MX2007014679A

MX2007014679A - Composiciones solidas y metodos para tratar insomnio de medianoche.

Info

Publication number: MX2007014679A
Application number: MX2007014679A
Authority: MX
Inventors: Nikhilesh Singh; Sathasivan Indiran Pather
Original assignee: Transcept Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2008-03-11
Also published as: JP2008542299A; WO2006128022A3; HK1118203A1; KR20080031208A; US20060276501A1; US20070123562A1; NZ563979A; BRPI0609984A2; IL187309A0; US20060281783A1; US8242131B2; EP1883408A2; IL229039A0; US20070066643A1; KR20130042041A; CA2609330A1; JP2013040175A; EP1883408A4; AU2006249761A1; WO2006128022A2

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones y metodos para tratar insomnio de media-noche, sin efectos sedantes residuales al despertar, al administrar bajas dosis (aproximadamente 5 mg o menos) de Zolpidem o su sal.

Description

COMPOSICIONES SOLIDAS Y MÉTODOS PARA TRATAR INSOMNIO DE-MEDIANOCHE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/684,842, presentada en mayo 25, 2005, la solicitud provisional de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/741,673", presentada en diciembre 1, 2005, la solicitud provisional de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/788,340, presentada en marzo 31, 2006, y la solicitud provisional de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/788,249, presentada en marzo 31, 2006, las descripciones de las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hasta hace poco, la literatura médica ha reconocido cuatro tipos de insomnio, incluyendo insomnio de inicio de sueño (por ejemplo, problemas en quedar dormido al tiempo de acostarse) , insomnio para mantener el sueño (por ejemplo, sueño perturbado durante la noche) , despertar temprano en la mañana, e insomnio transitorio o momentáneo (por ejemplo, síndrome de nuevo ambiente, de la primer noche en el hotel) . Sin embargo, de acuerdo con la encuesta de la National Sleep Foundation' s 2005 "Sleep in America", aproximadamente 20% del total de respondiente y aproximadamente 50% de los respondientes que reportan síntomas de insomnio, se quejaron de despertar muy temprano y tener dificultad para regresar a dormir, al menos una cuantas noches a la semana (resultados disponibles en la red mundial en sleepfoundation.org) . Este de tipo de insomnio incluye insomnio de "media-noche", insomnio de "tarde en la noche", insomnio de "despertar prolongado después del inicio del sueño", insomnio de "mantenimiento de sueño", e insomnio que sigue después de despertar a la "media-noche", cada uno de los cuales tiene un componente de sueño interrumpido. Más particularmente, pacientes con insomnio de "media-noche" (MOTN = middle-of -the-night) generalmente no tienen problemas en quedar dormidos inicialmente, pero despiertan antes de su tiempo de despertar pretendido (durante su tiempo de sueño normal), usualmente con 3 a 4 horas aproximadamente de tiempo de sueño restante. Estos pacientes requieren un tratamiento de intervención que reduzca su tiempo de despertar durante su tiempo de sueño después de despertar sin dejar efectos sedantes residuales en la mañana. Desafortunadamente, los medicamentos hipnóticos actualmente disponibles son inadecuados para tratar insomnio MOTN debido a que son lentos para inducir el sueño (por ejemplo, zaleplon) y/o requieren administración antes de aproximadamente 7 a 9 horas en cama para evitar somnolencia en la mañana (por ejemplo, formas de dosis disponibles de Zolpidem, eszopiclona, y zopiclona) . También, la administración de la mayoría de los hipnóticos disponibles actualmente es profiláctica, resultando en medicamento innecesario y sobre medicamentos de personas que requieren tratamiento por su insomnio MOTN, unas cuentas noches a la semana. Claramente, queda una necesidad por tratamientos apropiados para personas con insomnio MOTN. La presente invención cumple con estas y otras necesidades . BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar insomnio MOTN con Zolpidem o una sal del mismo. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de dosis unitaria sólida para el tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende una cantidad efectiva de Zolpidem o su sal, formulada para suministro de Zolpidem a través de mucosa oral de un sujeto, en donde la cantidad efectiva es una cantidad menor a 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem, y es una cantidad suficiente para producir una concentración en plasma entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de 20 minutos de administración, cuando se evalúa en una población apropiada de pacientes . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de dosis unitaria sólida para el tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende una cantidad de Zolpidem o su sal, efectiva para producir sueño dentro de 30 minutos de dosis a un sujeto pero no produce efectos sedantes residuales cuando el sujeto está despierto en un tiempo aproximadamente 4 horas después de dosis, cuando la composición se evalúa en una población apropiada de pacientes . Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para absorción por la mucosa oral en el tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4.0 mg de Zolpidem o su sal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para suministro a través de la mucosa oral para tratar insomnio que comprende Zolpidem, en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para suministro a través de la mucosa oral para tratar insomnio que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario. En otro aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en dosis unitaria sólida que comprende una dosis de hemitartrato de Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un sistema amortiguador binario capaz de elevar el pH de la saliva de un sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva, en donde la composición se formula para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar insomnio que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar insomnio, que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario, en donde la composición se formula para suministrar Zolpidem a través de la mucosa oral y el amortiguador binario produce un pH de salida de al menos 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende : administrar a un sujeto que despierta del sueño y desea regresar a dormir dentro de 30 minutos y dormir por menos de 5 horas, una composición de dosis unitaria sencilla que comprende una cantidad efectiva de Zolpidem o su sal, formulada para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde la cantidad efectiva es una cantidad menor a 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem, y es una cantidad suficiente para producir una concentración en plasma entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de 20 minutos de administración, cuando se evalúa en una población apropiada de pacientes . En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para insomnio MOTN en un sujeto, el método se caracteriza porque comprende: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende Zolpidem o su sal en una cantidad menor a 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem, en donde la administración es en una base según se requiera, y el donde el suministro de Zolpidem ocurre a través de la mucosa oral del sujeto para producir un nivel de Zolpidem en sangre en el sujeto, entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración y menos de 20 ng/ml a un tiempo de 4 horas después de administración. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio en un sujeto, el método comprende: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende Zolpidem o su sal, en donde la composición proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde el sujeto es un sujeto que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas, y en donde la composición produce sueño dentro de 30 minutos de dosis, y la dosis es tal que no produce efectos sedantes residuales cuando el sujeto despierta a un tiempo 4 horas después de la dosis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio en un sujeto, el método comprende: administrar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador, a un sujeto que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas , en donde la composición farmacéutica sólida proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, y en donde un nivel de Zolpidem en sangre se logra en el sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración . En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende las etapas de : proporcionar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem, en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador, a un paciente que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas ; y administrar una composición farmacéutica sólida al paciente para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del paciente, un nivel en sangre de Zolpidem en el paciente está entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar el insomnio, el método comprende: administrar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a mg y un amortiguador binario, a un sujeto que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas, en donde la composición farmacéutica sólida proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en aproximadamente 2 minutos o menos en la boca del sujeto, y en donde el amortiguador binario eleva el pH de la saliva en la boca del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 9.0. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario a un paciente que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas; y administrar la composición farmacéutica sólida al paciente para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del paciente, en donde la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en aproximadamente 2 minutos en la boca del paciente, y en donde el amortiguador binario eleva el pH de la saliva en la boca del paciente a un pH mayor a aproximadamente 9.0. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes a una persona con destreza en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y figuras. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los perfiles de concentración en plasma promedio (SEM) en tiempo de una pastilla de Zolpidem sublingual de 1.0 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de la presente invención. La Figura 2 muestra los perfiles de plasma pronosticados contra observados de una pastilla de Zolpidem sublingual de 1.0 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de la presente invención. La Figura 3 muestra las calificaciones de Prueba de Substitución de Símbolo de Dígito (DSST -Digit Symbol Substitution) de una pastilla de Zolpidem sublingual de 1.0 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de la presente invención como una función del tiempo. La Figura 4 muestra las calificaciones DSST de una pastilla de Zolpidem sublingual de 1.0 mg, 1.75 mg, y 3.5 mg de la presente invención como una función de concentración en plasma. La Figura 5 muestra una comparación de calificaciones de DSST de una pastilla de Zolpidem sublingual de 3.5 mg de la presente invención y Ambien® peroral (PO) de 5 mg y 10 mg como se reporta en la literatura. La Figura 6 muestra las calificaciones de Escala Analógica Visual (VAS = Visual Analog Scale) de una pastilla de Zolpidem sublingual 1.0 mg, 1.75 mg, y 3.5 mg de la presente invención. La Figura 7 muestra el cambio en calificaciones de tiempo de reacción como se mide por una Prueba de Vigilancia Psicomotora (PVT Psychomotor Vigilance Test) de una pastilla de Zolpidem sublingual 1.0 mg, 1.75 mg, y 3.5 mg de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . General La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar insomnio, particularmente insomnio MOTN, utilizando dosis terapéuticamente efectivas bajas de Zolpidem o su sal para suministrar Zolpidem a través de la mucosa oral . La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento sorprendente de que bajas dosis de Zolpidem, cuando se formulan para suministro a través de la mucosa oral, pueden inducir rápido inicio del sueño sin efectos sedantes residuales al despertar 2-4 horas después. Ventajas de tomar una baja cantidad de dosis de Zolpidem (por ejemplo, menor a 5 mg o 1.30 x 10"5 moles) para contra-atacar insomnio MOTN incluyen rápida acción para inducir el sueño, tratamiento en una base según se requiera, para evitar medicación excesiva e innecesaria, y efectos sedantes residuales mínimos o nulos al despertar. Mientras que hay varios tipos de formas de dosis, las formas de dosis son sólidas para administración oral probablemente están entre las más preferidas por los pacientes, y entre las más predominantemente empleadas. Muchas de las formas de dosis son medicamentos formulados como tabletas o cápsulas, que se tragan. Sin embargo, las formulaciones tragadas tiene varias desventajas, incluyendo pérdidas de droga durante el primer paso metabólico hepático, por degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal, y por absorción a tejidos no objetivo. Estas pérdidas de droga no solo incrementan la variabilidad en respuesta de droga, sino también a menudo requieren que el medicamento sea suministrado con mayores dosis iniciales. Aún más, ya que la droga tiene que pasar a través del sistema gastrointestinal para entrar a la corriente sanguínea, el tiempo para alcanzar un efecto terapéutico puede ser bastante prolongado, típicamente alrededor de cuarenta y cinco minutos o más . El suministro de droga mediante las membranas mucosas de la cavidad oral tiene ciertas ventajas, debido a las propiedades de la propia mucosa oral. Por ejemplo, las membranas mucosas de la cavidad oral están altamente vascularizadas y están bien suministradas con sitios de drenado linfático. En general, las membranas mucosas de la cavidad oral pueden ser divididas en cinco regiones principales: el piso de la boca (sublingual), los pómulos o cachetes (bucal), las encías (gingival), el techo de la boca (paladar) , y el revestimiento de los labios. Estas regiones difieren entre si respecto a su anatomía, permeabilidad a drogas y respuesta fisiológica a las drogas. Por ejemplo, en términos de permeabilidad, sublingual es más permeable que bucal, que es más permeable que del paladar. Esta permeabilidad en general se basa en un espesor relativo y grado de queratinización de estas membranas, con la mucosa sublingual que es relativamente delgada y no queratinizada, la mucosa bucal es más gruesa y no queratinizada y la mucosa del paladar es intermedia en espesor, pero queratinizada . De acuerdo con esto, en ciertos aspectos, la presente invención proporciona formas de dosis sólidas que contienen baja dosis de Zolpidem {por ejemplo, tabletas de disolución, pastillas, etc.) y métodos para tratar insomnio MOTN al administrar estas composiciones a la mucosa oral para suministrar y facilitar absorción de una porción substancial de la dosis a través de los tejidos de la cavidad bucal y/o sublingual. En algunas modalidades, las formas de dosis sólidas aquí descritas facilitan la absorción bucal y/o sublingual debido a la presencia de un sistema amortiguador (por ejemplo, un sistema amortiguador de bicarbonato/carbonato) . Sin estar ligados con ninguna teoría particular, el sistema amortiguador puede promover la conversión in si tu de una forma hidrofílica (es decir, cargada) del Zolpidem (por ejemplo hemitartrato de Zolpidem) en su forma de base libre lipofílica (es decir, neutral), que penetra las membranas lípidas en la mucosa oral más fácilmente que la forma sal. Como resultado, tanto los pacientes que no son mayores como los mayores pueden beneficiarse de tomar una dosis substancialmente menor de Zolpidem (por ejemplo, aproximadamente 3.5 mg para los no mayores; aproximadamente 1.75 mg para los mayores) en comparación con la dosis aprobada actualmente más baja de 5 mg, de esta manera induciendo rápidamente sueños sin efectos sedantes residuales al despertar. También es conveniente el reducir la variabilidad en el suministro de droga. Sorprendentemente, esto puede lograrse al utilizar un sistema amortiguador binario capaz de lograr y sostener un pH final en la cavidad oral, independiente del pH inicial. De acuerdo con esto, composiciones para suministrar Zolpidem o su sal a través de la mucosa oral que tiene un sistema amortiguador que produce un pH final, independientemente del pH inicial, y que sostienen el pH final por un periodo determinado de tiempo, son particularmente convenientes y se proporcionan aquí. II. Definiciones Como se emplea aquí, los siguientes términos tienen los significados que se les adjudica a menos que se especifique de otra forma. El término "desorden de sueño" se refiere a un patrón perturbador del sueño que surge de muchas causas incluyendo sin limitación, mecanismos disfuncionales del sueño, anormalidades en funciones fisiológicas durante el sueño, anormalidades del reloj biológico y perturbaciones del sueño que se inducen por factores extrínsecos al proceso del sueño. En particular, el término abarca desordenes asociados con dificultades para permanecer dormido y/o