ES2319573T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de n,n-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcano y sales de compuestos complejos metalicos que contienen estos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de N,N-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-aminoalcano de la fórmula 1 así como de una sal de un compuesto complejo metálico, que contiene como ligando estos compuestos de la fórmula 1, significando R 1 alquilo de C1-C6, fenilo o bencilo, de manera preferida metilo, caracterizado porque 1) se hace reaccionar dipiridilcetona con hidroxilamina, la oxima así obtenida se reduce sin ningún aislamiento intermedio para formar la amina de la fórmula 2 2) la amina de la fórmula 2 se somete a alquilación en primer lugar con 1 a 1,5 equivalentes molares de cloruro de picolilo y luego con otros 1 a 1,5 equivalentes molares de cloruro de picolilo para formar la amina de la fórmula 3, 3) la amina así obtenida de la fórmula 3 se transforma por medio de la adición de HBF4 en la sal fluoroborato, y a continuación la amina de la fórmula 3 se pone en libertad a partir de esta sal fluoroborato por medio de la adición de una base, y 4) la amina de la fórmula 3 se somete a alquilación con un halogenuro de alquilo de la fórmula R 1 -hal, y eventualmente 5) el compuesto de la fórmula 1, que se ha obtenido de esta manera, se transforma, por reacción con una sal de un metal de transición, en una sal de un compuesto complejo de un metal de transición. l
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
de
N,N-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcano
y sales de compuestos complejos metálicos que contienen estos
compuestos.
Ciertos compuestos de
N,N-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcanos
y un procedimiento para su preparación, se conocen a partir del
documento de patente europea EP 909.809. Estos compuestos, así como
unos compuestos complejos metálicos, que contienen estos compuestos
como ligandos, se emplean como los denominados catalizadores de
blanqueo, en común con un compuesto peroxigenado, en agentes de
lavado o limpieza. con el fin de disminuir la temperatura, a la que
los compuestos peroxigenados ponen el libertad el oxígeno activo.
La síntesis de estos compuestos discurre según ese documento EP
909.809, de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones:
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Partiendo de dipiridilcetona, por reacción con
hidroxilamina, se forma la oxima, que a continuación se reduce para
formar la amina.
La síntesis en la primera etapa de reacción se
efectúa o bien con hidroxilamina en piridina o con hidrocloruro de
hidroxilamina en una mezcla de etanol y agua, mediando adición de
una solución de hidróxido de sodio. El aislamiento se efectúa por
neutralización y precipitación. En la segunda etapa de reacción, el
producto de la primera etapa de reacción es reducido con zinc y
amoniaco en etanol para formar la amina. Sin embargo, los
rendimientos son muy fluctuantes. En la tercera etapa de reacción,
la amina primaria es sometida a alquilación con hidrocloruro de
cloruro de picolilo en una solución 5 N de hidróxido de sodio; el
período de tiempo de reacción es de 40 h, el aislamiento del
producto se efectúa por precipitación con ácido perclórico en forma
de un perclorato, que es lavado y eventualmente recristalizado; a
partir de la sal purificada se pone en libertad la amina mediante
reacción con una solución de hidróxido de sodio, el aislamiento se
efectúa mediante extracción con diclorometano, desecación de la
fase orgánica y concentración por evaporación hasta sequedad. En la
cuarta etapa de reacción, la amina recientemente puesta en libertad
es desprotonada en el seno de tetrahidrofurano seco con
n-butil-litio y es sometida a
alquilación con yoduro de metilo; la mezcla es calentada durante una
noche a -30 - 0ºC y luego se reúne con la sal de Glauber. El
aislamiento se efectúa mediante concentración por evaporación,
recogida en diclorometano, lavado, desecación y renovada
concentración por evaporación; el producto bruto se reprecipita a
partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano. Para la
preparación de los correspondientes compuestos complejos metálicos,
el ligando obtenido a partir de las etapas de reacción 1 a 4 y
recristalizado, se disuelve en metanol y se hace reaccionar con un
compuesto de un metal de transición, por ejemplo tetrahidrato de
cloruro de hierro(II), disuelto en metanol. El disolvente se
elimina totalmente en vacío, y el residuo duro, firmemente
adherente, se recristaliza o extrae por agitación. Los rendimientos
conseguidos para los ligandos (etapas 1 a 4) están situados en el
intervalo de 4,9% a 5,1%. Los rendimientos para los compuestos
complejos (etapas 1 a 5) están situados en la región de 3,5%.
