MX2007012017A - 2-aminoalquiltiobenzimidazoles sustituidos y su uso para reducir los niveles de azucar en la sangre. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a 2-aminoalquiltiobenzamidazoles sustituidos, ademas de a sus sales fisiologicamente compatibles y derivados fisiologicamente funcionales; la invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I) (ver formula I) en donde los radicales tienen el significado antes mencionado, y a las sales fisiologicamente compatibles de los mismos; dichos compuestos son adecuados, por ejemplo, como medicamentos para prevenir y tratar diabetes de tipo 2.

Description

2-AMINOALQUILTIOBENZIMIDAZOLES SUSTITUIDOS Y SU USO PARA REDUCIR LOS NIVELES DE AZÚCAR EN LA SANGRE.

La invención se refiere a 2-aminoalquiltiobenzimidazoles sustituidos, y a sus sales fisiológicamente compatibles y derivados fisiológicamente funcionales. Se han descrito compuestos de estructura similar en la técnica anterior (véanse los documentos EP 1 122 257 y EP 0 392 317). Era un objeto de la invención proporcionar compuestos que muestren una acción de disminución de azúcar en sangre terapéuticamente utilizable. La invención se refiere por lo tanto a compuestos de la fórmula I en la que R1 , R2 son cada uno independientemente H, CONR20R21 , NR22COR23 o NR24R25, en los que los dos radicales R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; R20 es alquilo(C-?-C?o), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?0), alqu¡nilo(C2-C?0), arilo(C6-C?0), heterociclilo, (alquilen(CrC6))- arilo(C6-C?o) o (alquilen(C?-C6))-heterociclilo(C6-C?o), en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(CrC6), O-alquilo(C C6), S-alquilo(CrC6), S(O)-alquilo(CrC6) o S(O)2-alquilo(C C6); R21 es H, alquilo(CrC-?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?o), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?o) o (alquilen(C?-C6))-heterociclilo(C6-C10), en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(CrC6), O-alquilo(C C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(CrC6) o S(O)2-alquilo(d-C6); R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo(C C?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C10), arilo(C6- Cío), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))-arilo(C6-C?o), (alquileníCr C6))-heterociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustiludos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo-(C?-C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2-alquilo(CrC6); R24 es alquilo(C?-C10), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C10), arilo(C6-C?o), heíerociclilo, (alquilen(C?-Ce))- arilo(C6-C10), (alquilen(C?-C6))-heterociclilo(C6-C1o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusíiíudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-(C?-C6), S-alquilo(C?-C6), S(O)-alquilo(C C6) o S(O)2- alquilo(CrC6); R25 es H, alquilo(CrC10), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C-?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?o), heíerociclilo, (alquilen(C C6))- arilo(C6-C?o), (alqu¡len(C?-C6))-heleroc¡clilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden eslar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(CrC6), O-alquilo-íCrCe), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C C6) o S(O)2- alquilo(C?-C6); R3 es CF3, alquilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?0), arilo(C6-C?o), heterociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustiluidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(C C6))-OR7, (alquilen(C?-C6))-NR7R8, (alquilen(C?-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(C C6))-SR7, (alqui- len(C C6))-S(O)R7, (alquilen(C?-C6))-S(O)2R7, (alquilen(C?-C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(CrC6))-COR7, (alquilen(CrC6))-COOR7, (alqu¡len(C C6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(C C6))-cicloalquilo(C3- C10), (alquilen(C1-C6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(C?-C6))- heíerociclilo, c¡cloalquilo(C3-C-?0), arilo(C6-C?0) o heíerociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin sustituir o sustiluido y -CH2- (C6H4)-(C6H5) sin sustituir o sustituido. cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo(CrC6), -CF3, c¡cloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-C?o), heterociclilo, alquileno(C?-C6)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(CrC6)-COR9, alquilenoíd-Ce^ORT, alquileno(C C6)-NR9R10, alquileno(C?-C6)-SR9, alquileno(C C6)-S(O)R9, alquileno(C?-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno(C?-C )-arilo(C6-C10) o alquileno(C?-C )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo(CrC6), alquileno(C?-C6)-arilo(C6-C10), -arilo(C6-C?o), heterociclilo o alquileno(CrC6)-heterociclilo; cada uno de R4 y R5 es independieníemeníe H, alquilo(d-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en los que el alquilo(CrC6) o el cicloalquilo(C3-Cd) puede estar sustiíuido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heíerociclilo, NH2, NH-alquilo(C C6), N(alquilo(C C6))2, OH, O-alqui d-Ce), O-aril, O-heteroaril, S-alquil(CrC6), S(O)alquil(C?-C6) o S(O)2alquil(C-?-C6), en los que eslos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es independientemente H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C?-C )-O-alquilo(C?-C6), alqu¡leno(d-C )-S-alquilo(d- C6), alqu¡leno(d-C4)-NH-alquilo(C?-C6), alquileno(C C4)- N(alquil)2, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-do), alquileno(C?-C4)- heterociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(C C6), CONH2, CONHalquil(d-C6), CON(alquil(CrC6))2, CF3, o dos de los radicales R11 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- C10) o un radical heterociclilo(C6-C?o), y estos radicales arilo o heterociclilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(C?-Ce), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(d-C )-O-alquil(d-C6), alquileno(C?-C4)-S-alquil(C?-C6), alquileno(C?-C4)-NH-alquil(C?-C6), alquileno(C?-C4)-N(alquil(C C6))2, alquileno(CrC4)-arilo(C6-C?o), alquileno(d-C4)-heterociclilo, COOH, COOalquil(C C6), CONH2, CONHalquil(d-C6), CON(alquil(C C6))2, OH, O-alquil(C?-C6), O-cicloalquil(C3-C6), S- alquil(C?-C6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(C C6), SO- cicloalquil(C3-C6), SO2-alquil(d-C6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2- NH2, S?2-NH-alquil(d-C6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compatibles. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen cada uno como sigue: R1 , R2 son cada uno independientemente H, NR22COR23 o NR24R25, en los que los dos radicales R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6- C10), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))-arilo(C6-C?0), (alquilen(d- C6))-heterociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-(d-C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C C6) o S(O)2-alquilo(d-C6); R24 es alquilo(d-C?o), c¡cloalquilo(C3-do), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?o), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?o), (alquilen(C?-C6))-heterociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo-(C?-C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(d-C6) o S(O)2- alquilo(d-C6); R25 es H, alquilo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C10), arilo(C6-do), heíerociclilo, (alquilen(d-C6))- arilo(C6-C?o), (alquilen(C?-C6))-heíerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y helerociclilo pueden eslar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), O-alquilo-(d-C6), S-alquilo(CrC6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(C C6); R3 es CF3, alquilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C10), arilo(C6-do), heterociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(C C6))-OR7, (alquilen(C C6))-NR7R8, (alquilen(C?-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(C?-C6))-SR7, (alqui- len(d-C6))-S(O)R7, (alquilen(C?-C6))-S(O)2R7, (alquilen(C C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(d-C6))-COR7, (alquilen(C C6))-COOR7, (alquilen(C C6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(d-C6))-cicloalquilo(C3- do), (alquilen(d-C6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(CrC6))-hetero- ciclilo, cicloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-C?0) o heterociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin sustituir o sustiluido y -CH2- (C6H )-(C6H ) sin sustituir o sustituido. cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo(d-C6), -CF3, cicloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-C10), heterociclilo, alquileno(C-?-C6)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(d-C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(d-C6)-COR9, alquileno(d-C6)-OR9, alquileno(d-C6)-NR9R10, alquileno(d-C6)-SR9, alquileno(C?- C6)-S(O)R9, alquileno(d-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-C?o) o alquileno(d-C4)-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo(C?-C6), alquileno(C?-C6)-ar¡lo(C6-do), -arilo(C6-C?o), helerociclilo o alquileno(C?-C6)-helerociclilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo(d-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en los que el alquilo(CrC6) o el cicloalquilo(C3-C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alquilo(C?