para quedar dormido tales como insomnio (por ejemplo, transitorio, de corto plazo y crónico), síndrome de fase del sueño retrasada, desorden de sueño dependiente hipnótico y desorden de sueño dependiente de estimulante; desordenes asociados con dificultades en permanecer despiertos tales como apnea de sueño, narcolepsia, síndrome de pierna inquieta, apnea de sueño obstructiva, apnea de sueño central, hipersomnia idiopática, desorden de sueño asociado con debilidad muscular respiratoria; desordenes asociados con dificultades para cumplir con un programa de sueño regular tal como una mala percepción del estado de sueño, desorden de sueño de cambio de trabajo, síndrome de cambio de zona de tiempo crónico y el síndrome sueño-despertar irregular; desordenes asociados con comportamientos anormales tales como desorden de terror de sueño (es decir, parasomnia) y caminar dormido (es decir, sonambulismo) ; y otros desordenes tales como bruxismo de sueño, fibromialgia y pesadillas. El término "insomnio" se refiere a un desorden de sueño caracterizado por síntomas incluyendo sin limitación, dificultad para quedar dormido, dificultad en permanecer dormido, despertar intermitente y/o despertar muy temprano. El término también abarca síntomas diurnos tales como soñolencia, ansiedad, concentración deteriorada, memoria deteriorada e irritabilidad. Tipos de insomnio adecuados para tratamiento con las composiciones de la presente invención, incluye sin limitación, insomnio transitorio, de corto plazo y crónico. El término "insomnio transitorio" se refiere a insomnio que dura unas cuantas noches. El término "insomnio de corto plazo" se refiere a insomnio que dura aproximadamente dos a aproximadamente cuatro semanas. El término "insomnio crónico" se refiere a insomnio que dura por al menos un mes . La frase "insomnio de despertar prolongado después del inicio de sueño" se refiere a la condición en donde un sujeto, después de quedar dormido, despierta y tiene dificultad en regresar a dormir, independientemente del número de horas del tiempo restante en cama. "Insomnio de despertar prolongado después del inicio de sueño" incluye insomnio de media-noche, insomnio tarde en la noche e insomnio después de despertar temprano en la mañana. Como se emplea aquí, el término "insomnio de media-noche" o "insomnio MONT" se refiere a la condición en donde un sujeto, después de quedar dormido, despierta y tiene dificultad en regresar a dormir. Típicamente, el sujeto tiene aproximadamente 5 horas de tiempo de sueño o tiempo en cama restante, aunque en algunos sujetos pueden quedar solo 4, 3 o 2 horas de tiempo de sueño. Una persona con destreza en la técnica apreciará que el término media-noche se refiere a una porción media del tiempo de sueño del sujeto en cualquier periodo de sueño, en vez de un tiempo específico de una zona de tiempo, día o noche. Por ejemplo, un trabajador por turnos que normalmente duerme de 8 am hasta 3 pm o 4 pm puede todavía exhibir insomnio MOTN, cuando su tiempo de sueño se interrumpe durante las horas de luz de día normal . El insomnio MONT puede ser transitorio, de corto plazo o crónico. El término "tiempo de cama" se refiere a la cantidad de tiempo que un sujeto dedica en una posición recostado (es decir, acostado en cama o reclinado en una silla o sillón) con intención de dormir . El término "tiempo de sueño" se refiere al tiempo que un sujeto se dedica a dormir. El tiempo de sueño puede ser continuo o discontinuo. "Eficiencia del sueño" se refiere al tiempo de sueño total que un sujeto recibe durante su tiempo en la cama. Eficiencia del sueño se mide por la siguiente ecuación: 100* (tiempo de sueño total (TST) /a tiempo total en cama) . La frase "efectos sedantes residuales" se refiere a la sensación subjetiva de un paciente de sedación al despertar. Adicionalmente, el término se pretende que se refiera a una población de pacientes como se encuentra por ejemplo en una prueba clínica en vez de un ejemplo de un solo paciente. Efectos de sedación residual también pueden evaluarse utilizando una o más de cualquiera de una cantidad de pruebas que exploran desempeño psicomotor, atención, procesamiento de información y memoria empleada por aquellos con destreza en la técnica incluyendo, por ejemplo una prueba de latencia del sueño (SLT = Sleep Latency Test), una prueba analógica visual (VAT = Visual Analog Test), una prueba de substitución de símbolos (DSST = Digit Symbol Substitution Test) , una prueba de copiar símbolos (SCT = Symbol Copying Test) , una prueba de umbral de fusión de vacilación critica (CFF = Critical Flicker Fusión threshold test) , una prueba de tiempo de reacción simple visual o auditiva (SRT = Simple Reaction time test) , una prueba de tiempo de reacción de selección (CRT Choice Reaction Time test), una prueba de aprendizaje de palabra (WLT = Word Learning Test) , una prueba de seguimiento critico (CTT = Critical Tracking Test), una prueba de atención dividida (DAT = Divided Attention Test) , una prueba de cancelación de letra o dígito, medida de escalonamiento a través de polisomnografia (PSG = polysomnographic) , prueba de tareas de desempeño continuo (CPT = Continuous Performance Task test) , prueba de latencia de sueño múltiple (MSLT = Múltiple Sleep Latency Test) , una prueba de procesamiento de información visual rápida (RVIP = Rapid Visual Information Processing test) , una prueba de cálculo mental, una prueba de equilibrio corporal, una prueba de desempeño manejo y otras . Las guías para una prueba para una prueba de latencia del sueño se publican en Sleep Latency Test are published in Sleep (1986) 9:519-24. Las pruebas anteriormente citadas se describen por ejemplo en Walsh, et al., (2000) CHn Neuropharm 23:17-21 Verster, et al., (2002) JCHn Psychopharm 22:576-583 Patat, et al, (2001) Human Psychopharm 16:369- 392 and Hindmarch, et al., (2001) Human Pshychopharm 16:159-167. Como resultado, una cantidad que evite substancialmente o no produzca efectos sedantes residuales es una cantidad que permite a un sujeto, el despertar después del tiempo de sueño, el aprobar en forma aceptable al menos una de las pruebas anteriores, de preferencia al menos dos o tres de las pruebas anteriores y más preferiblemente en al menos cuatro de las pruebas anteriores . En forma alterna, una cantidad que evita substancialmente o no produce efectos sedantes residuales puede medirse en forma objetiva al determinar los niveles en plasma o suero de Zolpidem, a un punto en tiempo apropiado. En particular, efectos sedantes residuales se extinguirán esencialmente cuando los niveles de Zolpidem en plasma del sujeto caen por debajo de aproximadamente 20 ng/ml. De nuevo, esta prueba objetivo se refiere a una concentración en suero o plasma promedio de Zolpidem en una población de pacientes. Debido a que se espera cierta variabilidad entre pacientes, una cantidad de pacientes pueden responder a que tienen efectos sedantes residuales incluso a bajas concentraciones en plasma o suero de Zolpidem. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de Zolpídem que es capaz de lograr un efecto terapéutico en un sujeto que lo requiere. Por ejemplo, una cantidad efectiva de Zolpidem puede ser la cantidad que es capaz de evitar o aliviar uno o más síntomas asociados con insomnio MONT. Es importante notar que una curva de concentración en plasma y tiempo para cualquier droga determinada es ilustrativa de cuatro efectos cinéticos muy a menudo superpuestos que deciden el destino de la droga dentro del cuerpo después que la droga se administra. Los cuatro eventos son absorción, distribución, metabolismo y excreción. La fase de absorción domina en el inicio mientras que la fase de distribución domina en el tiempo de concentración pico, y las fases de metabolismo y excreción dominan las etapas de desaparición restantes de la droga. El perfil de actividad sedante-hipnótico de Zolpidem puede pronosticarse de su curva de concentración de plasma-tiempo (Greenblatt et al, CHn. Pharmacol. Therap. 64:553 (1998)). En general, concentraciones de plasma entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml, que son suficientes para inducir el sueño, ocurren durante la fase de absorción de la droga, pero esto no necesariamente es la concentración pico. Una vez que se absorbe y distribuye Zolpidem, las concentraciones en plasma caerán con el tiempo. Cuando la última fase de distribución, metabolismo y excreción de droga resulta en concentraciones de Zolpidem inferiores a aproximadamente 20 ng/ml, los efectos sedantes residuales de la droga serán esencialmente extintos. Este nivel dependerá en cierta medida de la edad del paciente, eficiencia hepática y dosis inicial. En general, para las composiciones y métodos aquí descritos, la actividad sedante-hipnótica no persiste una vez que los niveles en plasma han caído por debajo de aproximadamente 20 ng/ml, debido a la concurrencia de agotamiento continuo de droga en el cuerpo y cumplimiento de requerimiento de sueño del ciclo de sueño-despertar del cuerpo. El término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y/o extensión a la cual se absorbe una droga o queda disponible para el sitio de tratamiento en el cuerpo. La eficacia MOTN de Zolpidem puede también mejorarse al mejorar la biodisponibilidad o la absorción de Zolpidem, por ejemplo a una velocidad de aproximadamente 0.1 ng/ml por minuto. El término "disuelve" o "disolución" se refiere a la conversión de una porción de una forma de dosis sólida a una forma de solución o fango. La cantidad de una forma de dosis sólida que disuelve sobre un periodo de tiempo variará dependiendo de los componentes de la forma de dosis (por ejemplo, la forma de Zolpidem empleado así como los excipientes utilizados) . Algunas formas de dosis sólidas se disolverán completamente en la boca de un paciente sobre un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos o menos. Todavía otras formas de dosis sólidas se disolverán completamente en la boca sobre un periodo de tiempo de aproximadamente 6 minutos o menos. En general, al menos 25% en peso de la forma de dosis sólida se disolverá en aproximadamente 5 minutos de administración. Métodos convenientes conocidos en la técnica para determinar el perfil de disolución de una forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo las pruebas de disolución de la Farmacopea de los E.U.A. (USP = United States Pharmacopeia) tales como USP <711> Aparato 1 o USP <711> Aparato 2. El término "se desintegra" o "desintegración" se refiere a la descomposición por ejemplo de una tableta o pastilla en pequeños trozos acompañados por completa disolución de una porción substancial de la forma de dosis sólida a una forma líquida. Más particularmente, la desintegración de la forma de dosis sólida se refiere a menos de aproximadamente 25% en peso de la forma de dosis sólida que queda en la boca después de un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo aproximadamente 5 minutos después de administración. Métodos convenientes conocidos en la técnica para determinar el perfil de desintegración de una forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo las pruebas de desintegración USP. Como se emplea aquí, la frase "conversión substancialmente completa de Zolpidem de su forma ionizada a su no ionizada" se refiere a más de aproximadamente 50% de conversión de Zolpidem desde su forma ionizada a su forma no ionizada. Por ejemplo, un sistema amortiguador puede favorecer al menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de conversión de Zolpidem desde su forma ionizada a su forma no ionizada. En algunas modalidades, la conversión ocurre dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración. El término "variabilidad" se refiere a variabilidad inter-sujetos en términos del por ciento de desviación estándar relativa (RSD = relative standard deviation) para la concentración máxima en plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) . En forma notable, las composiciones preferidas de la presente invención tienen una RSD para Cmax de aproximadamente 33% contra aproximadamente 45% para tabletas orales comerciales tales como las tabletas Ambien® . Además, las composiciones de la presente invención tienen una RSD para Tmax de aproximadamente 50% o menos contra aproximadamente 100% para tabletas orales comerciales tales como las tabletas Ambien®. El término "sujeto" o "paciente" se refiere a humanos . El término "administrar" se refiere a administración de las composiciones de la presente invención a las membranas mucosas de la cavidad orales (es decir la mucosa oral). Ejemplos de sitios de administración convenientes dentro de la mucosa oral incluyen sin limitación, las membranas mucosas de la base o el piso de la boca (mucosa sublingual), las mejillas (mucosa bucal), las encías (mucosa gingival), el techo o parte superior de la boca (mucosa paladar) , el revestimiento o forro de los labios, y sus combinaciones. De preferencia, las composiciones de la presente invención se administran a la mucosa sub-lingual, mucosa bucal o una combinación de las mismas . III. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES En un aspecto, la presente invención proporciona una composición en dosis unitaria sólida para tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende una cantidad efectiva de Zolpidem o una sal del mismo, formulada para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde la cantidad efectiva es una cantidad menor a l. 30 x 10~5 moles de Zolpidem y que es una cantidad suficiente para producir una concentración en plasma entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de 20 minutos de administración, cuando se evalúa en una población apropiada de pacientes . En una modalidad, la composición de dosis unitaria sólida proporciona aproximadamente 50% de la concentración máxima en plasma (Cmax) de Zolpidem en aproximadamente 30 minutos o menos, en forma alterna en aproximadamente 20 minutos o menos o en forma alterna en aproximadamente 10 minutos o menos. En otra modalidad, la composición de dosis unitaria solidez proporciona niveles en sangre (por ejemplo plasma) de Zolpidem que son menores a aproximadamente 20 ng/ml en un tiempo de aproximadamente 2, 3, o 4 horas después de dosis. El Zolpidem típicamente se suministra a través de la mucosa sublingual y/o bucal del sujeto. En algunas modalidades, la composición de dosis unitaria sólida comprende al menos un agente para ajustes del pH seleccionado el grupo que consiste de una sal carbonato y una sal bicarbonato. En otra modalidad, la composición de dosis unitaria sólida comprende un sistema amortiguador binario que eleva el pH de la salida del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a 10.5, en forma alterna mayor a 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 o 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. Por ejemplo, el sistema amortiguador binario puede comprender carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En forma alterna el sistema amortiguador binario puede comprender cualquier combinación de sal carbonato y sal bicarbonato conocida en la especialidad. La composición de dosis unitaria sólida típicamente está en la forma de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable o una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida. De preferencia, la composición de dosis unitaria sólida es una pastilla o una tableta de disolución rápida. Una tableta de disolución rápida usualmente proporciona distorsión completa en la boca del sujeto en menos de aproximadamente 0.5 minuto, en forma alterna menos de aproximadamente 1 minuto, en forma alterna menos de aproximadamente 1.5 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 2 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 2.5 minutos, en forma alterna menos de 3 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 4 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 5 minutos , o en forma alterna menos de aproximadamente 6 minutos. Una descripción de formas de dosis de tableta de pastillas de Zolpidem de baja dosis se proporciona en los Ejemplos 1 y 3, respectivamente. En otra modalidad, la composición de dosis unitaria sólida comprende menos de aproximadamente 5 mg de hemitartrato de Zolpidem. De preferencia, la composición de dosis unitaria sólida contiene de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem. La cantidad efectiva de Zolpidem en general se evalúa en una población apropiada de pacientes (por ejemplo una población de pacientes utilizada por estudios clínicos) , son factores tales como edad, peso, el número de horas de tiempo en la cama restantes y/o la capacidad de un sujeto para metabolizar el Zolpidem. De acuerdo con esto, cantidades efectivas de Zolpidem para suministro través de la mucosa oral pueden ser diferentes para selectas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, la cantidad efectiva de Zolpidem en una población de pacientes mayores (es decir sujetos de 65 años de edad y mayores) es usualmente de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.5 mg de Zolpidem, en forma alterna aproximadamente 1. 75 mg, en forma alterna aproximadamente, en forma alterna aproximadamente 2.0 mg o en forma alterna aproximadamente 2.5 mg.