El descrito procedimiento de síntesis no es
realizable a una escala técnica grande; la cantidad empleada de
disolventes es alta, el aislamiento de los productos plantea
problemas por motivos técnicos de seguridad, y de esta manera no es
realizable técnicamente, los rendimientos son malamente
reproducibles y es imposible un reciclamiento de los
disolventes.
Una misión fue la de desarrollar un
procedimiento para la preparación de la mencionada clase de
compuestos, que esté libre de las desventajas arriba expuestas.
Es objeto del invento un procedimiento para la
preparación de compuestos de
N,N-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcano
de la fórmula 1
significando R^{1} alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo, de manera
preferida metilo. Este procedimiento consiste en
que
- 1)
- se hace reaccionar dipiridilcetona con hidroxilamina, la oxima así obtenida se reduce, sin ningún aislamiento intermedio, para formar la amina de la fórmula 2
- 2)
- la amina de la fórmula 2 se somete a alquilación en primer lugar con 1 a 1,5 equivalentes molares de cloruro de picolilo y luego con otros 1 a 1,5 equivalentes molares de cloruro de picolilo, para formar la amina de la fórmula 3
- 3)
- la amina de la fórmula 3, obtenida de esta manera, se transforma por medio de la adición de HBF_{4} en la sal fluoroborato, y a continuación la amina de la fórmula 3, procedente de esta sal fluoroborato, se pone en libertad por medio de la adición de una base, y
- 4)
- la amina de la fórmula 3 se somete a alquilación con un halogenuro de alquilo de la fórmula R^{1}-hal.
El procedimiento conforme al invento se lleva a
cabo en particular de la siguiente manera.
1ª Etapa de
reacción
Se dispone previamente dipiridilcetona en
metanol. Mediando agitación se añade una solución acuosa de
hidroxilamina de tal manera que la mezcla se calienta pero no llega
a hervir. La cantidad de hidroxilamina es de aproximadamente
1,0-1,2, de manera preferida de
1,05-1,15 equivalentes molares. La mezcla es
calentada hasta ebullición y a esta temperatura es agitada hasta
una conversión química completa. El período de tiempo de reacción es
de 5 a 15 h, de manera preferida de 5 a 8 h. A continuación, se
deja enfriar a la temperatura ambiente. Si ésta se ha alcanzado, se
añade paladio sobre carbón como catalizador. La cantidad del
catalizador es de aproximadamente 1 a 5% en peso, referida a la
cetona empleada. Luego, mediando enérgica agitación a 15 hasta 50ºC,
de manera preferida a 40 hasta 50ºC, se introduce hidrógeno hasta
que la reducción sea completa. Después de haberse terminado la
reacción, la solución transparente, de color rojizo, se separa por
filtración con respecto del catalizador. Para el aislamiento del
producto, el disolvente se separa totalmente por destilación en
vacío.
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, el producto intermedio de la fórmula 2 se obtiene con unos
rendimientos > 85%, de manera preferida con unos rendimientos de
88 a 91% y una alta pureza (contenido > 90% de acuerdo con la
RMN [resonancia magnética nuclear]).
2ª Etapa de
reacción
El producto de la primera etapa se mezcla a la
temperatura ambiente con una solución 5 N de hidróxido de sodio.
