fs
Ambas variação aguda (Θ a 1 hora) e de lonqo termo (até 12 horas) na função do pulmão são determinadas após medicação através da medição dos parSrae- a) tros FVC;;
b) FEV da função do pulmão., e.g. como se segues FEV Θ,5; FEV 1,0; FEV 3,€>; ‘,5/FVCs FEV 1 /FVC; FEV 3/FVC; c) PEF; F ’EF 25 - 75 Z; FEF 75 - 85 %; FEF 25 % ? FEF 5® FEF 75 %; FEF 0,2 - 1,2 d) Curva de fluxo expiratório e curva de fluxo inspiratór io. A tolerância ao medicamento e a possível ocorrência de efeitos segundários são também indicados»
Em adição à monotoricaçSo da função do pulmão, níveis ds eosinofila no sangue são também monoto-risados e a incidência de eosinofilas actxvadas e de protèinas que segregam eosinofila são determinadas» Em estudos individuais, sujeitos são também submetidos a lavagem pulmunar e a presença de eosoninofila e de plaquetas e os seus produtos de segregação respectivos, determinados antes e depois da exposição à alergina.
Em tentativas clínicas propostas de acordo com os-princípios anteriores, o COMPOSTO D2 e o COMPOSTO í<2, cada um na forma substancialmente pura, fornecem redução da resposta á eosinofila, assim como um melhoramento marcado nos parâmetros da função do pulmão, quando comparados com sujeitos de controle que receberam unicamente placebo, na administração às dosagens indicadas. Resultados idânticos são obtidos com outros COMPOSTOS DO INVENTO ã mesma ou em razSes de dosagem equivalentes » demonstrada administra-numa base
Eficácia profilática pode também ser em tentativas clínicas que envolvem a ção a grupos de sujeitos asmáticos 1
> regular diária durante períodos de pelo menos 2, preferencialmente 3 meses, até 6 meses ou roais. A dosagem inicial para e„g. o COMPOSTO D2 ou para o COMPOSTO Kl na forma substancialmente pura é da ordem desde 1Θ a 8ΘΘ mg, e.g» desde ca. 5õ a 25Θ mg/dia, por exemplo em dosagens de ca. 25, 50, 2Θ® ou 40Θ mg/dia de administração, e.g. oralmente uma vez ou em dosagens divididas 2 a 2« κ diariamente com subsequente redução em casos apropriados para a manutenção da dosagem de 1© s 4ΘΘ mg/dia oral-mente. (Formas de dosagem adequadas são e.g. como aqui depois será descrito no EXEMPLO F). Durante o curso dos sujeitos de tentativa são monotorisados continua.mente e todos os parâmetros relevantes registados incluindo a função do pulmão, alterações na incidência das eosinofilas activadas ou a libertação dos produtos de eosinafila no sangue ou nos fluídos bronquiais e, em particular, a frequência e a gravidade da irritação ou do ataque de asma. Terapia bronquodilatora adicional ê fornecida na ocasião de qualquer um dos ataques.