Similarmente, la cantidad efectiva de Zolpidem en una población de sujetos con una capacidad disminuida para metabolizar el Zolpidem puede ser de aproximadamente 1. 5 mg aproximadamente 2.5 mg de Zolpidem, en forma alterna aproximadamente 1.75 mg, en forma alterna aproximadamente 2.0 mg, o en forma alterna aproximadamente 2.5 mg . La cantidad efectiva de Zolpidem en una población de pacientes no mayores (es decir sujetos más jóvenes que 65 años de edad) usualmente es de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.75 mg de Zolpidem, en forma alterna aproximadamente 3.25 mg, en forma alterna aproximadamente 3.5 mg o en forma alterna aproximadamente 3.75 mg . La cantidad efectiva de Zolpidem en sujetos que han despertado pero aún tiene aproximadamente 4 o 5 horas de tiempo en cama restante, puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg de Zolpidem. Una cantidad menor de Zolpidem (por ejemplo aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2.5 mg, en forma alterna aproximadamente 0.5 mg, en forma alterna aproximadamente l.Omg, en forma alterna aproximadamente 1.5 mg, en forma alterna aproximadamente 2.0 mg, o en forma alterna aproximadamente 2.5 mg) puede administrarse a sujetos que han despertado pero aun tienen de aproximadamente restantes 2 a 4 horas del tiempo por dormir. Cualquier método conocido en la técnica puede emplearse para determinar la concentración del plasma de Zolpidem en un sujeto. Como un ejemplo no limitante, el plasma de una muestra de sangre tomada del sujeto puede ensayar separa niveles de Zolpidem utilizando cromatografía líquida con alta presión (HPLC = high pressure liquid chromatography) seguido por espectrometría de masas en tándem (MS) o detección de florescencia. Métodos cromatográficos para medir niveles en plasma de Zolpidem, se describen por ejemplo en, Ascalone et al, J. Chromatogr,, 581:237-250 (1992); Tracqui et al, J. Chromatogr., 616:95-103 (1993); Durol et al, J. Anal. Toxicol., 215:388-392 (1997); Ptacek et al, J. Chromatogr. B Biomed. Sel Apph, 694:409-413 (1997); y Ring et al, J. Pharm. Biomed. Anal., 22:495-504 (2000) . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de dosis unitaria sólida para tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende una cantidad de Zolpidem o su sal efectiva para producir sueño en 30 minutos de dosis a un sujeto, pero no produce efectos sedantes residuales cuando el sujeto se despierta un tiempo aproximadamente 4 horas después de la dosis, cuando la composición se evalúa en una población de pacientes apropiada. En algunas modalidades, la composición de dosis unitaria sólida además comprende al menos un agente para ajuste del pH. Ejemplos para ajuste del pH incluyen pero no están limitados a sales carbonato, sales bicarbonato, y sus mezclas. En otras modalidades, la composición de dosis unitaria sólida comprende un sistema amortiguador binario. Como un ejemplo no limitante, el sistema amortiguador binario puede comprender una sal carbonato (por ejemplo carbonato de sodio) y una sal bicarbonato (por ejemplo bicarbonato de sodio) . En una modalidad preferida, la composición de dosis unitaria sólida está en una forma de dosis adecuada para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto (por ejemplo suministro bucal y/o sublingual) en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente nueva 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertas modalidades, la composición de dosis unitaria sólida produce sueño de etapa de polisomnografía 1 al inicio del sueño. El sueño de etapa de polisomnografía 1, típicamente se refiere a una etapa de sueño no-REM en donde un polisomnograma muestra aproximadamente una reducción de 50% en la actividad del despertar. Los ojos usualmente están cerrados durante el sueño de la etapa de polisomnografía 1 pero si se despierta a un sujeto puede sentir como si no hubiera dormido. El sueño de la etapa de polisomnografía 1 puede durar por aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos. En otra modalidad, la composición de dosis unitaria sólida contiene menos de aproximadamente 5 mg de hemitartrato de Zolpidem. De preferencia, la composición de dosis unitaria sólida contiene de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem.

La composición de dosis unitaria sólida típicamente está en la forma de una pastilla, una tableta (una tableta masticable, tableta de disolución lenta, tableta de disolución rápida) o una goma de mascar. De preferencia, la composición es una pastilla o una tableta de disolución rápida. En algunas modalidades, la composición de dosis unitaria sólida proporciona disolución bucal y/o sublingual en aproximadamente 5 minutos o menos (por ejemplo aproximadamente 4, 3, 2, 1, o 0.5 minutos o menos) después de administración. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para absorción por la mucosa oral (por ejemplo absorción bucal y/o sublingual) en el tratamiento de insomnio MOTN, la composición comprende de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4.0 mg de Zolpidem o su sal y un excipiente farmacéuticamente aceptable . En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.0 mg de hemitartrato de Zolpidem. En general, la composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 1.0 mg, en forma alterna 1.75 mg, en forma alterna 2.5 mg, en forma alterna 3.0 mg, o en forma alterna 3.5 mg de Zolpidem o su sal tal como hemitartrato de Zolpidem. En otras modalidades, la composición farmacéutica además comprende un sistema amortiguador binario. Por ejemplo, el sistema amortiguador binario puede comprender un carbonato tal como carbonato de sodio y un bicarbonato tal como bicarbonato de sodio. El carbonato y bicarbonato usualmente están presentes en una proporción carbonato: bicarbonato desde aproximadamente 1:1.0 a aproximadamente 1: 1.4 en peso o en forma alterna desde aproximadamente 1: 1.0 a aproximadamente 1: 1.2 en peso. De preferencia, el sistema amortiguador binario que eleva el pH de la salida del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5 , en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a 10.5, en forma alterna mayor a 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 a aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria sólida tal como una pastilla o tableta (por ejemplo tableta masticable, tableta de disolución lenta, tableta de disolución rápida) . En otra modalidad, la composición farmacéutica proporciona disolución bucal y/o sublingual completa en aproximadamente 5 minutos o menos (por ejemplo aproximadamente 4, 3, 2, 1, o 0.5 minutos o menos) después de administración. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para suministrar a través de la mucosa oral para tratar insomnio, que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador. En general, el amortiguador comprende un amortiguador carbonato, un amortiguador bicarbonato o una mezcla de los mismos. En ciertos casos, el amortiguador es un amortiguador binario que comprende por ejemplo un amortiguador carbonato y un amortiguador bicarbonato. En algunas modalidades la cantidad de Zolpidem es menor a aproximadamente 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem. En otras modalidades, la cantidad de Zolpidem es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, por ejemplo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0 mg de hemitartrato de Zolpidem. La composición farmacéutica sólida típicamente está en una forma de dosis que incluye pero no está limitada a una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable y una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida. De preferencia, la composición farmacéutica sólida está en la forma de una pastilla o una tableta sublingual de disolución rápida. El Zolpidem típicamente se suministra a través de la mucosa sublingual y/o bucal . En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida para suministro a través de la mucosa oral para tratar insomnio, que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario. En una modalidad la cantidad de Zolpidem es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitratato de Zolpidem. De preferencia, la cantidad de Zolpidem es de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0 mg de hemitartrato de Zolpidem. En ciertos otros casos, la cantidad de Zolpidem es menor a aproximadamente 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem. En algunas modalidades, el amortiguador binario comprende un amortiguador carbonato tal como carbonato de sodio y un amortiguador bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio. De preferencia, la composición farmacéutica sólida es una pastilla o tableta tal como una tableta sublingual. En otro aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en dosis unitaria sólida que comprende una dosis de hemitratato de Zolpidem en una cantidad menor a aproximadamente 5 mg y un sistema amortiguador binario capaz de elevar el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH de partida de la saliva, en donde la composición su fórmula para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto. En una modalidad, la composición farmacéutica en dosis unitaria sólida contiene de aproximadamente 0.5 aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem. De preferencia, la composición farmacéutica en dosis unitaria sólida contiene de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0 mg de hemitartrato de Zolpidem. En algunas modalidades, el sistema amortiguador binario comprende una sal carbonato tal como carbonato de sodio y una sal bicarbonato tal como bicarbonato de sodio. En otras modalidades, el sistema amortiguador binario comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato en una proporción carbonato: bicarbonato desde aproximadamente 1:1.0 a aproximadamente 1:1.4 en peso, o en forma alterna desde aproximadamente 1:1.0 a aproximadamente 1:1.2 en peso.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar insomnio, que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario. La composición farmacéutica típicamente está en una forma de dosis adecuada para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral de un sujeto (por ejemplo suministro bucal y/o sublingual) incluyendo, pero no limitado a, una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable y una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida. En algunas modalidades, el amortiguador binario comprende un amortiguador carbonato tal como carbonato de sodio y un amortiguador bicarbonato tal como bicarbonato de sodio. En forma alterna, el amortiguador binario puede comprender cualquier combinación de sal carbonato y sal bicarbonato conocida en la técnica. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar insomnio que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario, en donde la composición se formula para suministrar Zolpidem a través de la mucosa oral (por ejemplo, mucosa bucal y/o sublingual) y el amortiguador binario produce un pH de saliva de al menos aproximadamente 8.5, en forma alterna al menos aproximadamente 9.0, en forma alterna al menos aproximadamente 9.5, en forma alterna al menos aproximadamente 10.0, en forma alterna al menos aproximadamente 10.5, en forma alterna al menos aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende: administrar a un sujeto que despierta del sueño y desea regresar a dormir dentro de 30 minutos y dormir por menos de 5 horas, una dosis unitaria sencilla que comprende una cantidad efectiva de Zolpidem o su sal, formulada para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto. En donde la cantidad efectiva es una cantidad menor a 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem y es una cantidad suficiente para producir una concentración e plasma entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de 20 minutos de administración, cuando se evalúa en una población apropiada de pacientes . En los métodos de la presente invención, la composición de dosis unitaria sencilla típicamente se administra pro re nata ("según se requiera") . De preferencia, la composición de dosis unitaria sencilla es una pastilla o tableta (por ejemplo, tableta masticable, tableta de disolución lenta, tableta de disolución rápida) formulada para suministro bucal y/o sublingual de Zolpidem. En algunas modalidades, la composición de dosis unitaria sencilla además comprende un sistema amortiguador binario que eleva el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. En una modalidad preferida, la composición de dosis unitaria sencilla comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem y un sistema amortiguador binario que eleva el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. En una modalidad, el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio MOTN en un sujeto, el método se caracteriza porque comprende: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende Zolpidem o su sal en una cantidad menor a 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem, en donde la administración es en una base según se requiera, y en donde el suministro de Zolpidem ocurre a través de la mucosa oral del sujeto para producir un nivel de Zolpidem en la sangre del sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración y menor a 20 ng/ml a un tiempo 4 horas después de administración. En una modalidad, la composición farmacéutica proporciona niveles en sangre (por ejemplo plasma) de Zolpidem en el sujeto, entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20, 30 o 40 minutos de administración y menos de aproximadamente 20 ng/ml a un tiempo aproximadamente 2, 3 o 4 horas después de administración. En otra modalidad, la composición farmacéutica proporciona aproximadamente 50% de la concentración máxima en plasma (Cmax) de Zolpidem en aproximadamente 30 minutos o menos, en forma alterna en aproximadamente 20 minutos o menos, o en forma alterna en aproximadamente 10 minutos o menos, después de administración. Métodos para determinar el nivel de Zolpidem en la sangre (por ejemplo, plasma) en un sujeto, se describieron anteriormente. El suministro de Zolpidem típicamente ocurre a través de la mucosa sublingual y/o bucal del sujeto. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un agente para ajustar el pH. Ejemplos de agentes para ajuste de pH incluyen pero no están limitados a, sales carbonato, sales bicarbonato, y sus mezclas. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende un sistema amortiguador binario que eleva el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. Por ejemplo, el sistema amortiguador binario puede comprender carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En forma alterna, el sistema amortiguador binario puede comprender cualquier combinación de sal carbonato y sal bicarbonato conocida en la técnica. La composición farmacéutica típicamente está en la forma de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable o una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida (por ejemplo, una tableta sublingual de disolución rápida) . En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene menos de aproximadamente 5 mg de hemitartrato de Zolpidem. Una cantidad efectiva de Zolpidem a administrarse en una base según se requiera de acuerdo con los métodos de la presente invención, se describió anteriormente. De preferencia, la composición farmacéutica contiene de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem. En ciertas instancias, la composición farmacéutica comprende menos de una dosis de 5 mg de hemitartrato de Zolpidem y un sistema amortiguador binario consiste de una sal carbonato y una sal bicarbonato. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio en un sujeto, el método comprende: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende Zolpidem o su sal ; en donde la composición proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde el sujeto es quien despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas, y en donde la composición produce sueño dentro de 30 minutos de dosis y la dosis es tal que no produce efectos sedantes residuales cuando se despierta el sujeto a un tiempo 4 horas después de la dosis. En una modalidad, la composición farmacéutica produce sueño dentro de aproximadamente 20, 30 o 40 minutos de la dosis pero no produce efectos sedantes residuales cuando se despierta el sujeto un tiempo a aproximadamente 2, 3 o 4 horas después de las dosis. En ciertos casos, la composición farmacéutica produce un sueño de etapa de polisomnografía 1 al inicio del sueño. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce niveles de Zolpidem en la sangre (por ejemplo, plasma) en el sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20, 30 o 40 minutos de administración y/o menos de aproximadamente 20 ng/ml a un tiempo aproximadamente 2, 3 o 4 horas después de administración. Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica proporciona aproximadamente 50% de la concentración en plasma máxima (Cmax) de Zolpidem, en aproximadamente 30 minutos o menos, en forma alterna en aproximadamente 20 minutos o menos, o en forma alterna en aproximadamente 10 minutos o menos, después de administración. El Zolpidem típicamente se suministra a través de la mucosa sublingual y/o bucal del sujeto. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además comprende al menos un agente para ajuste de pH. En otras modalidades, la composición farmacéutica además comprende un sistema amortiguador binario que eleva el pH de la saliva del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. De preferencia, la composición farmacéutica comprende hemitartrato de Zolpidem, por ejemplo en una cantidad menor a aproximadamente 5 mg. En ciertos caos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, por ejemplo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem, en forma alterna aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3. 5 mg de hemitartrato de Zolpidem, o en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0 mg de hemitartrato de Zolpidem. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg de hemitartrato de Zolpidem o desde aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg de hemitartrato de Zolpidem y un sistema amortiguador binario que consiste de carbonato sodio y bicarbonato de sodio. La composición farmacéutica típicamente está en una forma de dosis unitaria sólida que incluye pero no está limitada a una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida. De preferencia, la composición farmacéutica está en la forma de una pastilla o una tableta sublingual de disolución rápida. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio en un sujeto, el método comprende: administrar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a mg y un amortiguador, a un sujeto que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas, en donde la composición farmacéutica sólida proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, y en donde se logra un nivel de Zolpidem en la sangre en el sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración.

