MX2007012915A - Composiciones analgesica y/o anti-inflamatoria para el intestino que comprende maltodextrinas ramificadas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion analgesica y/o anti-inflamatoria enriquecida en fibra para el intestino, caracterizada porque comprende maltodextrinas ramificadas que tienen entre 15 y 35% de enlaces de glucosido, 1 a 6, un contenido de azucar reductora menor a 20%, un indice de polimolecularidad menor a 5 y un peso molecular en numero Mn no mayor a 4500 g/moles.

Description

COMPOSICIÓN ANALGÉSICA Y/O ANTI-INFLAMATORIA PARA EL INTESTINO QUE COMPRENDE MALTODEXTRINAS RAMIFICADAS La invención se refiere a una composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino, enriquecida en fibras, caracterizada en que comprende maltodextrinas ramificadas. Las Enfermedades Inflamatorias Crónicas del Intestino (o M ICI ) reagrupan particularmente dos afecciones distintas: la recto-Colitis úlcera-Hemorrágica (RCH) y la enfermedad de Crohn. Estas dos enfermedades, todas a la vez distintas y aparentes, se caracterizan por lesiones inflamatorias más o menos difusas del intestino, particularmente debidas a un estado de hiperactivación del sistema inmunitario del intestino cuyo origen es desconocido. Su expresión es esencialmente digestiva con la diarrea, dolores abdominales, un adelgazamiento, una inflamación de los tejidos. La frecuencia de M ICI está en progresión desde las últimas décadas. Esto se explica en parte por los progresos técnicos realizados que permiten diagnosticar más fácilmente las enfermedades, pero parece sobre todo que el cambio de los hábitos alimenticios interviene en la evolución de estas enfermedades, como las alergias alimenticias, la obesidad y otras <<enfermedades de civilización>> Desde algún tiempo, un interés considerable se lleva en la asociación de regímenes alimenticios adaptados a los tratamientos terapéuticos más clásicos. Los prebióticos y los probióticos son más particularmente estudiados para entrar en la dietética de las personas tocadas por estas patologías, que permiten mejorar sus condiciones de vida y jugar un papel importante en cuanto al aspecto preventivo de esos trastornos. Más particularmente, se reconoce que la aportación de las fibras apropiadas en la alimentación tiene un efecto benéfico sobre la salud, estas fibras ejerciendo un efecto protector en las inflamaciones del colon. Estas fibras se clasifican generalmente en dos categorías: las fibras solubles y las fibras insolubles. Las fibras solubles, como la pectina y la inulina, no digestibles por las enzimas del hombre, se fermentan por la flora bacteriana intestinal. Esta fermentación libera ácidos grasos de cadena corta en el colon, que tienen por efecto disminuir el pH de éste y por vía de consecuencia limitar el desarrollo de bacterias patógenas. Las fibras insolubles, como la celulosa, los almidones resistentes, las fibras de maíz (hojas) o de soya, tienen un papel esencialmente mecánico en el tracto gastro-intestinal. No están más que un poco fermentadas por la flora intestinal y contribuyen a la reducción del tiempo de tránsito intestinal por efecto de lastre. Resultan numerosos estudios que tienden a demostrar la importancia del régimen alimenticio en la prevención de la inflamación del colon, existe una relación entre las azúcares complejas (polisacáridos, almidón) y la bueno fisiología del colon. Estos son particularmente los almidones resistentes, no digeridos en el intestino delgado, que presentan un gran interés por la salud del colon. Sin embargo, resta también mucho trabajo en cumplir, para modificar la composición de los alimentos en almidones resistentes sin cargar las propiedades organolépticas. Desde 1997, KANAUCHI et. al describen los efectos de productos alimenticios a base de cebada germinada sobre las colitis o las diarreas inducidas en los animales de laboratorio (in Biosci.

