MX2007012484A

MX2007012484A - Dispositivo bioabsorbible que tiene estructura mixta para acelerar la degradacion.

Info

Publication number: MX2007012484A
Application number: MX2007012484A
Authority: MX
Inventors: George Landau; Vipul Dave
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2009-02-16
Also published as: KR20080031835A; JP2008110204A; EP1908484B1; US20130144376A1; CA2605699C; KR101392783B1; CN101156965A; US20080086199A1; EP1908484A3; US8870945B2; IL186191A; AU2007216919A1; CN101156965B; AU2007216919B2; EP1908484A2; IL186191A0; US8394488B2; CA2605699A1; JP5383993B2

Abstract

Un dispositivo médico que tiene una estructura hecha de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible y un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible; el primer material biodegradable y/o bioabsorbible tiene una velocidad de degradación que es más rápida que una velocidad de degradación del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible; y la estructura experimenta un periodo de degradación acelerada al exponer el primer material biodegradable y/o bioabsorbible.

Description

DISPOSITIVO BIOABSORBIBLE QUE TIENE ESTRUCTURA MIXTA PARA ACELERAR LA DEGRADACION CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a dispositivos médicos implantables y en particular a dispositivos médicos bioabsorbibles nuevos y útiles que son capaces de lograr una pérdida de masa deseada a través de degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. Es ampliamente aceptado que los polímeros han encontrado usos muy relevantes y prácticos en el campo médico. Por lo tanto, la gran inestabilidad de estos polímeros, que conduce a biodegradación ha probado ser inmensamente importante en aplicaciones médicas durante el último número de décadas. Por ejemplo, polímeros preparados a partir de ácido glicólico y ácido láctico han encontrado una multitud de usos en la industria médica, empezando con las suturas biodegradables aprobadas primero en la década de 1960. Desde ese tiempo, diversos productos basados en ácido láctico y glicólico -y en otros materiales, incluyendo copolímeros de poli(dioxanona), poli(carbonato de trimetileno), y homopolímeros y copolímeros de poli(s-caprolactona)- han sido aceptados para usarse como dispositivos médicos.

Además de estos dispositivos aprobados, gran cantidad de investigación continúa sobre polianhídridos, poliortoésteres, polifosfacenos y otros polímeros biodegradables. Existe un número de razones por las cuales un médico desea un dispositivo médico hecho de un material que se degrade. Y las razones más básicas son el simple deseo del médico de tener un dispositivo que se pueda usar como un implante y no requiera una segunda intervención quirúrgica para ser removido. Además de eliminar la necesidad de una segunda cirugía, la biodegradación puede ofrecer otras ventajas. Por ejemplo, un hueso fracturado que ha sido fijado con un implante de acero inoxidable rígido, no biodegradable tiene una tendencia a volverse a fracturar al ser removido del implante. Puesto que se produce esfuerzo por el acero inoxidable rígido, el hueso no ha sido capaz de portar suficiente carga durante el proceso de cicatrización. Sin embargo, un implante preparado a partir de polímero biodegradable puede ser diseñado para degradarse a una velocidad que transferirá más lentamente la carga al hueso cicatrizante. Otro uso excitante para el cual los polímeros biodegradables ofrecen un tremendo potencial es como la base para suministro de fármaco, ya sea como un sistema de suministro de fármaco solo o en conjunto para funcionar como un dispositivo médico. Los implantes bioabsorbibles que están hechos típicamente de materiales poliméricos tales como poliésteres basados en lactona. Estos materiales de desgaste volumétricos se rompen con el tiempo debido a hidrólisis química para producir fragmentos de peso molecular bajo solubles en agua. Esos fragmentos después son atacados por enzimas para producir metabolitos de peso molecular más bajo. Hasta la fecha, no se conocen dispositivos médicos bioabsorbibles que sean capaces de lograr una pérdida de masa deseada a través de la degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a dispositivos médicos que se colocan o implantan en el cuerpo incluyendo dispositivos médicos que se colocan en vasos tales como una arteria o una vena o conductos u órganos tales como el corazón. Particularmente, la presente invención es un dispositivo médico que está hecho ya sea de estructuras mixtas que comprenden material biodegradable y/o bioabsorbible incluyendo mezclas, revestimientos o capas de material biodegradable y/o bioabsorbible para lograr una pérdida de masa deseada a través de degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. Además, la presente invención es un dispositivo médico que está hecho ya sea de material biodegradable y/o bioabsorbible incluyendo mezclas, revestimientos o capas de material biodegradable y/o bioabsorbible y que tiene aditivos de degradación encapsulados que conducen a la aceleración de la degradación de las estructuras o componentes del dispositivo médico para lograr una pérdida de masa deseada a través de la degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. En algunas modalidades, el dispositivo médico de conformidad con la presente invención incluye un agente terapéutico liberado desde un dispositivo médico así como otros aditivos tales como agentes radioopacos y agentes reguladores de pH. La presente invención está dirigida a un dispositivo médico que tiene una estructura hecha de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible y un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible. El primer material biodegradable y/o bioabsorbible tiene una velocidad de degradación que es más rápida que una velocidad de degradación del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible. Y la estructura experimenta un periodo de degradación acelerada al exponer el primer material biodegradable y/o bioabsorbible. La presente invención también está dirigida a un dispositivo médico que tiene una estructura hecha de un material biodegradable y/o bioabsorbible. Un aditivo de degradación es encapsulado por otro material biodegradable y/o bioabsorbible que forma una nanoparticula o micropartícula. La nanoparticula o micropartícula está junto con un material biodegradable y/o bioabsorbible de la estructura. El otro material biodegradable y/o bioabsorbible de la nanoparticula o micropartícula tiene una velocidad de degradación que es más rápida que una velocidad de degradación de un material biodegradable y/o bioabsorbible. La estructura experimenta un periodo de degradación acelerada al ser liberada del aditivo de degradación de la nanoparticula o micropartícula.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones anexas. La invención misma, sin embargo, en cuanto a organización como métodos de operación, junto con los objetos y ventajas adicionales de la misma, puede ser entendida por referencia a la siguiente descripción, tomada junto con los dibujos anexos, en los cuales: la figura 1 es una ilustración esquemática de un dispositivo médico que tiene una estructura mixta de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible que se degrada a una primera velocidad de degradación y un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible estratificado o revestido sobre el primer material biodegradable y/o bioabsorbible, en donde la primera velocidad de degradación del primer material biodegradable y/o bioabsorbible es más rápida que la segunda velocidad de degradación del material biodegradable y/o bioabsorbible de conformidad con la presente invención ; la figura 2 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 1 de conformidad con la presente invención; la figura 3 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 1 en donde un fármaco se incorpora en la misma para liberarse de conformidad con la presente invención ; la figura 4 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 1 en donde un aditivo tal como un aditivo de degradación, agente regulador de pH, agente radioopaco o similar se incorpora en la misma para ser liberado de conformidad con la presente invención; la figura 5 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 1 en donde un aditivo tal como un aditivo de degradación, agente regulador de pH, agente radioopaco o similar y un fármaco se incorporan en la misma para ser liberados de conformidad con la presente invención; la figura 6 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico que tiene una estructura mixta de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible y un aditivo de degradación encapsulado, mostrado como una rebanada en sección transversal tomada de una esfera, de conformidad con la presente invención; la figura 7 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 6 de conformidad con la presente invención; la figura 8 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 6 en donde un fármaco se incorpora en la misma para ser liberado de conformidad con la presente invención; la figura 9 es una ilustración esquemática de una porción de estructura del dispositivo médico de la figura 6 en donde un aditivo de degradación y un fármaco son encapsulados en la misma, mostrado como una rebanada de sección transversal tomada de una esfera, para ser liberado de conformidad con la presente invención; y la figura 10 es una gráfica que ilustra esquemáticamente las diferentes fases de degradación de la estructura física como una función de tiempo para dispositivos médicos biodegradables y/o bioabsorbibles incluyendo comparaciones de la curva de pérdida de masa actual asociada con implantes médicos bioabsorbibles conocidos versus la curva de pérdida de masa deseada para un dispositivo médico biodegradable y/o bioabsorbible implantable asociado con la presente invención .

DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se refiere a dispositivos médicos que se colocan o implantan en el cuerpo incluyendo dispositivos médicos que se colocan en vasos tales como una arteria o una vena o conductos u órganos tales como el corazón. Particularmente, la presente invención es un dispositivo médico que está hecho ya sea de estructuras mixtas que comprenden material biodegradable y/o bioabsorbible incluyendo mezclas, revestimientos o capas de material biodegradable y/o bioabsorbible para lograr una pérdida de masa deseada a través de degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. Además, la presente invención es un dispositivo médico que está hecho ya sea de material biodegradable y/o bioabsorbible incluyendo mezclas, revestimientos o capas de material biodegradable y/o bioabsorbible y que tiene aditivos de degradación encapsulados que conducen a la aceleración de la degradación de las estructuras o componentes del dispositivo médico para lograr una pérdida de masa deseada a través de la degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. En algunas modalidades, el dispositivo médico de conformidad con la presente invención incluye un agente terapéutico liberado desde un dispositivo médico así como otros aditivos tales como agentes radioopacos y agentes reguladores de pH. Como se usa aquí, los términos "biodegradable", biodegradación", "degradable", "degradación", "degradado", "biodesgastable", "desgastable" o "desgaste" se usan intercambiablemente y se definen como la descomposición y la susceptibilidad de un material o componente a descomponerse o romperse en productos, subproductos, componentes o subcomponentes durante el tiempo tales como días, semanas, meses o años. Como se usa aquí, los términos "bioabsorbible", "absorbible", "reabsorbible" y "biorreabsorbible" se usan intercambiablemente y se definen como la eliminación biológica de cualquiera de los productos de degradación por metabolismo y/o excreción. Como se usa aquí, los términos "aditivo de degradación", "enzima seleccionada", "material de pH alto", se usan intercambiablemente y se definen como cualquier material, agente compuesto o sustancia que acelera la degradación de la estructura, componentes o material del dispositivo médico. Como se usa aquí, los términos "agente regulador de pH", "compuesto regulador de pH", "regulador de pH", "agente neutralizante", "compuesto neutralizante", "agente de neutralización" o "compuesto de neutralización" se usan intercambiablemente y se definen como cualquier material, agente compuesto o sustancia que limita o modera la velocidad de cambio del pH de un dispositivo médico o el ambiente local o cercano de los dispositivos médicos al exponerse a ácido o base. Como se usa aquí, el término "material biodegradable", "polímero biodegradable", "material bioabsorbible", "polímero bioabsorbible", "biomaterial", "material biodegradable y/o bioabsorbible", o "polímero biodegradable y/o bioabsorbible" se usan intercambiablemente y se definen como cualquier material de polímero que es biodegradable o bioabsorbible en el cuerpo. Como se usa aquí, el término "mixto", "material biodegradable mixto", "polímero biodegradable mixto", "material bioabsorbible mixto", "polímero bioabsorbible mixto", "biomaterial mixto", "material biodegradable y/o bioabsorbible mixto" o "polímero biodegradable y/o bioabsorbible mixto" se usan intercambiablemente y se definen como dos o más materiales de polímero que se usan en combinación y son biodegradables o bioabsorbibles en el cuerpo. Como se usa aquí, el término "agente", "agente terapéutico", "agente activo", "fármaco", "fármaco activo" y "agente farmacéutico" se usan intercambiablemente aquí y definen un agente, fármaco, compuesto, composición de material o mezcla de los mismos que provee algún efecto terapéutico o benéfico. Estos incluyen plaguicidas, herbicidas, germicidas, biocidas, alguicidas, rodenticidas, fungicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores de crecimiento de las plantas, inhibidores de crecimiento de las plantas, conservadores, anticonservadores, desinfectantes, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, agentes de fermentación, alimentos, complementos alimenticios, nutrientes, cosméticos, fármacos, vitaminas, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad, promotores de fertilidad, atenuadores de microorganismos y otros agentes que benefician el ambiente de uso. Como se usa aquí, los términos además incluye cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa que produzca un efecto o efectos localizado o sistémíco en animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, humanos y primates, aves; animales domésticos o de granja tales como gatos, perros, ovejas, cabras, ganado vacuno, caballos y cerdos; animales tales como ratones, ratas y cobayos; peces, reptiles; animales de zoológico y salvajes; y similares. El fármaco activo que puede ser suministrado incluye compuestos inorgánicos y orgánicos incluyendo sin limitación fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrino y hormonales, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Agentes adecuados se pueden seleccionar, por ejemplo, de proteínas, enzimas, hormonas, polinucléotidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, hipnóticos y sedantes, energizantes psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsivantes, relajantes musculares, agentes antiparkinson, analgésicos, antiinflamatorios, anestésicos locales, contractores musculares, medicamentos para la presión sanguínea y agentes reductores de colesterol incluyendo estatínas, ntimicrobíanos, antimalariales, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, símpaticomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de inducir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglicémicos, agentes y complementos nutricionales, complementos de crecimiento, grasas, oftálmicos, agentes antienteritis, electrolitos y agentes de diagnóstico. Ejemplos de los agentes terapéuticos o fármacos 99 útiles en esta invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecaxilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproteronol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformin, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminoaspirina, metotrexata, acetil sulfisoxazol, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-.beta.-estradiol, etinilestradiol, éter 3-metílico de etinilestradiol, prednisolona, acetato de 17-. beta. -hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, indometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, ¡mipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, ketoprofen, ibuprofen, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, captropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipino, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, enalaprilat, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilin, y ¡mipramina. Ejemplos adicionales son proteínas y péptidos que incluyen, pero no se limitan a insulina, colcicina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, hormonasde paratiroidea y de la pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofin, hormona tirotrópica, hormona estimulante del folículo, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatropina de porcino, oxitocina, vasopresina, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, interferones, interleucinas, hormonas de crecimiento tales como hormona de crecimiento humano, hormona de crecimiento de bovino y hormona de crecimiento de porcino, inhibidores de fertilidad tales como prostaglandinas, promotores de fertilidad, factores de crecimiento y factor de liberación de hormona de páncreas humano. Más aún, los fármacos o agentes farmacéuticos 99 útiles para el dispositivo médico 50 incluyen: agentes antiproliferativos/antimitóticos incluyendo productos naturales tales como alcaloides de vinca (es decir, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofiltoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina y idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistemáticamente metaboliza L-asparagina y elimina células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas tales como inhibidores de G(GP)llbl l la y antagonistas de receptor de vitronectin; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos melfalan, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfan, nirtosoureas (carmustina, (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenos -dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina y citarabina), análogos de purina y inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatin y 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatin, carboplatin), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas, y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminogeno de tejido, estreptocinasa y urocinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; antisecretores (breveldin); antiinflamatorios: tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetominofen; ácidos indol- e inden-acéticos (indometacina, sulindac, y etodalac), ácidos heteroarilacéticos (tolmetin, diclofenac, y ketorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácisos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, áurotioglucosa, tiomalato de oro-sodio), inmunosupresores: (cíclosporina, tacrolimo (FK-506), análogos de sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), eritropoyetina; bloqueador de receptor de angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos de antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo celular; inhibidores de mTOR, inhibidores de cinasa de transducción de señal de factor de crecimiento, compuesto químico, molécula biológica, ácidos nucleicos tales como ADN y ARN, aminoácidos, péptidos, proteínas o combinaciones de los mismos. Cabe entender que el uso del término "agente", "agente terapéutico", "agente activo", "fármaco", "fármaco activo" y "agente farmacéutico" incluye todos los derivados, análogos y sales de los mismos y de ninguna manera excluye el uso de dos o más de esos agentes, agentes terapéuticos, agentes activos, fármacos, fármacos activos o agentes farmacéuticos. La presente invención, como se ilustra mejor en las figuras 1 -9, es un dispositivo médico 50 tal como un implante médico construido de polímeros biodegradables y/o bioabsorbibles que son ya sea naturales o sintéticos. En general, los polímeros sintéticos ofrecen mayores ventajas que los materiales naturales ya que pueden ajustarse para dar una gama de propiedades más amplia y una uniformidad de lote a lote más predecible que los materiales de fuentes naturales. Los polímeros sintéticos también representan una fuente más confiable de materiales de partida, una libre de preocupaciones de inmunogenicidad. Los criterios generales para seleccionar un polímero para usarse como un biomaterial (un material biodegradable y/o bioabsorbible) es hacer coincidir que las propiedades mecánicas y el tiempo de degradación con las necesidades de la aplicación. El polímero ideal para una aplicación particular está configurado de tal manera que: (i) tiene propiedades mecánicas que coincide con la aplicación, permaneciendo suficientemente fuerte hasta que el tejido circundante ha cicatrizado, (¡i) no induce una respuesta inflamatoria o tóxica, (iii) es metabolizado en el cuerpo después de satisfacer su propósito, sin dejar rastros, (iv) es fácilmente procesable en la forma de producto final, (v) demuestra vida de anaquel aceptable, y (vi) es fácilmente esterilizado. Los factores que afectan el rendimiento mecánico de polímeros biodegradables son aquellos que son bien conocidos por el científico de polímeros, e incluye selección de monómeros, selección de iniciadores, condiciones de procesamiento y la presencia de aditivos. Estos factores influyen en el carácter hidrofílico del polímero, cristalinidad, temperaturas de fusión y transición de vidrio, peso molecular, distribución de peso molecular, grupos extremos, distribución de secuencia (aleatoria versus en bloques), y presencia de monómero residual o aditivos. Además, el científico de polímeros que trabaja con materiales biodegradables debe evaluar cada una de estas variables para su efecto sobre la biodegradación. La biodebradación se ha logrado al sintetizar polímeros que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en la estructura de base. Los grupos funcionales químicos más comunes con esta característica son ésteres, anhídridos, ortoésteres y amidas. Preferiblemente, el dispositivo médico 50 tiene una estructura, componentes o características, por lo menos un polímero biodegradable y/o bioabsorbible que tienen características cristalinas, semicristalinas y amorfas. El mecanismo de degradación de los polímeros bioabsorbibles semicristalinos es principalmente por hidrólisis de enlaces de éster u otros enlaces lábiles o estructura de base hidrolíticamente inestable. Este es el mecanismo que más predomina para la degradación de polímero. En general, la degradación ocurre en dos fases. En la primera fase, la hidrólisis de una fase amorfa ocurre y forma fragmentos solubles en agua de peso molecular bajo, v.gr., ácido láctico. Esta reducción en peso molecular en la fase amorfa no da por resultado la reducción en propiedades mecánicas ya que las regiones cristalinas proveen la resistencia requerida a la estructura. Entonces, la hidrólisis de fase cristalina ocurre lo cual da por resultado la pérdida en peso molecular y propiedades mecánicas. Esto es seguido por ataque enzimático que conduce a metabolismos de fragmentos y da por resultado pérdida de masa de polímero acelerada. Estos fragmentos entonces entran al ciclo de Kreb y son excretados como dióxido de carbono y agua. Este proceso de degradación puede variar de días hasta meses a años y depende del tipo de polímero. Los factores que aceleran la degradación de polímero incluyen estructura de base hidrofílica y grupos extremos, menos cristalinidad, más porosidad y área de superficie superior, sin orientación, sin añejamiento físico, densidad baja, presencia de aditivos tales como plastificantes y materiales solubles en agua o lixivíales. Además, está bien establecido que la degradación de polímeros, tales como ácido poliláctico (PLA) y ácido poiiglicolico (PGA) son catalizados por grupos extremos carboxílicos formados por digestión de cadena y las regiones amorfas son preferiblemente degradadas. Véase Suming L¡, "Hydrolitic Degradation Charcteristics of Aliphatic Polyesters Derived from Lactíc and Glycolic Acids", J Biomed Mater Res (Appl Biomattter) 48:342-353 (1999). En general, la digestión de un enlace de éster produce un grupo extremo carboxilo y un grupo extremo hídroxilo en donde los grupos extremos carboxilo formados son capaces de catalizar la hidrólisis de otros enlaces de éster. Este proceso se conoce comúnmente como autocatálisis.