En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende las etapas de .- proporcionar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a mg y un amortiguador, a un paciente que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas ; y administrar la composición farmacéutica sólida al paciente para suministro del Zolpidem a través de la mucosa oral del paciente, en donde un nivel de Zolpidem en la sangre en el paciente está entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20 minutos de administración. En una modalidad, la composición farmacéutica sólida logra un nivel de Zolpidem en la sangre (por ejemplo, plasma) en el sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20, 30 o 40 minutos de administración. En otra modalidad, la composición farmacéutica sólida proporciona un nivel de Zolpidem en la sangre en el sujeto de menos de aproximadamente 20 ng/ml dentro de aproximadamente 2, 3, o 4 horas de administración.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en la boca del sujeto en aproximadamente 2 minutos o menos (por ejemplo, aproximadamente 2, 1.5, 1, o 0.5 minutos o menos) . En otras modalidades, la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en la boca del sujeto en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 minutos (por ejemplo, aproximadamente 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, o 6 minutos). El Zolpidem típicamente se suministra a través de la mucosa bucal y/o sublingual del sujeto. En general, el amortiguador que está presente en la composición farmacéutica eleva el pH de la saliva en la boca del sujeto a un pH mayor que aproximadamente 8.5, en forma alterna mayor que aproximadamente 9.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 9.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.0, en forma alterna mayor a aproximadamente 10.5, en forma alterna mayor a aproximadamente 11.0, o en forma alterna entre aproximadamente 9.0 y aproximadamente 11.0, independientemente del pH inicial de la saliva. De preferencia, el pH de la saliva se eleva sobre aproximadamente 9.0 por al menos aproximadamente 2 minutos (por ejemplo, aproximadamente 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6 o más minutos) . En ciertas instancias, el amortiguador es un amortiguador binario. Un ejemplo no limitante de un amortiguador binario conveniente incluye una mezcla de amortiguador carbonato y amortiguador bicarbonato. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende: administrar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario, a un sujeto que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas, en donde la composición farmacéutica sólida proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en aproximadamente 2 minutos o menos en la boca del sujeto, y en donde el amortiguador binario eleva el pH de la saliva en la boca del sujeto a un pH mayor a aproximadamente 9.0. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para tratar insomnio, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición farmacéutica sólida que comprende Zolpidem en una cantidad menor a 5 mg y un amortiguador binario, a un paciente que despierta del sueño y desea reanudar el sueño por menos de 5 horas; y administrar la composición farmacéutica sólida al paciente, para suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del paciente, en donde la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en aproximadamente 2 minutos o menos en la boca del paciente, y en donde el amortiguador binario eleva el pH de la saliva en la boca del paciente a un pH mayor a aproximadamente 9.0. En una modalidad, la composición farmacéutica sólida logra un nivel de Zolpidem en la sangre (por ejemplo, plasma) en el sujeto entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml dentro de aproximadamente 20, 30, o 40 minutos de administración. En otra modalidad, la composición farmacéutica sólida proporciona un nivel de Zolpidem en la sangre del sujeto con menos de aproximadamente ng/ml dentro de aproximadamente 2, 3, o 4 horas de administración . En algunas modalidades, se eleva el pH de la saliva sobre aproximadamente 9.0 por al menos aproximadamente 2 minutos (por ejemplo, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, o más minutos) . En otras modalidades, el amortiguador binario comprende un amortiguador carbonato y un amortiguador bicarbonato. El Zolpidem típicamente se suministra a través de la mucosa sublingual y/o bucal del sujeto. IV. Composiciones Típicamente, las composiciones de la presente invención contendrán Zolpidem o su sal, en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.75 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 3.75 mg, aproximadamente 4.0 mg, aproximadamente 4.5 mg, o aproximadamente 4.75 mg por administración. Sin embargo, la cantidad de Zolpidem puede ser cualquier cantidad de dosis menor a aproximadamente 5 mg, en forma alterna de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 mg, o en forma alterna de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.75 mg . Una persona con destreza en la técnica apreciará que la cantidad de Zolpidem puede expresarse como el número de moles de Zolpidem presentes en la composición. Por ejemplo, 5 mg de hemitartrato de Zolpidem es equivalente a aproximadamente 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem. Como tal, en algunas modalidades, la composición contendrá una cantidad de hemitartrato de Zolpidem que proporciona menos de aproximadamente 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem. Cualquier forma de Zolpidem es adecuada para utilizar en las composiciones aquí descritas, por ejemplo una forma sal de Zolpidem, una forma de base libre de Zolpidem, un polimorfo de Zolpidem, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de Zolpidem pueden incluir, sin limitación, tartrato, hemitartrato, succinato, dihidrocloruro, salicilato, hemisuccinato, citrato, maleato, hidrocloruro, carbamato, sulfato, nitrato, y benzoato como formas sal, así como sus combinaciones. En algunas modalidades, el Zolpidem está en la forma de una sal, por ejemplo hemitartrato de Zolpidem. En otras modalidades, el Zolpidem está en la forma de un polimorfo, por ejemplo comercialmente disponible de Plantex Ltd. (Netanya, Israel) . Las composiciones de la presente invención pueden tomar la forma de polvo sólido, semi-solido, liofilizado, o formas de dosis líquidas, tales como por ejemplo, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables, de disolución lenta, de disolución rápida, etc.) pildoras, cápsulas, pastillas, gomas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, aerosoles, espumas, cremas, geles, lociones o semejantes. De preferencia, las composiciones de la presente invención se formulan como una tableta o una pastilla, en particular tabletas o pastillas de disolución rápida tales como aquellas descritas en la publicación de patente de los E.U.A. No. 20050226925. Como se emplea aquí, el término "dosis unitaria" o "forma de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente terapéutico calculada para producir los deseados efectos de inicio, tolerabilidad y terapéuticos, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos tales como portadores . Métodos para preparar estas formas de dosis se conocen o serán aparentes para aquellos con destreza en la técnica. Por ejemplo, en algunas modalidades, una forma de dosis de goma de mascar de la presente invención puede prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos en la patente de los E.U.A. No. 4,405,647. En otras modalidades, un rocío líquido o una solución, tintura, tableta, pastilla o forma de dosis en dulce de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos por ejemplo, en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott, Williams & Wiikins (2003); Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tablets, 2a. Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y. (1989); y publicaciones similares. La forma de dosis a administrar en cualquier evento contendrá una cantidad del agente terapéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva para el alivio de la condición que se trata cuando se administra de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. Los términos "portador" o "excipiente" se refieren a una sustancia típicamente inerte empleada como un diluyente o vehículo para una droga tal como un agente terapéutico. El término también abarca una sustancia típicamente inerte que imparte cualidades cohesivas a la composición. Portadores convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, un aglutinante, una goma base y sus combinaciones. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa, inositol, azúcar en polvo, melazas, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, goma acacia, goma guar, goma tragacanto, alginato, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma gati, mucílago de cascara de isapol, Veegum®, arabogalactano de alerce, gelatina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de polioxietileno, ácido poli acrílico (por ejemplo, Carbopol) , silicato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, caolín, cloruro de sodio, polietilen glicol, propilen glicol y sus combinaciones. Estos aglutinantes pueden preprocesarse para mejorar su fluidez y gusto o sabor por métodos conocidos en la técnica tales como secado por congelamiento (ver por ejemplo, Fundamentáis of Freeze-Drying, Pharm. Biotechnol, 14:281-360 (2002); Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms, Drug. Dev. Ind. Pharm., 29:595-602 (2003)); preparación de solución-sólido (ver por ejemplo la patente de los E.U.A. No. 6,264,987); y preparación de granulación en húmedo y espolvoreo de lubricante con un agente lubricante conveniente (ver por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Por ejemplo, Mannogem® y Sorbogem®, vendidos por SPI Pharma Group (New Castle, DE) , son formas procesadas secas por congelamiento de manitol y sorbitol, respectivamente. Típicamente, las composiciones de la presente invención comprenden de aproximadamente 25% a aproximadamente 90% en peso del aglutinante, y de preferencia aproximadamente 50% a aproximadamente 80%. Sin embargo, una persona con destreza en la técnica apreciará que las composiciones del la presente invención pueden elaborarse sin aglutinantes, por ejemplo para producir una forma de dosis altamente friable. Ejemplos no limitantes de gomas base incluyen materiales seleccionados de entre muchos materiales de goma base insolubles en agua e insolubles en saliva conocidos en la técnica. Por ejemplo, en algunos casos, la goma base comprende cuando menos un polímero hidrofóbico y al menos un polímero hidrofílico. Ejemplos no limitantes de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos convenientes para gomas bases incluyen tanto polímeros naturales como sintéticos tales como elastómeros, hules y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros naturales convenientes incluyen, sin limitación, sustancias de origen de planta tales como chicle, jelutong, gutta percha, goma corona y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros sintéticos convenientes incluyen elastómeros tales como copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de isobutileno y isopreno (por ejemplo, "hule de butilo"), polietileno, poliisobutileno, poliviniléster (por ejemplo, polivinil acetato y polivinil acetato ftalato) , y sus combinaciones. En otros casos, la goma base comprende una mezcla de hule de butilo (es decir, copolímero de isobutileno e isopereno) , poliisobutileno, y opcionalmente polivinilacetato (por ejemplo, que tienen un peso molecular de aproximadamente 12,000) . Típicamente la goma base comprende desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso de estos polímeros y de preferencia de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes; agentes solubilizantes; agentes de suspensión; agentes conservadores tales como metil-, etil- y propil-hidroxi-benzoatos , hidroxitolueno butilado, e hidroxianisol butilado; agentes endulzantes; agentes saborizantes; agentes colorantes; y agentes desintegrantes tales como crospovidona así como croscarmelosa sodio y otros polímeros de celulosa entrelazados.