Biotech. Biochem. 1977, 61 , 449-454 y en J. Gastroenterol. 1998, 33, 179-188). Pero desde estos últimos años, los especialistas de estas patologías se vuelven más bien hacia <<alimentos cólicos>>, y más particularmente los prebióticos. Estos prebióticos se definen como fertilizantes de bacterias benéficas para la salud que colonizan el colon. Los prebióticos son ingredientes funcionales presentes en numerosas plantas comestibles y en numerosos productos alimenticios. Los compuestos clásicamente clasificados en los prebióticos son los fructooligosacáridos y los trangalactooligosacáridos, pero igualmente la lactulosa, los isomaltooligosacáridos, los oligosacáridos extraídos de la soya, los xilooligosacáridos. Los blancos de sus efectos funcionales son la flora cólica que los fermentan y para la cual sirven de substratos específicos y selectivos, la fisiología gastro-intestinal y en particular las funciones aseguradas por el intestino grueso, el sistema inmunitario, la biodisponibilidad de los minerales y el metabolismo de los lípidos. Entre la flora cólica benéfica cuyo crecimiento se favorece por los prebióticos, son sobre todo mencionados los bifidobacterias y los lactobacilos. Los lactobacilos presentan la ventaja de conducir a un descenso de pH del medio por producción de ácido láctico, este descenso del pH impide el crecimiento de flores patógenas tales como las proteobacterias o las enterobacterias, agentes causales de patologías como la enfermedad de Crohn o ciertas colitis ulcerantes. Las bifidobacterias son particularmente descritas por su producción de actividades enzimáticas de tipo glucosidasas, que favorecen la liberación de flanovoides para efectos anti-mutágeno y anti-oxidante. Las enfermedades inflamatorias y su tratamiento respectivo son el objeto de investigaciones activas. Los modelos experimentales de inducción de colitis fueron elaborados, tal como la inducción de colitis pro la administración de una solución que contiene un alérgeno (TriNitroBenceno Sulfonato o TNBS) en el etanol en la rata o ratón de laboratorio. El etanol permite la destrucción de la barrera constituida por la mucosa intestinal y favorece así la penetración del TNBS en la pared intestinal, TNBS que causa necrosis aguda, seguido de transmurales, probablemente debido a los daños oxidantes. Este modelo se considera para estudios de hipersensibilidad localizada del colon, y es particularmente apropiado por el hecho de que las inflamaciones provocadas por este modelo son sensibles a los medicamentos administrados en el marco de M ICI. Varias composiciones anti-inflamatorias del intestino se proponen y prueban gracias a este modelo animal. Los fructooligosacáridos (FOS) son polímeros de unidades fructosas de cadenas cortas que no son hidrolizadas en el intestino delgado en el Hombre, pero son degradados por la flora residente del colon. Los FOS inducen principalmente el crecimiento de los lactobacilos y las bifidobacterias endógenas del intestino en el Hombre y los animales. Además, la fermentación de los FOS induce una baja del pH del colon, induce la producción de ácidos grasos volátiles, lactatos y accesoriamente aumenta la producción de butiratos. En su revista publicada en 2003 en American Society for Nutritional Sciences, vol 133, 21 -27, C. CHERBUT et al describen el efecto preventivo de los FOS en la inflamación intestinal inducida por el TNBS en la rata de laboratorio. Los efectos protectores de los FOS se miden por el seguimiento del resultado macroscópico de deterioro del colon (investigación visual de las necrosis y las úlceras provocadas por el TNBS) y la medida de la actividad mieloperoxidasa (enzima específica de los granulos neutrofilos polinucleares, marcador de la inflamación intestinal). Se muestra así en este artículo que los FOS reducen de manera significativa la inflamación intestinal, permitiendo limitar los daños intestinales (necrosis y úlceras), disminuyen la actividad mieloperoxidasa, y disminuyen igualmente la pérdida de peso inducida por el TNBS. Por otro lado, C. CHERBUT et al demuestran igualmente que los FOS tienen bien un efecto prebiótico, es decir, son capaces de estimular el crecimiento intestinal de bacterias benéficas en el colon, en este caso las bacterias lácticas y butílicas, lo que conduce a un descenso del pH del colon. El mecanismo de protección de los FOS no es claramente explicado. Se propuso en la solicitud de patente US 2004/0219157 que los FOS estimulaban la homeostasis de parámetros inmunológicos no especificados y estimulaban el crecimiento de sobre-población de linfocitos. Es igualmente supuesto que las bacterias lácticas, cuyo crecimiento se estimula por los FOS, son antagonistas de las bacterias patógenas de las cuales bloquean el desarrollo por la producción de sustancias antimicrobianas y por descenso del pH del colon. Las bacterias lácticas pueden igualmente adherirse a las paredes intestinales e impedir así la colonización por estas mismas bacterias patógenas. Por otro lado, los FOS actúan igualmente sobre el descenso del pH del colon por la producción inducida de los ácidos lácticos y butíricos. Sin embargo, este efecto de acidosis intestinal no presenta más que ventajas. En la solicitud de patente internacional WO 04/026316, en efecto se describe que esta acidosis, particularmente favorecida por el crecimiento de las bacterias lácticas, termina por provocar una erosión de la mucosa cólica, aumentando el riesgo de colitis ulcerantes. Por otro lado, la acumulación del ácido láctico en el colon puede igualmente tener por consecuencia el realargamiento de las cantidades excedentes en la sangre, provocando así una acidosis metabólica. La inulina, pero igualmente los FOS, tienen el inconveniente de fermentarse demasiado rápido en el colon, y pueden así conducir a desequilibrios en la populación microbiana que perjudican a su efecto protector del colon. Para contrabalancear este efecto nefasto, se propone en dicha solicitud de patente WO 04/026316 asociar a los FOS un polisacárido caracterizado por su lenta fermentación en el colon, en este caso aquí la polidextrosa. La polidextrosa se sintetiza por polimerización aleatoria de glucosa en presencia de sorbitol, de un catalizador ácido adecuado (tal como el ácido cítrico) y a alta temperatura. La polidextrosa se utiliza ampliamente en la alimentación como agente de carga y como ingrediente de débil caloricidad. La polidextrosa no se digiere ni se absorbe en el intestino delgado y una parte importante se encuentra en las heces. Lo que la demanda de patente WO 04/026316 enseña sobre todo, es la utilización de la polidextrosa para impedir los efectos de acidosis inducidos por los desequilibrios provocados en la populación microbiana del colon, particularmente por aquellos inducidos por los agentes prebióticos tales como la inulina y los FOS. La polidextrosa favorecería así la consumación de ácido láctico por floras específicas, contrabalanceando su sobreproducción inducida por los FOS. De todo lo anterior, resulta que no existe, en el conocimiento de la sociedad Solicitante, composición polisacárida única que satisfaga todas las exigencias de una composición protectora eficaz del intestino. La presente invención tiene pues por objeto remediar los inconvenientes del arte anterior. La sociedad Solicitante encuentra así que la incorporación de maltodextrinas ramificadas permitía ventajosamente conciliar todos los objetivos hasta entonces renombrados inconciliables, imaginando y elaborando, a costa de numerosas investigaciones, una composición nueva anti-inflamatoria y/o analgésica del colon enriquecida en fibras, que responde a todos los criterios antes mencionados, a saber un efecto protector de la mucosa cólica, un descenso moderado del pH del colon, una producción favorecida de bactepas propiónicas y butíricas, y en menor medida bacterias lácticas La invención tiene pues por objeto maltodextrinas ramificadas que presentan entre 15 y 35% de uniones glucosídicas 1 ?6, un contenido de azucares reductoras inferior a 20%, un índice de polimolecularidad inferior a 5 y una masa molecular en número Mn a lo mucho igual a 4500 g/mol para su utilización en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal. Por maltodextrinas ramificadas, se entiende al sentido de la invención las maltodextrinas descritas en la patente EP 1.006.128 cuya sociedad Solicitante es titular. Todas las composiciones de maltodextrinas ramificadas descritas en la patente EP 1 .006.128 son apropiadas para la preparación de composiciones anti-inflamatorias y/o analgésicas del intestino según la invención. Según una variante preferida, esto presenta un contenido en azucares reductoras comprendida entre 2 y 5%, y una masa molecular en número Mn comprendida entre 2.000 y 3.000 g/mol. Las maltodextrinas ramificadas presentan un índice de fibras totales superior o igual a 50% en seco, determinado según el método AOAC n° 2001 -03 (2001 ). La invención tiene por objeto una composición enriquecida en fibras para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal , caracterizado en que comprende a manera de principio activo las maltodextrinas ramificadas. Una composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino enriquecida en fibras según la invención comprende 0.5 a 20%, de preferencia 5 a 10% en peso seco de dichas maltodextrinas ramificadas a modo de constituir una aportación de fibras y un efecto protector del colon suficiente. De este lado de 0.5% en peso de maltodextrinas ramificadas en la composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino conforme a la invención, la aportación de fibras es insuficiente para tener un efecto detectable. Estas maltodextrinas ramificadas presentan un carácter de indigestibilidad que tiene por consecuencia impedir su asimilación al nivel del intestino delgado. Presentan una fuente de fibras indigestibles, benéficas para el metabolismo y para el equilibrio intestinal. Su contenido elevado en uniones glucosídicas 1 -6 les confiere un efecto propiedades prebióticas totalmente particulares: en efecto parece que las bacterias butirógenas, lácticas o propiónicas metabolizan estos compuestos altamente ramificados. Estas maltodextrinas ramificadas favorecen igualmente el desarrollo de las bacterias bifidógenas en detrimento de las bacterias indeseables, y así favorecen igualmente la expresión de las actividades a y ß glucosidasas La composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino conforme a la invención permite estimular un factor 2 a 10, de preferencia 3 a 8 las actividades enzimáticas y ß glucosidasas del contenido cecal y heces, como se ejemplificará a continuación. Resultan propiedades totalmente benéficas para la salud del consumidor. Por otra parte, el consumo de maltodextrinas ramificadas de la composición anti-inflamatoria y/o analgésica conforme a la invención por los microorganismos del colon conducirá a descender de 0.5 a 1 unidad el pH del contenido cecal , intestinal y fecal, lo que traduce un crecimiento equilibrado de dichos microorganismos. La utilización de la composición anti-inflamatoria y/o analgésica según la invención permite igualmente aumentar la producción de ácidos orgánicos volátiles en el intestino ciego, ácidos orgánicos elegidos en el grupo constituido del ácido acético, butírico y propiónico, de preferencia ácidos propiónico y butírico. El efecto protector de la mucosa cólica se demuestra particularmente en el animal después de la administración de TNBS y se traduce por los resultados remarcables, como se ejemplificará a continuación. Los animales continúan alimentándose normalmente, y son significativamente protegidos contra la inflamación que causa necrosis inducida por el TNBS, como lo demuestra el descenso de la actividad mieloperoxidasa (o MPO), dosificada en el epitelio intestinal.