terapia de
Sujeitos que recebem terapia que compreende o COMPOSTO D2 ou o COMPOSTO Kl nas dosagens indicadas acima, ou outros COMPOSTOS DO INVENTO à mesma ou em razoes de dosagens equivalentes, mostram redução marcada na frequência da irritação ou do ataque de asma, da propensão, com duração da tentativa, para levar è. libertação do ataque quando comparado com sujeitos que recebem terapia alternativa não profilática. Quando sujeitos-participantes são inxcialiTren te dependentes ou concomitantes, bronquodi!atores, e.g. droga de meiil-xantina ou fLj-agonista, a necessidade cada ¥92 mais reduzida para terapia concomitante á também observada»
2. UTILIDADE EH PNEUM0C0NI0SE5/BR0NQUITES A tentativa é ralizada analogamente ao ponto '1*2 anterior mas com grupos de sujeitos que têm uma história de pnsumaconioses ou de bronquite graves, s,g. caracterizado por eventos de função de pulmão restritivos, por exemplo incluindo a dificuldade em respirar, respiração de asmático, dispneia ou ataque bronquocontractor ocasional e um registo de absentismo ao trabalho relacionado com pneumoconioses ou bronquites* Sujeitos adequados incluem trabalhadores de moagem de algodão que exibem bissionoses grave. 0 COMPOSTO D2 ou o COMPOSTO Kl cada um na forma substancialmente pura é adiminstrado em razões de dosagem oral como indicado no ponto 1*2 anterior, durante períodos em excesso de 2, preferencialmente em excesso de 3, meses*
Durante o curso das tentativas, os sujeitos são monoto-rizados continuamente e todos os parâmetros relevantes são registados, incluindo a função básica do pulmão, frequência do ataque com enfraquecimento de função do pulmão, necessidade para outra medicação s frequência do absentismo atribuído a estados ds doença»
Sujeitos que recebem terapia exibem melhoramento global na função básica do pulmão durante o curso da tentativa acompanhado pela redução da frequência do ataque e do absentismo. Em casos em que a utilização frequente de medicação alternativa é registada na tentativa inicial, necessidade reduzida para medicação concomitante é também observada à medida que progridem as ten tativ,as * Resu 1 tados idênticos são obtidos empregando outros
COMPOSTOS DO INVENTO A mesma ou em razões ds dosagem equivalentes»
3. UTILIDADE EM LESSES RELACIONADAS COM HIPEREOSINOFI-LIA E EOSINOFILA A tentativa é realizada anterior mas com grupos de sujeitos de eosinofila no sangue dos sujeitos nadas com a eosinofila, e.g. que
Loffeler, pneumonia eosinofílica, fascites sosinoíílicas, ou atribuída a hipereosinofilia. ou o COMPOSTO Kl na forma substancial mentora 1 mente a uma razão de dosagem diária desde ca. 50 a 25Θ mg/dia, por exemplo a ou 200 mgj e.g. na forma de dosagem que a no EXEMPLO F. A tentativa é continuada 2 a 3 meses. Amostras de sangue são durante o curso da tentativa e ensaiadas ils no sangue, incidência de eosinofila teínas que segregam eosinofila.
i J analogamente ao ponto 1.2 que exibem presença elevada atribuída a lesões relacio-acompanham o síndroma de 0 COMPOSTO D2 te pura é administrado desde 1Θ a 4ΘΘ mg., e.g» dosagens de ca. 25, 50 aqui depois será descrit durante um período até reco1hidas regu1armente para contagem de eosinof activada e níveis de pra
Sujeitos que recebem terapia como descrito são encontrados como exibindo uma contagem tíecrecente em eosinofila no sangue durante o curso do tratamento, acompanhado por incidência decrescente de eosinofila activada e de níveis de protéinas que segregam eosinofila. Simptomatologia registada atribuída à condição é também encontrada como originando inversão durante o tratamento. Resultados idênticos são obtidos empregando outros COMPOSTOS DO INVENTO ès mesmas ou em razões d® dosagens equivalentes. 18
De acordo com o anterior, o presente invento fornece, num primeiro aspectos í. Um método de tratamento da acumulação de eosinofi-la ou da activação de eosinofiia num sujeito em sua necessidade, cujo método compreende a administração ao referida sujeito de uma quantidade eficaz de um COMPOSTO DO INVENTO»
Em alternativa o presente invento fornece
la» Um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado num método como indicado em I acima? ou
Ifo. Uma composição farmacêutica que compreende um COMPOSTO DO INVRENTG para ser utilizado num método como indicado em 1 acima? ou
Ic. Um COMPOSTO DO INVNTO para ser utilizada na preparação de uma composição farmacêutica para ser utilizada num método como indicada acima em I.
