MX2007015152A - Metodo para producir compuestos de n,n-bis(piridin-2-ilmetil)-1,1- bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano y sales de complejos metalicos que contienen estos compuestos. - Google Patents
Metodo para producir compuestos de n,n-bis(piridin-2-ilmetil)-1,1- bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano y sales de complejos metalicos que contienen estos compuestos.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con un metodo para producir las composiciones citadas en el titulo; de acuerdo con este metodo: se hace reaccionar dipiridil cetona con hidroxilamina, la oxima obtenida se reduce sin aislamiento intermediario para formar 1,1-di(2-piridil)-metilamina y; esta amina primero se hace reaccionar con 1 a 5 equivalentes molares de cloruro de picolilo y luego con otros 1 a 1.5 equivalentes molares de cloruro de picolilo para formar la amina de formula (I), esta amina se purifica mediante la sal tetrafluroborato y posteriormente se alquila con un yoduro de alquilo; este metodo representa una mejora respecto a metodos de la tecnica antecedente para producir estos compuestos.
Description
MÉTODO PARA PRODUCiR COMPUESTOS DE N,N-BlS(PIRIDDM°2- ILMETIL)°1,1-BIS(P1RIDIN-2°IL)-1-AM1NQALCANQ Y SALES DE COMPLEJOS METÁLICOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS
MEMORIA DESCRIPTIVA
Se conocen compuestos de N,N-bis(piridin-2-il-meíil)-1 ,1-bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano y un procedimiento para prepararlos a partir de EP 909 809. Estos compuestos y complejos metálicos que contienen estos compuestos como ligandos se emplean en lo que se llama catalizadores de blanqueo, junto con un compuesto de peroxígeno, en detergentes para disminuir la temperatura la cual los compuestos de pero?ígeno liberan el oxígeno activo. De acuerdo con EP 909 809 la síntesis de estos compuestos procede de conformidad con el siguiente esquema:
Rl- A partir de dipiridil cetona, la reacción con hidroxilamina forma la oxima, la cual se reduce posteriormente a la amina. La síntesis en el primer paso de reacción tiene lugar ya sea con la hidroxilamina en piridina o con el clorhidrato de hidroxilamina en etanol/agua con la adición de una solución de óxido de sodio. El aislamiento se logra mediante neutralización y precipitación. En el segundo paso de reacción el producto del primer paso de reacción se reduce a la amina utilizando zinc y amoniaco en etanol. Sin embargo, los rendimientos fluctúan en gran proporción. En el tercer paso de reacción la amina primaria se alquila con clorhidrato cloruro de picolilo en una solución de hidróxido de sodio 5N; el tiempo de reacción alcanza 40 horas; el producto se aisla como el perclorato mediante precipitación con ácido perclórico y este perclorato se lava y, cuando sea apropiado, se recristaliza; la amina se libera de la sal purificada mediante reacción con una solución de hidróxido de sodio y se aisla mediante extracción con diclorometano, el secado de la fase orgánica y concentración hasta la sequedad. En el cuarto paso de reacción, la amina fresca liberada en tetrahidrofurano seco se desprotona en n-butilitio y se alquila con yoduro de metilo; la mezcla se entibia de la noche a la mañana a -30-0°C, y luego se añade sal de Glauber. El aislamiento se logra mediante concentración, recaptación del residuo en diclorometano, lavado, secado y conceníración adicional; el producto crudo se re-precipita a partir de acetato de etilo/hexano. Para la preparación de los compuestos de compuestos metálicos correspondientes, el ligando obtenido a partir de las etapas de reacción 1 a 4 y re-cristalizado se disuelve en metanol y se hace reaccionar con un compuesto de metal de transición, como cloruro de hierro (II) tetrahidratado, por ejemplo, en solución en metanol. El solvente es depurado completamente bajo presión reducida y el residuo duro que se adhiere firmemente se recristaliza o extrae mediante agitación. Los rendimientos obtenidos para los ligándoos (etapa 1 a 4) están en la escala de 4.9% a 5.1 %. Los rendimientos para los complejos (etapa 1 a 5) están en la región de 3.5%. El procedimiento de síntesis descrito no puede implementarse a escala industrial; el nivel de uso de solvente es elevado, el aislamiento de los productos es problemático de manera segura y no puede implementarse industrialmente de esta manera, los rendimientos son escasamente reproducibles y el reciclaje de los solventes es imposible. El problema afrontado era desarrollar un procedimiento para preparar la clase manifiesta de compuesto que esté libre de las desventajas delineadas arriba. La invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de N,N,-bis(piridin-2-ilmetil)-1 J ,-bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano de fórmula 1.