En efecto, esta actividad M PO traduce la infiltración de neutrófilos en los fagosomas y el espacio extracelular, y permite cuantificar el proceso de inflamación al cual se correlaciona directamente. La composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino conforme a la invención permite entonces disminuir de 5 a 40%, de preferencia de 7 a 35%, la actividad mieloperoxidasa del epitelio intestinal . Este efecto traduce de manera significativa el efecto protector de dichas composiciones contra la inflamación intestinal, permitiendo considerar la preparación de composiciones anti-inflamatorias y/o analgésicas del intestino mejorando el bienestar de los enfermos, tanto en el Hombre como en los animales. Por otra parte se encuentra que las maltodextrinas ramificadas según la invención no generan diarreas osmóticas y lo mismo en dosis importantes. El fenómeno de diarreas osmóticas se observa durante la consumación de carbohidratos fermentables de débil peso molecular, tales como por ejemplo la lactulosa y los fructooligosacáridos. Este fenómeno se traduce por un aumento del contenido en agua de las heces en reacción a un aumento de la osmoralidad del contenido fecal, este aumento del contenido en agua puede ir hasta la aparición de diarreas. De manera sorprendente e inesperada, las maltodextrinas ramificadas conforme a la invención no generan este fenómeno aunque sean fermentables.

