MX2007011643A - Metodo para producir 3,6-dicloropiridazina-1-oxido. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para producir 3,6-dicloropiridazina-1-oxido, el cual esta caracterizado por hacer reaccionar 3,6-dicloropiridazina con un anhidrido de acido y un peroxido de hidrogeno que tiene una concentracion de no mas de 60% o un compuesto de adicion de peroxido de hidrogeno de urea.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR 3,6-DICLOROPIRIDAZINA-1-OXIDQ CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo y simple para preparar 3,6-dicloropihdazina-1-óxido útil como un intermediario de síntesis de una sustancia fisiológicamente activa.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA En el documento no de patente 1 , se describe un procedimiento en el cual 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con ácido monoperftálico en éter para preparar 3,6-dicloropiridazina-1-óxido. Sin embargo, en este procedimiento, el rendimiento de 3,6-dicloropi dazina-1-óxido es de 9.4% o menos y el procedimiento no es satisfactorio como un procedimiento de preparación. En el documento no de patente 2, se describe un procedimiento en el cual 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con ácido perbenzoico para preparar 3,6-dicloropiridazina-l -óxido. Sin embargo, en este procedimiento, el tiempo de reacción es un período prolongado de hasta dos semanas, y además el rendimiento de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido es de 50% o menos, y por lo tanto, el procedimiento no es satisfactorio como un procedimiento de preparación.

En el documento no de patente 3, se describe un procedimiento en el cual 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con 74% de peróxido de hidrógeno y anhídrido maleico en diclorometano para preparar 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido. Sin embargo, en este procedimiento, el tiempo de reacción es un período prolongado de hasta 7 días, el rendimiento de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido es de 50% y además es difícil disponer de 74% de peróxido de hidrógeno, por lo tanto, el procedimiento no es satisfactorio como un procedimiento de preparación. En el documento no de patente 4, se describe un procedimiento en el cual 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con 90% de peróxido de hidrógeno y anhídrido dicloromaleico en diclorometano para preparar 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido. En este procedimiento, 3,6-dicloropihdazina-1 -óxido se obtiene a un rendimiento de 86%. Sin embargo, es difícil disponer de 90% de peróxido de hidrógeno y su manejo es difícil, por lo tanto, el procedimiento no es satisfactorio como un procedimiento de preparación. Documento no de patente 1 : Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1962, vol. 10, No. 10, 989-992. Documento no de patente 2: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1962, vol. 82, No. 2, 224-248. Documento no de patente 3: Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 9, 1972, 351-354. Documento no de patente 4: Synthesis, 1973, 495-496.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema que se resolverá con la invención Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proveer un método de síntesis simple con un alto rendimiento en vista de la importancia de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxído como un intermediario de síntesis de la sustancia fisiológicamente activa.

Medios para resolver el problema Los inventores de la presente estudiaron intensivamente con el fin de cumplir el objetivo anterior, y como resultado, han encontrado que 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido se puede obtener a un alto rendimiento al hacer reaccionar 3,6-dicloropiridazina con peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos o un compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea ((compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea, UHP) en presencia de un anhídrido de ácido adecuado para completar la presente invención. Especialmente, la presente invención es: (1 ) Un procedimiento para preparar 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido el cual comprende hacer reaccionar 3,6-dicloropiridazina con un anhídrido de ácido y peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos o un compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea. (2) El procedimiento de preparación de conformidad con (1 ), en donde 3,6-dicloropihdazina se hace reaccionar con el anhídrido de ácido y el peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos. (3) El procedimiento de preparación de conformidad con (1 ), en donde 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con el anhídrido de ácido y el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea. (4) El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de (1 ) a (3), en donde el anhídrido de ácido es una clase o más de anhídridos de ácido seleccionados de anhídrido acético/fórmico, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido succínico, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido ftálico, anhídrido 3,6-dicloroftálico, anhídrido tetracloroftálico y anhídrido tetrabromoftálico. (5) El procedimiento de preparación de conformidad con (4), en donde el anhídrido de ácido es una clase o más de anhídridos de ácido seleccionados de anhídrido trifluoroacético, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido 3,6-dicloroftálatico, anhídrido tetracloroftálico y anhídrido tetrabromoftálico. (6) El procedimiento de preparación de conformidad con (5), en donde el anhídrido de ácido es anhídrido maleico. (7) El procedimiento de preparación de conformidad con (5), en donde el anhídrido de ácido es anhídrido dicloromaleico. (8) El procedimiento de preparación de conformidad con (5), en donde el anhídrido de ácido es anhídrido trifluoroacético. (9) El procedimiento de preparación de conformidad con (5), en donde el anhídrido de ácido es anhídrido tetracloroftálico. (10) El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de (1 ) a (9), en donde se añade un ácido al sistema de reacción. (11 ) El procedimiento de preparación de conformidad con (10), en donde el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutílico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1-metilciclohexancarboxílíco, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico o ácido p-toluensulfónico. (12) El procedimiento de preparación de conformidad con (11 ), en donde el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1-metilciclohexancarboxílico, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético o ácido cloroacético. (13) El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de (1 ) a (12), en donde se añade un agente deshidratante al sistema de reacción. (14) El procedimiento de preparación de conformidad con (13), en donde el agente deshidratante es sulfato de magnesio anhidro. (15) El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de (1 ) a (14), en donde se añade el peróxido de hidrógeno en una cantidad de 1 a 5 equivalentes y el anhídrido de ácido se añade en una cantidad de número molar excesivo con respecto al número molar de agua que existe en el sistema de reacción, o el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea se añade en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, con respecto a 3,6-dicloropiridazina.