Agentes lubricantes pueden emplearse para evitar o prevenir adhesión de la forma de dosis a la superficie de las matrices y punzones y para reducir fricción ínter-partículas . Agentes lubricantes también pueden facilitar la expulsión de la forma de dosis de la cavidad de la matriz y mejorar la velocidad de flujo de granulación durante procesamiento. Ejemplos de agentes lubricantes convenientes incluye, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, simeticona, dióxido de silicio, talco, aceite vegetal hidrogenado, polietilen glicol, aceite mineral y sus combinaciones. Las composiciones de la presente invención pueden comprender desde aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del agente lubricante, y de preferencia aproximadamente 1% a aproximadamente c:s- Agentes endulzantes pueden emplearse para mejorar el gusto al paladar de la composición al enmascarar cualesquiera sabores desagradables que pueda tener. Ejemplos de agentes endulzantes convenientes incluyen, sin limitación, compuestos seleccionados de la familia de sacáridos tales como mono-, di-, tri-, poli-, y oligosacáridos; azúcares tales como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertida, fructosa, maltodextrina, y polidextrosa; sacarina y sus sales tales como sales de sodio y calcio; ácido ciclámico y sus sales; endulzantes dipéptido; derivados de azúcar clorada tales como sucralosa y dihidrochalcona; alcoholes azúcar tales como sorbitol, jarabe de sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol , y semejantes y sus combinaciones. Hidrolizado de almidón hidrogenado, y las sales de potasio, calcio y sodio de 3,6-dihidro-6 -metil -1-1, 2 , 3-oxatiazin-4-ona-2 , 2 -dióxido también puede emplearse. De los anteriores, sorbitol, manitol y xilitol, ya sea solos o en combinación, son agentes endulzantes preferidos. Las composiciones de la presente invención pueden comprender desde aproximadamente 0% a aproximadamente 80% en peso del agente endulzante, de preferencia aproximadamente 5% a aproximadamente 75% y más preferible de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%. Agentes saborizantes también pueden emplearse para mejorar el gusto al paladar de la composición. Ejemplos de agentes saborizantes convenientes incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o sintéticos (es decir, artificiales) tales como menta, menta verde, gaulteria, canela, mentol, cereza, fresa, sandía, uva, plátano, durazno, pina, albaricoque, pera, frambuesa, limón, toronja, naranja, ciruela, manzana, ponche de frutas, fruta de la pasión, chocolate (por ejemplo, blanco, leche, oscuro), vanilla, caramelo, café, avellana y sus combinaciones y semejantes. Agentes colorantes pueden emplearse para codificación de color de la composición, por ejemplo para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Agentes colorantes convenientes incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o artificiales tales como agentes colorantes FD&C, concentrados de jugos naturales, pigmentos tales como óxido de titanio, óxido de silicio y óxido de zinc, sus combinaciones y semejantes. Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del agente saborizante y/o colorante, de preferencia aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% y más preferible de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%. Cuando la forma de dosis es una goma de mascar, la composición puede comprender Zolpidem o su sal farmacéuticamente aceptable ("agente terapéutico"), un portador o excipiente tal como una goma base, un agente de ajuste de pH o un sistema amortiguador, y opcionalmente un agente protector. La composición de goma de mascar además puede comprender agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes; agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes y agentes colorantes. Típicamente, la composición de goma de mascar comprende menos de aproximadamente 5 mg (por ejemplo, desde aproximadamente 0.5 mg aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.75 mg, etc.) de Zolpidem o su sal . Una persona con destreza en la técnica comprende que las cantidades anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de Zolpidem empleado, la cantidad de Zolpidem deseada en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular de Zolpidem deseada. En ciertos casos, el sistema amortiguador de la composición de la goma de mascar proporciona un pH de saliva final que excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5, y más preferible de al menos aproximadamente 9% (por ejemplo, aproximadamente 9-11). La composición de goma de mascar típicamente comprende desde aproximadamente 20% a aproximadamente 95% en peso de la goma base, más típico de aproximadamente 30% a aproximadamente 85%, y aun más típicamente de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de la goma base . La composición de la goma de mascar además puede comprender un agente protector. El agente protector reviste cuando menos parte del agente terapéutico, típicamente al mezclar los dos agentes. El agente protector puede mezclarse con el agente terapéutico en una proporción desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 en peso, de preferencia una proporción desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50, y más preferible en una proporción desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Sin estar limitado por ninguna teoría particular, el agente protector reduce la adhesión entre el agente terapéutico y la goma base, de manera tal que el agente terapéutico pueda liberarse más fácilmente de la goma base. De esta manera el agente terapéutico puede suministrarse a través de la membranas mucosas de la cavidad oral dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos de mascar, de preferencia dentro de aproximadamente 10 minutos de mascar. Una variedad de diferentes agentes protectores puede emplearse. Ejemplos de agentes protectores convenientes incluye, sin limitación, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado tipo I, aceite mineral ligero, lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, aceite mineral, poloxáamero, polietilen gicol, benzoato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, cab-o-sil, talco, estearato de zinc y sus combinaciones. La goma base puede incluir adicionalmente plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes. Estos plastificantes por ejemplo pueden ayudar a reducir la viscosidad de la goma base a una consistencia deseable y mejorar su textura y penetración total. Los plastificantes también pueden facilitar la liberación del agente terapéutico al masticar. Ejemplos no limitantes de plastificantes incluyen lecitina, mono- y diglicéridos, lanolina, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de potasio, glicerol triacetato, glicerol monoestearato, glicerina y sus combinaciones. La goma base típicamente comprende desde aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso del plastificante, y más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%. La goma base además puede comprender ceras tales como cera de abejas y ceras microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de soya y semillas de algodón y sus combinaciones. Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 25% en peso de estas ceras y aceites, y más típico de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%. Además, la goma base pueden comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resinas. Ejemplos no limitantes de estos solventes incluyen metilo, glicerol y esteres de resina de trementina, resinas de trementina modificada tales como resinas de trementina hidrogenadas, dimerizadas o polimerizables o sus combinaciones (por ejemplo, pentaeritritol éster de resina de trementina de madera hidrogenada parcialmente, pentaeritritol éster de resina trementina de madera, glicerol éster de resina trementina de madera, glicerol éster de resina de trementina parcialmente dimerizada, glicerol éster de resina de trementina parcialmente polimerizada, glicerol éster de resina trementina de talol, glicerol éster de resina de trementina de madera y resina de trementina de madera parcialmente hidrogenada y metil éster parcialmente hidrogenado de resina de trementina tales como polímeros de alfa pineno o beta pineno, resinas terpeno incluyendo politerpeno y sus combinaciones) . Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 75% en peso del solvente elastomérico, y más típicamente menos que aproximadamente 10%. La goma base además puede comprender un material de relleno para mejorar la masticabilidad de la composición de la goma de mascar final. Rellenos que substancialmente no son reactivos con otros componentes de la formulación de goma de mascar final son preferibles. Ejemplos de rellenos convenientes incluyen, sin limitación carbonato de calcio, silicato de magnesio (es decir, talco) , fosfato de dicalcio, sales minerales metálicas (por ejemplo, alúmina, hidróxido de aluminio, y silicatos de aluminio), y sus combinaciones. Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso del relleno, y más típico de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%. Una persona con destreza en la técnica apreciara que la goma base no requiere prepararse de sus componentes individuales. Por ejemplo, la goma base puede adquirirse con los ingredientes deseados ahí contenidos, y puede modificarse para incluir agentes adicionales. Varios fabricantes producen gomas base adecuados para utilizar con las composiciones de goma de mascar descritas. Ejemplos de estas gomas base incluyen, sin limitación PharmagumMR M, S, o C (SPI Pharma Group; New Castle, DE) . En general, Pharmagum™ comprende una mezcla de goma base, agente endulzante, plastificante y azúcar. En ciertos casos, la composición de goma de mascar incluye un relleno central de agente terapéutico. Un relleno central puede ser particularmente conveniente cuando se prefiere liberación inmediata del agente terapéutico. Además, encapsular el agente terapéutico en un relleno central puede ayudar a enmascarar cualquier gusto indeseable que pueda tener el agente terapéutico. En estos casos, la goma base circunda, al menos en parte un relleno central. El relleno central comprende cuando menos un agente terapéutico y puede ser un material líquido o semi-líquido. El material de relleno central puede ser un polímero sintético, un polímero semi sintético, de bajo contenido en grasas o libre de grasas y contener uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes perfumantes. De preferencia, el relleno central incluye un sistema amortiguador como se describe aquí . Métodos para preparar una goma de mascar de relleno central se describen por ejemplo, en la patente de los E.U.A. No. 3,806,290. Las composiciones de goma de mascar pueden tener cualquier forma, tamaño y textura deseados. Por ejemplo, la goma de mascar puede tener la forma de una barra, tira, bola de goma y semejantes. Similarmente, la goma de mascarar puede tener cualquier color deseado. Por ejemplo, la goma de mascar puede tener cualquier tono de rojo, azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas y puede ser codificada con color para indicar el tipo y dosis de agente terapéutico. La goma de mascar puede se envuelta individualmente o agrupada en trozos para empacar por métodos bien conocidos en la técnica. Cuando la forma de dosis es una tableta tal como una tableta de disolución o una tableta masticable, la composición puede comprender Zolpidem o su sal farmacéuticamente aceptable, un portador o excipiente tal como un aglutinante y un agente para ajuste de pH o sistema amortiguador. La composición de tableta además puede comprender agentes protectores, agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes desintegrantes. Típicamente, las composiciones de tableta de la presente invención comprende menos de aproximadamente 5 mg (por ejemplo, desde a aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4.75 mg a aproximadamente 1.5 mg, a aproximadamente 2.5 mg de aproximadamente 3.0 mg, a aproximadamente 3.75 etc.) de Zolpidem o su sal . Una persona con destreza en la técnica comprende que las cantidades anteriores variaran dependiendo de la fuente particular de Zolpidem empleado, la cantidad de Zolpidem deseada en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular del Zolpidem deseada. En ciertos casos, el sistema amortiguador de la composición de tableta proporciona un pH de saliva final que excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5, y más preferible al menos aproximadamente 9% (por ejemplo, aproximadamente 9-11) . En ciertas modalidades, la tableta es una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida, que se disuelve con la saliva de un sujeto, sin necesidad por mascar. Por ejemplo, una tableta de disolución colocada en la lengua de un sujeto puede utilizarse para suministro bucal del agente terapéutico. En forma alterna, una tableta de disolución colocada bajo la lengua del sujeto puede utilizarse para suministro sublingual del agente terapéutico. Este tipo de forma de dosis puede ser particularmente conveniente para pacientes pediátricos y geriátricos, ya que a menudo, menores e individuos de edad tienen dificultad en masticar ciertos ítems. Típicamente, la tableta de disolución se formula para disolverse dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo con aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos después de administración. Una persona con destreza en la técnica comprenderá que tabletas de disolución rápida se disuelven más rápido que tabletas de disolución lenta que son típicamente disueltas gradualmente en lugar de rápidamente por la saliva de un sujeto. En una modalidad preferida, la tableta de disolución lenta o disolución rápida suministra el agente terapéutico a través de la mucosa sublingual. En ciertas otras modalidades, la tableta es una tableta masticable que se mastica por un sujeto y formula para disolverse, ya sea rápida o gradualmente. Por ejemplo, una tableta masticable colocada en la lengua de un sujeto puede utilizarse para suministro bucal del agente terapéutico. Durante el masticado, la tableta masticable puede desplazarse en el interior de la boca y en ocasiones estacionarse entre las encías y las mejillas o bajo la lengua. Como resultado, al menos una porción del agente terapéutico contenido dentro de una tableta masticable también puede suministrarse en forma sublingual (es decir, a través de la mucosa sublingual). Típicamente, la tableta masticable se formula para disolverse dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos después de administración. Como se describió anteriormente, las tabletas de disolución y las masticables de la presente invención típicamente se formulan para disolver dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos después de administración. Sin embargo, mientras que estos marcos de tiempo son susceptibles para ayudar al máximo la exposición del agente terapéutico a la mucosa oral (por ejemplo a la mucosa sublingual y/o bucal) no siempre son susceptibles de cumplimiento por parte del usuario (por ejemplo los usuarios pueden tragar muy frecuentemente y por lo tanto impedir una máxima absorción transmucosal). Consecuentemente, en ciertos casos, puede ser conveniente lograr un equilibrio entre el cumplimiento del paciente y el máximo