En alimentación, la composición anti-inflamatoria y/o analgésica del intestino conforme a la invención se puede presentar bajo una forma lista para el empleo, o también bajo forma de bebida, como un jugo de fruta, una sopa, o también bajo forma de yogures o incorporada en los cereales de desayuno. Dicha composición puede ser por otro lado utilizada en el animal y más particularmente en el gato, el perro, el cerdo, el conejo o los otros animales de renta que son sensibles a la inflamación intestinal, animales que presentan una disminución de su inmunidad. Esta composición puede igualmente proponerse para la complementación alimenticia de las personas que sufren MICI pero también para las personas que sufren síndrome del intestino irritable, personas afectadas de turista, dolores abdominales cuya etiología sigue siendo ignorada. En Farmacia, una composición anti-inflamatoria y analgésica del intestino conforme a la invención puede comprender maltodextrinas ramificadas y al menos otro principio activo, en una proporción en función de la naturaleza del principio activo considerado De preferencia este otro principio activo es un agente antiinflamatorio del intestino. En el tratamiento de MICI , por ejemplo, dos tipos de tratamientos pueden ser propuestos: un tratamiento con la ayuda de medicamentos derivados de salicilatos como la sulfasalazina o sus derivados tales como los 5- ami nosalicilatos (5-ASA), un tratamiento a base de medicamentos de la familia de los corticoides como la cortisona o la prednisolona. Un modo de realización de la invención se refiere a una composición tal como se describe anteriormente que comprende las maltodextrinas ramificadas, caracterizada en que comprende además al menos un principio activo elegido en el grupo constituido por la sulfasalazina y sus derivados y los corticoides. Según un modo particular de realización de la invención se refiere a una composición tal como la que se describe anteriormente que comprende las maltodextri nas ramificadas, que comprenden además un principio activo elegido en el grupo constituido por la sulfasalazina y sus derivados, caracterizada en que la relación peso de maltodextrinas ramificadas sobre peso de sulfasalazina o de uno de sus derivados se comprende entre 2 y 30. Un modo particular de realización de la invención se refiere a una composición tal como se describe anteriormente que comprende las maltodextrinas ramificadas, que comprende además un principio activo elegido en el grupo constituido por los corticoides, caracterizada en que la relación peso de maltodextrinas ramificadas sobre peso de corticoides se comprende entre 2 y 250. Típicamente una composición según la invención se puede presentar bajo forma liquida, en polvo, en jarabe, en supositorio, en comprimido o tableta. Un modo de realización de la invención se refiere a un kit para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal que comprende: a) una primera composición tal como se describe anteriormente que comprende las maltodextrinas ramificadas, y b) una segunda composición que comprende un agente antiinflamatorio del intestino. Un modo de realización de la invención es un método para tratar o prevenir las inflamaciones del intestino y/o calmar los dolores al nivel del intestino que comprende la administración en un individuo de una cantidad terapéutica suficiente de maltodextrinas ramificadas. Un modo particular de realización de la invención es un método para tratar o prevenir las inflamaciones del intestino y/o calmar los dolores al nivel del intestino que comprende la administración en un individuo o en un animal de una composición tal como se describe anteriormente que comprende las maltodextrinas ramificadas. Las composiciones descritas anteriormente que comprenden maltodextrinas ramificadas podrán ventajosamente administrarse a un individuo o a un animal en combinación con una segunda composición que comprende un agente anti-inflamatorio del intestino. Durante el tratamiento las dos composiciones podrán administrarse de manera concomitante o de manera espaciada en el tiempo. El modo de administración de la segunda composición es en función del agente anti-inflamatorio del intestino utilizado. Un modo particular de realización de la invención es un método para tratar o prevenir las inflamaciones del intestino y/o calmar los dolores al nivel del intestino que comprende la administración concomitante o espaciada en el tiempo de las dos composiciones descritas en el kit descrito anteriormente. Un modo de realización de la invención es la utilización de maltodextrinas ramificadas para la fabricación de una composición o de un kit para tratar o prevenir las inflamaciones del intestino y/o calmar los dolores al nivel del intestino. Entre las enfermedades y los dolores que se pueden tratar o prevenir, se pueden citar la enfermedad inflamatoria crónica del intestino, el síndrome del intestino irritable, la turista o los dolores abdominales. Entre las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, se pueden citar la recto-colitis ulcero-hemorrágica y la enfermedad de Crohn. En cuanto al papel analgésico de la composición de la invención, se estima con respecto de la expresión de los receptores PPAR? y MOR. Los PPAR? (o «Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisoma y») forman parte de la familia de los receptores nucleares. Son particularmente activados por los ácidos grasos y se implican en la transducción de las señales metabólicas y nutricionales en respuestas transcripcionales. Juegan un papel mayor en el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal . Se conoce del hombre de oficio que las PPAR? se implican fuertemente en la regulación de la inflamación del colon. Se expresan igualmente en el caso de los cánceres de colon y su activación inhibe el crecimiento celular y la diferenciación celular. Los MOR (o «Receptores de Opioide µ >>) se encuentran en el sistema nervioso central y periférico y pueden presentarse particularmente en el colon. La principal función de los MOR es la función analgésica. La segunda función es la inhibición de la movilidad intestinal. Los MOR son igualmente implicados en la regulación de la inflamación intestinal. Como se ejemplificará a continuación, es remarcable constatar que la composición de la invención permite aumentar de un factor 1 ,2 a 3, de preferencia de un factor 1 ,6 a 2 la actividad del <<Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisoma ?>> (PPAR-?). De la misma manera la composición de la invención permite aumentar el número de los <<Receptor Opioide µ >> (MOR) de un factor 1 ,2 a 10, de preferencia de un factor 2,5 a 7,5, más preferentemente también de un factor 4 a 5. Dicha composición se adapta particularmente a los sujetos estresados cuyo estrés se manifiesta al nivel digestivo. La invención será mejor comprendida en la lectura de los ejemplos que siguen y que se quieren ilustrativo y no limitativos. Eiemplo 1 Se estudia en la rata de laboratorio el efecto en su alimentación de las composiciones que comprenden maltodextrinas ramificadas de la invención (M DB) o glucosa (testigo) asociadas con fibras insolubles (hojas de maíz o celulosa), en la protección de su mucosa cólica después de la administración de TNBS. La asociación de fibras insolubles (en esta ocasión las hojas de maíz) con los MDB de la invención se realiza para imitar la aportación en fibras de los productos cereales en la alimentación según las recomendaciones de las autoridades sanitarias. Además, las hojas de maíz se seleccionan por su riqueza en carotenoides y en polifenoles (particularmente en ácidos fenólicos y ferúlicos) Las maltodextrinas ramificadas de la invención elegidas en este ejemplo presentan entre 15 y 35% de uniones glucosídicas 1 ?6, un contenido en azucares reductoras comprendido entre 2 y 5%, un índice de polimolecularidad inferior a 5 y una masa molecular mediana en número Mn comprendida entre 2000 y 3000 g/mol : Presentan además un índice de fibras totales de 90% en seco, determinado según el método AOAC (N° 2001 -03). 64 ratas OFA de origen Sprague Dawley se reparten en 8 grupos que reciben cada una en su alimentación y en su bebida un régimen particular cuya composición se da en la Tabla I siguiente. La glucosa y las maltodextrinas ramificadas se presentan en la bebida de la ración alimenticia en razón de 5% en peso/peso. La celulosa y las hojas se presentan en el alimento de la ración alimenticia en razón de 5% en peso/peso. Tabla I Después de una semana de cuarentena al curso de la cual los animales reciben una alimentación estándar y agua potable, las ratas consumen la alimentación y la bebida según el régimen alimenticio descrito en la Tabla 1 durante 20 días. Después son puestos en ayuno durante 24 horas. En D2? , los animales se tratan por inyección intra-rectal con los productos preconizados en la Tabla 1. Los animales de los grupos 5 a 8 reciben una inyección intra- rectal de 500 µl de TNBS diluido en el etanol a 40% Gay Lussac, mientras que los grupos 1 a 4 reciben una inyección intra-rectal de 500 µl de NaCI a 9 °/00. El TN BS se inyecta en la dosis de 10 mg/kg de peso corporal y por día. Esta dosis se conoce por producir una reacción inflamatoria severa pero reversible. La evolución ponderal de los animales se sigue los 3 días siguientes a la inyección. En D24, los animales se sacrifican por asfixia con CO2. Los animales son pesados , después de autopsia, el colon se extrae, vacía después se pesa. Enseguida se observa al ojo desnudo y un resultado de Wallace se le atribuye. La actividad mieloperoxidasa (o M PO) se dosifica igualmente en el epitelio intestinal. Esta actividad traduce la infiltración de neutrofilos en las fagosomas y el espacio extracelular, y permite cuantificar el proceso de inflamación al cual es directamente correlacionado. El resultado de Wallace se establece utilizando la escala de Wallace tal como se presenta en la Tabla I I siguiente.