Un ejemplo de degradación rápida de polímeros de PLA es la degradación de PLA en un regulador de pH de fosfato en donde en aproximadamente un período de 5 semanas de degradación, el material de PLA se vuelve heterogéneo con el interior del material estando compuesto de varios oligómeros viscosos. El proceso de degradación se conoce como "degradación heterogénea" o "degradación interna más rápida". Por lo tanto, en un medio acuoso, el agua penetra en el material de polímero que da por resultado en la digestión hidrolítica en los enlaces de éster en donde la digestión de los enlaces de éster forma un nuevo grupo extremo carboxilo acelerando así la reacción de los otros enlaces de éster a través de autocatálisis. Como parte de este proceso, inicialmente, la degradación ocurre en volumen y es macroscópicamente homogénea. Sin embargo, cuando se generan oligómeros solubles, aquellos oligómeros cerca de la superficie de la matriz escapan de la matriz antes de ser degradados por completo mientras que aquellos oligómeros atrapados dentro de la matriz dan por resultado la acidez mayor dentro de la matriz de polímero que en la superficie de la matriz. Por lo tanto, la autocatálisis es mayor en el volumen (dentro de la matriz) que en la superficie de la matriz y a medida que la degradación del polímero continúa más grupos extremos carboxilo se forman dentro de la matriz conduciendo a una degradación interna acelerada. Finalmente, las estructuras huecas se forman en el material por este fenómeno de degradación. El proceso de degradación anteriormente delineado se ha identificado para aquellos polímeros que contienen PLA y PGA, por ejemplo, PLA75GA25; PLA85GA15; PLA87.5; PLA96; y PLA100. Los polímeros biodegradables y/o bioabsorbibles consisten de materiales desgastables de volumen y de superficie. Los polímeros de erosión de superficie son típicamente hidrofobicos con enlaces lábiles al agua. La hidrólisis tiende a ocurrir rápido sobre la superficie de dichos polímeros de erosión de superficie sin penetración de agua en el volumen. La resistencia inicial de dichos polímeros de erosión de superficie tiende a ser baja sin embargo, y a menudo dichos polímeros de erosión de superficie no están fácilmente disponibles comercialmente. Sin embargo, ejemplos de polímeros de erosión de superficie incluyen polianhídridos tales como poli(carboxifenoxi hexano-ácido sebácico), poli(ácido fumárico-ácido sebácico), poli(carboxifenoxi hexano-ácido sebácico), poli(imida-ácido sebácico) (50-50), poli(imida-carboxifenoxi hexano (33-67) y poliortoésteres (polímeros basados en dicetenacetal). Los polímeros de erosión de volumen, por otra parte, son típicamente hidrofilicos con enlaces lábiles al agua. La hidrólisis de polímeros de erosión de volumen tienden a ocurrir a velocidades más uniformes a través de la matriz de polímero del dispositivo. Los polímeros de erosión de volumen presentan resistencia inicial superior y están fácilmente comercialmente disponibles. Ejemplos de polímeros de erosión de volumen incluyen poli(a-hidroxi ésteres) tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(carbonato de trimetileno), poli(oxaésteres), poli(oxaamidas), y sus copolímeros y mezclas. Algunos polímeros de erosión de volumen fácilmente comercialmente disponibles y sus aplicaciones médicas comúnmente asociadas incluyen poli(dioxanona) [sutura de PDS® disponible de Ethicon, Inc., Somerville, NJ], poli(glicólido) [suturas de Dexon® disponible de United States Surgical Corporation, North Haven, CT], poli(láctido)-PLLA [reparación de huesos], poli(láctido/glicólido) [saturados de Vicryl® (10/90) y Panacryl® (95/5) disponibles de Ethicon, Inc., Somerville, NJ], poli(glicólido/caprolactona (75/25) [suturas de Monocryl® disponibles de Ethicon, Inc., Somerville, NJ] y poli(glicólido/trimetilen carbonato) [suturas de Maxon® disponibles de United States Surgical Corporation, North Haven, CT] Otros polímeros de erosión de volumen son poliaminoácido derivado de tirosina [ejemplos: poli(DTH carbonatos), poli(arilatos), y poli(imino-carbonatos)], polímeros que contienen fósforo [ejemplos: poli(fosfoésteres) y poli(fosfacenos)], copolímeros de bloque basados en poli(etilenglicol) [PEG]; [PEG-PLA, PEG-poli(propilenglicol), PEG-poli(tereftalato de butileno)], poli(a-ácido mélico), poli(éster amida), y polialcanoatos]ejemplos: copolímeros de poli(hidroxibutirato (HB) y poli(hidroxivalerato) (HV)]. Desde luego, los dispositivos se puede hacer a partir de combinaciones de polímeros de erosión de superficie y volumen a fin de lograr propiedades físicas deseadas y controlar el mecanismo de degradación. Por ejemplo, dos o más polímeros se pueden mezclar para lograr las propiedades físicas deseadas y la velocidad de degradación del dispositivo. Alternativamente, el dispositivo se puede hacer a partir de polímero de erosión de volumen que es revestido con un polímero de erosión de superficie. El dispositivo de suministro de fármaco se puede hacer a partir de un polímero de erosión de volumen que es revestido con un fármaco que contiene un polímero de erosión de superficie. Por ejemplo, el revestimiento de fármaco puede ser suficientemente grueso de tal manera que se puedan lograr cargas de fármaco altas, y el polímero de erosión de volumen se puede hacer suficientemente grueso de tal manera que las propiedades mecánicas de dispositivo se mantengan incluso después de que todo el fármaco haya sido suministrado y la superficie desgastada. Alternativamente, el dispositivo también se puede formar a partir de capas de diferentes combinaciones de polímero y fármaco para proveer liberación de fármaco programable durante absorción de polímero. Por consiguiente, en estas modalidades de conformidad con la presente invención, el fármaco 99 (que puede incluir solo uno o combinaciones de diferentes fármacos, es decir más de un tipo de fármaco 99) es programablemente liberado de uno o ambos del primer material biodegradable y/o bioabsorbíble 75 y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbíble 80 como capas de polímero diferentes. Haciendo referencia ahora a la figura 1 , la presente invención es un dispositivo médico biodegradable y/o bioabsorbíble, generalmente designado con el número 50, para colocación o implantación en el cuerpo de un paciente. El dispositivo médico 50 es cualquier tipo de dispositivo médico, tal como un implante médico, y en este ejemplo, el dispositivo médico 50 es un stent para desplegarse dentro de un vaso. El dispositivo médico 50 tiene una estructura mixta de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 que se degrada a una primera velocidad de degradación y un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 estratificado o revestido sobre o combinado con el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75, en donde la primera velocidad de degradación del primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 es más rápida que la segunda velocidad de degradación del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 de conformidad con la presente invención. Particularmente, el dispositivo médico 50 está hecho de estructuras mixtas que comprenden diferentes materiales biodegradables y/o bioabsorbibles 75 y 80 respectivamente incluyendo revestimientos o capas o mezclas de diferentes biodegradables y/o bioabsorbibles 75 y 80 respectivamente. Cada uno de los materiales biodegradables y/o bioabsorbibles 75 y 80 respectivamente tiene una velocidad de degradación diferente. Y, el dispositivo médito 50 está diseñado de tal manera que el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 tiene una velocidad de degradación que es más lenta que la velocidad de degradación del primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75. Y como se describe con mayor detalle más adelante en esta descripción, el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 es revestido o estratificado sobre el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y tanto el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 como el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 son seleccionados y están configurados o dispuestos de tal manera que se logra una pérdida de masa deseada para incluir una degradación acelerada después de que el dispositivo médico ha logrado su efecto funcional deseado o ha logrado el fin de su propósito funcional o vida útil. Este período de degradación acelerada ocurre después de que el revestimiento o capa(s) del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 se ha degradado exponiendo porciones del primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75. Por lo tanto, el período de degradación acelerada ocurre en punto del tiempo después de que el dispositivo médico 50 ha logrado su propósito funcional o vida útil. En una modalidad de conformidad con la presente invención, el dispositivo médico 50 (figuras 1 -5) está hecho de estructuras mixtas en donde la primera estructura (primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75) sigue como un núcleo de polímero o estructura de base de polímero y tiene propiedades físicas y características que permiten degradación rápida a través de hidrólisis bajo exposición. El revestimiento o capa(s) del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 sobre la primera estructura 75 tiene propiedades físicas y características que resultan de la velocidad de degradación más lenta que la velocidad de degradación de la primera estructura 75. Un ejemplo es usar poli-L-(ácido láctico) (PLLA) sobre la superficie (v.gr., como una capa o revestimiento grueso) para servir como el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 del dispositivo 50 y poli(ácído glicólico) (PGA) como el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 para servir como el núcleo o estructura de base del dispositivo 50. Estos dos materiales 75 y 80 proveen rigidez al dispositivo 50 (en este ejemplo, permitiendo así que el stent 50 mantenga un vaso apropiadamente abierto) hasta que el efecto funcional del dispositivo 50 se logre o el dispositivo 50 halla alcanzado el fin de su propósito funcional o vida útil. Por consiguiente, el dispositivo 50 está degradado de tal manera que el extremo funcional del dispositivo 50 está siendo logrado a medida que el material de PLLA 80 degrada y expone el núcleo del material de PGA 75 que, a su vez, se degrada muy rápidamente, a una velocidad de degradación mucho mayor que el revestimiento de material de PLLA 80. La absorción de PGA hará al dispositivo poroso e incrementará el área de superficie y acelerará la velocidad de adsorción de cualquier PLLA restante. Esto permite que el dispositivo completo 50 sea eliminado completamente del sistema del paciente después de que el dispositivo 50 halla concluido su propósito funcional o vida útil. Otros derivados de PLLA y PGA se pueden usar además de otros polímeros para lograr el perfil de absorción deseado. Ejemplos de otros materiales para 80 incluyen DLPLA; copolímeros de PLA/PGA (95/5; 85/1 5); copolímeros de PLA-PCL que tienen tiempo de absorción más bajo que PLLA. Por consiguiente, ejemplos apropiados para el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 incluyen polímeros basados en poliláctido, polímeros basados en poliglicólido, poli(a-hidroxiésteres) tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(carbonato de trimetileno), poli(oxaésteres), poli(oxaamidas), poli(láctido)-PLLA, poli(láctido/glicólido), poli(glicólido/caprolactona) (75/25), poli(glicólido/carbonato de trimetileno), poliaminoácido derivado de tirosina, poli(carbonatos de DTH), poli(arilatos), poli(iminocarbonatos), polímeros que contienen fósforo, poli(fosfoésteres) y poli(fosfacenos), copolímeros de bloque basados en poli(etilenglicol), PEG-PLA, PEG-poli(propilenglicol), PEG-poli(tereftalato de butileno), poli(a-ácido mélico), poli(éster amida), polialcanoatos, poli(hidroxibutirato (HB), copolímeros de poli(hidroxivalerato) (HV), DLPLA; copolímeros de PLA/PGA (95/5; 85/15); copolímeros de PLA-PCL que tienen un tiempo de absorción más bajo que PLLA y sus copolímeros y mezclas. Ejemplos de otros materiales para 75 incluyen PGA/PLA (90/10); PGA/PCL (75/25; 50/50; 65/35; poli(p-dioxanona) y sus derivados que tienen un tiempo de absorción más largo que PGA. Otros ejemplos para 75 incluyen poli(etilenglicol); ésteres de citrato y otros materiales solubles en agua que se disolverán y crearán un área de superficie más alta para absorción más rápida de 80. Por consiguiente, ejemplos apropiados para el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 incluyen poli(ácido glicólico) (PGA), poli(a-hidroxiésteres), polianhídridos tales como poli(carboxifenoxi hexano-ácido sebácico) poli(ácido fumárico-ácido sebácico), poli(carboxifenoxi hexano-ácido sebácico), poli(imida-ácido sebácico (50/50), poli(ímida-carboxifenoxi hexano) (33-67), poliaminoácido derivado de tirosina, poliortoésteres (polímeros basados en dicetenacetal), polímeros que contienen fósforo, poli(etilenglicol); ésteres de citrato y otros materiales solubles que se disolverán y crearán un área de superficie mayor para absorción más rápida y sus copolímeros y mezclas. Aunque el dispositivo médico 50 no está limitado a ninguna configuración particular, en ciertas modalidades de conformidad con la presente invención, el dispositivo médico 50 tiene una configuración sustancialmente cilindrica y es sustancialmente hueco a lo largo de su eje longitudinal y termina en un extremo abierto en cada extremo de su configuración cilindrica. Por consiguiente, la configuración del dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención y como se describió antes está mejor adecuada como un stent para colocarse dentro de un vaso para tratamiento de enfermedad cardiovascular tal como estenosis, arterosclerosis, placa vulnerable o enfermedad cardiaca isquémica o como una válvula tal como una válvula cardiaca para regular flujo sanguíneo. El dispositivo médico 50 tiene estructura, características y componentes 70 que opcionalmente incluyen aros, bucles, enlaces flexibles o puentes o extensiones (no mostrados) que están hechos ya sea de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 que puede estar en forma de una o más capas o revestimientos o mezclas. Además, el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 es el núcleo que es revestido con un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80, es decir, segundo material 80 sirve como un revestimiento protector inicial para el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 80 (basado en las diferencias gástricas en las velocidades de degradación de los materiales 75 y 80 respectivamente). El primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 se usa como el material de base para aspectos estructurales 70 del dispositivo 50 tales como aros, bucles, enlaces flexibles o puentes o extensiones del stent 50 o el alojamiento, solapas u otros componentes 70 del dispositivo médico deseado 50. Cuando se aplica como un revestimiento 80, el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 se usa como el material de revestimiento 80 que ha de ser aplicado como revestimiento e inicialmente protege los aspectos estructurales 75 del dispositivo o stent 50 tales como aros, bucles, enlaces flexibles o puentes o extensiones del stent 50 o los otros componentes del dispositivo médico deseado 50. A manera de ejemplo, el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 es un polímero desgastable en volumen (ya sea un homopolímero, copolímero o mezcla de polímeros) tal como cualquiera de los poliésteres que pertenecen al grupo poli(alfa-hidroxi ácidos). Este incluye poliésteres alifáticos tales como poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); poli(caprolactona); poli(p-dioxanona) y poli(carbonato de trimetileno); y sus copolímeros y mezclas. Otros polímeros útiles como el primer material bioabsorbible 75 incluyen polímeros derivados de aminoácido [v.gr., pli(iminocarbonatos)]; polímeros que contienen fósforo [v.gr., poli(fosfacenos); poli(fosfoésteres)] y poli(éster amida). La velocidad de hidrólisis del primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 depende del tipo de monómero usado para preparar el polímero desgastable de volumen. Por ejemplo, los tiempos de absorción (tiempo para completar degradación o degradar completamente) se estiman como sigue: poli(caprolactona), poli(carbonato de trimetileno) y poli(1 -ácido láctico) requieren aproximadamente 2-4 años; poli(dioxanona) require aproximadamente 7 meses; y poli(ácido glicólico) requiere aproximadamente 3-6 meses. Preferiblemente, la velocidad de degradación para el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 es entre 1 día y 3 meses. Las velocidades de absorción para copolímeros preparados a partir de los monómeros tales como poli(ácido láctico-ácido co-glícólico); poli(ácido glicólico-co-caprolactona); y poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) dependen de las cantidades molares de los monómeros. La degradación de los polímeros es por hidrólisis y los subproductos son típicamente fragmentos solubles en agua tales como monómeros que se usan para preparar los polímeros [por ejemplo, ácido láctico a partir de poli(ácidoláctico); ácido glicólico a partir de poli(ácido glicólico)] que son metabolizados por ataque enzimático que entra al ciclo de Krebs y es excretado como dióxido de carbono y agua. De conformidad con la presente invención, el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 tiene una velocidad mucho más lenta de hidrólisis (velocidad de degradación) que el material biodegradable y/o bioabsorbible 75. Por ejemplo, con base en las velocidades de hidrólisis delineadas anteriormente, PLLA es un material apropiado para el revestimiento 80 y PGA como un material apropiado para el núcleo 75 del dispositivo 50. Por ejemplo, preferiblemente, la velocidad de degradación para el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 es entre 3 meses y 48 meses. La figura 3 ilustra una modalidad adicional del dispositivo médico 50 ilustrado en la figura 1 en donde el dispositivo 50 incluye además un fármaco 99 que se incorpora en una o más porciones del dispositivo, por ejemplo, el fármaco 99 incorporado en la capa(s) de revestimiento externo del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 o dentro del núcleo de polímero o material de estructura de base 75 (primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 que es la base de la estructura, componentes o características del dispositivo médico 50) o fármaco 99 incorporado en los materiales 75 y 80 respectivamente. Por lo tanto, en este ejemplo en donde el dispositivo médico 50 es un stent, el dispositivo 50 ilustrado en la figura 3, es un stent eluyente de fármaco en donde el fármaco 99 es liberado del stent 50 de conformidad con un perfil de liberación de fármaco predeterminado. Más aún, las velocidad de degradación o hidrólisis del material externo 80 y el núcleo interno 75 son reguladas en el tiempo para coincidir con el perfil de liberación de fármaco deseado. Detalles de un fármaco ilustrativo 99 es usado con el stent 50 como un sistema de suministro de fármaco basado en parámetros de degradación de conformidad con una curva de pérdida de masa deseada o predeterminada para el stent 50 mismo que incluye una fase de degradación acelerada después de lograr el perfil de liberación de fármaco deseado, es decir, después de que el stent 50 ha logrado su propósito funcional de suministrar su fármaco 99 en la pared del vaso en la cual es implementado se describirá con mayor detalle en esta descripción. Además, uno o más fármacos 99 se pueden usar en el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. La figura 4 es una modalidad adicional del dispositivo médico 50 de la figura 1 en donde el dispositivo 50 incluye un aditivo 95 tal como un aditivo de degradación, agente regulador de pH, agente radioopaco o similar para ser liberado con la degradación del material 80 y/o material 75 de conformidad con la presente invención. Además, uno o más aditivos 95 se pueden usar en el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. Enzimas altamente reactivas, por ejemplo tales como proteinasa K, son particularmente útiles como aditivos de degradación 95 para usarse con el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. La figura 5 es una modalidad adicional del dispositivo médico 50 de la figura 1 en donde el dispositivo médico 50 incluye tanto el fármaco 99 como un aditivo 95 tal como un aditivo de degradación, agente regulador de pH, agente radioopaco o similar para ser liberado con la degradación del material 80 y/o material 75 de conformidad con la presente invención. Además, uno o más fármacos 99 se pueden usar en combinación con uno o más aditivos 95 en el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención.