-C6))2, OH, O-alquil(d-C6), O-aril, O-heteroaril, S-alquil(d-C6), S(O)alquil(C?-C6) o S(O)2alquil(C?-C6), en los que estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es independientemente H, alquilo(C C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C?-C4)-O-alquilo(CrC6), alquileno(C?-C4)-S-alquilo(d- Cß), alquileno(C?-C4)-NH-alquilo(C?-C6), alquileno(C C4)- N(alquil)2, alqu¡leno(C?-C4)-arilo(C6-C?o), alquileno(C?-C )- heterociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(C?-C6), CONH2, CONHalquil(C?-C6), CON(alquil(d-C6))2, CF3, o dos de los radicales R11 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- Cío) o un radical heterociclilo(C6-C10), y estos radicales arilo o heterociclilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(d-C4)-O-alquil(C?-C6), alquileno(d-C4)-S-alquil(C C6), alquileno(C C4)-NH-alquil(C?-C6), alquileno(C C4)-N(alquil(C?- Ce))2, alquileno(d-C4)-arilo(C6-C?o), alquileno(CrC4)-heíerociclilo, COOH, COOalquil(C C6), CONH2, CONHalquil(d-C6), CON(alquil(C?-C6))2, OH, O-alquil(C C6), O-cicloalquil(C3-C6), S- alquil(d-C6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(d-C6), SO- cicloalquil(C3-C6), SO2-alquil(d-C6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2- NH2, SO2-NH-alquil(d-C6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compaíibles. Se da particular preferencia a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales es cada uno tal como se define a continuación: R1 es H; R2 es NR22COR23 o NR24R25; R22, R23 son cada uno independientemente H, alqu¡lo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6- C10), helerociclilo, (alquilen(CrC6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(d- C6))-heterociclilo(C6-C?0) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo-(d-C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(d-C6) o S(O)2-alquilo(C?-C6); R24 es alquilo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C10), arilo(C6-C?0), heterociclilo, (alquilen(d-C6))- arilo(C6-C?o), (alqu¡len(d-C6))-heíerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusíiíudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alqu¡lo(d-C6), O-alquilo-(C?-C6), S-alquilo(d-C6), S(O)-alquilo(d-C6) o S(O)2- alquilo(C?-C6); R25 es H, alquilo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?0), helerociclilo, (alqu¡len(d-C6))- arilo(C6-C?o), (alquilen(CrC6))-helerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), O-alquilo-(C?-C6), S-alquilo(d-C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(d-C6); R3 es CF3, alquilo(C2-C10), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?o), heíerociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusliíuidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), -CF3> -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(C?-C6))-OR7, (alquilen(d-C6))-NR7R8, (alquilen(C1-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(d-C6))-SR7, (alqui- len(d-C6))-S(O)R7, (alquilen(d-C6))-S(O)2R7, (alquilen(d-C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(C?-C6))-COR7, (alquilen(C?-C6))-COOR7, (alquilen(C C6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(d-C6))-cicloalquilo(C3- C10), (alquilen(C?-C6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(C C6))- heíerociclilo, cicloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-C10) o heíerociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin sustituir o sustiíuido y -CH2- (CeH-tHCßHs) sin susíituir o sustituido, cada uno de R7, R8 es independientemeníe H, alquilo(C?-C6), -CF3, cicloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-C?o), heíerociclilo, alquileno(CrC6)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(C?-C6)-COR9, alquileno(d-C6)-OR9, alqui- leno(C?-C6)-NR9R10, alquileno(CrC6)-SR9, alquileno(d-C6)- S(O)R9, alquileno(d-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alqui- leno(C?-C )-arilo(C6-C?o) o alquileno(C?-C )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independieníemeníe H, alquilo(C?-C6), alquileno(d-C6)-arilo(C6-C?o), -arilo(C6-d0), heíerociclilo o alquileno(CrC6)-heíerociclilo; cada uno de R4 y R5 es independientemeníe H, alquilo(d-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en los que el alqu¡lo(d-C6) o el cicloalquilo(C3-C8) puede esíar sustiíuido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heíerociclilo, NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alqu¡lo(d-C6))2, OH, O-alquil(C C6), O-aril, O-heíeroaril, S-alquil(d-C6), S(O)alquil(d-C6) o S(O)2alquil(d-C6), en los que esíos grupos alquilo pueden esíar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es independientemente H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alqu¡leno(d-C )-O-alquilo(C?-C6), alqu¡leno(d-C4)-S-alquilo(d- C6), alquileno(C?-C4)-NH-alquilo(C?-C6), alquileno(C C4)- N(alquil)2, alquileno(C?-C )-arilo(C6-C?o), alquileno(d-C4)- heíerociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(C C6), CONH2, CONHalquil(C C6), CON(alquil(d-C6))2, CF3, o dos de los radicales R11 , R12, R13, R14, R15, R16 junios forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- C10) o un radical heíerociclilo(C6-C?o), y esíos radicales arilo o heterociclilo pueden eslar sustituidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C?-C )-0-alquil(C?-C6). alquileno d-dJ-S-alqui d-Ce), alquileno(C?-C4)-NH-alquil(C?-C6), alquileno(d-C4)-N(alquil(C?- C6))2, alquileno(C?-C )-arilo(C6-C?o), alquileno(C?-C )-heíerociclilo, COOH, COOalquil(C?-C6), CONH2, CONHalquil(C C6), CON(alquil(C?-C6))2, OH, O-alquil(C?-C6), O-cicloalquil(C3-C6), S- alquil(C?-C6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(C C6), SO- cicloalquil(C3-C6), SO2-alquil(C?-C6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2- NH2, SO2-NH-alquil(d-C6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0; n es O ó l ; y sus sales fisiológicamente compaíibles. La invención se refiere a compuesíos de la fórmula I, en forma de sus racemaíos, mezclas racémicas y enaníiómeros puros, y íambién a sus diasíereómeros y a sus mezclas. Cuando los radicales o susíiíuyeníes pueden aparecer más de una vez en los compuesíos de la fórmula I, iodos y cada uno de ellos pueden íener independieníemeníe las definiciones especificadas y ser iguales o diferentes. Debido a su elevada solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente acepíables son paríicularmeníe adecuadas para aplicaciones médicas en comparación con los compueslos de partida o de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuesíos de la invención son sales de ácidos inorgánicos, íales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido mefafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido eíansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido iseíiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (íales como sales de sodio y potasio) y sales de meíales alcalinoíérreos (íales como sales de magnesio y calcio) y sales de íromelamol (2-amino-2-hidroximeíil-1 ,3-propandiol), dieíanolamina, lisina o elilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, por ejemplo írifluoroaceíalo, se ¡ncluyen igualmenie en el alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional", tal como se usa en la preseníe memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente compaíible de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un ésler que, después de la adminislración a un mamífero, por ejemplo un ser humano, es capaz (directa o indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención. Tales profármacos pueden metabolizarse ¡n vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no. Los compuestos de la invención también se pueden preseníar en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compueslos de la invención se ¡ncluyen dentro del alcance de la ¡nvención y son un aspecto adicional de la ¡nvención. En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula (I)" se refieren a compuesío(s) de la fórmula I como se ha descriío anteriormente, y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en la presente memoria. Un radical alquilo se entiende que significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que íiene uno o más carbonos, por ejemplo, meíilo, eíilo, isopropilo, íerc-buíilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden esíar mono- o polisusíiluidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(d-C6)), CONH2, CONH(alquilo(C?-C6)), CON[alquilo(d-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alqu¡lo(d-C6), O-CO-alquilo(C C6), O-CO-ar¡lo(C?-C6), O-CO-heterociclo(C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alqu¡lo(d-C6)), SO2N[alquilo(d-C6)]2 , S-alqu¡lo(d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-helerociclo, SO-alquilo(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heíerociclo, SO2-alquilo(C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heíerociclo, S?2-NH(CH2)n-arilo, S?2-NH(CH2)n-heíerociclo, SO2-N(alquil(d-C6))(CH2)n-arilo, S?2-N(alquil(C1-C6))(CH2)n-heíerociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-helerociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical helerocíclico puede estar hasía disusíiíuido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(CrC6), alquilo(C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alquilo(d-C6))2, NH(acilo(C C7)), NH-COO-alqu¡lo(C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heferociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heíerociclo, NH-CO-NH-alquilo(C C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(C C6))-CO-alquilo(CrC6), N(alquil(C C6))-COO-alquilo(C?