(D
en donde R1 es alquilo de C-pCß, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo. Este procedimiento comprende 1 ) hacer reaccionar dipiridil cetona con hidroxilamina y reducir la oxima resultante, sin aislarla, a la amina de fórmula 2
2) alquilar la amina de fórmula 2 primero con 1 a 1.5 equivalentes molares de cloruro de picolilo y luego con 1 a 1.5 equivalentes molares adicionales de cloruro de picolilo, para generar la amina de fórmula 3
3) convertir la amina resultante de fórmula 3 en la sal fluoroborato mediante la adición de HBF4, y luego liberar la amina de fórmula 3 a partir de esta sal fluoroborato mediante la adición de una base, y 4) alquilar la amina de fórmula 3 con un haluro de alquilo de fórmula R1-hal. El procedimiento de la invención se lleva a cabo en detalle como sigue.
Paso de reacción 1 Se introduce dipiridil cetona como carga inicial en metanol. Con agitación, se añade una solución de hidroxilamina acuosa en una proporción tal que la mezcla aumenta en temperatura pero no hierve. La cantidad de hidroxilamina es de alrededor de 1.0-1.2, preferiblemente 1.05-1.15 equivalentes molares. La mezcla se calienta a ebullición y se agita a esta temperatura hasta que se completa la reacción. El tiempo de reacción toíaliza
5 a 15 h, preferiblemenle 5 a 8 h. La mezcla se enfría posteriormente a temperatura ambiente. Cuando esta temperatura se ha alcanzado, se añade paladio sobre carbón como catalizador. La cantidad de catalizador es de alrededor de 1 % a 5% en peso, con base en la cetona empleada. Luego se introduce hidrógeno con agitación vigorosa a 15 a 50°C, preferiblemente a 40 a 50°C, hasta que se complete la reducción. Después del final de la reacción, la solución rojiza clara se separa del catalizador mediante filtración. Para el aislamiento del producto, el solvente se destila y remueve completamente bajo presión reducida. De acuerdo con el procedimiento de la invención el intermediario de fórmula 2 se obtiene en rendimiento >85%, preferiblemente en rendimientos de 88 a 91 %, y en alta pureza (pureza de >90% medianíe NMR).
Paso de reacción 2 El producto de la primera etapa se mezcla coloidalmente a temperatura ambiente con una solución de hidróxido de sodio 5N. Con enfriamiento, se añade una solución pre-preparada de clorhidrato cloruro de picolilo en agua a una proporción tal que solo hay un ligero incremento en la temperatura interna. La cantidad de solución de hidróxido de sodio es 1.5-2.5, preferiblemente 2.0-2.2 equivalentes molares; la cantidad de cloruro de picolilo es 1.0-1.5, preferiblemente 1.1-1.2 equivalent s molares. Se lleva a cabo posteriormente la agitación a temperatura ambiente. El tiempo de reacción totaliza alrededor de 1 a 8 h, preferiblemente a 2-5 h. Luego, de la misma manera, se añaden una solución de hidróxido de sodio y una solución de clorhidrato cloruro de sodio nuevamente en sucesión. La cantidad de hidróxido de sodio 1.5-2.5, preferiblemente 2.0-2.2 equivalentes molares; la cantidad de cloruro de picolilo es 1.0-1.5, preferiblemente 1.1-1.2 equivalentes molares. La mezcla posteriormente se agita vigorosamente a temperaíura ambieníe durante una serie de días. El tiempo de reacción totaliza alrededor de 2-4, preferiblemente 3 días. Para aislamiento la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La concentración genera el producto crudo como un aceite viscoso. La purificación se logra mediante precipitación con una solución de HBF (concentración de 50% en agua) y la adición simultanea de una solución saturad a de cloruro de sodio con enfriamiento. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava y seca.