Tabla II En cuanto a la dosificación de la actividad M PO, necesita una preparación del colon según el protocolo siguiente. Se ponen los fragmentos del colon en suspensión en 6 ml de tapón Hexa-decil-Trimetil Amonio Bromida (0.5% de HTAB en un tapón fosfato 50 nM , pH 7.0). Se trituran y homogenizan los fragmentos asi trazados con la ayuda de un POLYTRON durante 10 s. Se traza cada muestra en los ultrasonidos con la ayuda de un aparato demarca VIBRA CELL 500 Watts de la sociedad Sonios y Materiales Inc. Danbury Connecticut, USA (poder al convertidor de 500 W, poder disipado en la sonda de 30% -sea 150 W/cm2, pulsador en posición 2 -sea 66% de segundo). Los sonicats sufren enseguida 3 ciclos de congelación-descongelación antes de ser de nuevo tratados por ultrasonidos en las mismas condiciones. Se centrifugan enseguida las muestras durante 15 min. a 10.000 g a 4°C. Se recupera la perduración para la dosificación de la MPO. La determinación de la actividad M PO se basa sobre una oxidación de un donador de hidrógeno artificial dependiente de peróxido de hidrógeno (guayacol) que, bajo su forma oxidada, se hace naranja. El seguimiento de la densidad aparente a 470 nm y a 30°C da los valores de actividades (expresados en Unidades de absorbencia/minuto/gramo de colon). El conjunto de los resultados obtenidos se presenta en las Tablas l ll y IV siguientes (valores expresados como la media de los resultados de medidas efectuadas sobre los 8 animales de cada grupo ± distancia tipo). Tabla lll La evolución ponderal muestra que al D20, todos los animales tienen el mismo peso. En D2?, todos adelgazan porque se ponen en ayuno antes de la inyección intra-rectal. En D22, todos los animales que hayan sido tratados con una inyección intra-rectal de NaCI 9 °/00 retoman peso de manera significativa. El grupo n° 8 es el único que ha recibido una administración que desencadena la inflamación por el TNBS cuya evolución ponderal aumenta desde el D22. La evolución ponderal de los animales de los grupos 5, 6 y 7 no aumenta moderadamente más que a partir del D22 y D24. La curva de peso de los animales del grupo 8 siendo idéntica a aquella de los animales que no hayan recibido TNBS indica que estos animales volvieron a comenzar a alimentarse desde el D2? .

Estos animales entonces se protegen contra la inflamación que causa necrosis inducida por el TNBS.