Mediando enfriamiento, se añade una solución previamente preparada
de hidrocloruro de picolilo en agua, de tal manera que la
temperatura interna suba solo débilmente. La cantidad de la solución
de hidróxido de sodio es de 1,5-2,5, de manera
preferida de 2,0-2,2 equivalentes molares, la
cantidad de cloruro de picolilo es de 1,0-1,5, de
manera preferida de 1,1-1,2 equivalentes molares. Se
agita posteriormente a la temperatura ambiente. El período de
tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a 8 h, de manera
preferida de 2-5 h. Luego, de la misma manera, se
añaden consecutivamente de nuevo una solución de hidróxido de sodio
y una solución de hidrocloruro de cloruro de picolilo. La cantidad
de la solución de hidróxido de sodio es de 1,5-2,5,
de manera preferida de 2,0-2,2 equivalentes
molares, y la cantidad de cloruro de picolilo es de
1,0-1,5, de manera preferida de
1,1-1,2 equivalentes molares. A continuación se
agita enérgicamente a la temperatura ambiente durante varios días.
El período de tiempo de reacción es de aproximadamente 2 - 4, de
manera preferida de 3 días. Para el aislamiento, se extrae con
diclorometano. Después de haber concentrado por evaporación, el
producto se obtiene como un aceite líquido viscoso. La purificación
se efectúa mediante precipitación con una solución de HBF_{4} (al
50% en agua) y mediante simultánea adición de una solución saturada
de cloruro de sodio mediando enfriamiento. El precipitado se separa
por filtración, se lava y se seca.
Se obtiene en este caso una sal fluoroborato que
contiene alrededor de 60% del compuesto de la fórmula 3.
A partir de la sal, la amina se puede poner en
libertad de nuevo de la siguiente manera:
La sal se suspende finamente en diclorometano a
la temperatura ambiente. Luego se añade una solución 5 N de
hidróxido de sodio, y la mezcla se agita enérgicamente. La cantidad
de la solución de hidróxido de sodio es de 5-10, de
manera preferida de 6-7 equivalentes molares,
referida a la amina primaria empleada. El período de tiempo de
reacción es de 0,5 a 2 h, de manera preferida de 0,5 a 1 h.
Para el tratamiento, las fases se separan, la
fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas
purificadas se secan a fondo sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se separa por destilación.
El producto de la fórmula 3 se obtiene de
acuerdo con este procedimiento conforme al invento en unos
rendimientos > 50%, de manera preferida en unos rendimientos de
55 a 65% y con una alta pureza (> 90% de acuerdo con la HPLC
[cromatografía de fase líquida de alto rendimiento]).
3ª Etapa de
reacción
La amina de la fórmula 3, recientemente puesta
en libertad, se disuelve en THF y la solución se lleva bajo argón a
-60 hasta -80ºC, de manera preferida a -75 hasta -65ºC. A esta
temperatura se añade gota a gota n-BuLi enfriado,
de tal manera que la temperatura no suba demasiado grandemente. La
cantidad de n-BuLi es de 1,0-1,2,
de manera preferida 1,05-1,15 equivalentes molares.
La temperatura interna no debería sobrepasar los -50ºC, de manera
preferida los -65ºC. Después de haberse terminado la adición, se
agita posteriormente durante algún tiempo. El período de tiempo de
reacción es de 30-90, de manera preferida de
30-60 minutos. Después de haber transcurrido este
período de tiempo, se añade dosificadamente TMEDA
(N,N,N,N-tetrametil-etilendiamina),
de tal manera que la temperatura interna ya no suba más de 5 a
10ºC, y se agita posteriormente durante unos pocos minutos. La
cantidad de TMEDA es de 1,0-1,2, de manera preferida
de 1,05-1,15 equivalentes molares. De acuerdo con
un procedimiento análogo se añade luego el yoduro de alquilo. La
cantidad del yoduro de alquilo es de 1,0-1,15, de
manera preferida de 1,1-1,2 equivalentes molares. A
continuación, la mezcla se calienta mediando agitación primeramente
a -40 hasta -20, de manera preferida a -30ºC, y luego a -5 hasta
+5ºC. El período de tiempo de reacción es de 5-10,
de manera preferida de 7 a 9 h. A continuación, se añade a esto a
0ºC la sal de Glauber y se agita durante 15-60, de
manera preferida durante 30-45 minutos. La cantidad
de la sal de Glauber es de 0,1-0,2, de manera
preferida de 0,15-0,17 equivalentes
molares.
molares.