Tendo em conta a sua actividade a) na inibição de acumulação/activaçSo de eosinofila nas vias respiratórias, e b) na inibição da resposta aguda num sujeito hipersensível a seguir ao desafia de alsrgina ou de outro desafio, os COMPOSTOS DO INVENTO são em particular úteis no tratamento, especialmente em tratamento profilático, de doença das vias respiratórias inflamatória ou. obstrutiva. podem ser a ocorrtnc
Por administração continuada, usados para o fornecimento de os COMPOSTOS DO INVENTO protecção avançada contra ia de ataque bronquocontractor com consequência de doenças das vias a soa, ou para básicos dessas d respiratórias inflamatórias ou obstrutivas, e.g„ o controle, restricção ou inversão de estados oenças, s„g» para o controle de restrição ou de inversão de causas básicas de asma e de ataque de asma» As palavras "tratamento" e “tratar1'· cama usadas durante todo o presente especificação e reivindicações são de acordo com o entendido incluindo ambos modos simptomética e, especialmente profilático, a menos que de outro modo seja indicado»
De acordo com o anterior o presente invento de acordo também forneces
Um método para o tratamento de doença das vias respiratórias inflamatória ou. obstutriva num sujeito em sua necessidade, cujo método compreende a administração ao referido sujeita de uma quantidade eficaz de um COMPOSTO DO INVENTO? por exemplos
Um método para o tratamento profilático de doença das vias respiratórias inflamatória ou obstutriva (e»g« para adiantando de tratamento protector contra a obstução das vias respiratórias aguda, por exemplo bronquoespasmos, e-g» como ocorrem em simptomatologia de doenças, lesões ou. condições aqui depois indicadas) num sujeito em sua necessidade, cujo método compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade profilaticamen-te eficaz de um COMPOSTO DO INVENTO. o presente invento forneces
Em aI ternativa
IIa. Um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado num tratamento de doença das vias respiratórias inflamatória ou obstrutiva, e.g. para ser utilizado num método como indicado em II acimaρ ou
ílb. Uma composição farmacêutica que compreende um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado num método como indicado em II acimai ou ÍIc. Um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado na preparação de uma composição farmacêutica para ser utilizada num método como indicado em Π acima. > 0 método do presente inventa como definida em II acima é, em particular,, aplicável ao tratamento de asma de qualquer tipo ou género- é aplicável a ambas asma intrínseca e, em particular- extrínseca, é especialmente aplicável ao tratamento de asma alérgica, ou atópica <i.e„ mediada por ígE) ou não atópica, assim como, s.g. asma bronquítica, asma induzida, pelo exercício, asma ocupacional, asma induzida a seguir a infecção bacteriológica e outras asmas não alérgicas, o método do invento é, em particular, adequada para α tratamento da asma concomitante a ou associada com outras doenças auto-imunes inflamatórias, por exemplo arterites graves. Tratamento de asma também deve incluir tratamento de sujeitos, e.g» com menos do que 4 ou 5 anos de idade, que exibem símptomas de respiração asmática, em particular á noite, s diagnosticado ou diagnosticável como “crianças com respiração de asma", um categoria de pacientes estabelicidos como principal preocupação médica e agora mais correctamente identificado como asmáticos incipientes ου esn fase primária» CPor conveniência de definação, esta condição asmática particular é referida como "síndroma de criança com respiração asmática".)
0 método do presente invento corno definido em II acima ê também aplicável ao tratamento de pneumoconioses (uma doença normalmente ocupacional» inflamatória dos pulmões, frequentemente acompanhada pela obstrução das vias respiratórias, crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou género, incluindo, por exemplo, aluminoses, antracoses, asbestoses. chalicoses, ptiioses, sideroses, si1icosss, tabacoses e em particular, bissinoses. > 0 método do presente invento como definida em ΙΣ acima, é também aplicável ao tratamento da bronquite ou, mais especialmente, ao tratamento da obstrução das vias respiratórias crónica ou aguda, por exemplo, dispneia, associada com ela. Em relação o presente invento é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou género, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, bronquite aracídica, bronquite de catarro, bronquite crónica, bronquite crupal, bronquite ftióica e semelhantes.