Tabla IV Este resultado se confirma por la determinación del resultado de Wallace. En efecto, los animales que hayan recibido las composiciones conformes a la invención con hojas y TNBS tiene un resultado de Wallace de 3.9, a comparar con los resultados medios de 5.8, 5.9 y 6.5 obtenidos para los otros grupos que hayan recibido TNBS. Este resultado medio de 3.9 indica un nivel de inflamación significativamente más débil para los animales del grupo 8. Los resultados de las medidas del peso de los colones muestran en primer lugar que los animales que hayan recibido una inyección de TNBS presentan un colon de peso superior al peso del colon de los animales que no fueron tratados por el TNBS. Este fenómeno se debe particularmente al edema que invade la mucosa de los colones inflamados. El peso medio del colon de los animales del grupo 8 queda elevado en relación al peso medio de los colones de animales de los grupos que no hayan recibido TNBS, pero queda el peso más débil de todos aquellos de los grupos de animales tratados con TNBS. En cuanto a las medidas de actividades de MPO, en la evidencia débil para los animales de los grupos no tratados al TNBS , aparecerá entonces una vez que el grupo 8 que presenta la menor de las actividades MPO en relación a otros grupos de animales tratados con TNBS. Los animales del grupo 8 se protegen pues significativamente contra la inflamación que causa necrosis inducida por el TNBS. Eiemplo 2 Se estudia en la rata de laboratorio el efecto de las maltodextrinas ramificadas de la invención (idénticas a aquellas del ejemplo 1 ) y dextrosa (testigo) sobre la irritación del colon inducido por la administración de TNBS en las ratas machos WISTAR y sobre sus resultados cognoscitivos en la prueba de condicionamiento de evitación de estímulos luminosos detestables. Esta prueba estimula la aversión de la rata en un medio ambiente fuertemente alumbrado. El principio es que un animal que sufre es un animal que aprende menos deprisa en el marco de una prueba de condicionamiento. En un primer tiempo, la rata aprende a controlar su medioambiente luminoso detestable en el marco de un condicionamiento que opera: el animal aprende a apoyarse sobre una palanca activa (LA) para obtener períodos de oscuridad de 30 segundos como refuerzo positivo. El dispositivo comprende igualmente otra palanca que cuando se acciona no permite obtener luz: palanca inactiva (Ll). El número total de apoyos activos e inactivos permite evaluar el nivel de la actividad manipuladora de las ratas. La adquisición del aprendizaje (discriminación entre las dos palancas) se evalúa comparando los números de apoyos sobre cada una de las dos palancas en fase <<luz>> (LA vs Ll). 48 ratas machos WISTAR/ AF EOPS se reparten en 4 grupos que reciben en su alimentación un régimen constituido de la manera descrita en la siguiente Tabla V. Tabla V Después de un período de cuarentena al curso del cual los animales reciben una alimentación estándar y agua potable, los animales consumen una alimentación adicional sea de 5% de maltodextrinas ramificadas de la invención, sea de 5% de dextrosa durante 15 días.

En D15, los animales son puestos en ayuno durante 48 horas. En D?7, las ratas son anestesiadas y reciben para 2 grupos sobre 4 (grupos 2 y 4) una administración intracólica de 500 µl de TNBS-etanol 20% Gay Lussac, a razón de 3 mg/kg de peso corporal (sea 1 mg por rata - esta dosis se reconoce para inducir el dolor asociado a una débil irritación intestinal). De D17 a D23, los animales continúan recibiendo los regímenes complementados en los MDB o dextrosa. En D22 l una prueba cognoscitiva se realiza: la Prueba de Evitación de Estímulos Luminosos Despreciables (TESLA). Las siguientes Tablas VI y Vil presentan el resultado de la prueba TESLA aplicada a los animales de diferentes grupos. La Tabla Vil presenta el número de apoyos totales al curso de la prueba. Tabla VI La Tabla Vil presenta el número de apoyos sobre LA y Ll . Aunque los resultados no sean significativamente diferentes, la Tabla Vi l muestra que las ratas que hayan recibido en su alimentación la MDB de la invención se apoyan delante de la palanca, y más particularmente el grupo 4 en relación al grupo 2.

Tabla Vil Después de la Tabla Vl ll, solo los animales que hayan recibido la M DB de la invención, con o sin TNBS, son capaces de hacer la diferencia entre La y Ll, que se apoyan más de manera significativa sobre la LA, demostrando así un efecto positivo del producto contra el dolor inducido por el TNBS En D23, los animales se sacrifican; el colon se retiene, se examina según la escala de resultados presentados por la siguiente Tabla Vl l l. Tabla VIH Los colones retenidos sobre los 4 grupos se fijan en el líquido fijador de Carson y una observación microscópica se realiza. La Tabla IX siguiente presenta el resultado de los colones de dichos grupos diferentes. Tabla IX El análisis estático (ANOVA) muestra que los resultados de los colon del grupo 3 son significativamente inferiores a aquellos de las ratas del grupo 1 y tienden a ser significativamente inferiores a aquellos del grupo 2. Los resultados de los colones de las ratas del grupo 4 son igualmente significativamente inferiores a aquellos del grupo 1 y tienden a ser significativamente inferiores a aquellos del grupo 2. La Tabla X siguiente presenta el resultado de los exámenes en microscopia realizados sobre los colones fijados en el líquido fijador de Carson (resultados macroscópicos), expresado en término de grado medio de enteropatía (inflamaciones y necrosis/ulceraciones). Tabla X Los resultados macroscópicos de la Tabla IX son menos elevados en cuanto a los animales que reciben las MDB según la invención en relación a los animales que hayan recibido la dextrosa (animales testigos). Esta observación se correlaciona bien con la observación microscópica, porque el resultado de 1.9 se atribuye al grupo 4, mientras que es de 2.8 para el grupo 2.