Además, como se ¡lustra mejor en la figura 6 y figura 7, la presente invención también está dirigida a un nuevo y útil dispositivo médico 50 que está hecho de material biodegradable y/o bioabsorbible 80 que puede ser ya sea la estructura principal 70 del dispositivo 50 y también puede estar en forma de uno o más revestimientos o mezclas o capas del material biodegradable y/o bioabsorbible 80. PLLA es un polímero de ejemplo que ha sido identificado para ser particularmente útil como el material biodegradable y/o bioabsorbible 80 para la estructura principal 70. Además, el dispositivo 50 incluye aditivos de degradación encapsulados 95 que son encapsulados en material biodegradable y/o bioabsorbible 75 que al ser liberados (bajo hidrólisis del material encapsulante 75) preferiblemente digerirán el material de estructura de polímero 80. PGA es un polímero de ejemplo que ha sido identificado por ser particularmente útil como el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 para la estructura principal 70. Ejemplos de los aditivos de degradación 95 son enzimas seleccionadas, materiales de pH alto, etc. Una enzima útil como aditivo de degradación 95 es la proteinasa K encapsulada en PGA. Existen varias enzimas que se pueden usar para la degradación de materiales bioabsorbible. La degradación enzimática de polímeros depende de la especificidad de las enzimas. Estudios de degradación in vitro que usan enzimas son generalmente conducidos a 37°C a pH de aproximadamente 6 a 8.6 en regulador de pH (fosfato o Tris/HCI) en presencia de azida de sodio. Proteinasa-K, Bromelain y Pronase están entre las primeras enzimas que se usaron para demostrar degradación enzimática de PLLA. La enzima hidroliza enlaces de amida y éster. La proteinasa-K es muy efectiva y se ha usado para estudiar la degradación de PLLA y copolímeros. Es una serina proteasa producida por Tritirachium álbum, un hongo que crece sobre queratina nativa con su única fuente de carbohidrato y nitrógeno. Se ha observado que esta enzima preferiblemente degrada unidades de L-lactilo en oposición a las de D-lactilo, y poli(D-láctido) no es degradable. La enzima degrada enlaces L-L, L-D y D-L en oposición a enlace D-D. La degradación preferiblemente ocurre en las regiones amorfas de PLLA semicristalino. No puede degradar los dominios cristalinos de PLLA y PCL. Esto se debe al hecho de que el sitio activo de proteinasa-K preferiblemente hidroliza en las regiones de empaque de cadena desordenadas de bordes de cristales en vez de las superficies de pliegue de cadena de cristales individuales. La absorción de agua conducirá a hinchamiento del polímero y facilitará el ataque enzimático. La degradación enzimática de PCL ha sido investigada en presencia de enzimas de tipo lipasa. Estas enzimas son capaces de digerir enlaces de éster sobre superficie hidrofóbica. Tres tipos de lipasa significativamente aceleran la degradación de PCL a saber, lipasa de R. delemer, lipasa de Rhizopus arrhizus y lipasa de Pseudomonase. PCL altamente cristalino es totalmente degradado en 4 días, por lo tanto estas enzimas pueden degradar fases amorfa y cristalina del polímero. Estas enzimas no pueden degradar PLLA.

Una cepa HT-32 de Amycolatopsis sp. ha sido aislada exitosamente y usada para demostrar degradación de PLLA. El aislamiento adicional de microorganismos que degradan PLLA ha conducido al aislamiento de cuatro actinomicetos y cuatro bacterias. Un actinomiceto ha sido identificado como Amycolatopsis sp. (cepa 41 ) sobre la base de observaciones morfológicas y análisis de ARN 16s. El aislamiento de actinomiceto degradador de PLLA es taxonómicamente similar a la cepa de Amycolatopsis. La cepa de Amycolatopsis puede degradar PLLA. 25 cepas de referencia que pertenecen al género Amycolatopsis, 15 son capaces de formar zonas claras sobre una placa de agar emulsionada con PLLA. Por lo tanto, Amycolatopsis juega un papel importante en la biodegradación de PLLA. Las enzimas pueden ser producidas a partir de Amycolatopsis sp (cepa 41 ) con un peso molecular estimado de aproximadamente 40 a 42 KDa con un pH óptimo y temperatura de 6.0 y 37-45°C, respectivamente, para actividad más alta. Esta enzima preferiblemente degradará PLLA pero no ???(e-caprolactona) y poli( -hidrobutirato). Poli(hidroxibutirato) [PHB] y sus copolimeros pueden ser enzimáticamente degradados por PHB despolimerasas extracelulares aislados de varios ambientes de Pseudomonas lemoignei, Alcaligenes faecalis, Comamonas testosterona, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pickettii y Comamonas acidovorans. Estas enzimas atacan preferiblemente en las regiones de empaque de cadenas desordenadas del borde de cristal en vez de las superficies de pliegue de cadena de la estructura cristalina.

Por lo tanto, la selección de la enzima o aditivo de degradación se basa en el tipo de material que necesita ser degradado en un corto tiempo. Puesto que la velocidad de degradación del material de polímero 75 es mayor que la velocidad de degradación del material de núcleo de polímero 80, tan pronto como el material de encapsulación 75 es suficientemente degradado, el aditivo de degradación 95 es liberado y actúa sobre el material de núcleo de polímero 80 incrementando así la velocidad de degradación del material de núcleo de polímero 80 para lograr una pérdida de masa deseada para el dispositivo 50. Nuevamente, para esta modalidad también, un aditivo 95 puede ser ya sea un aditivo de degradación, agente regulador de pH, agente radioopaco o similar para liberar bajo degradación del material de encapsulación 75 de conformidad con la presente invención. Además, uno o más aditivos 95 se pueden usar en el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. Enzimas altamente reactivas, por ejemplo tales como proteinasa K, son particularmente útiles como aditivos de degradación 95 para usarse con el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. Más aún, como se muestran en las figuras 8 y 9 respectivamente, el fármaco 99 es incorporado en una o más porciones del dispositivo 50, por ejemplo, fármaco 99 incorporado directamente en el material biodegradable y/o bíoabsorbible 80 (que es la base de la estructura, componentes o características del dispositivo médico 50 como se muestra en la figura 8) o encapsulado junto con el aditivo de degradación 95 dentro del material biodegradable y/o bioabsorbible 75 como se muestra en la figura 9. Además, el fármaco 99 se puede incorporar en ambos materiales 75 y 80 respectivamente. Por lo tanto, en el ejemplo en donde el dispositivo médico 50 es un stent, el dispositivo 50 ilustrado en la figura 8 y figura 9 es un stent eluyente de fármaco en donde el fármaco 99 es liberado del stent 50 de conformidad con un perfil de liberación de fármaco predeterminado. Más aún, las velocidades de degradación o hidrólisis del material de polímero de encapsulación 75 y finalmente el material de polímero de la estructura principal 80 son regulados en el tiempo para coincidir con el perfil de liberación de fármaco deseado. Detalles de un fármaco ilustrativo 99 usado con el stent 50 como un sistema de suministro de fármaco basado en parámetros de degradación de conformidad con una curva de pérdida de masa deseada o predeterminada para el stent 50 mismo que incluye una fase de degradación acelerada después de lograr el perfil de liberación de fármaco deseado, es decir, después de que el stent 50 ha logrado su propósito funcional de suministrar su fármaco 99 en la pared del vaso en la cual es implantado se describirá con más detalle más adelante en esta descripción. Además, uno o más fármacos 99 se pueden usar en el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. Por consiguiente, para las modalidades de dispositivo médico de las figuras 6-9, el material biodegradable y/o bioabsorbible 80 para la estructura de stent tiene una velocidad de hidrólisis (velocidad de degradación) mucho más lenta que el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 usado en el material de encapsuiacion. Por ejemplo, con base en las velocidades de hidrólisis delineadas anteriormente, PLLA es un material apropiado para la estructura principal 80 del dispositivo 50 y PGA es un material apropiado para el material de encapsuiacion 75. Por lo tanto, el PGA del material de encapsuiacion 75 se degradará a una velocidad mucho más rápida liberando así el aditivo de degradación 95, por ejemplo proteinasa K, (así como uno o más fármacos 99 y otros aditivos deseados 95, tal como agentes reguladores de pH o agentes radioopacos, encapsulados en el mismo) que reaccionarán enzimáticamente con el material de estructura de PLLA 80 a fin de acelerar la hidrólisis del dispositivo 50. La encapsuiacion del aditivo de degradación 95 u otros aditivos (tales como agente regulador de pH o agente radioopaco) pueden estar en forma de micropartículas o nanopartículas que no afectan adversamente las propiedades físicas del dispositivo 50. Diferentes tipos de agentes reguladores de pH 95, tales como llenadores básicos inorgánicos, se pueden usar con todas las modalidades del dispositivo 50 de conformidad con la presente invención. Algunos ejemplos de estos compuestos básicos para usarse como agentes reguladores de pH incluyen hidroxiapatita de calcio; apatita carbonatada; fosfato de tricalcio; carbonato de calcio; bicarbonato de sodio; fosfatos de calcio; fosfatos de calcio carbonatados; e hidróxido de magnesio. También compuestos de titulación con ácido/base (monómeros de amina); y lactato deshidrogenasa (convertirá el lactato en piruvato que es el producto final de la glicólisis y componente de partida del ciclo de ácido cítrico) también se pueden usar como el agente regulador de pH 95. Los llenadores inorgánicos 95 reaccionarán con el ácido y neutralizarán el ácido que se forma durante la absorción de los polímeros 75 y 80. De esta manera, se comportan como agentes reguladores de pH y evitan que el ácido en el ambiente inmediato se mantenga a un pH que varíe de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 y muy preferiblemente a un pH que varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 7.4. La cantidad total de llenador inorgánico o agente regulador de pH 95 será suficiente para neutralizar la cantidad total de ácido que es generada durante el proceso de absorción. Por ejemplo, 1 mol de carbonato de calcio es necesario reaccionar con 2 moles de ácido láctico (véase lo siguiente): CaCO3 (sólido) + 2CH3CH(OH) - COOH (acuoso) = > Ca2+ (ac.) + H2O + CO2 (ac.) + 2 CH3CH(OH)- (ac.) Un método de formación de la estructura de biomaterial, materiales o revestimientos o mezclas 75 y 80 del dispositivo médico 50 se describe con mayor detalle más adelante. Este método también es aplicable para combinarse con aditivos de degradación 95 (u otros aditivos tales como agentes reguladores de pH o agentes radioopacos), y agente terapéutico o fármaco 99 que se pueden mezclar junto con el material de polímero del dispositivo 50 en algunas modalidades o mezclarse con el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 para encapsular el aditivo de degradación 95, y opcionalmente junto con el fármaco 99. Los tipos de aditivos de degradación apropiados 95 incluyen reguladores de pH tales como vidrios bioactivos, cerámicas y fosfatos de calcio que se usan para estabilizar el pH del ambiente que rodea al dispositivo 50 a fin de controlar la degradación de la estructura de biomaterial, materiales o revestimientos o mezclas 75 y 80 del dispositivo médico 50. Véase, K. Rezwan et al. "Biodegradable and Bioactive Porous Polymer/lnorganic Composite Scaffolds for Bone Tissue Engineering", Biomaterials 27 (2006) 3413-3431 . En general, los componentes básicos de vidrios bioactivos útiles para el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención son Si02, NA20, CaO y P2O5. Un tipo particular de vidrio bioactivo útil como el aditivo de degradación 95 es 45S5 BIOGLASS® ((University of Florida) que es un vidrio bioactivo que contiene 45% de SiO2, 24.5% de NA2O, 24.4% de CaO y 6% de P2O5 en por ciento en peso. El uso de vidrios bioactivos como parte de material de andamio del dispositivo médico 50 de conformidad con degradación del control de dispositivo 50 es para controlar una gama de propiedades químicas así como la velocidad de bioreabsorción bajo degradación del dispositivo 50. Por lo tanto, la estructura y química de los vidrios bioactivos usados en la presente invención, tales como vidrios derivados de sol y un gel, pueden ser personalizados al nivel molecular a través de la variación de compuestos tales como la composición, propiedades térmicas o historia de procesamiento ambiental. Además, la degradación del dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención también se logra a través de al adición de bases activas al material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y 80. La adición de fases bioactivas a polímeros usados en el material 75 y 80 altera el comportamiento de degradación del polímero, al permitir el intercambio rápido de protones en agua para álcali en el vidrio o cerámica. Se sugiere que este mecanismo provee un efecto regulador de pH en la superficie del polímero, modificando asi la degradación de polímero ácida. La inclusión de vidrios bioactivos en el dispositivo médico 50 puede modificar las propiedades de superficie y volumen del dispositivo 50 mismo, incluyendo cualesquiera andamios mixtos, al incrementar el carácter hidrofílico y la absorción de agua de la matriz de polímero hidrofóbica, alterando de esta manera la cinética de degradación del dispositivo 50. En particular, la inclusión de partículas de 45S5 BIOGLASS® puede incrementar la absorción de agua en comparación con espumas de polímero puras tales como PDLLA y PLGA. También se sabe que los materiales mixtos de polímero llenados con partículas de ácido hialurónico (HA) hidrolizan homogéneamente debido a agua que penetra las regiones interfaciales del andamio. Como se describe en Rezwan et al., estudios in vitro en solución salina regulada en su pH con fosfato a 37°C que la adición de vidrio bioactivo, tal como BIOGLASS® incrementó la absorción de agua y pérdida de peso en comparación con espumas de polímero puro.