El precipitado formado se separa por filtración
y se lava con THF frío. En caso necesario éste se puede secar en
vacío.
El producto bruto húmedo se agita enérgicamente
en la mezcla de 2 fases a base de diclorometano y de una solución 5
N de hidróxido de sodio. El período de tiempo de reacción es de 5 a
15, de manera preferida de 8 a 10 h. A continuación, las fases se
separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases
orgánicas reunidas se secan bien con sulfato de sodio y se
concentran totalmente por evaporación.
\newpage
El producto de la fórmula 1 se obtiene, de
acuerdo con este procedimiento conforme al invento, en unos
rendimientos > 60%, de manera preferida en unos rendimientos de
65 a 70% y con una alta pureza (alrededor de 95% de acuerdo con la
RMN/HPLC).
El procedimiento, tal como se describe en el
documento EP 909.809, no es realizable a gran escala técnica en
muchos puntos, la cantidad necesaria de catalizador es demasiado
grande, las mezclas utilizadas de disolventes se pueden separar con
dificultades o incluso no se pueden separar de nuevo, la masa de los
disolventes orgánicos utilizados es extremadamente alta, y no es
posible la precipitación con un perclorato, por motivos técnicos de
seguridad.
La preparación de acuerdo con el procedimiento
conforme al invento exige, al contrario que esto, una etapa menos
de reacción separada, necesita solamente cuatro diferentes
disolventes orgánicos en vez de siete. La masa del disolvente
orgánico utilizado fue reducida a aproximadamente 10%. La cantidad
del costoso catalizador fue asimismo reducida a un 10%. El
procedimiento es realizable a escala técnica en comparación con el
estado de la técnica.
Los compuestos de la fórmula 1, preparados de
esta manera, se pueden utilizar directamente como activadores del
blanqueo. Alternativamente a esto, estos compuestos de la fórmula 1
se pueden transformar, por reacción con sales metálicas, en sales
de compuestos complejos metálicos, que contienen los compuestos de
la fórmula 1 como ligandos. Acerca de esto se puede proceder en
particular de la siguiente manera:
Un compuesto de la fórmula 1 se dispone
previamente suspendido en metanol. A la temperatura ambiente se
añade una sal metálica sólida y se agita posteriormente. Como sales
metálicas entran en cuestión en este caso sales de Fe, Mn, Cr, Co,
de manera preferida sales de Fe.
Las sales de compuestos complejos metálicos,
obtenidas de esta manera, son apropiadas asimismo como catalizadores
del blanqueo. El período de tiempo de reacción es de 2 a 5, de
manera preferida de 3 a 4 h. A continuación se separa por
destilación en vacío una parte del disolvente. La cantidad del
disolvente remanente está situada en 10-20, de
manera preferida en 10-15% de la cantidad empleada.
La suspensión obtenida del producto se mezcla con ácido acético y
acetato de etilo y se extrae por agitación enérgicamente. La
duración de la extracción por agitación está situada en 1 a 5, de
manera preferida en 2 a 3 h. Luego, el precipitado se separa por
filtración, se lava con más cantidad de ácido acético y acetato de
etilo y se seca en vacío.
El producto de acuerdo con este procedimiento
conforme al invento, se obtiene en unos rendimientos > 90%, de
manera preferida en unos rendimientos de 92 a 94% y con una alta
pureza (alrededor de 94% de acuerdo con una HPLC).