Se puede pues concluir que todos los animales presentan una inflamación pero con grados de severidad diferentes. La enteropatía es menos severa cuando los animales reci bieron las M DB según la invención, lo que confirma los resultados macroscópicos anteriores enunciados. Estos resultados se ponen en relación con los resultados de l a prueba de aprendizaje que demuestra que los animales que aprenden mejor están protegidos contra el dolor inducido por el TNBS que demuestra el carácter analgésico de la composición según la invención. Eiemplo 3 Se estudia el efecto protector de maltodextrinas ramificadas de la i nvención (aquellas del ejemplo 1 ) contra la inflamación intestinal del cerdo, por la dosificación de haptogiobina sanguínea. La haptogiobina es una glicoproteína plasmática (a2 globuli na) sintetizada por el hígado, capaz de fijar la hemoglobi na. El contenido en haptogiobina se mi de por el método inmunológico con la ayuda de kits de diagnóstico accesibles al hombre de oficio. El contenido sanguíneo en haptogiobina aumenta en los síndromes i nflamatorios, cualquiera que sea la causa. Su ci nética es lenta, de manera que su elevación atestigua una cierta antigüedad de la inflamación. Al contrario, su disminución en la sangre traduce un efecto protector de la inflamación. El ensayo se efectúa sobre 1 grupo de 128 cerdos destetados de un peso de 7.2 ± 1.04 kg al principio del estudio, grupo dividido en 4 lotes de 32 animales cada uno, homogéneo en peso vivo y de sexo (16 machos castrados y 16 hembras). Los tratamientos experimentales son los siguientes (por un período total de 77 días): Lote n° 1 : animales testigos alimentados con la ayuda de una alimentación convencional, Lote n° 2: animales que reciben MDB según la invención en razón de 2% en peso del alimento, Lote n° 3: animales tratados médicamente ya alimentados con un alimento que contiene dos antibióticos (clorotetracilina y espiramicina) en razón de 1000 y 400 mg/kg respectivamente, durante el período de ensayo ( 14 d) después alimentados al nivel con una alimentación convencional durante el plazo restante del ensayo (15-77 días). Lote 4: animales tratados médicamente ya alimentados con un alimento que contiene dos antibióticos (clorotetracilina y espiramicina) en razón de 1000 y 400 mg (kg respectivamente, durante el período de ensayo (14 d) después reciben M DB según la invención en razón de 2% en peso del alimento durante el plazo restante del ensayo (15-77). Al final del ensayo, se efectúan extracciones sanguíneas en 6 cerdos por subgrupo y se determina el contenido en haptogiobina (expresado en mg/ml de sangre) La siguiente Tabla XI presenta los resultados obtenidos.

Tabla XI Los resultados muestran que el contenido en haptogiobina de la sangre de los animales alimentados con la composición antiinflamatoria y analgésica del intestino enriquecido en fibras conforme a la invención (Lote n° 2) es significativamente más baja que aquella de los animales que hayan recibido una alimentación convencional, lo que traduce asi un nivel de inflamación sanguíneo, cuya sistémica, es más débil que los testigos. En el lote n° 4, el resultante es inferior a aquél del grupo control, mismo si no significativo. Esta disminución afirma sin embargo el efecto investigado, a saber un estado anti-inflamatorio inferior. Ejemplo 4 Se estudia el efecto de las maltodextrinas ramificadas de la invención (aquellas del ejemplo 1 ) sobre las fermentaciones intestinales en la rata de laboratorio. 40 ratas OFA de origen Sprague Dawley se reparten en 4 grupos que reciben en su alimentación un régimen alimenticio cuyo detalle figura en la siguiente Tabla XII. El grupo 4 recibe una alimentación complementada por fructo- oligosacáridos (RAFTI LOSE® P95 comercializado por la sociedad ORAFTI). Tabla XII Después de una semana de aislamiento al curso de la cual los animales reciben una alimentación estándar y agua potable, las ratas consumen alimento durante 36 días. En Do, los animales son puestos en ayuno 24 horas. La bebida se da ad limitum. En Di las heces se recogen. El régimen descrito de la Tabla XI I se da en los animales. En D28, los animales son puestos en ayuno 24 h. La bebida se da ad limitum. En D29, las heces se recogen nuevamente. En D36, los animales se sacrifican. Una observación macroscópica general de los órganos se realiza. Los intestinos ciegos se ligan y extraen. Los intestinos ciegos llenos, los contenidos intestinales ciegos y los intestinos ciegos vacíos se pesan. El pH y la materia seca de las heces y sus contenidos intesti nales ciegos se determinan.

Las actividades enzimáticas de las heces se evalúan igualmente (a-glucosidasa y ß-glucosidasa). La repartición de los ácidos grasos volátiles se estudia al nivel del contenido cecal (ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico).

La Tabla Xlll siguiente reagrupa los datos que conciernen al peso de los intestinos ciegos llenos, el peso de los intestinos ciegos vacíos, y el pH del contenido cecal (expresados en valor medio sobre 10 animales por lote ± distancia tipo). Tabla Xlll La Tabla Xl ll muestra que el peso de los intestinos ciegos llenos y vacíos son significativamente más importantes para los animales que reciben 10% de MDB según la invención o 10% de RAFTI LOSE® P95 en comparación de los animales que reciben una alimentación estándar o que contiene 10% de dextrosa. En relación al lote testigo, el peso del intestino ciego lleno de los animales que reciben 10% de MDB aumenta a 46%, y de 53% para los animales que reciben 10% de RAFTI LOSE® P95. El peso del intestino ciego vacío evoluciona en cuanto a él de 30% para el lote que recibe M DB y 50% para el lote que recibe RAFTI LOSE® P95. Estos resultados muestran que la MDB y la RAFTI LOSE® P95 aumentan el peso del intestino ciego y también de la masa bacteriana cecal así como el peso de la mucosa cecal, que causa así una protección física frente a una inflamación. Esta tabla muestra igualmente que hay una disminución significativa del pH del contenido cecal para el lote que recibe M DB, que traduce así una actividad de fermentación cecal importante. Esta disminución de pH traduce un aumento de moléculas acidas a favor de una disminución de moléculas básicas que presentaban un carácter más agresivo. En cuanto a él, RAFTILOSE® P95 no presenta estas propiedades, ya que el pH del contenido cecal no disminuye de manera significativa. La Tabla XIV reagrupa los datos relativos a la repartición de los ácidos volátiles del contenido cecal. Tabla XIV Esta tabla muestra que una alimentación suplementada por 10% de M DB causa un aumento significativo del ácido propiónico del contenido cecal. Este resultado se obtiene igualmente para el lote que recibe RAFTI LOSE® P95, pero de modo menos acentuado. Ninguna diferencia significativa aparece para la dosificación del ácido acético del contenido cecal. La Tabla XV reagrupa los datos relativos al pH fecal . Tabla XV Estos resultados no permiten constatar una disminución significativa del pH fecal en los animales que reciben M DB aunque una disminución del pH cecal se haya observado. Por el contrario, el pH disminuye para los animales que reciben RAFTILOSE® P95. Las Tablas XVI Y XVII reagrupan las actividades enzimáticas de las heces determinadas respectivamente en D0 y en D29.