Otros tipos de aditivos de degradación 95 también son importantes para el dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, ya sea los compuestos ácidos o compuestos básicos se pueden incorporar en la matriz polimérica del dispositivo 50. La incorporación de compuestos ácidos puede acelerar la degradación de los polímeros usados en el dispositivo 50. Mientras tanto, la incorporación de compuestos básicos puede lograr dos efectos simultáneamente, es decir, catálisis de base y neutralización de grupos extremos carboxilo. El que la degradación del dispositivo 50 sea acelerada o más lenta depende de la importancia relativa de estos efectos. Por ejemplo, un regulador de pH 95 tal como el compuesto inorgánico de coral (que contiene gránulos de carbonato de calcio) se usó primero en implantes médicos hechos de PLA y matriz de mezcla de coral a fin de hacer lenta la regulación del implante de polímero para facilitar la regeneración de tejido óseo. Y se ha probado que grandes cantidades de gránulo de coral crean interfaces que facilitan intercambios biónicos entre el medio externo y el interior de la mezcla de polímeros en donde los grupos extremos carboxilo fueron neutralizados y el efecto autocatalítico eliminado dando así por resultado una mezcla que fue degradada homogéneamente. Otro compuesto que se sabe que hace lenta la degradación de polímeros, que es útil como un regulador de pH 95 para el dispositivo médico 50 de la presente invención, es la cafeína. Los dispositivos de polímero altamente cargados con cafeína reducen la degradación debido a la neutralización de grupos extremos carboxilo mientras que los implantes de polímero libres de cafeína presentan degradación acelerada debida a autocatálisis. La degradación de polímeros, tales como polímeros PLA y PGA, en presencia de compuestos básicos tales como los mencionados anteriormente depende de parámetros tales como catálisis de base, neutralización de grupos extremos carboxilo, porosidad, dimensiones del dispositivo, carga y morfología de compuestos incorporados. Otras influencias sobre la degradación del implante de polímero incluyen peso molecular (PM). Por consiguiente, mientras más alto sea el PM de un polímero, más baja será la concentración de grupo extremo carboxilo y por lo tanto más lenta la degradación (en las etapas tempranas). Sin embargo, la presencia de monómeros y oligómeros cíclicos o acíclicos en una matriz de polímero puede dar por resultado una rápida degradación del implante de polímero. Más aún, el tamaño y forma del implante de polímero 50 también es importante. Por ejemplo, dispositivos de polímero pequeños que consisten de micropartículas, fibras delgadas o películas delgadas se degradan más lentamente que los implantes de polímero de tamaño más grande porque la degradación autocatalítíca es reducida debido a la difusión más fácil de oligómeros y la neutralización de grupos extremo carboxilo. Irradiación de rayos gamma, tales como a través de esterilización de dispositivos médicos, también tiene un efecto sobre la degradación de un implante de dispositivo médico de polímero. Por ejemplo, la irradiación de rayos gamma de fibras de Dexon®, (Davis & Geck) y Vicryl® (Ethicon, Inc.) da por resultado la caída de pH temprano del medio de degradación y una pérdida más rápida de resistencia a la tensión. Los expertos en la técnica apreciarán que las cantidades relativas del material biodegradable y/o bioabsorbible 75 al material biodegradable y/o bioabsorbible 80 y cantidades relativas del aditivo de degradación 95 y/o fármaco 99 en los materiales mixtos de la presente invención dependerán de varios parámetros incluyendo, entre otros, los niveles de resistencia, rigidez y otras propiedades físicas y térmicas, velocidades de absorción y resorción, velocidades de fraguado y endurecimiento, capacidad de suministro, etc., que se requerirán. Las propiedades deseadas de los materiales mixtos de las modalidades de la presente invención y su nivel de requerimiento dependerán del área o anatomías de la estructura del cuerpo en donde el dispositivo médico 50 y/o aditivo de degradación 95 (y/o agente regulador de pH y/o agente radioopaco y/o fármaco 99) es necesario. La figura 10 es una gráfica que ilustra esquemáticamente las diferentes fases de degradación de la estructura física como una función de tiempo para dispositivos médicos biodegradable y/o bioabsorbible incluyendo comparaciones de la curva de pérdida de masa actual asociada con implantes médicos bioabsorbibles conocidos versus la curva de pérdida de masa deseada para un dispositivo médico biodegradable y/o bioabsorbible implantable 50 asociada con la presente invención. Como se muestra en la figura 10, las diferentes fases de un dispositivo biodegradable y/o bioabsorbible implantado durante la degradación de polímero son estados físicos en los cuales el dispositivo de polímero presenta diferentes propiedades y/o características. Además, los aspectos funcionales para un dispositivo bioabsorbible implantable dado (v.gr., stent como por ejemplo para la figura 10) está limitado a la transición de un dispositivo de ser "rígido" o en un estado rígido 100 (fase I) a ser "flexible" o en un estado flexible 200 (fase II) para realizar transición a una forma de "esponja" o un estado de esponja o un estado altamente absorbente 300 (fase III) en donde el dispositivo pierde la retención de propiedades físicas para incluir la transición a un estado de fragmentación 400 (fase IV) por lo que el dispositivo se hidroliza en fragmentos que son absorbidos por el cuerpo. Este proceso para implantes de dispositivo médico de polímero conocidos está esquemáticamente representado en la curva de "pérdida de masa actual" designada por la letra A. Bajo estas circunstancias, los dispositivos de polímero de la técnica anterior permanecen en su lugar en el cuerpo hasta absorción completa aún cuando no sea requerida o deseada en el cuerpo. Esto evitará la preintervención en el sitio, si es necesario, y limitará opciones de tratamiento disponibles a los pacientes. Esto también puede tener un efecto inflamatorio adicional sobre los tejidos asociados con el implante, algo que se evita con el proceso de degradación acelerado o curva de masa acelerada (identificada como letra B) de la presente invención (dispositivo médico 50). Por lo tanto, el perfil de degradación del dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención permite la curva de "pérdida de masa deseada" curva B. De esta manera, el dispositivo médico 50 es excretado del cuerpo más temprano (en menos tiempo) que los dispositivos de polímero de la técnica anterior (como se muestra en la curva B). Un ejemplo del dispositivo médico 50 en uso es para aquellas modalidades por las cuales el dispositivo 50 es un stent que utiliza un fármaco 99 para elusión a partir de material de polímero del stent (figuras 3, 5, 8 y 9) de conformidad con la curva de pérdida de masa deseada B ilustrada en la figura 10. En este ejemplo (para todas las modalidades que usan un fármaco 99), el fármaco 99 es rapamicina. La rapamicina es un antibiótico de trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,929,992. Se ha encontrado que la rapamicina, entre otras cosas, inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular in vivo. Por consiguiente, la rapamicina se puede utilizar en el tratamiento de hiperplasia de células de músculo liso de la íntima, restenosis y oclusión vascular en un mamífero, particularmente después de ya sea lesión vascular mediada biológicamente o mecánicamente, o bajo condiciones que predispondrían a un mamífero a padecer dicha lesión vascular. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células de músculo liso y no interfiere con la endotelialización de las paredes de los vasos. La rapamicina reduce hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que son liberadas durante una lesión inducida por angioplastia. La inhibición del factor de crecimiento y la proliferación de músculo liso mediada por citosina en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina evita la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base para su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir rechazo de injerto. Como se describe aquí, la rapamicina incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y conjugados que se unen a FKBP12, y otras inmunofilinas que poseen las mismas propiedades farmacológicas incluyendo la inhibición de TOR. Aunque los efectos antiproliferativos de la rapamicina se pueden lograr mediante el uso sistémico, resultados superiores se pueden lograr a través del suministro local del compuesto. Esencialmente, la rapamicina funciona en los tejidos, que están en proximidad al compuesto, y tiene efecto disminuido a medida que la distancia del dispositivo de suministro se incrementa. Para sacar ventaja de este efecto, se desea que la rapamicina esté en contacto directo con las paredes del lumen. Por consiguiente, en una modalidad preferida, la rapamicina se incorpora sobre la superficie del stent o porciones del mismo. Esencialmente, la rapamicina es preferiblemente incorporada en el stent 50 como se describió anteriormente y como se ilustra mejor en (figuras 3, 5, 8 y 9) en donde el stent 50 hace contacto con la pared del lumen del vaso que se ha de tratar. La rapamicina se puede incorporar sobre o fijar al stent 50 en un número de formas. En modalidades ilustrativas, la rapamicina se incorpora directamente en la matriz polimérica de los materiales de polímero 75 y/u 80 como se describió antes. La rapamicina se eluye del material polimérico con el tiempo y entra al tejido circundante. La rapamicina preferiblemente permanece sobre el stent por lo menos durante un (1 ) día hasta aproximadamente seis (6) meses, y muy preferiblemente entre siete (7) días y sesenta (60) días (es decir, un período que varía entre 7 días a 60 días). Por lo tanto, estos períodos constituyen el propósito funcional de la vida funcional o vida útil para el stent 50 para estos ejemplos de la presente invención. La rapamicina funciona para inhibir la proliferación de células de músculo liso a través de un número de mecanismos. Además, la rapamicina reduce los otros efectos causados por lesión vascular, por ejemplo, inflamación. Los mecanismos de acción y varias funciones de la rapamicina se describen con detalle más adelante. La rapamicina como se usa a lo largo de esta solicitud incluirá rapamicina, análogos de rapamicina, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina, como se describe más adelante. La rapamicina reduce la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que son liberadas durante la angioplastia. La inhibición de factor de crecimiento y proliferación de músculo liso mediada por citosina en la fase G1 tardía del ciclo celular se cree que es el mecanismo de acción dominante de la rapamicina. Sin embargo, también se sabe que la rapamicina prevé la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. Esta es la base para su actividad inmunosupresora y su capacidad para prevenir rechazo de injerto. Los eventos moleculares que son responsables de las acciones de la rapamicina, un antiproliferativo, que actúa para reducir la magnitud y duración de hiperplasia de la neoíntima, aún se han de elucidar. Sin embargo, se sabe que la rapamicina entra en las células y se une a la proteína citosólica de alta afinidad llamada FKBP12. El complejo de rapamicina y FKPB12 a su vez se une e inhibe una fosfoinositida (PI)-3 cinasa llamada "objetivo de rapamicina en mamíferos" o TOR. TOR es una proteína cinasa que juega un papel clave en la mediación de los eventos de señalización hacia el extremo 3' asociados con factores de crecimiento mitogénicos y citocinas en células de músculo liso y linfocitos T. Estos eventos incluyen fosforilación de p27, fosforilación de p70 s6 cinasa y fosforilación de 4BP-1 , un regulador importante de traducción de proteína. Se reconoce que la rapamicina reduce la restenosis al inhibir la hiperplasia de la neoíntima. Sin embargo, existe evidencia de que la rapamicina también puede inhibir los otros componentes importantes de restenosis, a saber, remodelación negativa. La remodelación es un proceso cuyo mecanismo no se ha entendido claramente pero que da por resultado el encogimiento de la lámina elástica externa y la reducción en el área del lumen con el tiempo, generalmente un penodo de aproximadamente tres a seis meses en humanos. La remodelación vascular negativa o constrictiva puede ser cuantificada angiográficamente el por ciento de diámetro de estenosis en el sitio de lesión en donde no hay stent que obstruya el proceso. Sí la pérdida de lumen tardía es anulada in-lesion, se puede inferir que la remodelación negativa ha sido inhibida. Otro método para determinar el grado de remodelación implica medir área de lámina elástica externa in-lesion usando ultrasonido intravascular (IVUS). El ultrasonido intravascular es una técnica que puede formar imagen de la lámina elástica externa así como del lumen vascular. Los cambios en la lámina elástica externa proximal y distal al stent desde el punto de tiempo post-procedimiento hasta cuatro meses y cuatro meses de seguimiento son reflectivos de cambio e remodelacíón. La evidencia de que la rapamicina ejerce un efecto sobre la remodelación proviene de estudios de implante en humanos con stents revestidos con rapamicina que muestran un grado de restenosis muy bajo in-lesion así como in-stent. Los parámetros in-lesion usualmente se miden aproximadamente cinco milímetros a cada lado del stent es decir, proximal y distal. Puesto que el stent no está presente para controlar la remodelación en estas zonas que aún son afectadas por expansión de balón, se puede inferir que la rapamicina está impidiendo la remodelación vascular. Los datos en el cuadro 1 siguiente ilustran que el por ciento de diámetro de estenosis in-lesion permanece bajo en los grupos tratados con rapamicina, incluso a doce meses. Por consiguiente, estos resultados apoyan la hipótesis de que la rapamicina reduce la remodelación.