Tendo em consideração a actividade dos COMPOSTOS DO INVENTO na supressão da acumulação/activação da eosinofila, o presente invento também forneces III. Um método para o tratamento de doença caracteriza-do por ou ter uma etiologia que compreende acumulação e/ou activação de eosinofila mórbida, num sujeito em sua necessidade cujo método compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade eficaz do COMPOSTO DO INVENTO? ou, em alternativas IIIa. Um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado num método como indicado em III acima? ou
Hlb. Uma -composição farmacêutica que compreende um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado como indicado em III acima; ou IIIc» Um COMPOSTO DO INVENTO para ser utilizado na preparação de uma composição farmacêutica para ser utilizada num método como indicado em III acima»
Doenças como definido em III acima incluem, em particular, hipereosinofilia e lesões relacionadas com a eosinofila. A hipereosinofilia é uma condição ou estado distinto de estiologia variada caracterizada por geralmente presença de eosinofila mórbida, crónica nos tecidos do corpo. As lesões relacionadas com a eosinofila compreendem uma grupo de indicação distinta -s extensamente documentada, normalmente ocorrendo concomitantemente com outros, doença ou condição primária» CPara. uma discussão mais detalhada ver, e.g. Schatz et al, Medicai Clinics of North America 65(5) 1@55 - 1Θ71 (1981) e Oiiensen et al “allergy, Principies and Practice", eds» E» Middleton, C» Reed and S. EI lis, 584 - 632 (1987).1 0 grupo inclui lesões relacionadas com eosinofila das vias respiratórias (envolvendo infiltração eosinofilica mórbida nos tecidos pulmonares) assim como de outros orgãDs & tecidos incluindo, por exemplo, a pele, os olhos, passagens nasais e os tubos urinários»
Lesões relacionadas com eosinofila às quais o presente invento é aplicável incluem aquelas reacções concomitantes com a atopia ou reacções atópicas em geral (e.g. condições atópicas como renites, conjuctivites etc. como indicado abaixo) assim como lesões relacionadas com eosinofila não atópica.
Lesões das ias respiratória· às quais o presente invento é aplicável incluem hipereosinofilia assim como, por exemplo, lesões relacionadas com a eosinofila das vias respiratórias consequencial ou concomitante com o síndroma de Loffler, pneumonia eosinofílica, infecçSo (incluindo eosinofilia tropical) parasítica (em particular metazoano), poliarterites nodosas (incluindo síndroma Churg - Straussí assim como lesões relacionadas com a eosinofila que afectam as vias respiratórias ocasionadas por reacçSo da droga.
Outras lesões relacionadas com a eosinofila às quais o presente invento é aplicável incluem eosonofilia consequencial ou concomitante a gastroenierites eosinofílicas, síndroma de Heiner, dermatites atópicas, urticária ou angioderma (alérgica, recorrren-te ou prolongada), ictioses, dermatites exfoliativas ou pitiri-ases rubra, urticária pigmentosa ou mastoeitoma, necrolises epidérmica tóxica (relacionada com a droga), dermatites herpeti-formis, renites alérgicas, sinusites heperplásticas, nefrites
intersticiais (relacionadas com a droga), cistites intersticiais, hepatotoxicidade coleostática (relacionadas com a droga), con-junctivites alérgicas, conjunctivit.es vernais, fascite eosinofí-licas, angites hipersensíveis, miocardites serousa ou fibrose endomiocérdica, síndroma de Wiscott - Aldrich, deficiência de Igft selectiva com atopia, leucemia eosinofílica e granuloma eosinofí- iica.