Esto produce una sal fluoroborato que contiene aproximadamente 60% de compuesto de fórmula 3. La amina puede liberarse nuevamente de sal como sigue: La sal se suspende finamente en diclorometano a temperatura ambiente. Luego se añade una solución de hidróxido de sodio 5N y la mezcla se agita vigorosamente. La cantidad de solución de hidróxido de sodio es 5-10, preferiblemente 6-7 equivalentes molares, con base en la amina primaria empleada. El tiempo de reacción totaliza 0.5 a 2h, preferiblemente 0.5 a 1 h. El producto se trabaja al separar las fases, extraer la fase acuosa con diclorometano, secar las fases orgánicas combinadas profusamente sobre Na2SO4, y remover el solvente mediante destilación. El producto de fórmula 3 se obtiene de conformidad con este proceso de la invención en rendimientos >50%, preferiblemente en rendimientos de 55% a 65% y en alta pureza (>90% mediante HPLC).
Paso de reacción 3 Se disuelve amina liberada fresca de fórmula 3 en THF y la solución se lleva bajo argón a -60 a -80°C, preferiblemente -75 a -65°C. A esta temperatura, se añade n-BuLi frío gota a gota en una proporción tal que la temperatura no se eleva muy agudamente. La cantidad de n-BuLi es 1.0-1.2, preferiblemente 1.05-1.15 equivalentes molares. La temperatura interna no debe superar -50°C, preferiblemente no -65°C. Hacia el final de la adición la mezcla se agita por algún tiempo. El tiempo de reacción totaliza 30-90, preferiblemente 30-60 minutos. Cuando este tiempo ha transcurrido, se integra TMEDA(N, N, N, N-tetrametilendiamina) en una proporción tal que la temperatura interna no se eleva a más de 5 a 10°C, y se lleva a cabo la agitación posteriormente durante unos cuantos minutos. La caníidad de TMEDA es 1.0-1.2, preferiblemente 1.05-1.15 equivalentes molares. De conformidad con un procedimienío análogo, el yoduro de alquilo se añade. La cantidad de yoduro de alquilo es 1.0-1.5, preferiblemente 1.1-1.2 equivalentes molares. Posteriormente la mezcla se entibia con agitación primero a -40 a -20 preferiblemente -30°C, y luego a -5 a +5°C. EL tiempo de reacción totaliza 5-10, preferiblemente 7 a 9 horas. Posteriormente a 0°C, se añade sal de Glauber y la composición se agita durante 15-60, preferiblemente 30-45 minutos. La cantidad de sal de Glauber es 0.1-0.2, preferiblemente 0.15-0.17 equivalentes molares. El precipiíado formado se aisla mediante filtración y se lava con THF frío. Si es necesario puede secarse bajo presión reducida. El producto crudo humedecido se agita vigorosamente en una mezcla en dos fases de diclorometano y una solución de hidróxido de sodio 5N. El tiempo de reacción totaliza 5 a 15, preferiblemente 8 a 10 h. Posteriormenle las fases se separan, la fase acuosa se exírae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan profusamente con sulfato de sodio y se concentran hasta su finalización.