Efectos de la invención De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido, es decir, un intermediario de síntesis de una sustancia fisiológicamente activa, se puede sintetizar de manera más fácil a un alto rendimiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como la 3,6-dicloropiridazina, es decir, el material de partida del procedimiento de la presente invención, se utiliza una sustancia comercialmente disponible, o la 3,6-dicloropíridazina se puede preparar al clorar con oxicloruro de fósforo, 1 ,2-dihidroxipiridazin-3,6-diona obtenida de anhídrido maleico e hidrazina de acuerdo con el método descrito en Helvética Chimica Acta, vol. 85, 2195-2213 (2002). Además, 3,6-dicloropiridazina también se puede preparar de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, vol. 73, 1873-1874 (1951 ), especificación USP 2671086 o similares. El anhídrido de ácido utilizado en el procedimiento de la presente invención no está particularmente limitado siempre que se haga reaccionar con peróxido de hidrógeno para dar un peroxiácido. El anhídrido de ácido que se puede emplear puede incluir un anhídrido de un ácido alquilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido alquenilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquenilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido alquinilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido carboxílico aromático, un anhídrido de un ácido carboxílico aromático halogenado, un anhídrido de un ácido alquildicarboxilico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquildicarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido alquenilcarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquenildicarboxílico inferior, un anhídrido de un ácido dicarboxílico aromático, un anhídrido de un ácido dicarboxílico aromático halogenado, un anhídrido de un ácido alquilsulfónico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquilsulfónico inferior, un anhídrido de un ácido alquenilsulfónico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquenilsulfónico inferior, un anhídrido de un ácido alquinilsulfónico inferior, un anhídrido de un ácido sulfónico aromático, un anhídrido de un ácido sulfónico aromático halogenado, un anhídrido de un ácido alquildisulfónico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquildisulfónico inferior, un anhídrido de un ácido alquenildisulfónico inferior, un anhídrido de un ácido halo-alquenildisulfónico inferior, un anhídrido de un ácido disulfónico aromático, un anhídrido de un ácido disulfónico aromático halogenado y un anhídrido de ácido mixto de estos ácidos, preferiblemente, anhídrido acético/fórmico, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético, anhídrido tpfluoroacético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido succínico, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido ftálico, anhídrido 3,6-dicloroftálico, anhídrido tetracloroftálico y anhídrido tetrabromoftálico, preferiblemente anhídrido trifluoroacético, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido 3,6-dicloroftálico, anhídrido tetracloroftálico, y anhídrido tetrabromoftálico. En los casos en donde se utiliza peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos, la cantidad del anhídrido de ácido utilizada en la presente invención normalmente es de 1 a 20 moles con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina, de preferencia 2 a 10 moles. Cuando se hacen reaccionar 3,6-dicloropiridazina, y peróxido de hidrógeno, se puede obtener 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido a un rendimiento más alto utilizando el anhídrido de ácido en una cantidad excesiva con respecto al número molar de agua que existe en el sistema de reacción. Además, como se describe más adelante, 3,6-dicloropiridazina-1-óxido se puede obtener a un rendimiento mayor utilizando el anhídrido de ácido en una cantidad excesiva con respecto al número molar de agua que permanece en el sistema de reacción después de que se retira en alguna medida el agua en el sistema de reacción mediante deshidratación con un agente deshidratante o similar. Además, en los casos en donde el anhídrido puede ser regenerado a partir de un ácido (ácido maleico, ácido dicloromaleico, ácido 3,6-dicloroftálico, ácido tetracloroftálico, ácido tetrabromoftálico o similares) que corresponde al anhídrido de ácido tal como anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido 3,6-dicloroftálico, anhídrido tetracloroftálico, anhídrido tetrabromoftálico o similares mediante una reacción de deshidratación intramolecular, se puede obtener 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido, a un mayor rendimiento aun si se utiliza el anhídrido de ácido de menor número molar que el número molar de agua que existe en el sistema de reacción. En los casos en donde se utiliza el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea, la cantidad del anhídrido de ácido utilizada en el procedimiento de la presente invención normalmente es de 0.5 a 5 moles, preferiblemente 1 a 3 moles, con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropridazina. Le peróxido de hidrógeno utilizado en la presente invención es peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos y se puede utilizar uno comercialmente disponible. La concentración del peróxido de hidrógeno, no está particularmente limitada siempre que sea de 60% o menos y de preferencia de 20 a 60%, preferiblemente 50 a 60%. La cantidad de peróxido de hidrógeno utilizada normalmente es de 0.5 a 5 moles (0.5 a 5 equivalentes), de preferencia 1 a 5 moles (1 a 5 equivalentes), y prefepblemente 1 a 3 moles (1 a 3 equivalentes) con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina.