Los siguientes Ejemplos deben explicar el
invento con mayor detalle, sin limitarlo a ellos.
1ª
Etapa
Se dispusieron previamente 1,37 l de metanol
(1.085 g) y se introdujeron 200 g (1,09 moles) de dipiridilcetona.
Luego, mediando agitación, se añadieron 65,6 ml (73,5 g) de una
solución de hidroxilamina (con 1,14 moles de hidroxilamina) de tal
manera que la mezcla se calentaba, pero no llegaba a hervir (hay una
eventual formación de una suspensión, pero a una temperatura
elevada se forma una solución transparente). Se calentó a reflujo y
se agitó a esta temperatura hasta que el educto (producto de partida
hubiera reaccionado totalmente (control por DC (= cromatografía de
capa fina); aproximadamente 6 h). Se dejó enfriar a la temperatura
ambiente y se añadieron 2 g de paladio sobre carbón (al 1% en peso,
referido a la acetona empleada). Luego se introdujo hidrógeno a
50ºC mediando enérgica agitación. Después de haberse terminado la
reacción (control por DC; aproximadamente 4 h) la solución
transparente de color rojizo se separó por filtración con respecto
del catalizador. Para el aislamiento del producto, el disolvente se
separó por destilación en vacío en un evaporador rotatorio.
Se obtuvieron 193 g de
1,1-di(2-piridil)-metil-amina
(91%) en forma de un aceite de color pardo rojizo.
2ª
Etapa
390,0 g de
dipiridil-metil-amina (al 95%, 2
moles) se mezclaron a la temperatura ambiente con 1.168 g (4,2
moles) de una solución 5 N de hidróxido de sodio. Mediando
enfriamiento, se añadió una solución previamente preparada de 360,8
g (2,2 moles) de hidrocloruro de cloruro de picolilo en 700 ml de
agua, de tal manera que no se sobrepasó una temperatura interna de
35ºC. Se agitó posteriormente durante 3 h y luego, de igual manera,
se añadieron consecutivamente otros 1.168 g (4,2 moles) de una
solución 5 N de hidróxido de sodio y nuevamente una solución de
360,8 g (2,2 moles) de hidrocloruro de cloruro de picolilo en 700 ml
de agua. A continuación se agitó enérgicamente durante 3 días a la
temperatura ambiente. Para el aislamiento, la mezcla de reacción se
extrajo tres veces cada vez con 1 l de diclorometano. El extracto
orgánico se concentró por evaporación totalmente en un evaporador
rotatorio, obteniéndose 780 g de un producto bruto líquido viscoso.
Para la purificación se añadieron mediando enfriamiento 1.406 g de
una solución de HBF_{4} (al 50% en agua) y 1.018 ml de una
solución saturada de cloruro de sodio mediando enfriamiento. A la
temperatura ambiente se agitó posteriormente durante 1 h, luego los
cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron y se
secaron.
Se obtuvieron 987 g de una sal fluoroborato.
La sal se suspendió finamente a la temperatura
ambiente en diclorometano. Luego se añadieron 7,9 l de una solución
5 N de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó enérgicamente
durante 30 minutos.
Para el tratamiento, las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo todavía dos veces más, cada vez con 19,7 l
de diclorometano. Todas las fases orgánicas se secaron a fondo sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó por destilación.
Se obtuvieron 478 g de
1,1,1',1''-tetra-(2-piridil)-trimetil-amina
(al 65%) como un aceite de color amarillento.
3ª
Etapa
511,8 g (1,39 moles) de
1,1,1',1''-tetra-(2-piridil)-trimetil-amina
recientemente puesta en libertad se disolvieron en THF y la
solución se enfrió a -70ºC bajo argón. La adición de 1.000 ml (1,6 M
en hexano = 1,6 moles) de BuLi, que previamente se había enfriado a
-40ºC, se efectuó de tal manera que la temperatura interna no
subiese por encima de -65ºC. Después de haberse terminado la
adición, se agitó posteriormente todavía durante 30 minutos.