CUADRO 1 Por ciento de diámetro de estenosis in-lesion angiográfico (%, media ± D.E. y "n=") en pacientes que recibieron un stent revestido rapamicina La evidencia adicional que soporta una reducción en la remodelación negativa con rapamicina proviene de datos de ultrasonido intravascular que se obtuvieron de un programa clínico primero en el hombre como se ilustra en el cuadro 2 siguiente.

CUADRO 2 Datos de IVUS igualados en pacientes que recibieron un stent con rapamicina Los datos ilustraron que hay pérdida mínima de área de vaso proximalmente o distalmente que indica que la inhibición de la remodelación negativa ha ocurrido en vasos tratados con stens revestidos con rapamicina. Además del stent mismo, no ha habido soluciones efectivas al problema de remodelación vascular. Por consiguiente, la rapamicina puede representar un enfoque biológico para controlar el fenómeno de remodelación vascular. Se puede postular la hipótesis de que la rapamicina actúa para reducir la remodelación negativa de varias maneras. Al bloquear específicamente la proliferación de fibroblastos en la pared vascular en respuesta a lesión, la rapamicina puede reducir la formación de tejido de cicatrización vascular. La rapamicina puede afectar la traducción de proteínas clave implicadas en la formación o metabolismo de colágeno. La rapamicina usada en este contexto incluye rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina.