Como el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea utilizado en el procedimiento anhídrido de la presente invención, se puede utilizar uno comercialmente disponible o se puede preparar de acuerdo con un método descrito en la publicación de patente japonesa no examinada No. 2002-60380 o similar. La cantidad del compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea utilizada en la presente invención normalmente es de 0.5 a 5 moles (0.5 a 5 equivalentes), de preferencia 1 a 5 moles (1 a 5 equivalentes), y preferiblemente 1 a 3 moles (1 a 3 equivalentes) con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina. El procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente. El solvente que se puede emplear no está particularmente limitado siempre que no afecte la reacción y puede incluir hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono y clorobenceno; nitrilos tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético; y una mezcla de estos solventes. En los casos en donde se utilice ácido carboxílico como el solvente, el solvente también se puede utilizar como un ácido descrito más adelante. La presente invención se lleva a cabo, si es necesario, utilizando un ácido. La cantidad de ácido normalmente es de 0.01 a 100 moles, de preferencia 0.1 a 2 moles con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina en los casos en donde se utilice el peróxido del hidrógeno de una concentración de 60% o menos. En los casos en donde se utilice el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea, la cantidad de ácido normalmente es de 0.01 mol o más, de preferencia 0.1 a 20 moles con respecto a 1 mol de 3,6-dicloropíridazina. 3,6-Dicloropiridazina-1-óxido se puede obtener a un rendimiento más alto con la adición de un ácido. El ácido que se puede emplear puede incluir ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1-metilciclohexancarboxílico, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrilico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, y ácido benzoico; y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico o ácido p-toluensulfónico, de preferencia ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1 -metilciclohexancarboxílico, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético o ácido cloroacético. El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo, si es necesario, utilizando un agente deshidratante. El agente deshidratante que se puede emplear no está particularmente limitado siempre que no afecte la reacción y puede incluir tamices moleculares (3A), tamices moleculares (4A), sulfato de magnesio anhidro y sulfato de sodio anhidro, de preferencia sulfato de magnesio anhidro. En la presente invención, en vista del rendimiento, es particularmente preferible que el peróxido de hidrógeno se añada entre 1 y 5 equivalentes con respecto a 3,6-dicloropiridazina y el anhídrido de ácido se añade en un número molar excesivo con respecto al número molar de agua que existe en el sistema de reacción. Además, en la presente invención, en vista del rendimiento, es particularmente preferible que el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea se añada entre 1 y 5 equivalentes con respecto a 3,6-dicloropiridazina. En la presente invención, la reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura que varía de -78 a 150°C, de preferencia de -10°C a 80°C. En la presente invención, en los casos en donde se utiliza peróxido de hidrógeno de una concentración de 60%, el tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 5 días, preferiblemente de 1 hora a 3 días. En la presente ¡nvención, en los casos en donde se utiliza el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea, el tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 4 días, de preferencia de 1 hora a 3 días. Después de terminar la reacción, el 3,6-dicloropiridazína-1 -óxido deseado se puede recolectar a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, 3,6-dicloropírazina-1-óxido se puede obtener al verter la mezcla de reacción en agua, extraerla con un solvente inmiscible en agua, secar el líquido del extracto y destilar el solvente. El 3,6-dicloropirazina-1 -óxido puede ser purificado, si es necesapo, a través de un método convencional tal como recristalización y cromatografía de columna.