tiempo de exposición del agente terapéutico a la mucosa oral. Esto puede lograrse por ejemplo al reducir el tamaño de la tableta (por ejemplo de aproximadamente 700-800 mg a aproximadamente 200-300 mg o aproximadamente 100-350 mg) sin reducir la concentración o cantidad por dosis unitaria del sistema amortiguador o el agente terapéutico. Además, sutiles cambios a la formulación de tabletas tales como por ejemplo reemplazar un agente saborizante por otro (por ejemplo chocolate por menta) , reemplazar un aglutinante o agente endulzante por otro (por ejemplo lactosa para mannitol o sorbitol) pueden emplearse para reducir la salivación. El portador o excipiente presente en las tabletas de la presente invención, típicamente es un aglutinante que es útil para contener la tableta en un estado semisólido, y puede ser un sólido o líquido, y por ejemplo puede ser un material ceroso o de grasa de alto punto de fusión. Materiales adecuados como aglutinantes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención. Además, los aglutinantes tales como mannitol, sorbitol, lactosa, sacarosa e inositol pueden impartir propiedades a la tableta que permiten o mejoran su desintegración en la boca. La composición de tabletas también puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resinas. Ejemplos no limitantes de estos solventes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención. Además, la composición de tableta puede comprender ceras tales como cera de abejas y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de fríjol soya y semillas de algodón, y sus combinaciones. Aún más, la composición de tableta puede incluir adicionalmente plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes. Estos plastificantes por ejemplo pueden ayudar a reducir la viscosidad de la solución salivaría de la tableta disuelta a una consistencia conveniente y mejorar su textura total y penetración y ayudar a la liberación del agente terapéutico. Ejemplos no limitantes de estos plastificantes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación de las composiciones de tableta de la presente invención. En ciertas instancias, la composición de tableta incluye un relleno central de agente terapéutico, por ejemplo como se describió anteriormente. En ciertas otras instancias, la composición de tableta de la presente invención es de múltiples capas. De esta manera, la tableta de disolución o masticable puede diseñarse para proporcionar más de un agente terapéutico. Por ejemplo, con una tableta de bicapas, la primera capa puede contener Zolpidem o su sal, y la segunda capa puede contener el mismo o diferente agente hipnótico o un agente no hipnótico. Típicamente, la primera capa comprende la porción de disolución o masticable de la tableta, y la segunda capa (es decir subsecuente) se reviste por la primera capa. Este tipo de formulación puede ser particularmente conveniente cuando es conveniente liberación inmediata de Zolpidem, seguido por absorción gastrointestinal de un segundo agente terapéutico, la absorción gastrointestinal del segundo agente terapéutico puede ser conveniente por ejemplo a fin de mitigar síntomas co-mórbidos o sostener el beneficio terapéutico de Zolpidem en la porción de disolución o masticable de la tableta. En forma alterna, la segunda capa está presente como una capa lateral a la primera capa. La segunda capa típicamente comprende cuando menos un agente terapéutico, y también puede comprender uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes perfumantes como se describió anteriormente. En algunos casos, la segunda capa además incluye un sistema amortiguador como se describe aquí . Todavía en otros casos, la combinación de Zolpidem o su sal con otros agentes hipnóticos y/o agentes no hipnóticos, no requiere tomar la forma de una tableta de múltiples capas sino por el contrario comprende una capa de tableta homogénea sencilla. Este tipo de formulación también puede utilizarse en el caso en donde la absorción gastrointestinal de al menos un agente terapéutico es conveniente. En este caso, la extensión relativa de ionización de los dos o más ejemplos terapéuticos determina como se van a absorber. Por ejemplo, estos agentes terapéuticos que no están ionizados se absorben a través de la mucosa oral, mientras que los agentes ionizados son plegados para absorción gastrointestinal. Las composiciones de tableta pueden tener cualquier forma, tamaño y textura deseadas. Por ejemplo, la tableta puede tener la forma de una barra, tira, granulo, esfera y semejantes. Similarmente, la tableta puede ser de cualquier color deseable. Por ejemplo, la tableta puede ser de cualquier tono de rojo, azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas, y puede ser codificada con color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Las tabletas pueden envolverse individualmente o agruparse en conjunto en trozos para empaque por métodos bien conocidos en la técnica. Cuando la forma de dosis es una pastilla o dulce, la composición puede comprender Zolpidem o su sal farmacéuticamente aceptable, un portador o excipiente tal como un aglutinante y un agente para ajuste de pH o sistema amortiguador. La composición de dulce o pastilla además puede comprender agentes protectores, agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes desintegrantes. Una discusión general de pastillas y dulces se proporciona por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tablets, 2a. Ed. , Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., pages 75-418 (1989). Típicamente, las composiciones de pastilla de la presente invención comprenden menos de aproximadamente 5 mg (por ejemplo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 4.75 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.75 mg, etc.) de Zolpidem o su sal . Una persona con destreza en la técnica comprende que las cantidades anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de Zolpidem empleado, la cantidad de Zolpidem deseado en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular de Zolpidem deseado. En ciertas instancias, el sistema amortiguador de las composiciones de pastilla proporciona un pH final de saliva que excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5 y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11). En ciertas modalidades, la pastilla o dulce se disuelve por la saliva de un sujeto sin la necesidad por masticar. Por ejemplo, una pastilla colocada en la lengua de un sujeto puede utilizarse para suministro bucal del agente terapéutico. De forma alterna, la pastilla colocada bajo la lengua del sujeto puede utilizarse para suministro sublingual del agente terapéutico. Este tipo de forma de dosis puede ser particularmente conveniente para pacientes geriátricos y pediátricos, ya que pequeños niños e individuos de edad a menudo tienen dificultad en masticar ciertos ítems. Típicamente, la pastilla se formula para disolverse en aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos, después de administración. En una modalidad preferida, la pastilla o dulce suministra el agente terapéutico a través de la mucosa sublingual. Como se describió anteriormente, las pastillas de la presente invención típicamente se formulan para disolverse dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos después de administración. Sin embargo, mientras que estos marcos de tiempo son susceptibles a máxima exposición del agente terapéutico a la mucosa oral (por ejemplo a la mucosa sublingual y/o bucal) , los tiempos son susceptibles al cumplimiento por parte del usuario (por ejemplo, los usuarios pueden tragar muy frecuentemente y por lo tanto impedir una máxima absorción transmucosal). Consecuentemente, en algunos casos, puede ser conveniente el lograr un equilibrio entre cumplimiento del paciente y máximo tiempo de exposición del agente terapéutico a la mucosa oral . Esto se logra por ejemplo al reducir el tamaño de la pastilla (por ejemplo aproximadamente 700-800 mg a aproximadamente 200-300 mg o aproximadamente 100-350 mg) , sin reducir la concentración o cantidad por dosis unitaria del sistema amortiguador o el agente terapéutico. Además, cambios sutiles a la formulación de pastilla tal como por ejemplo reemplazar un agente saborizante por otro (por ejemplo, chocolate por menta) o reemplazar un aglutinante o agente endulzante por otro (por ejemplo, lactosa por mannitol o sorbitol) puede utilizarse para reducir la salivación. El portador o excipiente presente en las pastillas de la presente invención típicamente es un aglutinante que es útil para mantener la pastilla en un estado semisólido, puede ser un sólido o un líquido y por ejemplo puede ser un material ceroso o graso de alto punto de fusión. Materiales adecuados como aglutinantes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación en la composición de pastilla de la presente invención. Además, aglutinantes tales como mannitol, sorbitol, lactosa, sacarosa e inositol pueden impartir propiedades a la pastilla que permiten o mejoran su desintegración en la boca. La composición de pastilla también puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resinas. Ejemplos no limitantes de estos solventes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación en las composiciones de pastilla de la presente invención. Además, la composición de pastilla adicionalmente puede comprender ceras tales como cera de abejas y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de fríjol soya y semillas de algodón, y sus combinaciones. Aún más, la composición de pastilla adicionalmente puede incluir plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes. Estos plastificantes por ejemplo pueden ayudar a reducir la viscosidad de la solución salivar de la pastilla disuelta a una consistencia deseable y mejorar su textura y penetración total y ayudar a facilitar la liberación del agente terapéutico. Ejemplos no limitantes de estos plastificantes se discuten en detalle anteriormente y pueden utilizarse solos o en combinación en las composiciones de pastillas de la presente invención. En otras modalidades, la composición de pastilla incluye un relleno central de agente terapéutico, está en múltiples capas o comprende una capa de pastilla homogénea sencilla, por ejemplo como se describió en detalle anteriormente. Las composiciones de pastillas pueden tener cualquier forma, tamaño y textura deseadas. Por ejemplo, la pastilla puede tener la forma de una barra, tira, granulo, esfera y semejantes. Similarmente, la pastilla puede ser de cualquier color deseado. Por ejemplo, la pastilla puede ser de cualquier tono de rojo, azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas y puede ser codificada con color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Las pastillas pueden ser envueltas individualmente o agrupadas en conjunto en piezas para empacar por métodos bien conocidos en la técnica. En una modalidad preferida, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones descritas aquí es aproximadamente 20 mieras en comparación con un tamaño de partículas de droga promedio típico de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mieras. En otra modalidad preferida, el tamaño de partículas promedio de las composiciones aquí descritas es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo goma base, aglutinantes, etc . ) . Típicamente, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración bucal o sublingual de Zolpidem en las bajas dosis que aquí se proporcionan. Composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual de Zolpidem son aquellas que proporcionan absorción en la cavidad bucal de al menos aproximadamente 10%, 20%, o 25% de la dosis de Zolpidem en la composición. Esta cantidad en general es al menos el doble de la cantidad de absorción bucal que puede esperarse para una tableta diseñada para ser tragada para absorción del agente activo en el intestino. Adicionalmente, el tiempo a Cmax se reduce para estas composiciones respecto a tabletas o cápsulas diseñadas para suministrar Zolpidem en el intestino. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual de Zolpidem en bajas dosis como se notó anteriormente, son suficientes para reducir el tiempo a Craax, mejorar el efecto temprano de Zolpidem e incrementar niveles en plasma de Zolpidem, generalmente dobles o más durante los primeros 20 minutos después de administración, respecto a tabletas o cápsulas diseñadas para suministrar en el intestino (por ejemplo, para tragar inmediatamente ante ingestión) . Típicamente, las composiciones que son adecuadas para el tratamiento de insomnio MOTN después de administración bucal o sublingual tienen un perfil de disolución único y discriminatorio. Este método de disolución se basa en un procedimiento de disolución método USP II modificado, en donde el pH del medio de disolución es 6.8, que se aproxima al pH de la saliva. El método se considera una modificación ya que el volumen del medio se reduce a 500 ml de 1 litro y la velocidad de paletas para disolución se reduce a 15 rpm para una velocidad típica de 50 o más rpm. Este método es suficientemente sensible para discriminar una tableta de disolución de 2 a 3 minutos de una tableta que normalmente tardaría 5 minutos o más en disolverse en la boca. Típicamente, una tableta que se disuelve en la boca en 3 minutos o menos se disolverá más rápidamente bajo condiciones experimentales del método USP II modificado que una tableta que tarda 5 o más minutos para disolverse en la boca (ver tablas 1-2 siguientes) . Tabla 1. Perfiles de disolución exploratorios de disolución de 3 y 5 minutos de pastillas de Zolpidem utilizando el método---de disolución USP II modificado. (500 ml de un amortiguador fosfato pH 6.8 a 37 grados C y una velocidad de paletas de 15 rpm) *Desviación estándar relativa Tabla 2. Perfiles de disolución ilustrativos de pastillas de 1, 3.5 y 10 mg de Zolpidem de "3 minutos" utilizando el método de disolución USP II modificado. (500 ml de amortiguador fosfato pH 6.8 a 37 grados C y una velocidad de paletas de 15 rpm) Tabla 2 (continúa] En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención proporcionan disolución sublingual y/o bucal completa en aproximadamente 2 minutos o menos después de administración. Las tabletas de disolución rápida de la presente invención usualmente proporciona disolución sublingual y/o bucal completa en menos de aproximadamente 0.5 minuto, en forma alterna menos de aproximadamente 1 minuto, en forma alterna menos de aproximadamente 1.5 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 2 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 2.5 minutos, en forma alterna menos de 3 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 4 minutos, en forma alterna menos de aproximadamente 5 minutos, o en forma alterna menos de aproximadamente 6 minutos. En general, las composiciones aquí descritas comprenden un sistema amortiguador binario o terciario, el sistema comprende al menos un componente donador de protones (acídico) y al menos un componente aceptor de protones (básico) . Los componentes del sistema amortiguador se eligen de manera tal que su capacidad amortiguadora es mayor (el sistema amortiguador tiene un valor pK) a un pH desde aproximadamente 7.2-11.0, usualmente un pH de aproximadamente por ejemplo 7.2, 7.6, 7.8, 8.0, 8.3, 8.5, 8.8, 9.0, 9.4, 9.5,9.6, 9.7, o 9.8.