-C6), N(alquil(C C6))-CO-arilo, N(alquil(d-C6))-CO-heíerociclo, N(alquil(CrC6))-COO-arilo, N(alquil(C?-C6))-COO-heíerociclo, N(alquil(C C6))-CO-NH-alquilo(d-C6), N(alquil(d-C6))-CO-NH-ar¡lo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(d-C6))-CO-N(alquilo(C?-C6))2, N(alquil(C C6))-CO-N(alquil(C C6))-arilo, N(alquil(C1-C6))-CO-N(alquil(C1-C6))-heíerociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N-(arilo)2l N(alquil(C?-C6))-CO-N-(heíerociclo)2, N(aril)-CO-alquilo(C?-C6), N(heíerociclo)-CO-alqu¡lo(C?-C6), N(aril)-COO-alquilo(C?-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo(CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heierociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heíerociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(C?-C6), N(heíerociclo)-CO-NH-alqu¡lo(C C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(helerociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo(C1-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquil(d-C6)) , N(aril)-CO-N(alqu¡l(d-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil(C?-C6))- arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-helerociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heterocíclico puede esíar mono- hasfa írisusfiíuido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(C C6), NH2, NH(alquilo(d-C6)), N(alquilo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(d-C6) o CONH2. Un radical alquenilo se entiende que significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces, por ejemplo vinilo, alilo, pentenilo, 2-metilbuí-2-en-4-ilo. Los radicales alquenilo pueden estar mono- o polisustiíuidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(C C6)), CONH2, CONH(alquilo(C C6)), CON[alquilo(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C C6), O-CO-alquilo(C C6), O-CO-arilo(d-C6), O-CO-helerociclo(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alquilo(d-C6)), SO2N[alquilo(d-C6)]2, S-alquilo(d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heíerociclo, SO-alquilo(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heierociclo, SO2-alquilo(d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heíerociclo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-arilo, SOz-Níalqui d-CeMCH^n-helerociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-heíerociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical helerocíclico puede esíar hasía disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C?-C6), alquilo(C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alquilo(CrC6))2, NH(acilo(d-C7)), NH-COO-alquilo(d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-helerociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heíerociclo, NH-CO-NH-alquilo(d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(d-C6))-CO-alquilo(C?-C6), N(alquil(d-C6))-COO-alquilo(C C6), N(alquil(C?-C6))-CO-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-helerociclo, N(alqu¡l(d-C6))-COO-ar¡lo, N(alquil(C1-C6))-COO-heíerociclo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-alquilo(C C6), N(alquil(CrC6))-CO-NH-ar¡lo, N(alquil(C?-C6))-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquilo(CrC6))2, N(alquil(d-C6))-CO-N(alquil(CrC6))-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-heíerociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil(d-C6))-CO-N-(heíerociclo)2, N(aril)-CO-alquilo(d-C6), N(heteroc¡clo)-CO-alquilo(d-C6), N(aril)-COO-alquilo(C C6), N(heíerociclo)-COO-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heíerociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(helerociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(heíerociclo)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo(CrC6))2, N(helerociclo)-CO-N(alquil(C?-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil(C1-C6))-ar¡lo, N(heterociclo)-CO-N(alquil(d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heíerociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heterocíclico puede esíar mono- hasía trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(d-C6), NH2, NH(alquilo(d-C6)), N(alqu¡lo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C C6) o CONH2. Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que íiene dos o más carbonos y uno o varios enlaces íriples, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, hexinilo. Los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustiluidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(d-C6)), CONH2, CONH(alquilo(d-C6)), CON[alquilo(C C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(d-C6), O-CO-alquilo(d-C6), O-CO-arilo(d-C6), O-CO-heíerociclo(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alquilo(C C6)), SO2N[alquilo(d-C6)]2 , S-alquilo(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-helerociclo, SO-alquilo(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heíerocíclo, SO2-alquilo(d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heíerociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heíerociclo, SO -N(alquil(C1-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-heíerociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heíerociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heíerocíclico puede estar hasta disustiíuido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alqu¡lo(d-C6), N(alqu¡lo(d-C6))2, NH(acilo(C C7)), NH-COO-alquilo(C?-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heierociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heíerociclo, NH-CO-NH-alquilo(C C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-helerociclo, N(alqu¡l(C1-C6))-CO-alquilo(C?-C6), N(alquil(d-C6))-COO-alquilo(C1-C6), N(alqu¡l(d-C6))-CO-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-heíerociclo, N(alqu¡l(CrC6))-COO-arilo, N(alquil(C1-C6))-COO-helerociclo, N(alqu¡l(d-C6))-CO-NH-alquilo(d-C6), N(alquil(C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil(d-C6))-CO-NH- heterociclo, N(alqu¡l(C?-C6))-CO-N(alquilo(C1-C6))2, N(alquil(d-C6))-CO-N(alquil(C1-C6))-ar¡lo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-heferociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil(C1-C6))-CO-N-(helerociclo)2, N(aril)-CO-alquilo(C?-C6), N(heíerociclo)-CO-alquilo(C?-C6), N(aril)-COO-alquilo(C C6), N(heteroc¡clo)-COO-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heíerociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heíerociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(heíerociclo)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heíerociclo)-CO-NH-arilo, N(ar¡l)-CO-N(alquilo(d-C6))2, N(heíerociclo)-CO-N(alquil(d-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil(d-C6))-arilo, N(heteroc¡clo)-CO-N(alquil(d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(helerociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heferociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heíerocíclico puede esíar mono- hasía trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(CrC6), alquilo(d-C6), NH2, NH(alquílo(d-C6)), N(alquilo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(d-C6) o CONH2. Se entiende que un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-íeíralonilo, indanilo o indan-1 -onilo. Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustiluidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(C?-C6)), CONH2, CONH(alquilo(C?-C6)), CON[alquilo(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C C6), O-CO-alquilo(d-C6), O-CO-arilo(C?-C6), O-CO-heíerociclo(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alquilo(C1-C6)), SO2N[alquilo(C?-C6)]2, S-alquilo(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heíerociclo, SO-alquilo(C?-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heíerociclo, S?2-alqu¡lo(d-C6), S?2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heíerociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heíerociclo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heíerociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heíerocíclico puede esíar hasía disusíiíuido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-Ce), alquilo(C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alqu¡lo(d-C6))2, NH(acilo(d-C7)), NH-COO-alquilo(CrCe), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(C1-C6))-CO-alquilo(C1-C6), N(alquil(d-C6))-COO-alquilo(d-C6), N(alquil(C?-C6))-CO-arilo, Ntelqui d-Ce^-CO-helerociclo, N(alquil(C?-C6))-COO-arilo, N(alquil(C C6))-COO-helerociclo, N(alqu¡l(d-C6))-CO-NH-alquilo(C?-C6), N(alquil(C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquilo(C?-C6))2, N(alquil(d-C6))-CO-N(alquil(CrC6))-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-helerociclo, N(alquil(d-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil(d-C6))-CO-N-(helerociclo)2, N(aril)-CO-alquilo(d-Ce), N(heíeroc¡clo)-CO-alquilo(C?