En una modalidad preferida, la rapamicina es suministrada por un dispositivo de suministro local para controlar la remodelación negativa de un segmento arterial después de angioplastia de balón como un medio para reducir o prevenir la restenosis. Aunque se puede utilizar cualquier dispositivo de suministro, se prefiere que el dispositivo de suministro comprenda un stent biodegradable y/o bioabsorbible 50 que eluya o libere la rapamicina tales como aquellas modalidades ilustradas en las figuras 3, 5, 8 y 9 y como se describió anteriormente. Los datos generados en modelos de porcino y conejo muestran que la liberación de rapamicina en la pared vascular de stents eluyentes de fármaco en un intervalo de dosis (35-430 ug/15-18 mm de stent coronario) produce una reducción pico de cincuenta a cincuenta y cinco por ciento en hiperplasia de la neoíntima. Esta reducción, que es máxima a aproximadamente veintiocho a treinta días, típicamente no es sostenida en el intervalo de noventa a ciento ocho días en el modelo de porcino. La rapamicina produce un beneficio inesperado en humanos cuando se suministra desde un stent al causar una reducción profunda en hiperplasia de la neoíntima in-stent que es sostenida por lo menos durante un año. La magnitud y duración de este beneficio en humanos no se predice de datos de modelo animal. La rapamicina usada en este contexto incluye la rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina. Como se señaló anteriormente, la rapamicina reduce la hiperplasia vascular al antagonizar la proliferación de músculo liso en respuesta a señales mitogénicas que son liberadas durante lesión de angioplastia. También, se sabe que la rapamicina previene la proliferación y diferenciación de células T cuando se administra sistémicamente. También se ha determinado que la rapamicina ejerce un efecto inflamatorio local en la pared del vaso cuando se administra desde un stent en dosis bajas durante un período sostenido (aproximadamente dos a seis semanas). El beneficio antiinflamatorio local es profundo e inesperado. En combinación con el efecto antiproliferativo de músculo liso, este doble modo de acción de la rapamicina puede ser responsable de su eficacia excepcional. Por consiguiente, la rapamicina suministrada desde una plataforma de dispositivo local, reduce la hiperplasia de la neoíntima por una combinación de efectos antiinflamatorios y antiproliferativos de músculo liso. La rapamicina usada en este contexto significa rapamicina y todos los análogos, derivados y congéneres que se unen a FKBP12 y poseen las mismas propiedades farmacológicas que la rapamicina. También se ha encontrado que la rapamicina reduce los niveles de citosina en tejido vascular cuando se suministra desde un stent. Los datos han mostrado que la rapamicina es altamente efectiva en la reducción de los niveles de proteína quimiotáctica de monocito (MCP- ) en la pared vascular. MCP-1 es un ejemplo de una citosina proinflamatoría/quimíotáctica que es elaborada durante la lesión de los vasos. La reducción en MCP-1 ilustra el efecto benéfico de la rapamicina para reducir la expresión de los mediadores proinflamatorios y que contribuye al efecto antiinflamatorio de rapamicina suministrada localmente desde un stent. Se reconoce que la inflamación vascular en respuesta a lesión es un contribuyente mayor al desarrollo de la hiperplasia de la neoíntima. Puesto que la rapamicina se puede mostrar que inhibe eventos inflamatorios locales en el vaso, se cree que esto podría explicar la superioridad inesperada de la rapamicina en la inhibición de la neoíntima. Como se expuso anteriormente, la rapamicina funciona sobre un número de niveles para producir efectos deseados tales como la prevención de proliferación de células T, la inhibición de remodelación negativa, la reducción de inflamación y la prevención de proliferación de células de músculo liso. Aunque los mecanismos exactos de estas funciones no se conocen por completo, los mecanismos que se han identificado se pueden expandir. Estudios con rapamicina sugieren que la prevención de proliferación de células de músculo liso por el bloqueo del ciclo celular es una estrategia válida para reducir hiperplasia de la neoíntima. Reducciones drásticas y sostenidas en pérdida de lumen tardío y volumen de placa neoíntima se ha observado en pacientes que reciben rapamicina suministrada localmente desde un stent. La presente invención expande el mecanismo de rapamicina para incluir enfoques adicionales para inhibir el ciclo celular y reducir hiperplasia de la neoíntima sin producir toxicidad. El ciclo celular es una cascada bioquímica apretadamente controlada de eventos que regulan el proceso de replicación celular. Cuando las células son estimuladas por factores de crecimiento apropiados, se mueven de G0 (quiescencia) a la fase G1 del ciclo celular. La inhibición selectiva del ciclo celular en la fase G1 , antes de la replicación de ADN (fase S), puede ofrecer ventajas terapéuticas de conservación y viabilidad celular mientras retiene eficacia antiproliferativa cuando se compara con terapéuticos que actúan tardíamente en el ciclo celular, es decir, en la fase S, G2 o M. Por consiguiente, la prevención de la hiperplasia de la íntima en vasos sanguíneos y otros vasos de conductos en el cuerpo se puede lograr usando inhibidores de ciclo celular que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular. Estos inhibidores de la fase G1 del ciclo celular pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, oligonucleótidos o secuencias de ADN. De manera más específica, estos fármacos o agentes incluyen inhibidores de cinasas dependientes de ciclina (cdk's) implicadas con la progresión del ciclo celular a través de la fase G1 , en particular cdk2 y cdk4. Ejemplos de fármacos 99 que actúan selectivamente en la fase G1 del ciclo celular incluyen moléculas pequeñas tales como flavopiridol y sus análogos estructurales que se ha encontrado que inhiben el ciclo celular en la fase G1 tardía por antagonismo de cinasas dependientes de ciclina. Los agentes terapéuticos que elevan una proteína inhibidora de cinasa endógenakip llamada p27, algunas veces referida como P27kip1, que inhibe selectivamente cinasas dependientes de ciclina se pueden utilizar. Esto incluye moléculas pequeñas, péptidos y proteínas que ya sea bloquean la degradación de P27 o incrementan la producción celular de P27, incluyendo vectores de gen que pueden transfectar el gen para producir P27. La estaurosporina y moléculas pequeñas relacionadas que bloquean el ciclo celular al inhibir las proteínas cinasas se pueden utilizar. Los inhibidores de proteína cinasa, incluyendo la clase de trifostinas que inhiben selectivamente proteínas cinasas para antagonizar la transducción de señal en músculo liso en respuesta a una amplia gama de factores de crecimiento tales como PDGF y FGF también se pueden utilizar. Como se expuso anteriormente, el complejo de rapamicina y FKPB12 se unen a e inhiben una fosfoinositida (PI)-3 cinasa llamada el objetivo de rapamicina de mamífero o TOR. Un antagonista de la actividad catalítica de TOR, que funciona ya sea como un inhibidor de sitio activo o como un modulador alostérico, es decir, un inhibidor indirecto que modula alostéricamente, simulará las acciones de rapamicina pero desviará el requerimiento para FKBP12. Las ventajas potenciales de un inhibidor directo de TOR incluyen mejor penetración de tejido y mejor estabilidad física/química. Además, otras ventajas potenciales incluyen mayor selectividad y especificidad de acción debido a la especificidad de un antagonista para una de múltiples isoformas de TOR que pueden existir en diferentes tejidos, y un espectro potencialmente diferente de efectos hacia el extremo 5' que conducen a una mayor eficacia y/o seguridad de fármaco. Además, el inhibidor se puede formular para liberación rápida o liberación lenta del dispositivo médico 50 de la presente invención con el objetivo de mantener la rapamicina u otro fármaco, agente o compuesto en contacto con tejidos objetivo para un período que varía de tres días a ocho semanas, es decir, la vida funcional o vida útil para el dispositivo médico 50 en este ejemplo. Como se señaló antes, la implantación de un stent coronario junto con angioplastia de balón es altamente efectiva para tratar cierre de vaso agudo y puede reducir el riesgo de restenosis. Estudios de ultrasonido intravasculares sugieren que el stent coronario efectivamente previene la constricción del vaso y que la mayoría de la pérdida luminal tardía después de la implantación de los stents se debe a crecimiento de placa, probablemente relacionado con hiperplasía de la neoíntima. La pérdida luminal tardía después de stent coronario es casi dos veces más alta que la observada después de angioplastia de balón convencional. Por lo tanto, puesto que los stens previenen por lo menos una porción del proceso de restenosis, el uso de fármacos, agentes o compuestos que previenen inflamación y proliferación, o que previenen la proliferación por múltiples mecanismos, combinado con un stent puede proveer el tratamiento más eficaz para restenosis post-angioplastia. Los polímeros seleccionados del primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 para algunas modalidades preferidas del dispositivo médico 50 de la presente invención se han seleccionado con base en propiedades generalmente delineadas más adelante. Por ejemplo, el poliglicólido (PGA) un polímero de degradación rápida, se ha seleccionado para el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 para varias modalidades de la presente invención. PGA es el poliéster alifático lineal más simple y se usó para desarrollar la primera sutura absorbible totalmente sintética, comercializada como Dexon en la década de 1960 por Davis and Geck, Inc. (Danbury, CT). El monómero de glicólido es sintetizado a partir de la dimerización de ácido glicólico. La polimerización de apertura de anillo da materiales de peso molecular alto con aproximadamente 1 -3% de monoméro residual presente. PGA es altamente cristalino (45-55%), con un punto de fusión alto (220-225°C) y una temperatura de transición de vidrio de 35-40°C. Debido a su alto grado de cristalinidad, no es soluble en la mayoría de los solventes; las excepciones con compuestos orgánicos altamente fluorados tales como hexafluoroisopropanol. Fibras de PGA presentan resistencia y módulo altos y son demasiado rígidos para usarse como suturas excepto en forma de material prensado. Las suturas de PGA pierden aproximadamente 50% de su resistencia después de 2 semanas y 100% a las 4 semanas, y son completamente absorbidas en 4-6 meses. El glicólido ha sido copolimerizado con otros monómeros para reducir la rigidez de las fibras resultantes. El poliláctico (PLA) y poli-L-láctido (PLLA), un polímero de degradación lenta (cuando se compara con velocidades de degradación asociadas con PGA), han sido seleccionados para el material biodegradable y/o bioabsorbible 80 para algunas modalidades de la presente invención. Como se sabe, el láctido es el dímero cíclico de ácido láctido que existe como dos isómeros ópticos, d- y I. El l-láctido es el isómero que ocurre naturalmente, y dl-láctido es la mezcla sintético de d-láctido y l-láctido. El homopolímero de l-láctido (LPLA o PLLA) es un polímero semicristalino. Estos tipos de materiales presentan alta resistencia a la tensión y bajo alargamiento, y consecuentemente tienen un módulo alto que los hace más adecuados para aplicaciones que contienen carga tales como en fijación ortopédica y suturas. Poli(dl-láctido) (DLPLA) es un polímero amorfo que presenta una distribución aleatoria de ambas formas isoméricas de ácido láctico y por consiguiente es incapaz de disponerse en una estructura cristalina organizada. Este material tiene resistencia a la tensión más baja, alargamiento más alto y tiempo de degradación mucho más rápido, lo que lo hace más atractivo como un sistema de suministro de fármaco. Poli(l-láctido) (PLLA) es aproximadamente 37% cristalino, con un punto de fusión de 175-178°C y una temperatura de transición de vidrio de 60-65°C. El tiempo de degradación de LPLA (PLLA) es mucho más lento que el de DLPLA, requiriendo más de 2 años para ser absorbido por completo. Los copolímeros de l-láctido y dl-láctido se han preparado para alterar la cristalinidad de l-láctido y acelerar el proceso de degradación. Copolímeros de poli(láctido-co-glicólido) [PLGA] se pueden formar para extender la gama de propiedades de homopolímero. Los copolímeros de glicólido con l-láctido y dl-glicólido se han desarrollado para aplicaciones de dispositivo y suministro de fármaco. Es importante notar que no hay una relación lineal entre la composición de copolímero y las propiedades mecánicas y de degradación de los materiales. Por ejemplo, un copolímero de 50% de glicólido y 50% de dl-láctido se degrada más rápido que cualquier homopolímero. Los copolímeros de l-láctido con 25-70% de glicólido son amorfos debido a la alteración de la regularidad de la cadena de polímero por el otro monómero. Un copolímero de 90% de glicólido y 10% de l-láctido fue desarrollado por Ethicon como un material de sutura absorbible bajo el nombre comercial Vicryl. Se absorbe dentro de 3-4 meses pero tiene un tiempo de retención de resistencia ligeramente más largo. Poli(dioxanona) se puede preparar mediante polimerización de apertura de anillo de p-dioxanona. Esto dio por resultado la sutura sintética de monofilamento probada por primera vez clínicamente conocida como PDS (fabricada por Ethicon). Este material tienen aproximadamente 55% de cristalinidad, con una temperatura de transición de vidrio de -10 a 0°C. El polímero debe ser procesado a la temperatura más baja posible para evitar la despolimerización de nuevo a monómero. Se ha demostrado que poli(dioxanona) no tiene efectos aguados o tóxicos en la implantación. El monofilamento pierde 50% de su resistencia a la ruptura inicial después de 3 semanas y es absorbido dentro de 6 meses, proveyendo una ventaja sobre otros productos para heridas de cicatrización lenta. La poli(s-caprolactona) se puede preparar mediante polimerización de apertura de anillo de e-caprolactona que da un polímero semicristalino con un punto de fusión de 59-64°C y una temperatura de transición de vidrio de -60°C. El polímero ha sido considerado como compatible con tejido y se usa como una sutura biodegradable en Europa. Debido a que el homopolímero tiene un tiempo de degradación del orden de 2 años, se han sintetizado copolímeros para acelerar la velocidad de bioabsorción. Por ejemplo, copolímeros de e-caprolactona con dl-láctido han producido materiales con velocidades de degradación más rápida. Un copolímero de bloque de e-caprolactona con glicólido, que ofrece rigidez reducida en comparación con PGA puro, se vende como una sutura de monofilamento por Ethico, Inc. (Somerville, NJ). bajo el nombre comercial de Monocryl. Los materiales mixtos de la presente invención se puede fabricar en el siguiente procedimiento como un ejemplo. Los polímeros preformados, es decir, el primer material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible 80 y el aditivo de degradación 95 (u otros aditivos) y opcionalmente el fármaco 99 y cualquiera de sus excipientes requeridos son individualmente cargados en un recipiente de mezclado convencional que tiene un dispositivo de mezclado convencional montado en el mismo tal como un impulsor, es decir, el material de polímero 75 y el aditivo de degradación 95 y fármaco 99 (si se incluye) primero se mezclan formando aditivo de degradación 95 y fármaco 99 (si se incluye) encapsulados. El polímero(s) de material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y el aditivo 95 y opcionalmente el fármaco 99 se mezclan a una temperatura adecuada para los polímeros dados como se conoce en este campo hasta que se obtiene una dispersión uniforme a fin de asegurar que el aditivo de degradación 95 y fármaco 99 cuando se incluyen opcionalmente como parte de la encapsulación por el polímero biodegradable y/o bioabsorbible 75 (figura 6-9). Después, la mezcla puede ser procesada al removerla del dispositivo de mezclado, enfriando a temperatura ambiente, triturando y secando bajo presiones por debajo de la atmosférica a temperaturas elevadas durante un periodo. Se pueden usar procedimientos de encapsulación típicos que incluyan secado por aspersión, coacervación, etc. alternativamente, la encapsulación se puede preparar extruyendo, secando en charola, secando en tambor o similar para formar sólidos que después se muelen al tamaño de partícula deseado. El aditivo de degradación encapsulado 95 y fármaco 99 (si se incluye) se mezclan después con el material biodegradable y/o bioabsorbible 80 usando temperaturas y pasos de procedimiento adecuados tales como mencionados anteriormente y en lo posterior. Es importante notar que todas las técnicas de procesamiento usadas en la presente invención estarán a temperaturas suficientes que no degradarán el fármaco 99, el aditivo de degradación 95, el material de polímero 75 y el material de polímero 80. Como se mencionó antes, artículos tales como los dispositivos médicos 50 mismos se pueden moldear a partir de los materiales mixtos de la presente invención mediante el uso de varios procedimientos de inyección y extrusión convencionales y equipo de moldeo equipado con cámaras atmosféricas de nitrógeno seco a temperaturas aceptables. Los materiales mixtos de esta invención se pueden procesar bajo fusión por numerosos métodos convencionales para preparar una vasta disposición de dispositivos útiles 50. Estos materiales pueden ser moldeados por inyección o compresión para hacer dispositivos médicos y quirúrgicos biodegradables y/o bioabsorbibles implantables, especialmente dispositivos vasculares biodegradables y/o bioabsorbibles tales como stents incluyendo stents eluyentes de fármaco y dispositivos cardiovasculares biodegradables y/o bioabsorbibles que son válvulas cardiacas que incluyen válvulas cardiacas que son capaces de eluir fármacos 99. Alternativamente, los materiales mixtos se pueden extruir (fusión o solución) para preparar fibras y películas. Los filamentos así producidos se pueden hilar como hilo de multifilamentos, o mallas, de punto o tejidas, y formar por técnica de moldeo convencionales en dispositivos de refuerzo 50 y utilizar en donde es deseable que la estructura tenga una resistencia a la tensión alta y niveles deseables de elasticidad y/o ductilidad. Modalidades útiles incluyen válvulas o stents preformados para áreas en donde los vasos y tejido cardiaco incluyendo válvulas de corazón han sido o son fácilmente dañadas o quirúrgicamente removidas. De conformidad con los sistemas y métodos de la presente invención, un dispositivo de suministro de fármaco compuesto de materiales bioabsorbibles poliméricos se puede hacer por cualquiera de una variedad de procedimientos. El procedimiento usado para preparar los dispositivos de suministro de fármaco son preferiblemente procedimientos de baja temperatura a fin de reducir al mínimo la degradación de fármacos u otros agentes bioactivos que son inestables a altas temperaturas y se incorporan en la matriz de materiales poliméricos bioabsorbibles que comprende el dispositivo. Los métodos de procesamiento pueden comprender la formación del dispositivo a partir de materiales poliméricos bioabsorbibles mediante procedimientos a base de solución de baja temperatura usando solventes tales como, por ejemplo, hilado de fibras, incluyendo hilado en seco y húmedo, hilado de fibras electrostático, fibras co-enmarañadas, extracción con solvente, revestimiento, revestimiento de alambre, hilado de fibra y membrana huecas, disco de hilado (películas delgadas con espesor uniforme), impresión de inyección de tinta (impresión tridimensional y similares), liofilización, extrusión y co-extrusión, fluidos supercríticos, películas coladas con solvente o tubos colados con solvente. Alternativamente, los dispositivos de suministro de fármaco también se pueden preparar mediante métodos de procesamiento de polímero más convencionales en condición de fusión para fármacos o agentes que son estables a alta temperatura como, por ejemplo, hilado de fibra, extrusión, co-extrusión, moldeo por inyección, moldeo por soplado, pultrusión y moldeo por compresión. Alternativamente, los fármacos también se pueden incorporar en el dispositivo de suministro de fármaco por difusión a través de la matriz de polímero. Esto se puede lograr por varios métodos tales como hinchazón del dispositivo en una solución enriquecida con fármaco seguida por difusión a alta presión o por hinchazón y difusión del fármaco en el dispositivo usando fluidos supercríticos. Alternativamente, los fármacos o agentes pueden ser rociados, sumergidos o revestidos sobre el dispositivo después de la formación del mismo a partir de los polímeros bioabsorbibles. En cualquier caso, la matriz de polímero y fármaco o agente mezclado cuando se provee, es después convertida en una estructura tal como fibras, películas, discos/anillos o tubos, por ejemplo, que posteriormente será manipulado en varias geometrías o configuraciones según se desee. Diferentes procedimientos pueden proveer diferentes estructuras, geometrías o configuraciones al polímero bioabsorbible que está siendo procesado. Por ejemplo, tubos procesados a partir de polímeros rígidos tienden a ser muy rígidos, pero pueden ser muy flexibles cuando se procesan mediante procesamiento electrostático o liofilización. En el primer caso, los tubos son sólidos, mientras que en el último caso los tubos son porosos. Otros procedimientos proveen geometrías y estructuras adicionales que pueden incluir fibras, microfibras, películas delgadas y gruesas, discos, espumas, microesferas e incluso geometrías o configuraciones más intrincadas. Las fibras hiladas bajo fusión o en solución, películas y tubos pueden ser procesados posteriormente en diferentes diseños tales como tubular, deslizamiento y traba, helicoidal o de otra manera trenzando y/o cortando con láser. Las diferencias en estructuras, geometrías o configuraciones provistas por procedimientos diferentes son útiles para preparar diferentes dispositivos de suministro de fármaco con dimensiones, resistencias, suministro de fármaco y características de visualización deseadas. Las fibras, películas o tubos pueden ser cortadas con láser a una geometría o configuración deseada tal como en forma de un stent. También se pueden utilizar otras técnicas de maquinado. Diferentes procedimientos también pueden alterar las características morfológicas del polímero bioabsorbible que está siendo procesado. Por ejemplo, cuando soluciones diluidas de polímeros son rápidamente agitadas, los polímeros tienden a presentar cadenas de polímeros que son generalmente paralelas al eje global de la estructura. Por otra parte, cuando una solución o material fundido de polímero es sometida a esfuerzo cortante y enfriada a una condición térmicamente estable, las cadenas de polímero tienden a alargarse paralelas a la dirección del esfuerzo cortante. Otros cambios morfológicos tienden a ocurrir de conformidad con otras técnicas de procesamiento. Dichos cambios pueden incluir, por ejemplo, transformación de esferulita a fibrilla, cambio de formación de cristal polimórfico, reorientación de laminillas cristalinas ya formadas, formación de cristalitos orientados, orientación de cadenas de polímero amorfo, cristalización y/o combinaciones de los mismos. En el caso de un stent compuesto de materiales poliméricos bioabsorbibles formados por fluidos supercríticos, tales como dióxido de carbono supercrítico, los fluidos supercríticos se usan para reducir las temperaturas de procesamiento durante técnicas de extrusión, moldeo u otras técnicas de procesamiento convencionales. Diferentes estructuras, tales como fibras, tubos, películas o espumas se pueden formar usando los fluidos supercríticos, por lo que el procesamiento a temperatura más baja que acompaña a los fluidos supercríticos tiende a reducir al mínimo la degradación de los fármacos incorporados en las estructuras formadas. Los materiales de polímero bioabsorbible que comprenden el dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la invención pueden incluir aditivos radioopacos añadidos directamente al mismo durante el procesamiento de la matriz de los materiales de polímero bioabsorbibles para incrementar la radioopacidad del dispositivo. Los aditivos radioopacos pueden incluir llenadores inorgánicos tales como sulfato de bario, subcarbonato de bismuto, óxidos de bismuto y/o compuestos de yodo. Los aditivos radioopacos más bien pueden incluir polvos de metal tales como tántalo, tungsteno u oro, o aleaciones de metales que tienen oro, platino, iridio, paladio, rodio, una combinación de los mismos, u otros materiales conocidos en la técnica. El tamaño de partícula de los materiales radioopacos puede variar desde nanómetros a mieras, preferiblemente desde menos que o igual a aproximadamente 1 miera hasta aproximadamente 5 mieras, y la cantidad de materiales radioopacos puede variar de 0-99 por ciento (por ciento en peso). Puesto que la densidad de los aditivos radioopacos es típicamente muy alta en donde los materiales radioopacos son distribuidos en toda la matriz de los materiales bioabsorbibles, preferiblemente se utilizan técnicas de dispersión para distribuir los aditivos radioopacos en todos los materiales bioabsorbibles según se desee. Dichas técnicas incluyen mezclado bajo alto esfuerzo cortante, adiciones de agente tensioactivo y lubricante, control de viscosidad, modificación de superficie del aditivo y otras técnicas de tamaño de partícula, forma y distribución. A este respecto, cabe notar que los materiales radioopacos pueden ser uniformemente distribuidos en todos los materiales bioabsorbibles del dispositivo, o se pueden concentrar en secciones de dispositivo para aparecer como marcadores similares a los anteriormente descritos. La cantidad de fármacos u otros agentes incorporados dentro del dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con los sistemas y métodos de la presente invención puede variar de aproximadamente 0 a 99 por ciento (por ciento en peso del dispositivo). Los fármacos u otros agentes se pueden incorporar en el dispositivo en diferentes formas. Por ejemplo, los fármacos u otros agentes pueden ser aplicados como revestimiento sobre el dispositivo después de que el dispositivo se ha formado, en donde el revestimiento está compuesto de polímeros bioabsorbibles en los cuales los fármacos u otros agentes se incorporan. Alternativamente, los fármacos u otros agentes se pueden incorporar en la matriz de materiales bioabsorbibles que comprenden el dispositivo. Los fármacos o agentes incorporados en la matriz de polímeros bioabsorbibles pueden estar en una cantidad que es la misma que o diferente de la cantidad de fármacos o agentes provistos en las técnicas de revestimiento descritas en un principio si se desea. Estas diversas técnicas de incorporación de fármacos u otros agentes dentro o sobre el dispositivo de suministro de fármaco también se pueden combinar para optimizar el rendimiento del dispositivo y para ayudar a controlar la liberación de fármacos u otros agentes del dispositivo. En donde el fármaco o agente se incorpora en la matriz de polímeros bioabsorbibles que comprenden el dispositivo, por ejemplo, el fármaco o agente se liberará por difusión y durante la degradación del dispositivo. La cantidad de fármaco o agente liberado por difusión tenderá a ser liberado durante un periodo más largo que ocurre usando técnicas de revestimiento, y con frecuencia puede tratar de manera más efectiva lesiones locales y difundidas o condiciones de las mismas. Para suministro de fármaco o agente regional dicha liberación por difusión de los fármacos o agentes también es efectiva. Las composiciones de polímero y sus características de difusión y absorción controlarán el perfil de elusión de fármaco para estos dispositivos. La cinética de liberación de fármaco será controlada por difusión de fármaco y absorción de polímero. Inicialmente, la mayor parte del fármaco será liberada por difusión desde las superficies y volumen del dispositivo y después realizará transición gradualmente a liberación de fármaco debido a la absorción del polímero. Puede haber otros factores que también controlen la liberación de fármaco. Si la composición de polímero es de las mismas unidades de monómero (v.gr., láctido, glicólido), entonces las características de difusión y absorción serán más uniformes en comparación con polímeros preparados a partir de monómeros mixtos. También, si hay capas de diferentes polímeros con diferente fármaco en cada capa, habrá menos liberación controlada de fármaco de cada capa. Existe la posibilidad de fármaco presente en el dispositivo hasta que el polímero se absorba completamente proveyendo así liberación de fármaco en todo el ciclo de vida del dispositivo.