En modalidades preferidas, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.2, 7.6, 7.8, 8.0, 8.3, 8.5 o 8.8, independientemente del pH inicial de la saliva. En otras modalidades, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor que aproximadamente 9.0, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7 o 9.8, (por ejemplo aproximadamente 9-11) independiente del pH inicial de la saliva. De preferencia, el sistema amortiguador comprende un componente carbonato y un componente bicarbonato. Por ejemplo, la sal carbonato puede seleccionarse del grupo que consiste de carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio y carbonato de magnesio. La sal bicarbonato puede seleccionarse del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio y bicarbonato de magnesio. En la modalidad preferida, el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En otra modalidad preferida, el bicarbonato de sodio es bicarbonato de sodio revestido con desecante. Los cationes de los componentes carbonato y bicarbonato pueden ser iguales o diferentes.

La concentración de cada componente del sistema amortiguador se ajusta a la medida, de manera tal que el pH de saliva final se logra y sostiene por un periodo de tiempo, por ejemplo por al menos aproximadamente 2 minutos, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, o al menos aproximadamente 60 minutos. Esto típicamente involucra un procedimiento de tipo prueba y error sensorial y de seguridad para agregar diversas cantidades de cada componente del sistema amortiguador y después medir el pH final con el tiempo. De esta manera, la selección de una proporción en peso apropiada para cada componente el sistema amortiguador puede determinarse. Por ejemplo, la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato puede ser de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, de preferencia aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, más preferiblemente de aproximadamente 1:4 aproximadamente 4:1 o a aproximadamente 1:3 aproximadamente 3:1, y aún más preferible de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1 En algunas modalidades, la cantidad de sal bicarbonato es mayor que o igual a la cantidad de sal carbonato, y la proporción en peso de sal bicarbonato a sal bicarbonato es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y más preferiblemente de preferencia aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, por ejemplo 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, O 1 :2. En forma alterna, la cantidad de sal bicarbonato es menos que o igual a la cantidad de sal carbonato, y la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 5:1 y más preferible de preferencia 1:1 aproximadamente 2:1, por ejemplo, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, o 2:1. En algunas modalidades, la cantidad combinada de sal carbonato y sal bicarbonato es mayor que o igual a la cantidad de Zolpidem, y la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato a Zolpidem de preferencia es de aproximadamente 1:1 aproximadamente 10:1, por ejemplo 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, o 10:1. En forma alterna, la cantidad combinada de sal carbonato y sal bicarbonato es menor que o igual a la cantidad de Zolpidem, y la proporción en peso de sal carbonato y sal bicarbonato a Zolpidem es de preferencia aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10 por ejemplo 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, O 1:10. En algunas modalidades, el sistema amortiguador binario utilizado en las composiciones descritas anteriormente, comprende una sal carbonato de sodio y sal de carbonato tal como bicarbonato de sodio, en donde la sal de carbonato y la sal bicarbonato están en una proporción carbonato: bicarbonato desde aproximadamente 1:1.0 a aproximadamente 1:1.4 en peso, o en forma alterna de aproximadamente 1 : 1.0 a aproximadamente 1 : 1.2 en peso . En otras modalidades, el bicarbonato puede utilizarse por sí mismo para promover absorción selectiva de Zolpidem. Otros sistemas amortiguadores son adecuados para utilizar en las composiciones de la presente invención, además de o en sustitución de un sistema amortiguador carbonato y bicarbonato. Por ejemplo, en una modalidad alterna, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador tal como un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. En otra modalidad alterna, el sistema amortiguador comprende un óxido de metal y una sal citrato, fosfato o borato. Todavía en otra modalidad alterna, el sistema amortiguador es un sistema amortiguador terciario que comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador tal como un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. Todavía en otra modalidad alterna, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato. Todavía en otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden un portador que comprende cuando menos un aglutinante y al menos un agente desintegrante en tal proporción relativa para proporcionar un tiempo de disolución bucal o sublingual de aproximadamente 5 minutos o menos, de preferencia aproximadamente 2 minutos o menos después de administración. De preferencia, la proporción del aglutinante al agente desintegrante es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10.0, más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0 y más preferiblemente a 0.26 a aproximadamente 0.79. Sin embargo, una persona con destreza en la técnica apreciará que las composiciones de la presente invención pueden elaborarse sin ningunos aglutinantes, por ejemplo para producir una forma de dosis altamente friable. En una modalidad preferida, el Zolpidem se suministra a través de una mucosa oral seleccionada del grupo que consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal y sus combinaciones. En una modalidad particularmente preferida, la composición se administra sublingualmente, de manera tal que el Zolpidem se suministra a través de la mucosa sublingual . En modalidades preferidas de la presente invención, el Zolpidem se formula en un sistema amortiguador binario que comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Estas composiciones se formulan de preferencia en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución (por ejemplo tableta de disolución lenta o tableta de disolución rápida) para administración sublingual. Como resultado, ante administración sublingual, el Zolpidem se suministra a través de la mucosa sublingual. En otra modalidad preferida, el bicarbonato de sodio es bicarbonato de sodio revestido con desecante. Un por ciento en peso combinado de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio que es mayor que o igual al por ciento en peso de Zolpidem, también se prefiere. En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 0.4, 0.45, o 0.5 a aproximadamente 1.5, 1.6, 1.7, o 1.8 por ciento en peso de Zolpidem; de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 10.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y de aproximadamente 9.0 a aproximadamente 13.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante. En una modalidad preferida, la composición comprende aproximadamente 0.47, 0.8, o 1.7 por ciento en peso de Zolpidem; aproximadamente 8.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 11.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante. Estas composiciones de preferencia están en la forma de una pastilla o dulce con una masa de aproximadamente 100 para aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 y 300 mg . Las pastillas o tabletas se disuelven en la boca de un sujeto a una muy rápida velocidad, por ejemplo dentro de aproximadamente 2 a 3 minutos después de administración. En ciertos otros casos, la composición comprende de aproximadamente 0.4, 0.45, o 0.5 a aproximadamente 1.5, 1.6, 1.7, o 1.8 por ciento en peso de Zolpidem; de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 11.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio. En una modalidad preferida, la composición comprende aproximadamente 0.47, 0.8, o 1.7 por ciento en peso de Zolpidem; aproximadamente 7.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 9.0 en peso de bicarbonato de sodio. Estas composiciones de preferencia están en la forman de una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 y 300 mg . Las tabletas de disolución rápida se disuelven en la boca de un sujeto a una rápida velocidad, por ejemplo dentro de aproximadamente 5 minutos después de administración y las tabletas de disolución lenta se disuelven en la boca de un sujeto a una velocidad menor, por ejemplo dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración . V. Métodos Para llevar a cabo los métodos de la presente invención para tratar insomnio en MOTN, la dosis efectiva apropiada a administrarse a un sujeto puede evaluarse en una población apropiada de pacientes, que se ha seleccionado con base en factores tales como edad, peso, número de horas de tiempo en la cama restantes, y/o la capacidad de un sujeto para metabolizar el Zolpidem. Por ejemplo una dosis de aproximadamente 2 mg para aproximadamente 5 mg puede administrarse a un sujeto que despierta y aún tiene aproximadamente 4 o 5 horas de tiempo por dormir. Similarmente, una dosis de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg puede administrarse a sujetos no mayores (es decir sujetos menores a 65 años de edad) con una capacidad normal para metaboliza el Zolpidem. Si el sujeto despierta en aproximadamente con 2-4 horas de tiempo por dormir, puede administrarse una dosis aproximada de 0.5 mg a aproximadamente 2.5 mg. Igualmente, a sujetos con una capacidad disminuida para metabolizar Zolpidem (es decir sujetos de 65 años de edad y mayores) se les puede administrar una porción de una dosis que se administra a un sujeto con una capacidad normal para metabolizar Zolpidem, por ejemplo una dosis de media tableta. Una persona con destreza en la técnica apreciará que puede haber cierta variabilidad de la dosis que se proporciona a ciertos individuos. Por ejemplo, individuos con lesión o deterioro hepático pueden utilizar una muy baja dosis tal como aquella que se proporciona típicamente para un paciente mayor. Típicamente, una cantidad efectiva de Zolpidem se administra a un sujeto con insomnio MOTN de una base según se requiera, es decir pro re na ta . Esto es, el individuo previamente ha quedado dormido, y el tiempo de sueño se ha interrumpido con cuando menos aproximadamente 2, 3, 4, o 5 horas de tiempo por dormir. En general, para practicar los presentes métodos, el Zolpidem no se administra profilácticamente o antes de inicio del sueño. Típicamente, los métodos se llevan a cabo al administrar la composición de la presente invención como se describió anteriormente. Composiciones de interés particular para tratar insomnio MOTN contienen menos de aproximadamente 5 mg de Zolpidem o su sal. En ciertas modalidades, el Zolpidem puede administrarse en una tableta o pastilla de disolución rápida. Suministro eficiente de Zolpidem puede lograrse utilizando una formulación con un sistema amortiguador binario o terciario, por ejemplo con componentes carbonato y bicarbonato como se describió anteriormente. La administración de las composiciones de la presente invención de preferencia se lleva a cabo mediante cualquiera de los modos de administración aceptados a las membranas mucosas de la cavidad oral . Ejemplos de sitios convenientes de administración dentro de la mucosa oral incluyen sin limitación, las membranas mucosas del piso de la boca (mucosa sublingual), las mejillas (mucosa bucal), las encías (mucosa gingival), el techo de la boca (mucosa paladar) , el revestimiento de los labios y sus combinaciones. Estas regiones difieren entre sí respecto a su anatomía, permeabilidad a droga y respuesta fisiológica a las drogas- De preferencia, las composiciones de la presente invención se administran a la mucosa sublingual, mucosa bucal o una combinación de las mismas. La mucosa oral, que posee un suministro rico en sangre y permeabilidad a droga conveniente es una ruta de administración especialmente atractiva para su ministro de droga sistémica. Además, el suministro de un agente terapéutico a través de la mucosa oral deriva en el metabolismo del primer paso hepático, evitando la degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal, y proporciona una flora enzimática más conveniente para absorción de la droga. Como se emplea aquí, el término "suministro sublingual" se refiere a la administración de un agente terapéutico a través de las membranas mucosas que revisten el piso de la boca y/o la lengua ventral. El término "suministro bucal" como se emplea aquí, se refiere a la administración del agente terapéutico a través de las membranas mucosas que revisten las mejillas. VI. Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no para limitar la invención reivindicada . Ejemplo 1. Composiciones de Pastillas de Zolpidem en Dosis Baja Individuos que sufren de insomnio de medianoche se les dan pastillas que contienen 0 mg, 1.0 mg, 1.75 mg, o 3.5 mg de Zolpidem para suministro sublingual que se preparan de acuerdo con las formulaciones establecidas en la Tabla 3.

Ejemplo 3. Composiciones de Pastillas de Zolpidem en Dosis Baja Los individuos se . auto-administran una pastilla de—las formulaciones anteriores cuando su sueño se interrumpe y tienen al menos dos horas restantes de sueño. Al despertar, los estudios proporcionan una auto evaluación subjetiva de cualesquiera efectos sedantes residuales y se les da las siguientes pruebas psicomotoras y de memoria para evaluar cualesquiera efectos sedantes residuales : una prueba de sustitución de estímulo de dígito (DSST) , un tiempo de reacción de selección (CRT) , una prueba de copia de símbolos (SCT) y una Prueba de Recuerdo de Memoria Buschke . Individuos que reciben una pastilla de placebo, generalmente son incapaces de volver a dormir y por lo tanto no se sienten frescos la siguiente mañana. Individuos que reciben pastillas que contienen 1.0 mg, 1.75 mg, o 3.5 mg de Zolpidem quedan dormidos en aproximadamente 20 minutos después de la auto-administración de la pastilla y no exhiben efectos sedantes residuales o mínimos, como se determina por autoevaluación subjetiva y cualquiera de las pruebas psicomotoras y de memoria previamente referidas . Ejemplo 2. Investigación Farmacocinética de Farmacodinámica de Composición de Pastilla de Zolpidem de Baja Dosis Este ejemplo proporciona una evaluación de los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos dependientes de dosis diurna de las pastillas de 1.0 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem descritas en la Tabla 3 anterior. COMPENDIO Actualmente, no hay disponibles medicamentos para utilizar en una base pro re na ta para pacientes que tienen despertar a media-noche (MONT) y que tienen dificultad en volver a dormir. Un agente terapéutico apropiado para éste insomnio permitirá a los pacientes dormir rápidamente y despertar en la mañana, sin efectos residuales. Este estudio ilustra, inter alia , que las pastillas de baja dosis de Zolpidem de la presente invención mejoran un suministro sistémico rápido de Zolpidem sin aceptar otros parámetros farmacocinéticos. Adultos sanos (n = 24; edad promedio = 37.6 años) participaron en este estudio cruzado de 4 días, doble ciego, controlado por placebo de 2 días consecutivos de dosis en la mañana con placebo o pastillas de 1 mg, o 1.75 mg, o 3.5 mg de Zolpidem de baja dosis de la presente invención. Después de la dosis de la mañana, el Día 1 de cada periodo, juntos extremos farmacodinámicos (DSST, PVT5 sedación-VAS, SCT, y Buschke) se evaluaron pre-dosis y a 20 minutos, 1, 1.5, 2, 3, 4, y 5 horas posteriores a la dosis. El Día 2, muestras de sangre repetidas para evaluación farmacocinética se tomaron durante 12 horas . Calificaciones DSST línea base (+- SE) fueron 57.6 +- 2.9, 58.0 +-3.1, 58.4 +-2.3 y 56.9 +-2.7 para el placebo, pastillas de 1 mg, 1.75 mg, y 3.5 mg de Zolpidem respectivamente. Reducciones significantes en calificaciones DSST se encontraron para las pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem al inicio de 20 minutos (-6.6; p = 0.0132 y -14.8; p<0.001, respectivamente) y duraron por 1.5 horas posteriores a la dosis. Otros puntos extremos mostraron resultados similares a DSST. Promedio Tmax fue 36.0, 37.9 y 37.9 minutos para la pastilla de 1 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem, respectivamente. Zolpidem Cmax y AUC fueron proporcionales a las dosis. Las pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem alcanzaron niveles de sedación en plasma (aproximadamente 20 ng/ml) dentro de 15 minutos, y estos niveles se mantuvieron por 15 a 240 minutos. Pastillas de baja dosis de Zolpidem proporcionan propiedades sedantes durante el día a una dosis y una Tmax menor a la mitad de la dosis aprobada del Zolpidem (10 mg) peroral (PO) en adultos. Este estudio demostró que las pastillas del Zolpidem sublingual de baja dosis de la presente invención pueden utilizarse para inicio de sueño corto ante la administración MOTN. MÉTODOS Diseño Esto fue un estudio doble ciego al azar, controlado por placebo, cruzado, de cuatro días, con sanos voluntarios masculinos (n = 13) y femeninos (n = 11) . Cada periodo de tratamiento consistió de dos días de tratamiento consecutivos de una sola dosis, y cada tratamiento fue separado por un periodo de descarga de 6 días o más. Durante cada periodo, se administraron pastillas, aproximadamente separadas 24 horas y los sujetos recibieron el mismo tratamiento cada día. Durante cada periodo, a fin de evitar cualquier respuesta de aprendizaje o de anticipo de drogas, los efectos farmacodinámicos se midieron el Día 1 y se tomaron muestras de sangre el Día 2 para evaluación farmacocinética. Evaluación farmacodinámica consistió de mediciones de pruebas de sedación, memoria y vigilancia. Los efectos sedantes se cuantificaron por una disminución de calificaciones post- a pre-dosis en una prueba de Sustitución de Símbolo de Dígito (DSST) y evaluación autocalificada de sedación en una Escala Analógica Visual (VAS) . Se estimó vigilancia por un aumento en calificaciones post- a pre-dosis por medición del tiempo de reacción y número de lapsos en reacción a estímulos digitales utilizando una Prueba de Vigilancia Psicomotora (PVT Psychomotor Vigilance Test) computarizada. Una disminución en calificaciones post- a pre-dosis en una Prueba de Recuerdo de Palabras Buschke (Buschke) se empleó para efectos de memoria. Adicionalmente, una Prueba de Copia de Símbolos (SCT) se utiliza para medición de función cognitiva simple. Los resultados se analizaron estadísticamente utilizando procedimientos SAS, ANOVA y significancia se estimó utilizando la prueba de Dunnett para comparación.