-C6), Níari -COO-alquiloíC C6), N(heterociclo)-COO-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(helerociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heíerociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(C?-C6), N(heíerociclo)-CO-NH-alquilo(C C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heíerociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo(d-C6))2, N(heíerociclo)-CO-N(alquil(C C6))2, N(aril)-CO-N(alquil(CrC6))-arilo, N(heíerociclo)-CO-N(alquil(C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(ar¡lo)2, N(heíerociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heíerociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heíerocíclico puede esíar mono- hasla írisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(d-C6), NH2, NH(alquilo(d-C6)), N(alquilo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(d-C6) o CONH2. Un radical cicloalquilo se entiende que significa un sistema de anillos que comprende uno o más anillos y está presente en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces), y está formado exclusivamente de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar mono- o polisustiíuidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(d-C6)), CONH2, CONH(alquilo(C?-C6)), CON[alquilo(d-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo d-Ce), O-CO-alquilo(C?-C6), O-CO-ariloíd-Ce), O-CO-heíerociclo(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alquilo(d-C6)), SO2N[alquilo(C C6)]2 , S-alquilo(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heíerociclo, SO-alquilo(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo(C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heierociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-helerociclo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heíerociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heíerocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(d-Ce), N(alquilo(d-C6))2, NH(acilo(C C7)), NH-COO-alquilo(d-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alqu¡lo(CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-alquilo(C?-C6), N(alqu¡l(d-C6))-COO-alquilo(CrCe), N(alquil(C C6))-CO-ar¡lo, N(alquil(C?-C6))-COO-arilo, N(alquil(C?-C6))-COO-heíerociclo, N(alquil(C C6))-CO-NH-alquilo(d-Ce), N(alquil(d-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-heíerociclo, N(alquil(CrC6))-CO-N(alquilo(C?-C6))2, N(alquil(d-C6))-CO-Ntelqui d-Ce^-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-heíerociclo, N(alquil(d-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil(C C6))-CO-N-(heíerociclo)2, N(aril)-CO-alqu¡lo(d-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo(d-C6), N(aril)-COO-alquilo(C?-C6), N(heíerociclo)-COO-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heíerociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(helerociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heíerociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo(C1-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquil(d-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil(C?-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alqu¡l(d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heíerociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heíerociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heíerocíclico puede eslar mono- hasla trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C?-C6), alquilo(d-C6), NH2, NH(alquilo(C C6)), N(alquilo(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(d-C6) o CONH2. Un radical heterociclilo, heíerociclo y heíerocíclico se entiende que significa anillos y sistemas de anillos que, aparte del carbono, también contienen heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillos en los que el heterociclo o radical heterocíclico eslá condensado con anillos de benceno. El heterociclo o el radical heterocíclico puede ser aromático, alifático saturado o alifático parcialmente insaturado. Los radicales heterociclilo o "radicales heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinílo, dihidrofuro[2,3-b]-letrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinílo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, teírazolilo y xaníenilo. Piridilo es 2-, 3- o 4- piridilo. Tienilo es 2- o 3-íienilo. Furilo es 2- o 3-furilo. También se incluyen los correspondieníes N-óxidos de eslos compuesíos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo. También se incluyen los derivados mono- o polibenzo-condensados de eslos helerociclos. Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar mono- o polisuslituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(alquilo(C?-C6)), CONH2, CONH(alquilo(d-C6)), CON[alquilo(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(d-Ce), O-CO-alquilo(C C6), O-CO-arilo(d-C6), O-CO-heterociclo(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(alquilo(d-C6)), SO2N[alquilo(d-C6)]2 , S-alquilo(d-Ce), S-(CH2)n-ar¡lo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo(C1-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, S?2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-arilo, S?2-N(alquil(C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2, en los que n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(CrCe), N(alqu¡lo(d-C6))2, NH(acilo(C C7)), NH-COO-alquilo(CrCe), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-helerociclo, NH-CO-NH-alquilo(d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-alquilo(C?-C6), N(alquil(d-C6))-COO-alquilo(CrCe), N(alquil(d-Ce))-CO-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-heteroc¡clo, N(alquil(CrC6))-COO-arilo, N(alquil(C C6))-COO-heterociclo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-alqu¡lo(d-C6), N(alquil(C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil(d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquilo(C1-C6))2, N(alquil(C C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-arilo, N(alquil(C?-C6))-CO-N(alquil(C?-C6))-heterociclo, N(alquil(C1-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alqu¡l(C1-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo(d-C6), N(heterociclo)-CO-alqu¡lo(C?-C6), N(ar¡l)-COO-alquilo(C?-C6), N(heterociclo)-COO-alqu¡lo(d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo(d-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo(C?-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo(d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquil(C C6))2, N(aril)-CO-N(alquil(CrC6))-ar¡lo, N(heterociclo)-CO-N(alquil(d-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterociclo, en los que n puede ser 0 - 6, en los que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- hasta trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-Ce), alquilo(d-C6), NH2, NH(alquilo(d-C6)), N(alquilo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(d-C6) o CONH2. El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) también pueden adminislrarse en combinación con ingredieníes acíivos adicionales. La caníidad de un compueslo de la fórmula I que se requiere para lograr el efeclo biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso previsto, el modo de administración y el estado clínico del pacieníe. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicameníe de 3 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis iníravenosa puede esíar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg y se puede adminisírar convenientemente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las disoluciones de infusión adecuadas para estos propósitos pueden coníener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, lípicameníe de 1 ng a 10 ng, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. Por lo tanío, las ampollas para inyección pueden coníener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitarias que pueden adminisírarse por vía oral, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, íípicameníe de 10 a 600 mg. Los compuesíos de la fórmula I pueden usarse para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente como los propios compuestos, aunque preferiblemente eslán en forma de una composición farmacéulica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo tiene que ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros constiíuyeníes de la composición y no perjudicial para la salud del pacieníe. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemeníe se formula con el compuesío como una sola dosis, por ejemplo como un comprimido, que puede coníener de 0,05 a 95% en peso del ingredieníe acíivo. A su vez, pueden esíar preseníes otras sustancias farmacéuticameníe acíivas, incluyendo oíros compueslos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende, en cada caso individual, de la naíuraleza y gravedad de la afección que se va de íraíar y del tipo de compuesto de la fórmula I que se utilice en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubierfas también se incluyen dentro del alcance de la invención. Se da preferencia a formulaciones resistentes a fluidos ácidos y gástricos. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico incluyen fíalato-acelaío de celulosa, poli(fíalalo-aceíaío de vinilo), ffalalo de hidroxipropilmeíil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilaío de meíilo.