Después de haber transcurrido este período de tiempo, se añadieron
dosificadamente 177,6 g (1,54 moles) de TMEDA
(N,N,N,N-tetrametil-etilendiamina)
de tal manera que la temperatura interna ya no subió más que 5ºC, y
se agitó posteriormente durante 10 minutos. Luego se añadieron de la
misma manera 226,5 g de yoduro de metilo (1,6 moles).
Aproximadamente a los 10 minutos después de haberse terminado la
adición, la mezcla de reacción tenía una temperatura de
-30ºC. La mezcla se agitó durante 6 h (horas) a esta temperatura y
luego se agitó a 0ºC hasta la siguiente mañana.
A esta temperatura se añadieron a esto 49,8 g de
la sal de Glauber y nuevamente se agitó durante 30 minutos.
El precipitado formado se separó por filtración
a través de un cuerpo sinterizado de vidrio, se lavó dos veces, cada
vez con 75 ml de THF frío, y se secó en vacío a 45ºC.
El producto bruto obtenido se suspendió en 2,9
kg de diclorometano. A esta suspensión se le añadieron 8,5 l de una
solución 5 N de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó
enérgicamente. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con
una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró totalmente por evaporación.
Se obtuvieron 494,6 g (68%) de
1',1''-di(2-piridil)-1,1-di(2-piridil)dimetil-etil-amina
como un material sólido de color blanco natural.
4ª
Etapa
140 g (0,366 moles) de
1',1''-di(2-piridil)-1,1-di(2-piridil)dimetil-etil-amina
se disolvieron en 3 l de metanol. A la temperatura ambiente se
añadieron 61,1 g (0,366 moles) de FeCl_{2} x 4H_{2}O y se agitó
posteriormente durante 3 h. Después de haberse terminado el período
de tiempo de reacción, se separaron por destilación en vacío 2,7 l
del disolvente (90%). La suspensión obtenida del producto se extrajo
luego por agitación con 3 l de ácido acético y acetato de etilo
durante aproximadamente 2 h, el precipitado se separó por filtración
y se lavó con otros 200 ml de ácido acético y acetato de etilo.
El producto húmedo se secó en vacío a 40ºC.
Se obtuvieron 171 g de un producto (92%) como un
material sólido de color fuertemente rojo.
Claims (1)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de
N,N-bis(piridin-2-il-metil)-1,1-bis(piridin-2-il)-1-amino-alcano
de la fórmula 1 así como de una sal de un compuesto complejo
metálico, que contiene como ligando estos compuestos de la fórmula
1,
significando R^{1} alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo, de manera
preferida metilo, caracterizado
porque
1) se hace reaccionar dipiridilcetona con
hidroxilamina, la oxima así obtenida se reduce sin ningún
aislamiento intermedio para formar la amina de la fórmula 2
2) la amina de la fórmula 2 se somete a
alquilación en primer lugar con 1 a 1,5 equivalentes molares de
cloruro de picolilo y luego con otros 1 a 1,5 equivalentes molares
de cloruro de picolilo para formar la amina de la fórmula 3,
3) la amina así obtenida de la fórmula 3 se
transforma por medio de la adición de HBF_{4} en la sal
fluoroborato, y a continuación la amina de la fórmula 3 se pone en
libertad a partir de esta sal fluoroborato por medio de la adición
de una base, y
4) la amina de la fórmula 3 se somete a
alquilación con un halogenuro de alquilo de la fórmula
R^{1}-hal, y eventualmente
5) el compuesto de la fórmula 1, que se ha
obtenido de esta manera, se transforma, por reacción con una sal de
un metal de transición, en una sal de un compuesto complejo de un
metal de transición.
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