El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con los sistemas y métodos de la presente invención preferiblemente retiene su integridad mecánica durante la fase de suministro de fármaco activa del dispositivo. Después de que se logra el suministro de fármaco, la estructura del dispositivo idealmente desaparece como resultado de la bioabsorción de los materiales que comprenden el dispositivo. Los materiales bioabsorbibles que comprenden el dispositivo de suministro de fármaco son preferiblemente biocompatibles con el tejido en el cual el dispositivo es implantado de tal manera que la interacción del tejido con el dispositivo se reduce al mínimo incluso después de que el dispositivo es desplegado dentro del paciente. Inflamación mínima del tejido en el cual se despliega es asimismo preferida incluso a medida que ocurre degradación de los materiales bioabsorbibles del dispositivo. A fin de proveer terapia de fármacos múltiples, partículas o cápsulas de fármaco enriquecido o encapsulado se pueden incorporar en la matriz de polímero. Algunos de estos compuestos activos pueden proveer diferentes beneficios terapéuticos tales como antiinflamatorios, antitrombóticos, etc. Como se describió antes, los stents de polímero pueden contener agentes terapéuticos como un revestimiento, v.gr., una modificación de superficie. Alternativamente, los agentes terapéuticos se pueden incorporar en la estructura de stent, v.gr., una modificación de volumen que puede no requerir un revestimiento. Para stents preparados a partir de polímeros bioestables y/o bioabsorbibles, el revestimiento, si se usa, podría ser ya sea bioestable o bioabsorbible. Sin embargo, como se señaló antes, puede no ser necesario el revestimiento debido a que el dispositivo mismo se fabrica de un material de suministro. Esta modalidad ofrece un número de ventajas. Por ejemplo, las concentraciones más altas del agente o agentes terapéuticos se puede lograr tales como aproximadamente >50 por ciento en peso. Además, con concentraciones más altas de agente o agentes terapéuticos, el suministro de fármaco regional (> 5 mm) se puede lograr para duraciones mayores. Esto puede tratar diferentes lesiones tales como lesiones difundidas, lesiones bifurcadas, vasos pequeños y sinuosos, y placa vulnerable. Los stents cargados con fármaco pueden ser suministrados por diferentes sistemas de suministro tales como sistemas expansibles con balón; auto-expansibles o auto-expansibles auxiliados por balón. Como se mencionó antes, los materiales mixtos de la presente invención también pueden usarse para revestir sustratos, es decir, servir como un revestimiento de polímero biodegradable y/o bioabsorbible o un revestimiento de polímero de elusión d fármaco biodegradable y/o bioabsorbible, tales como sustratos biocompatibles tales como mallas, los diversos componentes y elementos estructurales de dispositivos médicos, por ejemplo, los aros, bucles, enlaces flexibles o puentes o extensiones del stent 50 o el alojamiento, solapas u otros componentes de la válvula del corazón 50, etc. Los revestimientos o mezclas 70 se harían utilizando materiales mixtos líquidos de la presente invención que entonces se aplicarían al sustrato por técnicas de revestimiento convencionales tales como inmersión, aspersión, cepillado, revestimiento con rodillo, etc. Además, los materiales mixtos se pueden moldear para formar películas que son particularmente útiles para aquellas aplicaciones en donde la matriz de suministro de fármaco en tejido (v.gr., factores de crecimiento) se desea, por ejemplo para lograr angiogénesis y/o miogénesis en tejido cardiovascular incluyendo los vasos, miocardio, endocardio y epicardio o pericardio del corazón. Además, los materiales mixtos de la presente invención se pueden formar en espumas con celdas abiertas o cerradas, que son útiles para aplicaciones en donde una velocidad alta de crecimiento interno de tejido se requiere tal como remodelación de tejido cardiaco para inducir miogénesis o angiogénesis para tratamiento de enfermedad cardiovascular tal como insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) o enfermedad cardiaca isquémica. Con mayor detalle, los usos quirúrgicos y médicos de los filamentos, películas, espumas, artículos moldeados y dispositivos inyectables de la presente invención incluyen pero no necesariamente están limitados a vasos o tejido del corazón. El dispositivo médico 50 de conformidad con la presente invención también se puede usar para dispositivos tales como abrazaderas, tornillos y placas; presillas; grapas; ganchos, botones y broches; sustitutos de tejido preformados tales como prótesis o injertos; polímeros inyectables; discos vertebrales; dispositivos de anclaje tales como anclaje de sutura; dispositivos de oclusión por septo; llenadores de defectos inyectables; llenadores de defectos preformados; ceras para hueso; reemplazo de cartílago; dispositivos de fijación espinal; dispositivos de suministro de fármaco; espumas con celdas abiertas o cerradas, y otros. Todas las modalidades de la presente invención permiten que todo el material biodegradable y/o bioabsorbible 75 y 80 respectivamente sea removido o eliminado del cuerpo en un corto periodo después de que se han logrado los aspectos funcionales del dispositivo 50. Por consiguiente, la presente invención permite la reintervención del mismo sitio de tratamiento por los médicos para tratar el tejido (u órgano) enfermo en muchos casos los vasos (en los casos en donde el dispositivo médico 50 es un stent). Por lo tanto, la presente invención también permite una liberación de fármaco programable de fármaco 99 del dispositivo 50 (figuras 3, 5, 8 y 9). Puesto que la especificación anterior comprende modalidades preferidas de la invención, cabe entender que se pueden realizar variaciones y modificaciones en la misma, de conformidad con los principios inventivos descritos, sin apartarse del alcance de la invención. Aunque modalidades preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito aquí, será obvio para los expertos en la técnica que dichas modalidades se proveen a manera de ejemplo únicamente. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se le ocurrirán a los expertos en la técnica sin apartarse de la invención. Por consiguiente, se pretende que la invención esté limitada sólo por el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un dispositivo médico que comprende: una estructura hecha de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible y un segundo material biodegradable y/o bioabsorbible; el primer material biodegradable y/o bioabsorbible teniendo una velocidad de degradación que es más rápida que una velocidad de degradación del segundo material biodegradable y/o bioabsorbible, la estructura experimentando un periodo de degradación acelerada al exponer el primer material biodegradable y/o bioabsorbible. 2. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el período de degradación acelerada ocurre en punto del tiempo después de que el dispositivo médico ha logrado un propósito funcional. 3. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la velocidad de degradación para el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible es entre 3 meses y 48 meses. 4. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la velocidad de degradación para el primer material biodegradable y/o bioabsorbible es entre 1 día y 3 meses. 5. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible se selecciona del grupo que consiste de polímeros basados en poliláctido, polímeros basados en políglicólido, poli( -hidroxiésteres) tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(carbonato de trimetileno), poli(oxaésteres), poli(oxaamidas), poli(láctido)-PLLA, poli(láctido/glicólido), poli(glicólído/caprolactona) (75/25), poli(glicólido/carbonato de trimetileno), poliaminoácido derivado de tirosina, poli(carbonatos de DTH), poli(arilatos), poli(iminocarbonatos), polímeros que contienen fósforo, poli(fosfoésteres) y poli(fosfacenos), copolímeros de bloque basados en poli(etilenglicol), PEG-PLA, PEG-poli(propilenglicol), PEG-poli(tereftalato de butileno), poli(a-ácido mélico), poli(éster amida), polialcanoatos, poli(hidroxibutirato (HB), copolímeros de poli(hidroxivalerato) (HV), DLPLA; copolímeros de PLA/PGA (95/5; 85/15); copolímeros de PLA-PCL que tienen un tiempo de absorción más bajo que PLLA y sus copolímeros y mezclas. 6.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el primer material biodegradable y/o bioabsorbible se selecciona del grupo que consiste de poli(ácido glicólico) (PGA), poli(a-hidroxiésteres), polianhídridos tales como poli(carboxifenoxi hexano-ácido sebácico) poli(ácido fumárico-ácido sebácico), poli(carboxifenox¡ hexano-ácido sebácico), poli(imida-ácido sebácico (50/50), poli(imida-carboxifenoxi hexano) (33-67), poliaminoácido derivado de tirosina, poliortoésteres (polímeros basados en dicetenacetal), polímeros que contienen fósforo, PGA/PLA (90/10); PGA/PCL (75/25; 50/50; 65/35); poli(p- dioxanona) y sus derivados que tienen un tiempo de absorción más largo que PGA, poli(etilenglicol); ésteres de citrato y otros materiales solubles que se disolverán y crearán un área de superficie mayor para absorción más rápida y sus copolímeros y mezclas. 7.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende por lo menos un fármaco junto con uno o ambos del primer material biodegradable y/o bioabsorbible y segundo material biodegradable y/o bioabsorbible. 8. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el propósito funcional del dispositivo médico es suministrar por lo menos un fármaco durante un período que varía de por lo menos un (1 ) día hasta aproximadamente seis (6) meses. 9. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el propósito funcional del dispositivo médico es suministrar por lo menos un fármaco durante un período que varía de entre siete (7) días hasta sesenta (60) días. 10. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque por lo menos un fármaco es rapamicina. 1 1 . - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque por lo menos uno del primer material biodegradable y/o bioabsorbible y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible tienen características cristalinas. 12. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque por lo menos uno del primer material biodegradable y/o bioabsorbible y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible tienen características semicristalinas. 13. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque por lo menos uno del primer material biodegradable y/o bioabsorbible y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible tienen características amorfas. 14. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el primer material biodegradable y/o bioabsorbible sirve como un núcleo de polímero para el dispositivo médico. 15. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende por lo menos un aditivo junto con uno o ambos del primer material biodegradable y/o bioabsorbible y el segundo material biodegradable y/o bioabsorbible. 16.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque por lo menos un aditivo es un aditivo de degradación. 17.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el aditivo de degradación se selecciona del grupo que consiste de proteinasa K, bromelaína, enzimas de tipo lipasa, lipasa de R. delemer, lipasa de Rhizopus arrhizus y lipasa de Pseudomonase, enzimas de tipo microorganismo, enzimas de tipo Amycolatopsis, y PHB despolimerasas. 18. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque por lo menos un aditivo comprende además un agente regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de vidrios bioactivos, cerámicas, fosfatos de calcio, coral inorgánico, cafeína, llenadores básicos inorgánicos, hidroxiapatita de calcio, apatita carbonatada, fosfato de tricalcio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, fosfatos de calcio, fosfatos de calcio carbonatados, hidróxido de magnesio, compuestos de titulación con ácido/base, monómeros de amina y lactato deshidrogenasa. 19. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque por lo menos un aditivo comprende además un agente radioopaco seleccionado del grupo que consiste de llenadores inorgánicos, sulfato de bario, subcarbonato de bismuto, óxidos de bismuto, compuestos de yodo, polvos de metal, tántalo, tungsteno, oro, aleaciones de metales, platino, iridio, paladio y rodio. 20.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el dispositivo médico comprende un stent. 21 . - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el dispositivo médico comprende un stent. 22. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque por lo menos un fármaco es programablemente liberado de un primer material biodegradable y/o bioabsorbible y segundo material biodegradable y/o bioabsorbible como diferentes capas de polímero.