Muestras de sangre en serie se tomaron por hasta 12 horas a pre-dosis 5, 10, 20, 30 y 45 minutos y l, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8 y 12 horas. No se estimaron parámetros farmacocinéticos compartamentales utilizando el programa WinNonlin (Pharsight Corp.; Palo Alto, CA) . Los parámetros estimados fueron AUC y AUC parcial, Cmax, tmax y t1/2. Adicionalmente, los niveles en plasma de las pastillas de 1.0 mg, 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem se pronosticaron siguiendo modelado de alimentación de salida de primer orden de un solo compartimiento de datos para una pastilla de 10 mg de Zolpidem utilizando la siguiente ecuación: Ct = D*K01/V/ (K01-K10) *EXP(-K10*T) -EXP(-K01*T) , en donde Ct = la concentración pronosticada en plasma, D = dosis, V = volumen aparente de distribución, T = tiempo, K01 = constantes de velocidad de absorción, y K10 = constante de velocidad de eliminación. Los valores para V, K01 y K10 se obtuvieron al ajustar los datos de plasma para la pastilla de 10 mg de Zolpidem (es decir pastilla de disolución de 3 minutos tragada cada 2 minutos) a la ecuación anterior. A menos que se indique de otra forma, desviación estándar es el parámetro de variancia asociado con los valores promedio . RESULTADOS Farmacocinética Zolpidem se absorbió y eliminó rápidamente de cada una de los tres formulaciones de pastillas sublinguales de baja dosis. Los perfiles en plasma de las tres formulaciones de pastillas se ilustran en la Figura 1, y estadísticas en resumen de los parámetros farmacocinéticas, se describen en la Tabla 4. En total., el tmax y Cmax de las tres formulaciones de pastillas se fueron significativamente más cortos y más altos respectivamente que los valores que cualquiera pronostica al modelar los datos 10 mg (ver Figura 2) o reportó en la literatura. Tabla 4. Parámetros de biodisponibilidad promedio (%CV) de las pastillas de Zolpidem de baja dosis .

Dosis yv tmav AUC " AUC 0- Velocidad de mg min 0.12h 20mm biodisponibilidad ng.hr/ml ng.h/ml promedio (mg/ml por min) 1.0 17.77 36 65.31 1.53 0.49 (33%) (30%) (40%) (42%) 1.75 32.17 37.9 119.54 3.20 0.85 (32%) (42%) (40%; (42%) 3.5 64.14 37.9 229.42 5.80 1.69 (33%) J40% ) (40%) (41%) En particular, este estudio farmacocinético proporciona las siguientes observaciones clave: 1. La pastilla de 3.5 mg produce una Cmax de aproximadamente 64 ng/ml en aproximadamente 38 minutos con una AUC0-12hr de aproximadamente 229 ng . hr/ml . El valor promedio de AUCO-20 minutos fue 5.80 ng. hr/ml. ' 2. Los valores de Cmax y tmax para la pastilla de 1.75mg fueron de aproximadamente 32 ng/ml y 38 minutos respectivamente. Los valores de AUC0-12hr y AUCO-20 minutos fueron 119.54 y 3.20 ng . hr/ml, respectivamente. 3. Los valores de Cmax y tmax para las pastillas de 1 mg fueron aproximadamente 18 ng/ml y 36 minutos respectivamente. Los valores de AUCO-12 hr y AUCO-20 min fueron 65.31 y 1.53 ng. hr/ml, respectivamente. 4. Los valores observados de Cmax de todas las tres formulaciones de pastillas fueron significativamente superiores a los valores pronosticados por modelado farmacocinético de los datos de 10 mg.

. La farmacocinética de las tres formulaciones de pastilla fue proporcional a la dosis . Farmacodinámica Prueba de Susti tución de Símbolo Dígi to (DSST) La DSST es una medida objetiva de sedación.

Como su muestra en la Figura 3, las pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem producen cambios pico en calificaciones DSST dentro de 20 a 60 minutos de administración, y las calificaciones regresaron a línea base dentro de 3 a 4 horas de administración. Estas calificaciones fueron significativamente diferentes de línea base hasta aproximadamente 90 minutos. Las calificaciones DSST para la pastilla de 1 mg de Zolpidem fueron estadísticamente similares a la de placebo. La Figura 4 muestra que la relación entre niveles de plasma de pastillas de Zolpidem y la respuesta DSST se caracteriza por un bucle de histéresis en sentido contrario al de las manecillas del reloj, que es tipo para hipnóticos- sedantes . Esto indica que los efectos farmacodinámicos rápidos son primordialmente debido a la rápida biodisponibilidad de Zolpidem presente en las pastillas y no debidos a ningún cambio en la farmacología del receptor de la droga . Uno de los hallazgos más sorprendentes de las calificaciones DSST para la pastilla 3.5 mg de Zolpidem, es que la respuesta sedante es más rápida que los valores reportados en la literatura para Ambien® de 5 mg y 10 mg peroral (PO) (ver Greenblatt et al, Clin. Pharmacol. Therap., 64:553-561 (1998); Greenblatt et al, Clin. Pharmacol. Therap., 64:661-671 (1998)) . En particular, la Figura 5 muestra que la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem fue capaz de inducir más sueño rápidamente que Ambien® de 5 mg y 10 mg de PO, pero no provoca la sedación excesiva asociado con Ambien® de 10 mg PO. Evaluación autocalif icada de sedación en VAS : A diferencia de DSST, los efectos sedantes subjetivos de las pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem fueron similares (Figura 6) . Las calificaciones de Escala Analógica Visual (VAS) para estas bajas dosis de Zolpidem fueron estadísticamente diferentes al placebo por hasta 2 horas. Cambios de vigilancia como se mide por PVT: La pastilla de 3.5 mg de Zolpidem también desequilibró la vigilancia como se mide por tiempos de reacción utilizando una Prueba de Vigilancia Psicomotora (PVT) . La Figura 7 muestra que las calificaciones del tiempo de reacción para la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem fueron estadísticamente diferentes por hasta aproximadamente 90 minutos. Deterioro de memoria (Buschke) : Excepto por el efecto significante visto a 20 minutos con la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem, los efectos de droga fueron comparables con los del placebo. Deterioro de tareas motrices simples (SCT) : Los efectos de las tres formulaciones de pastilla fueron comparables con los de placebo. CONCLUSIONES 1. Sorprendentemente, los niveles en sangre de Zolpidem establecidos a varios puntos en tiempo hasta 30 minutos después de dosis con la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem excedieron aquellos reportados en la literatura para las dosis de Ambien® PO, hasta e incluyendo 10 mg . De hecho, la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem fue superior a Ambien® 10 mg PO (que contiene casi 3 veces la dosis de Zolpidem) debido a que proporciona un efecto sedante significativamente mayor a 30 minutos como se mide por la prueba DSST. 2. La Cmax (concentración máxima en plasma) de Zolpidem de las pastillas de baja dosis de Zolpidem fue aproximadamente 30% superior que los valores pronosticados por el modelado farmacocinético de datos para la pastilla de 10 mg de Zolpidem. La Cmax promedio (64 ng/ml) de la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem estuvo en el mismo intervalo que los valores reportados para Ambien® de 5 mg PO. Además, tanto pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem producen niveles en plasma a 30 minutos o antes que los reportados en la literatura para producir efectos sedantes . 3. Las pastillas de bajas dosis de Zolpidem alcanzaron concentraciones máximas en plasma en aproximadamente 36 a 38 minutos. Una tmax de aproximadamente 35 minutos fue significativamente antes que la tmax de 1 a 1.5 horas típicamente reportado para 5 mg y 10 mg de Zolpidem PO (Ambien®) , eszopiclona (Lunesta ( R) ) , zaleplon (Sonata®) y remelteon (Rozerem (MR) ) . 4. Los datos farmacodinámicos descritos anteriormente demuestran que las pastillas de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem producen efectos sedantes-hipnóticos rápidos sin el riesgo de amnesia anterógrada o caer en la noche, que son efectos laterales típicos de superiores dosis de Ambien® PO. 5. La respuesta farmacocinética y farmacodinámica a las pastillas de baja dosis de Zolpidem fue proporcional a la dosis. Por lo tanto, la farmacología de Zolpidem a un intervalo de dosis de entre aproximadamente 1 mg a 3.5 mg, a diferencia de 5 mg de Ambien® PO, se espera que produzca una respuesta consistente y pronosticable. 6. Los datos farmacodinámicos descritos anteriormente claramente demuestran los efectos sedantes de formulaciones de pastilla de 1.75 mg y 3.5 mg de Zolpidem, que incluye un rápido inicio de acción. De hecho, el inicio de acción y efectos pico como se define tanto por DSST (objetivo) y VAS (subjetivo) ocurre dentro de 20 minutos. En contraste, Ambien® de 5 mg PO produce efectos de DSST picos en aproximadamente 60 minutos y la magnitud de la respuesta fue sólo aproximadamente 50% de aquella vista con la pastilla de 3.5 mg de Zolpidem. Los niveles de declive en calificaciones DSST (sustituto por sedado) fueron comparables con los vistos con hipnóticos comerciales. 7. Durante la porción farmacodinámica del estudio, pastillas de baja dosis de Zolpidem que contienen 1.75 o 3.5 mg de Zolpidem producen efectos sedantes pico (como se mide por DSST y VAS) dentro de aproximadamente 20 minutos de la dosis. 8. La pastilla 3.5 mg de Zolpidem también deteriora la vigilancia (como se mide por tiempos de reacción en PVT) . La pastilla de 1.75 mg de Zolpidem no tuvo efecto en sujetos que no eran adultos mayores . 9. Ninguna de las dosis de Zolpidem presentes en las pastillas de baja dosis de Zolpidem deterioró el desempeño en una prueba de memoria (Buschke) o una prueba de capacidad de tareas motrices simples (SCT) . Ejemplo 3. Composición de Tableta de Baja Dosis de Zolpidem Una tableta peroral de liberación inmediata (PO) que contiene una baja dosis de Zolpidem puede prepararse de acuerdo con la formulación establecida en la Tabla 5. Tabla 5. Formulación de tableta de baja dosis de Zolpidem.

Proceso de Fabricación Surtido: Se criban el hemitartrato de Zolpidem y excipientes a través de una malla #30. Se surten las cantidades requeridas de cada ingrediente. Mezclado : --1. Se —transfiere el hemitartrato de Zolpidem y Povidone K 29/32 a un mezclador V-Shell y se mezclan por 2 minutos. 2. Se agregan SSG y Starch 1500 a la Etapa 1 y se mezclan por otros 2 minutos . 3. Se agregan Lactose Fast Flow y Prosolv SMCC 90 a la Etapa 2 y mezclan por otros 10 minutos. 4. Se mezcla una cantidad igual de la mezcla de la etapa 3 con estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio y se transfiere a la mezcla de regreso al mezclador V-Shell mediante la malla #30. Se mezcla por 3 minutos. Compresión : Se comprime la mezcla final de la Etapa 4 en una prensa rotatoria a un peso de tableta objetivo de 210 mg . Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación, aquí se incorporan por referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente incorporara por referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de comprensión, será fácilmente aparente para aquellos con destreza ordinaria en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de Zolpidem o sus sal para la fabricación de un medicamento para utilizar en tratamiento de un sujeto quien característicamente despierta del sueño, tiene dificultad para regresar a dormir y desear reanudar el sueño por menos de 5 horas .
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento se adapta para administración de una composición farmacéutica sólida que comprende una cantidad que induce sueño efectiva de Zolpidem o su sal, que representa menos de 1.30 x 10"5 moles de Zolpidem en donde la etapa de administrar la composición farmacéutica sólida se realiza después de que el sujeto despierta del sueño, en donde la composición proporciona suministro de Zolpidem a través de la mucosa oral del sujeto, en donde la composición farmacéutica sólida se disuelve o desintegra en aproximadamente 10 minutos o menos en la boca del sujeto, y en donde la cantidad permite que el sujeto despierte en un tiempo aproximado de cuatro horas después de dosis, sin efectos sedantes residuales.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida además comprende un aglutinante y un agente desintegrante.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida se administra sub-lingualmente .
5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mucosa oral se elige del grupo que consiste de mucosa sublingual, mucosa bucal, mucosa gingival, mucosa de paladar y revestimiento de los labios.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la concentración en plasma de pico promedio de Zolpidem entre aproximadamente 20 a aproximadamente 100 ng/ml se produce dentro de aproximadamente 30 minutos.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente efectiva de Zolpidem entra a la corriente sanguínea en aproximadamente 30 minutos.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida es una pastilla.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida es una tableta.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por el medicamento contiene un amortiguador para elevar y mantener el pH de la saliva de un sujeto, a un pH mayor a 7.8.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado por el amortiguador comprende un amortiguador carbonato y un amortiguador bicarbonato .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida comprende de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.5 mg de Zolpidem para una población de pacientes de edad avanzada.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición farmacéutica sólida comprende de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.75 mg de Zolpidem para una población de pacientes que no son de edad avanzada.