Como é de apreciar o presente invento ê dirigido primariamente ao tratamento de hipereosinoíilia ou a lesões relacionadas com a eosinofila. Contudo, quando, lesões relacionadas com a eosinofila são concomitantes com a atopia, por exemplo coro qualquer uma das doenças atòpicas ou condições específicas indicadas acima incluem formas alérgicas ou atòpicas de dermatites, urticária, renites, conjuctivites e alérgias gastrointestinais, α presente inventa pode igualmente ser aplicável ao tratamento de lesões relacionadas com a eosinofila como urn seu. compomente básica ou integral» 0 presente invento assim também fornece meios para o tratamento (e.g. tratamento profilático a simptomético) de afcopia, incluindo cada uma das doenças ou condições atópicas referidas, acima» No tratamento das lesSes relacionadas com a eosinofila concomitante com lesSes ou condições nao atópicas por outro lado, os COMPOSTO DO INVENTO serão norma3.mente administrados em conjunta cam outro medicamenta para o tratamento de lesões ou condições com as quais a eosinofila é associada» Assim o tratamento de eosinofilia consequencial á infecção parasítica, será usado geralmente em conjunto com terapia de droga anti~paras£tica»
Dosagens empregues na prática do presente invento serio naturalmente muita dependentes, e.g» das condições particulares a ser tratadas, do COMPOSTO DO INVENTO empregue, do modo de administração e da terapia desejada» Contudo em geral, para as utilizações atrás mencionadas, em particular para o tratamento simptomática e/au profilática de lesões das vias respiratórias inflamatória ou obstrutiva, por exemplo asma, resultados satisfatórios são atingidos em dosagens orais com desde cerca de 10 mg a cerca de mg por dia, preferencialmente desde cerca de 50 a cerca de 2Θ6 ou 4Θ& mg por dia, convenientemente administrado uma vez ou em doses divididas 2a 4 x/dia ou na forma de libertação retardada. Formas de dosagem unitárias para administração oral assim adequadamente compreende desde cerca de 25 mg a cerca de 4ΘΘ ou 8ΘΘ mg (e.g. 25, 5Θ, 1ΘΘ ou 2Θ& mg) de COMPOSTO DO INVENTO, e.g» o COMPOSTO D2 ou o COMPOSTO Kl em conjunto com um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
Os COMPOSTOS DO INVENTO podem ser administrados de uma maneira idfntica a padrões conhecidos, e.g» teofilina, para ser
... utilizada em indicações referidas, e.g. oralmente na forma de dosagem unitária, e.g. na forma de comprimidos ou cápsulas. Eles podem também ser administrados por inalação, i.e. por via pulmu-nar, e.g. por entrega em pó seco ou em solução a partir de um dispositivo de entrega apropriado, e.g. atomisador, despositivo para inalaçao de pó seco ou semelhante, como conhecido no ramo. 0 seguinte é ilustrativo da preparação do composições sólidas de acordo com o invento.
EXEMPLO C; Produção de composições sólidas para aplicação oral
Comprimidos ou cápsulas podem conter o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais, e.g» diluentes inertes como carbonato de cálcio, carbonato de sódio lactose e talco, agentes de desintegração e de granulação, e.g. amido e ácido algínico, agentes adoçantes , de cor e de gosto, agentes de aglutinação, e.g. amido, gelatina e acácia, s agentes de lubrificação, e.g. estearato de magnésio, ácido esteárico e talco.
0 exemplo seguinte ê ilustrativo da preparação de formas de cápsulas úteis no método do presente invento na administração desde 1 a 4 n diariamentes 26
COMPOSIÇÃO 1
P/BOBE 200,,00 mg 109,75 mg 35,00 mg 1,75 mg 3,, 50 mg 350,0Θ mg :e fflístu-
IN6REDIENTES
Ingrediente activo, e.g. COMPOSTO D2* ou Kl* anterior na forma substancialmente pura Lactose (malha 2Θ(?)
Amido de milho
Diáxido de silício (Aerosil 200)
Estearato de magnésio i
Total rada empregando procedimentos galènicos convencionais,! granulado., seco e encheu cápsulas de seladas» Peso da cápsula = cheias = 447,Θ ma» gelatina dura e as cápsulas foram 07 ή a κι; P^- to tal das cápsulas
INGREDIENTES : P/DOSE íma) COMPOSIÇSO 1| 100,00 2Θ9, 75 35,00 1,75 35,ΦΘ | 1,75 \ 335@ |
Ingrediente estiva, e,g COMPOSTO D2* ou Kl*
Lac tese ( ma I hs. 200)
Amido de milha
Dióxido de silicia (Aerosil 200) Estearato de magnésio
Total 350,00 J 350,00 ¥ C Ambos- compostos são, preferencialmente empregues na forma de ácido livre)