De acuerdo con este procedimiento de la invención el producto de fórmula 1 se obtienen rendimientos >60%, preferiblemente en rendimiento de 65% a 70% y en alta pureza (alrededor de 95% mediante NMR HPLC). El procedimiento descrito en EP 909 809 no se puede llevar a dabo industrialmenle en muchos sentidos: la cantidad de catalizador requerido es demasiado grande, las mezclas de solvente utilizadas son difíciles si no imposibles de separar, la masa de solventes orgánicos utilizada es extremadamente grande y la precipitación de percloraío es imposible de manera segura. La preparación de conformidad con el procedimiento de la invención, en contraste, lleva un paso de reacción separado menos, y requiere solo cuaíro solvenles orgánicos difereníes en ves de sieíe. La masa de solvente orgánico utilizada se redujo a aproximadamente 10%. La cantidad de catalizador usado se redujo igualmente a 10%. El procedimienío puede llevarse a cabo indusírialmeníe, en comparación con la lécnica aníecedente. Los compuestos de fórmula 1 preparados así pueden utilizarse directamente como activadores de blanqueo. Alíemalivamente esíos compuestos de fórmula pueden convertirse, mediante reacción con sales metálicas en sales de complejos meíálicos que coníiene los compueslos de formula uno como ligandos. Un procedimiento posible para lograr eso es como sigue a detalle: un compuesto de fórmula 1 se introduce como una carga inicial en suspensión en etanol. La temperatura ambiente, la sal metálica sólida se añade y la mezcla se agiía. Sales meíálicas adecuadas en esle seníido son sales de Fe, Mn, Cr y Co preferiblemeníe sales de Fe. Las sales de complejo melálico obíenidas así son ¡gualmenle adecuadas como catalizadores de blanqueo. El tiempo de reacción lolaíiza 2 a 5, preferiblemente 3 a 4 horas. Posteriormenle una porción del solveníe se destila y remueve majo presión reducida. La cantidad de solveníe resíaníe 10-20%, preferiblemenle 10-15% de la canlidad empleada. La suspensión de producto obtenida se mezcla coloidalmente con acétalo de etilo y se extrae mediante agitación vigorosa. La duración de agitación con extracción es 1 a 5, preferiblemente 2 a 3 horas. Luego el precipitado se aisla mediante filtración, se lava con acetato de etilo adicional y se seca bajo presión reducida. De acuerdo con este procedimiento de la invención del producto se obtienen rendimientos >90%, preferiblemente en rendimientos de 92% a 94%, y en alta pureza (alrededor de 94% mediante HPLC). Los ejemplos que a continuación pretenden ilustrar la invención sin restringirla.
Etapa 1 1.37 I de metanol (10185 g) se introdujeron como una carga inicial y 200 g (1.09 moles) de dipiridil cetona se inírodujeron. Luego, con agiíación, 65.6 ml (73.5 g) de una solución de hidroxilamina (1.14 moles de hidroxilamina) se añadieron en una proporción tal que la mezcla aumentó en lemperaíura pero no hirvió (se puede formar una suspensión pero a una mayor temperaíura se forma una solución íransparenle). La mezcla se calentó a reflujo y se agiotó a esta lemperaíura hasta que el reacíivo había sido consumido complelamenle medianle reacción (monitoreo TLC; alrededor de 6 horas). La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y 2g de paladio sobre carbón (1 % en peso con base en la acetona empleada) se añadieron. Luego a 50°C y con agitación vigorosa se introdujo hidrógeno. Después del final de la reacción (monitoreo TLC, alrededor de 4 horas) la solución rojiza transparente se separó del catalizador mediante filtración. El produelo se aisló mediante deslilación y remisión de solvente bajo presión reducida en un evaporador giratorio. Esto generó 193 g de 1 J-di(2-piridil)metilamina (91 %) en forma de un aceite rojo marrón.
Etapa 2 390.0 g de dipiridilmetilamina (95% pureza, 2 moles) se mezclaron coloidalmente a temperatura ambiente con 1168 g (4.2 moles) de una solución de hidróxido de sodio 5N. Con enfriamiento, una solución pre-preparada de 360.8 g (2.2 moles) de clorhidrato cloruro de picolilo en 700 ml de agua se añadieron en una proporción tal que la temperalura interna no superó 35°C. La agitación continuó durante 3 horas y luego en la misma forma, en sucesión, 1168 g (4.2 moles) adicionales de una solución de hidróxido de sodio 5N y, nuevamente, una solución de 360.8 g (2.2 moles) de clorhidrato cloruro de picolilo en 700 ml de agua fueron añadidos. La mezcla de reacción se agitó posleriormeníe vigorosameníe a lemperalura ambieníe duraníe 3 días. Para aislamiento del producto, la mezcla de reacción se extrajo con 3 veces un litro de diclorometano. El extracto orgánico se concentró hasta finalización en un evaporador giratorio, generando 780 g de producto crudo viscoso. Para purificación, 1406 g de solución HBF4 (concentración de 50% en agua) y 1018 ml de una solución de cloruro de sodio saturada se añadieron con enfriamiento. La composición se agitó posteriormente durante una hora a temperalura ambiente y los cristales precipitados se aislaron medianíe filtración, se lavaron y secaron. Esto generó 987 g de sal fluoroboralo. La sal se suspendió finamente en diclorometano a temperatura ambiente. Luego se añadieron 7.9 I de solución de hidróxido de sodio 5N y la mezcla se agitó vigorosamenle durante 30 minutos. Para el trabajado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos veces 19.7 I de diclorometano. Las fases orgánicas completas se secaron profusamente sobre Na2S0 , y el solvente se removió medianíe destilación. Esto generó 478 g de 1 ,1 ,1 \1 "-íetra(2-pir¡d¡l)lrimet¡lam¡na (65%) como un aceite amarillento.