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo, cápsulas, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cierta cantidad del compuesto de la fórmula I; en forma de polvo o granulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede contener uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se preparan por medio de una mezcla uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual, si es necesario, se da forma al producto. Por ejemplo, un comprimido puede producirse así por compresión o moldeo de un polvo o un granulado del compuesto, opcionalmente con uno o más constifuyentes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo el compuesto en forma fluida, por ejemplo, un polvo o un granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (o más) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Pueden prepararse comprimidos moldeados dando forma al compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen pastillas para chupar que contienen un compuesto de fórmula la I con un aromatizante, habitualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que incluyen el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerol, o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen preparaciones acuosas preferiblemente estériles de un compuesto de fórmula I que son preferiblemente isotónicas con la sangre del destinatario previsto. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser subcutánea, intramuscular o intradérmica como una inyección. Estas preparaciones pueden producirse preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios de dosis única. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesío de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultaníe. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos útiles incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de esías sustancias. El principio acíivo generalmenle eslá presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmícas pueden estar en forma de parches individuales que son adecuados para el contacío directo a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales parches contienen, de forma adecuada, el principio activo en una disolución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamenle 3% a 15%. Un medio particular de liberación del ingrediente activo puede ser electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Ingredientes activos útiles adicionales para los productos de combinación son los siguientes: Todos los antidiabélicos mencionados en la Rote Lisie 2005, capííulo 12. Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para la potenciación sinérgica de la acción. La combinación de ingredientes activos se puede administrar mediante la administración separada de los ingredieníes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los cuales están présenles una pluralidad de ingredientes activos en una sola preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos lisiados a continuación en la presente memoria están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 , por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral. Los ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio, por ejemplo los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que están implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos tales como los ingredientes activos antihiperlipidémicos y los ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PXR e ingredientes acíivos que aclúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente del ATP. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reducíasa, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastaíina, atorvaslatina, cerivasíatina o rosuvasíatina. En una realización de la invención, los compueslos de fórmula I se adminislran junto con un inhibidor de la absorción del colesterol, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, o con un compuesto como se describe en los documentos PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 o US 6.498.156. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de gamma-PPAR, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 o Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista de alfa-PPAR, por ejemplo, GW 9578 y GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de alfa/gamma- PPAR, por ejemplo GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490 y DE10142734.4. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, por ejemplo, implilapida, BMS-201038 o R-103757. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o US 6.221.897). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, JTT-705. En una realización de la invención, los compuesfos de la fórmula I se adminisíran en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, por ejemplo colestiramina o colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US n° 6.342.512). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se adminisíran en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo, avasimiba. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un anlioxidanle, por ejemplo OPC-14117. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa, por ejemplo NO-1886.

En una realización de la invención, los compuesíos de la fórmula I se adminisíran en combinación con un inhibidor de ATP curato liasa, por ejemplo SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se adminisfran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa, por ejemplo BMS-188494. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonisía de lipoproteína(a), por ejemplo CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo oriistat. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con insulina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbuíamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización, los compuesíos de la fórmula I se adminisíran en combinación con una biguanida, por ejemplo melformina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona, por ejemplo íroglitazona, cigliíazona, piogliíazona, rosigliiazona o los compuesíos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-d¡hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolin¡lmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidina-diona. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo miglitol o acarbosa. En una realización, los compuesfos de fórmula I se administran en combinación con agonistas de adenosina A1 , por ejemplo, los descritos en los documentos EP 0912520 o PCT/EP06749. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo tolbuíamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormeníe, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y mefformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y meíformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y meíformina, insulina y íroglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se adminisfran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetemine-regulaíed transcripí influences energy metabolism, anxiety and gaslric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, hidrocloruro de la {4-[(4-am¡noquinazolin-2-¡lam¡no)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftalen-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonisías de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-meíil-3~oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidrop¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoeíil]amida de ácido 1 -amino-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-il-urea (documento SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de 3-ciclohexil-1 -(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-¡l)propan-1 -ona del ácido oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-írimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documenío WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, 3-agonistas (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimelil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)), antagonistas del receptor CB1 (receptor de cannabinoides 1) (por ejemplo, rimonabant o los ingredientes activos mencionados en el documento WO 02/28346), agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimeíoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)í¡azol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acéíico (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serolonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documenlo WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal del ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana), compueslos que liberan la hormona del crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihídro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de lepíina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matíhew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonisís as a polential approach ío íhe íreaímenl of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina o doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (véase, por ejemplo, el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (véase, por ejemplo, el documenío WO 00/78312), moduladores de RXR o agonisías de TR-ß. En una realización de la invención, el oíro ingrediente acíivo es lepíina; véase, por ejemplo, "Perspecíives in íhe íherapeuíic use of lepíin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Experí Opinión on Pharmacolherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización, el olro ingrediente aclivo es dexanfeíamina o anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En una realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo es orlistaí. En una realización, el olro ingrediente acíivo es mazindol o fentermina. En ofra realización, el oíro ingrediente acíivo es rimonabanl. En una realización, los compuesíos de fórmula I se adminisíran en combinación con maíeriales de fibra dietética, preferiblemeníe maíeriales de fibra dietética insolubles (véase, por ejemplo, Algarrobo/Caromax® (Zunfí H. J.; eí al., Carob pulp preparaíion for íreaímení of hypercholesíerolemia, ADVANCES IN THERAPY (Sep-Ocí 2001), 18(5), 230-6.) Caromax es un producío que coníiene algarroba, suminislrado por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por adminisíración por separado de compuestos la fórmula I y Caromax®. El Caromax® también se puede administrar en forma de artículos alimenticios, por ejemplo, en productos de panadería o barritas de muesli. Se apreciará que cualquier combinación adecuada de los compuestos según la invención con uno o más de los compuesíos mencionados aníeriormeníe y opcionalmeníe una o más sustancias farmacológicamente aclivas se considera incluida en el alcance de prolección de la presente invención.

JTT-501 Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar productos de partida adecuados de la fórmula II en la que cada uno de R1 , R2 y R3 es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, sulfoniloxi, sulfinilo o sulfoxilo, con un compuesto de la fórmula V, opcionalmente en presencia de bases adecuadas, para dar los compuestos de la fórmula IV. Alternativamente, los compuestos de la fórmula lll, en la que cada uno de R1 , R2 y R3 es como se ha definido anteriormente, se hacen reaccionar con agentes de alquilación de la fórmula VI para dar los compuestos de la fórmula IV, en la que X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro, bromo, yodo, sulfoniloxi, sulfinilo o sulfoxilo.

IV Ox.