De acordo com o anterior, o presente invento também fornece IV., Um método para a preparação de uma composição farmaCiutica como definido em qualquer um de Ib, Ilb e Illb anterior, cujo método compreende a mistura intima de um COMPOSTO DO INVENTO em conjunto com um ou mais solventes ou suportes farmaceutlcainente aceitáveis, quando desejado compressão da referida composição na forma de dosagem unitária e,g, como uma cápsula, comprimido, drageia ou semelhante.,
Os COMPOSTOS DO INVENTO são bem tolerados em dosagens necessárias para serem utiliçados de acordo com o presente invento,
St,
I
Em cães sendo geralmente elevados de dose
Assim valores de L.D„-ft estabelicidos para o COMPOSTO D2 na forma substancialmente pura em ratos ou em ratinhos depois de 14 dias p„o„ e de 7 dxas i»v „ sãos em ratinhos ? p»o 1623 mg/mg,, i»v» 163 mg/kg? em ratas? P-o. 1721 mg/kg, i.v. 50 mg/kg» de caça o mesmo composto é encontrada como bem tolerado quando administrado a niveis té 200 mg/kg/dia ρ»o„ durante 26 dias»
Em tentativas clínicas o COMPOSTO D2 é encontrada como sendo bem tolerado com nenhuma ocorrência de efeito segundárlo significativo em dosagens orais na gama de 5Θ, 20© e 4©© mg/dia«
Para o CQliPUSTO Kl na forma substancialmente pu.ra,, estudas taxicológicos piloto em cães de caça5 nenhuns efeitos patológicos são observados em administração em doses de 15© e 2ΘΘ mg/kg p *o, em cápsulas de gelatina durante 5 semanas e em azeite desde semana semana tí,
Formas de sais aceitáveis exibem níveis os ácidos livres» de adição de ácidos farmaceuticamente similares de tolerância/ actividade como

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES ia. - Método para o tratamento da acumulação ou da activação de eosinófilos, caracterizado por compreender a administração de um ácido a-Ciô-oKÍ-4H-benzoC4?53ciclO“*heptaCl,2-bJ-tiofen-4-ilideno3carboxilico ou de um seu éster f .isiologicamente hidrolisável e aceitável ou de um seu sai farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem do composto activo de i© a 8©© mg por dia» 2ê. ~ Método para o tratamento de doenças de obstrução ou de inflamação das vias respiratórias» nomeadamente para o tratamento da asma, pneumoconiose ou bronquite, caracterizado por compreender a administração de um ácido <j£-C10-OMÍ“4H“benzaC4s53“· ciclc-heptaF.! ,2"*fa3tioferv-4-ilideno3carhoKxlico ou de um seu éster fisialogicamente hidrolisável e aceitável ou. de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem do composto activo de 1© a 8Φ© mg por dia» 3â» - Método para o tratamento da hiper—eosinofilia ou de uma perturbação relacionada com eosinófilos, nomeadamente para o tratamento de uma perturbação relacionada com a eosinofila concominante com a atopia ou para a tratamento da reacção atópi-ca, caracterizado por compreender a administração de um ácido a-Cl@-oKi-4H-benzoC4s53ciclo-heptaCl,2-b3tiafen-4-ilideno3carboK-iI ico ou de um seu éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem do composto activo de í © a 80© mg por dia» 4§» - Método para o tratamento de uma perturbação, relacionada com eosinófilos, das vias respiratórias, rinite ou conjuntivite, caracterizado por compreender a administração de um ácida a-CÍ€^-o>-;i~4H”-benzaC45 carbojiílicD ou de um seu é aceitável, ou de um seu sal SIfcic lo-heptaC 1 , 2-b 3 tiof en-4-i 1 idenoí™ ster fisiologicamente hidrolisável e farmaceuticamente aceitável, senda a gama de dosagem do composto activo de 18 a 8€«5 mg por dia» 5ã. - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender a administração do isómsro (Z 5 do ácido «-C i€í~metoKÍ~4H~faenzoC4,53ciclo-heptaC í ,2-—b 31iofen·"4-i 1 i.denoJacètico ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, ou do isómero <Z) do ácido a-C2-cla-ro—10”metOKÍ“*4H—benzoL4,53cicIo-heptaCi ,2-fa31iofen™4—i 1 ideno3acético ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterisado por se incluir na referida composição um ácido «··Γ. 10-OKi-4H~benzoE4,5jcícId—heptat 1,2~b3tiofen—4—ilide— no 3 acético ou um seu. éster f isiologicamente hidrolisável e aceitável ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, destinada è. utilização num método de tratamento como definido em qualquer uma das reivindicacSes 1 a 5. i-isboa. de Maio de 19vl
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