Tabla XVI En Do, no hay por supuesto diferencia significativa observada entre los lotes. Tabla XVII En D29, las actividades glucosidasas se aumentan muy fuertemente por la administración de 10% de MDB. Es igualmente el caso para los animales que reciben 10% de RAFTILOSE® P95, pero de manera menos acentuada. En efecto, los aumentos de 310% y de 298% se observan para respectivamente el a-glucosidasa y la ß-glucosidasa del lote que recibe la M DB en relación al lote testigo, aunque los aumentos no son respectivamente mas que de 172 y 63% para el lote RAFTI LOSE® P95. Las elevaciones de las actividades glucosidasas de las heces ocasionan la digestión cólica de los residuos polisacáridos presentes. Esta actividad glucosidásica elevada puede así causar el aumento de la bio-disponibilidad de ciertos polifenoles (actores importantes de la repartición de una inflamación cólica), y también la disminución del estrés oxidativo Eiemplo S Se estudia el efecto de las maltodextrinas ramificadas de la invención (idénticas a aquellas del ejemplo 1 ) sobre la producción de ácido butírico en la rata de laboratorio. 18 ratas de laboratorio FISCHER se reparten en 3 grupos que reciben en su alimentación un régimen presente en la siguiente Tabla XVl l l . El grupo 3 recibe una alimentación complementada por fructooligosacáridos (ACTILIGHT® comercializada por la sociedad BEGHIN-M EIJI). Tabla XVIII Después de una semana de cuarentena al curso de la cual los animales reciben una alimentación estándar y agua potable, las ratas consumen alimento enunciado en la Tabla XVlll durante 14 días. En D14, los animales se sacrifican. Una observación macroscópica general de los órganos se realiza. Los intestinos ciegos se ligan y retienen. La repartición de los ácidos grasos volátiles del contenido cecal se estudia. La Tabla XIX siguiente presenta los resultados obtenidos por el ácido butírico. Tabla XIX La cantidad de ácido butírico cecal aumenta para los animales que hayan recibido MDB que puede ser clasificado así entre los substratos glucídicos butirógenos en el animal. El ácido butírico es un factor importante de crecimiento y de diferenciación celular, lo que justifica la acción de protección de M DB contra las inflamaciones del colon. Eiemplo ß Se estudia en los ratones de laboratorio el efecto de las maltodextrinas ramificadas de la invención (idénticas a aquellas del ejemplo 1 ) y dextrosa (testigo) sobre la producción de diversos receptores celulares implicados en la inflamación y la analgesia del intestino en el ratón de laboratorio. 20 ratones BALb/c de 7 semanas se reparten en 2 grupos. Un grupo recibe bebida que consiste en una solución de 10% de dextrosa en el agua potable, el otro grupo recibe una solución de 10% de M DB en el agua potable. Los animales reciben esta bebida y el alimento para ratones estándar a voluntad durante 29 días. En D29, los ratones se sacrifican y el colon se retiene, sobre el cuál el análisis de los marcadores siguientes se realiza: << Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma >> (PPAR?) - <<Receptor Opioide µ >> (MOR) Para evaluar el papel de las maltodextrinas ramificadas de la invención en la regulación fisiológica de la inflamación, se aislan los ARN totales de los colones extirpados con la ayuda del kit NucleoSpin® RNA I I comercializado por la sociedad CLONTECH LABORATORI ES Inc. Los ARN totales se retranscriben por la transferencia inversa en ADNc. La reacción de trascripción inversa se amplifica y cuantifica por PCR en tiempo real (APPLIED BIOSYSTEM) utilizando un cebo para PPAR? y MOR. Los resultados se expresan en números de moléculas de ARNm por molécula de ARNm del control interno de ß- actina. La siguiente Tabla XX presenta los medios de los resultados obtenidos consecuencia a la dosificación de PPAR? y MOR en la mucosa cólica de las ratas. Tabla XX Se observa un aumento importante de estos dos factores con la introducción en el alimento de 10% de MDB de la presente invención durante 29 dias: aumento de un factor de 1.72 para PPAR? aumento de un factor de 4.43 para MOR Los resultados del lote tratado a 10% de la M DB son significativamente más importantes que los resultados obtenidos para el lote testigo a 10% de dextrosa (p<0.03 para PPAR? y p<0.04 para MOR). La M DB de la invención puede así ser una ayuda a la regulación de una posible inflamación por el mantenimiento, particularmente, de la integridad de la mucosa intestinal. En efecto, el aumento del número de moléculas PPAR? indica que el colon dispone de un mejor estado anti-inflamatorio cuando los animales consumieron MDB. El aumento del número de receptores al dolor MOR es en cuanto al sinónimo de una disminución de la sensibilidad visceral al dolor. Estos resultados están en perfecta adecuación con aquellos del ejemplo 2 en el cual el papel analgésico de la M DB había sido demostrado por un efecto sobre el comportamiento cognoscitivo de los animales.