Etapa 3 511.8 g (1.39 moles) de 1 ,1 ,1 ',1 "-tetra(2-piridil)trimetilamina liberada fresca se disolvieron en THF y la solución se enfrió a -70°C bajo argón. La adición de 1000 ml (1.6 M en hexano = 1.6 moles) de BuLi, enfriados a -40°C de antemano, tuvo lugar en una proporción íal que la temperaíura iníerna no se elevó por encima de -65°C. La finalización de esla adición fue seguida por agilación durante 30 minutos adicionales. Después de transcurrido este tiempo, 177.6 g (1.54 moles) de TMEDA (N,N,N,N-tetramelileíilendiamina) se añadieron en una proporción íal que la íemperatura interna no se elevó más de 5°C, y la agitación continuó durante 10 minutos. Luego 226.5 g de yoduro de metilo (1.6 moles) se añadieron de la misma forma. Alrededor de 10 minutos después del final de la adición la mezcla de reacción tenía una temperaíura de -30°C. La mezcla se agitó a esta temperalura durante 6 horas y luego se agitó a 0°C hasta la siguiente mañana. A esta temperatura, 49.8 g de sal de Glauber se añadieron y la agitación continuó durante 30 minutos. El precipitado formado se aisló mediante filtración en un maíerial para vidrio, se lavó con dos veces 75 ml de THF, frío y se secó bajo presión reducida a 45°C. El produelo crudo oblenido se suspendió en 2.9 kg de diclorometano. 8.5 I de una solución de hidróxido de sodio 5N se añadieron a la suspensión y la mezcla se agitó vigorosamente. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución de NaCI saturada, se secó sobre el Na2S04, y se concentró hasta su finalización. Esto generó 494.6 g (68%) de 1 M "-di(2-piridil)-1 ,1-di(2-piridil)dimetiletilamina como un sólido blancuzco.
Eíapa 4 Preparación de un complejo de cloruro de hierro (II) con un ligando de conformidad con (I) 140 g (0.366 moles) de 1\1"-di(2-p¡r¡d¡l)-1 ,1-d¡(2-piridil)d¡metilamina se disolvieron en 3 I de metanol. La temperatura ambiente 61.6 g (0.366 moles) de FeCI2 x 4H2O fueron añadidas, seguido por agitación durante 3 horas. Después del final de tiempo de reacción 2.7 I de solvente (90%) se destilaron y removieron bajo presión reducida. La suspensión de producto obtenida se extrajo luego mediante agitación con 3 I de acétalo de etilo durante alrededor de 2 horas y el precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con 200 ml adicionales de acetato de etilo. El producto húmedo se secó bajo presión reducida 40°C. Esto generó 171 g del producto (92%) como un sólido rojo fuerte.
Claims (3)
1.- Un procedimiento para preparar compuestos de N,N-bis(piridin-2-ilmetil)-1 ,1-bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano de fórmula 1 , así como sales de complejos metálicos que contienen estos compuestos de fórmula 1 como ligando en donde R1 es alquilo de C?.C6, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, que comprende a) hacer reaccionar dipiridil cetona con hidroxilamina y reducir la oxima resultante, sin aislarla, a la amina de fórmula 2
2) alquilar la amina de fórmula 2 primero con 1 a 1.5 equivalentes molares de cloruro de picolilo y luego con 1 a 1.5 equivalentes molares adicionales de cloruro de picolilo, para generar la amina de fórmula 3
3) convertir la amina resullante de fórmula 3 en la sal fluoroboralo medianle adición de HBF4, y luego liberar la amina de fórmula 3 a partir de esta sal fluoroborato mediante adición de una base, y 4) alquilar la amina de fórmula 3 con un haluro de alquilo de fórmula R1-hal, y, si se desea 5) convertir el compuesto resultante de fórmula 1 en una sal de complejo de metal de transición mediante reacción con una sal de metal de íransición.
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