En los casos en los que R4 o R5 es hidrógeno, puede ser apropiado emplear el radical -NR4R5 en una forma protegida sobre la función nilrógeno, y separar el grupo protector de nuevo en un momenío adecuado de la reacción. Tales grupos protectores adecuados y los procedimientos para su inlroducción y separación son conocidos (véase: Theodora W. Greene y Peíer G. M. Wuís, Proíecíive Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Después, la función íioéíer de IV puede oxidarse por métodos conocidos a las sustancias de la ¡nvención de la fórmula I en la que n es 1 ó 2. Los compuestos halogenados de la fórmula II pueden obtenerse medianíe procedimientos conocidos, por ejemplo por halogenación del correspondieníe compuesío de H (fórmula II, X = H). Los agenles halogenanles adecuados pueden ser, a modo de ejemplo, halógenos tales como cloro y bromo, N-bromosuccinimida, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo. La síntesis de compuestos de la fórmula II se describe en la bibliografía. Pueden prepararse, por ejemplo, condensando derivados de diaminobenceno sustituidos, con aldehidos en presencia de un agente oxidante (por ejemplo, oxígeno atmosférico, oxígeno, yodo, oxona, quínonas, peróxidos, etc.) o, como alternativa, con ácidos carboxílicos, nitrilos o amidas, sin o en presencia de un catalizador. Los ejemplos que se muestran a continuación sirven para ilustrar la invención pero sin limitarla.

LO UO Los compuestos de la fórmula I son destacados por íener efectos favorables sobre el meíabolismo de lípidos y carbohidratos; en particular, disminuyen el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para el íraíamienío de diabeíes íipo II, de resisíencia a la insulina y de síndrome meíabólico/síndrome X. Además, los compuesíos son adecuados para el íralamiento y profilaxis de manifestaciones arterioesclerólicas. Los compuesíos pueden usarse solos o en combinación con ingredientes activos adicionales de disminución de azúcar en sangre. Los compuesíos actúan como inhibidores de DPP IV (dipeptidil peptidasa IV) y también son adecuados para el íralamienío de íraslornos de percepción y oirás ¡ndicaciones psiquiátricas, por ejemplo depresiones, estados de ansiedad, neurosis por ansiedad, esquizofrenia, y para el tratamiento de trasíornos asociados con el rilmo circadiano, para la reducción de peso en mamíferos, para el íraíamienío de írastornos inmuniíarios y para el íralamienío del abuso de drogas. También son adecuados para el Iratamiento del cáncer, artritis, osteoartritis, osteoporosis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos del metabolismo de esteroides, enfermedades de la piel, psoriasis, micosis, trastornos neurodegenerativos, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.

La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Medida de la actividad DPP-IV: Material: DPP-IV de riñones porcinos (Sigma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein) Condiciones de ensayo: DPP-IV (1 mU/ml, concentración final) H-Ala-Pro-AFC (concentración final 15 µm) en Tris/HCl (40 mM, pH 7,4), volumen total 0,2 ml La reacción se realizó a temperatura ambiente durante diversos periodos de tiempos (típicamente 10 min) y se detuvo al final de la reacción añadiendo 20 µl de ZnCI2 (1 M). La conversión de H-Ala-Pro-AFC se determinó fluorimétricamente midiendo la emisión a 535 nm tras la excitación a 405 nm. En el caso de la adición de inhibidores, el volumen de tampón añadido se ajustó de forma que se mantuvo un volumen total de la mezcla de ensayo de 200 µl. Se calculó el % de inhibición a una concentración fija como sigue: (1 -actividad enzimática reacción inhibida / actividad enzimática reacción no inhibida) x 100 Tabla 2: Actividad biológica A partir de las tablas puede deducirse que los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) y, por tanto, son adecuados para disminuir el nivel sanguíneo de azúcar.

La preparación de algunos ejemplos se describirá con detalle a conlinuación en la presente memoria; los otros ejemplos se obtuvieron de manera análoga: Eiemplo 1 Sal del ácido trifluoroacético de N-[2-(3-aminopropilsulfanil)-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-6-il]-benzamida a) [3-(5/6-Nitro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)propil]carbamato terc-butilo Se agitó una disolución de 1 ,0 g (5,12 mmol) de 5-nitrobenzimidazol-2-tiol y 790 µl (5,63 mmol) de trietilamina en 40 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutes y a continuación se mezcló con una disolución de 3-(bromopropil)carbamato de terc-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se separó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + ácido trifluoroacético al 0,5%, gradiente: de 20/80 a 100/0). Se obtuvieron 180 mg (18%) de reactante y 1 ,17 g (65%) del producto deseado. MS: m/z = 353 (M+H)+. b) {3-[1 -(3-Metilbut-2-enil)-5-nitro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfa-nil]propil}carbamato de terc-butilo Se añadieron 1 ,60 g (4,90 mmol) de carbonato de cesio a una disolución de 1 ,15 g (3,26 mmol) de [3-(5/6-nitro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)propil]carbamato de terc-butilo en 20 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se añadieron lentamente gota a gota 535 mg (3,59 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-buleno. La mezcla de reacción se conceníró a presión reducida y se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se separó sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente: de 90:10 a 100:0). Se obluvieron 145 mg (11%) del produelo deseado, 426 mg (31%) de una fracción mezclada y 406 mg (30%) de {3-[1-(3-metilbut-2-enil)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-ilsulfa-nil]propil}carbamato de terc-butilo.

MS: m/z = 421 (M+H)+. c) {3-[6-Amino-1 -(3-melilbuí-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfa-nil]propil}carbamato de íerc-buíilo Se añadió goía a goía una disolución de 140 mg (0,33 mmol) de {3-[1-(3-metilbut-2-enil)-6-niíro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil]propil}carbamato de íerc-buíilo en 15 ml de efanol a una suspensión de 93 mg (1 ,66 mmol) de hierro y 16 mg (0,30 mmol) de cloruro de amonio en 1.5 ml de agua y se llevó a ebullición a la temperaíura de reflujo duraníe 3 horas. El caíalizador se separó por filíración y se lavó con eíanol. El filtrado se concentró a presión reducida. Los 138 mg del producto deseado obtenido de esta manera se utilizaron en la siguiente etapa sin más purificación. d) {3-[6-Benzoilamino-1 -(3-metilbuí-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil]propil}carbamato de terc-buíilo Se añadieron 24 mg (0,07 mmol) de carbonalo de cesio a una disolución de 58 mg de {3-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil]propil}carbamato de terc-butilo (obtenido de manera análoga a los ejemplos 1a-c) en 5 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se añadieron 17 µl (0,15 mmol) de bromuro de benzoílo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó, se concentró a presión reducida y se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + ácido trifluoroacético al 0,5%, gradiente: de 20/80 a 100/0). Se obtuvieron 33 mg (44%) del producto deseado. MS: m/z = 495 (M+H)+. e) Sal del ácido trifluoroacético de N-[2-(3-aminopropilsulfanil)-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-6-il]-benzamida (A003423930A) Se disolvieron 33 mg (0,07 mmol) de {3-[6-benzoilamino-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil]propil}carbamato de terc-butilo en 102 µl de ácido trifluoroacético y 100 µl de agua y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se liofilizó. Se obtuvieron 34 mg del producto deseado con rendimiento cuantitativo. MS: m/z = 509 (M+H)+.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES: Un compuesto de la fórmula I en la que R1 , R2 son cada uno independientemente H, CONR20R21 , NR22COR23 o NR24R25, en los que los dos radicales R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; R20 es alquilo(C C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?0), arilo(C6-C?o), heterociclilo, (alquilen(C-?-C6))- arilo(C6-C 0) o (alquilen(C?-C6))-hetérociclilo(C6-C?o), en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo(C C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(d-C6) o S(O)2-alquilo(C C6); R21 es H, alquilo(C?-C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C-?o), arilo(C6-C?0), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C o) o (alquilen(CrC6))-heterociclilo(C6-C?o), en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusliíuidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo^-Ce), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C C6) o S(O)2-alquilo(CrC6); R22, R23 son cada uno independieníemeníe H, alqu¡lo(C-?-C10), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?o), alqu¡nilo(C2-C-|0), arilo(C6- C10), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))-arilo(C6-C?0), (alquilen(d- C6))-heíerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustiíudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo^-Ce), O-alquilo-(CrC6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2-alquilo(C C6); R24 es alquilo(C-?-C?o), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C10), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?0), heíerociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilofCe-do), (alquilen(C C6))-heíerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusíiíudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-íd-Ce), S-alquilo(C?-C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(C C6); R25 es H, alquilo(C C?o), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?0), heíerociclilo, (alquilen(C-?-C6))- arilo(C6-C?0), (alquilen(C1-C6))-helerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisusliludos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquilo-íd-Ce), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(CrC6); R3 es CF3, alquilo(C2-C?0), cicloalquilo(C3-C10), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?0), heíerociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heíerociclilo pueden eslar mono- o polisusíituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(C C6))-OR7, (alquilen(C?-C6))-NR7R8, (alquilen(C1-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(CrC6))-SR7, (alqui- len(C1-C6))-S(O)R7, (alquilen(C?-C6))-S(O)2R7, (alquilen(C?-C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(CrC6))-COR7, (alquilen(C1-C6))-COOR7, (alquilen(C C6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(C1-C6))-cicloalquilo(C3- C10), (alquilen(C?-C6))-hetero- ciclilo, cicloalquilo(C3-C?0), arilo(C6-C?o) o heterociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin sustituir o sustituido y -CH2- (C6H )-(C6H5) sin sustiíuir o sustifuido. cada uno de R7, R8 es ¡ndependienfemenfe H, alquilo(C?-C6), -CF3, cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C?0), heíerociclilo, alquilenoíC Cd)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(CrC6)-COR9, alquileno(C?-C6)-OR9, alqui- leno(CrC6)-NR9R10, alquileno(C C6)-SR9, alquileno(C?-C6)- S(O)R9, alquileno(C C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-C?o) o alquileno(C?-C )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquiloíCrCß), alquileno(C?-C6)-arilo(C6-C?o), -arilo(C6-C?o), helerociclilo o alquileno(CrC6)-helerociclilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo(CrC6) o cicloalquilo(C3-Cd), en los que el alquilo(C?-Cß) o el cicloalquilo(C3-C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo(C?-C6), N(alquilo(C C6))2, OH, O-alquil(C C6), O-aril, O-heteroaril, S-alquil(CrC6), S(O)alquil(CrC6) o S(O)2alquil(C?-C6), en los que estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es independientemenle H, alquilo(C C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alqui- leno(C C4)-O-alquilo(C?-C6), alquileno(C?-C4)-S-alquilo(C C6), alquileno(C?-C4)-NH-alquilo(C-?-C6), alquileno(CrC )-N(alquil)2, alquileno(C C )-arilo(C6-C?o), alquileno(CrC4)-heterociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(CrC6), CONH2, CONHalquil(CrC6), CON(alquil(CrC6))2, CF3, o dos de los radicales R11 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- C-io) o un radical heterociclilo(C6-C?o), y estos radicales arilo o heterociclilo pueden estar susíiíuidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(C?-C6), arilo, heíerociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C?-C4)-O-alquil(C?-C6), alquileno(C?-C4)-S-alquil(C?-C6), alquileno(CrC4)-NH-alquil(CrC6), alquileno(C?-C4)-N(alquil(C C6))2, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-C?o), alquileno(C?-C )-heterociclilo, COOH, COOalquil(C C6), CONH2, CONHalquil(CrC6), CON(alquil(C?-C6))2, OH, O-alquil(C?-C6), O-cicloalquil(C3-C6), S-alquil(CrC6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(CrC6), SO- cicloalquil(C3-C6), SO2-alquil(CrC6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2- NH2, SO2-NH-alquil(CrC6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compaíibles.
2. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R1 , R2 son cada uno independientemeníe H, NR22COR23 o NR24R25, en los que los dos radicales R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo(CrC?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?0), arilo(C6- C-io), heterociclilo, (alquilen(CrC6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(Cr C6))-heterociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden esíar mono- o polisusliludos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(CrC6), O-alquilo-(C C6), S-alquilo(d- C6), SÍO^alquiloíd-Ce) o S(O)2-alquilo(CrC6); R24 es alquilo(C?-C10), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C10), alquinilo(C2-C?0), arilo(C6-C-?o), heíerociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?0), (alquilen(C?-C6))-helerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y helerociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-(CrC6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(CrC6); R25 es H, cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C10), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?o), (alquile^C-i-Cd^-heterocicliloíCe-Cio) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-(C C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(CrC6) o S(O)2- alquilo(C-?-C6); R3 es CF3, alquilo(C2-C10), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?0), arilo(C6-C?o), heterociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden esíar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(C C6))-OR7, (alquilen(C1-C6))-NR7R8, (alquilen(C?-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(CrC6))-SR7, (alqui- len(C?-C6))-S(O)R7, (alquilen(C?-C6))-S(O)2R7, (alquilen(d-C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(C?-C5))-COR7, (alqu¡len(d-C6))-COOR7, (alquilen(CrC6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(C?-C6))-cicloalquilo(C3- C 0), (alquilen(CrC6))-arilo(C6-C10), (alquilen(C?-C6))- heíerociclilo, cicloalquilo(C3-C?0), arilo(C6-C?0) o heíerociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin susíiíuir o susíiíuido y -CH2- (CeH4)-(C6H5) sin susíiíuir o susliíuido. cada uno de R7, R8 es independienlemente H, alqu¡lo(C-?-C6), -CF3, cicloalquilo(C3-C?0), arilo(C6-C?o), heterociclilo, alquileno(CrC6)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(d-C6)-COR9, alquileno(C C6)-OR9, alquile- no(C1-C6)-NR9R10, alquileno(CrC6)-SR9, alquileno(C C6)- S(O)R9, alquileno(d-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alqui- leno(d-C )-arilo(C6-C?o) o alqu¡leno(d-C4)-heterocicl¡lo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo(d-C6), alquileno(C?-C6)-arilo(C6-C?o), -arilo(C6-C?o), heterociclilo o alquileno(C?-C6)-heterocicl¡lo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo(C?-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en los que el alquilo(d-C6) o el cicloalquilo(C3-C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alquilo(C C6))2, OH, O-alquil(d-C6), O-aril, O-heteroaril, S-alquil(C C6), S(O)alquil(CrC6) o S(O)2alquil(C?-C6), en los que esíos grupos alquilo pueden estar sustiíuidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 es independieníemenle H, alquilo(CrC6), arilo, helerociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C-?-C4)-O-alquilo(C?-C6), alquileno(C?-C )-S-alquilo(d- C6), alquileno d-C^-NH-alquilo d-Ce), alqu¡leno(C?-C4)- N(alquil)2, alquileno(CrC4)-arilo(C6-C?o), alquileno(C?-C4)- heterociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(d-C6), CONH2, CONHalquil(C C6), CON(alquil(d-C6))2, CF3, o dos de los radicales R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- do) o un radical heterociclilo(C6-C?o), y estos radicales arilo o heterociclilo pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(d-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(d-C4)-O-alquil(C?-C6), alqu¡leno(d-C4)-S-alqu¡l(C?-C6), alqu¡leno(C?-C4)-NH-alquil(d-C6), alquileno(d-C4)-N(alquil(C C6))2, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-C?0), alquileno(C?-C )-heterociclilo, COOH, COOalquil(d-C6), CONH2, CONHalquil(d-C6), CON(alquil(d-C6))2, OH, O-alquil(C C6), O-cicloalquil(C3-C6), S-alquil(C?-C6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(d-C6), SO-ciclo- alquil(C3-C6), SO2-alquil(d-C6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2-NH2) SO2-NH-alquil(CrC6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compatibles.
3. 3.- Un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es H; R2 es NR22COR23 o NR24R25; R22, R23 son cada uno independientemente H, alquilo(d-C?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquenilo(C2-C?0), alquin¡lo(C2-do), arilo(C6- do), heterociclilo, (alqu¡len(C?-C6))-arilo(C6-do), (alquilen(d- C6))-heterociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisusíiíudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C C6), O-alquilo-(C C6), S-alquilo(d- C6), S(O)-alquilo(C C6) o S(O)2-alquilo(d-C6); R24 es alquilo(C?-C?o), cicloalquilo(C3-C?o), alquen¡lo(C2-do), alquinilo(C -C?o), arilo(C6-C?o), heterociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?o), (alquilen(C?-C6))-heíerocicl¡lo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden estar mono- o polisustitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), O-alquilo-(d-C6), S-alqu¡lo(C C6), S(O)-alquilo(C?-C6) o S(O)2- alquilo(C?-C6); R25 es H, alquilo(d-C 0), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?o), heíerociclilo, (alquilen(C?-C6))- arilo(C6-C?o), (alquilen(C?-C6))-helerociclilo(C6-C?o) o S(O)2-arilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heíerociclilo pueden eslar mono- o polisusíitudos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), O-alquilo-(d-C6), S-alquilo(C C6), S(O)-alquilo(d-C6) o S(O)2- alqu¡lo(d-C6); R3 es CF3, alquilo(C2-C?0), cicloalquilo(C3-C?0), alquenilo(C2-C?0), alquinilo(C2-C?o), arilo(C6-C?0), helerociclilo, en los que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(d-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2> NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (alquilen(d-C6))-OR7, (alquilen(d-C6))-NR7R8, (alquilen(d-C6))-NR7S(O)2R7, (alquilen(d-C6))-SR7, (alqui- len(C C6))-S(O)R7, (alqu¡len(C?-C6))-S(O)2R7, (alquilen(d-C6))- S(O)2NR7R8, (alquilen(C?-C6))-COR7, (alquilen(C?-C6))-COOR7, (alquilen(d-C6))-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, (alquilen(C?-C6))-cicloalqu¡lo(C3- C10), (alquilen(C?-C6))-arilo(C6-C?o), (alquilen(CrC6))-heíero- ciclilo, cicloalqu¡lo(C3-do), arilo(C6-C?0) o heíerociclilo; excluyendo la definición de piperidin-4-ilo sin susíiíuir o susíiíuido y -CH2- (C6H )-(C6H5) sin susíiíuir o susíiíuido. cada uno de R7, R8 es independientemeníe H, alquilo(d-C6), -CF3, cicloalquilo(C3-C?o), arilo(C6-do), heíerociclilo, alquileno(d-C6)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno(d-C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno(C?-C6)-COR9, alquileno(CrC6)-OR9, alquile- no(d-C6)-NR9R10, alquileno(C?-C6)-SR9, alquileno(d-C6)- S(O)R9, alquileno(C C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno(C?-C4)-arilo(C6-C?o) o alquileno(CrC )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo(d-C6), alquileno(C?-C6)-arilo(C6-C?o), -arilo(C6-C?o), heíerociclilo o alquileno(C?-C6)-heterociclilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H, alquilo(CrC6) o cicloalquilo(C3-C8), en los que el alquilo(C C6) o el cicloalqu¡lo(C3-C8) puede estar sustiluido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heíerociclilo, NH2, NH-alquilo(d-C6), N(alqu¡lo(d-C6))2, OH, O-alquil(C?-C6), O-aril, O-heíeroaril, S-alqu¡l(d-C6), S(O)alquil(d-C6) o S(O)2alquil(CrC6), en los que estos grupos alquilo pueden eslar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es independientemenle H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquile- no(C C4)-O-alquilo(C?-C6), alquilenoíCrC- -S-alquiloíd-Ce), alquileno(C?-C4)-NH-alquilo(d-C6), alquileno(d-C4)-N(alquil)2, alqu¡leno(d-C4)-arilo(C6-C-?o), alquileno(C?-C )-helerociclil, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquil(C?-C6), CONH2) CONHalquil(d-C6), CON(alquil(C C6))2, CF3, o dos de los radicales R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno(C2-C6) al que puede condensarse un radical arilo(C6- C10) o un radical f?eteroc¡clilo(C6-do), y estos radicales arilo o heterociclilo pueden estar sustifuidos con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo(CrC6), arilo, heíerociclilo, cicloalquilo(C3-C8), alquileno(CrC4)-O-alquil(d-C6), alquilenoíd-C^-S-alquiKCi-Ce), alquileno(C?-C4)-NH-alquil(d-C6), alquileno(d-C4)-N(alquil(C C6))2, alquileno(C?-C )-arilo(C6-C?o), alquileno(CrC )-heíerociclilo, COOH, COOalquil(C?-C6), CONH2, CONHalquil(d-C6), CON(alquil(C C6))2, OH, O-alquil(C?-C6), O-cicloalquil(C3-C6), S- alquil(C C6), S-cicloalquil(C3-C6), SO-alquil(d-C6), SO- cicloalquil(C3-C6), SO2-alquil(d-C6), SO2-cicloalquil(C3-C6), SO2- NH2, SO2-NH-alquil(C?-C6), SO2-NH-cicloalquil(C3-C7); m es 0; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compatibles.
4. 4.- Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es H; R2 es NR22COR23 o NR24R25; R22 es H; R23 es arilo(C6-C?o) en el que el radical arilo puede estar mono- o polisustiíuido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquil(C C6), S-alquil(d-C6), S(O)-alquil(C C6) o S(O)2- alquil(d-C6); R24 es alquileno(CrC6)-arilo(C6-C?o) en el que el radical arilo puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo(C?-C6), O-alquil(C C6), S-alquil(d-C6), S(O)-alquil(d-C6) o S(O)2-alquil(C?-C6); R25 es H; R3 es alquenilo(C2-C10) cada uno de R4 y R5 es H; cada uno de R11 , R12, R13, R14, R15, R16 es H; n es 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente compatibles.
5. 5.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como un medicamento.
6. 6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuesíos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
7. 7 '.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuesíos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un ingrediente activo adicional.
8. 8.- Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende, como un ingrediente activo adicional, uno o más antidiabéficos, ingredieníes hipoglicémicos acíivos, inhibidores de HMG-CoA reducfasa, inhibidores de la absorción del colesíerol, agonistas de PPAR gamma, agonisías de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores del recepíor de LDL, inhibidores de ACAT, aníioxidaníes, inhibidores de lipoprofeína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sinteíasa, antagonisías de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes acíivos que acíúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células befa, agonislas de CART, agonisías de NPY, agonislas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonisías de CCK, inhibidores de la recapíación de seroíonina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonislas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores 2 ó 3 de la proteína de desacoplamiento, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de TR-ß o anfetaminas.
9. 9.- El uso de los compuesíos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamenío para disminuir el azúcar sanguíneo.
10. 10.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
11. 11.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamenío para íratar trasíornos del metabolismo de lípidos y de carbohidratos.
12. 12.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para tralar manifestaciones arterioescleróticas.
13. 13.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para traíar la insulinorresisíencia.
14. 14.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y llevar esta mezcla a una forma adecuada para la adminisíración.