EJEMPLOS A continuación, se explicará con más detalle el procedimiento de la presente invención a través de ejemplos, ejemplo de referencia y ejemplo de prueba, pero la presente invención no está limitada a los mismos.

EJEMPLO 1 0.61 ml (13.5 mmoles) de 60% de peróxido de hidrógeno y 0.26 ml (3.4 mmoles) de ácido trifluoroacético se añadieron a una mezcla de 1.00 g (6.71 mmoles) de 3,6-dicloropíridazina y 1 ,2-dicloroetano (9.7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con hielo y se añadieron a la misma 1.02 g (6.11 mmoles) de anhídrido dicloromaleico con agitación. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadieron a la misma 1.00 g (5.99 mmoles), 1.00 g (5.99 mmoles), 1.03 g (6.17 mmoles) y 1.02 g (6.11 mmoles) de anhídrido dicloromaleico con agitación después de 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos, respectivamente (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 0.30 g (16.7 mmoles)). Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, y luego la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió a la misma una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% (10 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. Esto se combinó con la capa orgánica y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 816 mg del 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido (pureza: 96.4, rendimiento: 71 %).

EJEMPLO 2 0.61 ml (13.5 mmoles) de 60% de peróxido de hidrógeno y 441 mg (3.66 mmoles) de sulfato de magnesio anhidro se añadieron a 1 ,2-dicloroetano (10 mL) bajo enfriamiento en hielo (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 0.30 g (16.7 mmoles) pero se deshidrató casi completamente por medio del agente deshidratante (sulfato de magnesio anhidro)). La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y se añadieron a la misma 2.25 g (13.5 mmoles) de anhídrido dicloromaleico y 1.01 g (6.79 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, la mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió a la misma una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% (10 mL). Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. Esto se combinó con la capa orgánica y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 0.890 g de 3,6-dicloropiridazin-1 -óxido (pureza: 89%, rendimiento 70.8%).

EJEMPLO 3 10.0 g (67.1 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 59.3 g (605 mmoles) de anhídrido maleico, 0.58 g (6.7 mmoles) de ácido crótonico y 1 ,2-dicloroetano (100 ml) se mezclaron, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadieron a la mezcla 11.52 ml (201 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno con agitación y después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y 30 minutos, se añadió a la misma 1 ,2-dicloroetano (100 ml) y la mezcla se enfrió con hielo (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 6.85 g (381 mmoles)). A esto se añadió una solución de hidróxido de sodio acuosa [preparada a partir de 48.3 g (1.21 moles) de hidróxido de sodio y 200 ml de agua] bajo enfriamiento en hielo durante 1 hora y 30 minutos. 2.6 g (20.6 mmoles) de sulfito de sodio se añadieron a la misma y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se agregaron 50 ml de agua y la mezcla se filtró. El filtrado se separó para obtener una capa orgánica A y una capa acuosa A. La capa acuosa A se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (3x50 ml) para obtener una capa orgánica B y una capa acuosa B. La capa orgánica A y la capa orgánica B se combinaron y la mezcla se lavó con agua (100 ml) para obtener una capa orgánica C y una capa acuosa C. La acuosa C se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2x50 ml) para obtener una capa orgánica D y una capa acuosa D. La capa orgánica C y la capa orgánica D se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener 9.39 g de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 97.9%, rendimiento: 83.0%).

EJEMPLO 4 1.60 ml (13.9 mmoles) de ácido piválico y 0.92 ml (20.2 mmoles) de 60% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 1.00 g (6.71 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 4.63 g (47.2 mmoles) de anhídrido maleico y 1 ,2-dicloroetano (8.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 0.46 g (25.6 mmoles)). La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió a la misma una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% (19 mL). Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, la mezcla se filtró y el sólido obtenido se lavó con diclorometano. El líquido de lavado y el filtrado se combinaron y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 5% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. Esto se combinó con la capa orgánica y la mezcla se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 0.886 g de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 98.2%, rendimiento: 78.5%).

EJEMPLO 5 11.52 ml (201 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 13.65 g (113.4 mmoles) de sulfato de magnesio anhidro y 1 ,2-dicloroetano al tiempo de enfpar con un baño enfriado en hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El baño enfriado en hielo se retiró y se añadieron a esto 10.0 g (67.1 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 32.94 g (335.9 mmoles) de anhídrido maleico y 4.60 ml (67.1 mmoles) de ácido acrílico, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 27 horas (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 6.85 g (381 mmoles), pero casi se deshidrató completamente por medio del agente deshidratante (sulfato de magnesio anhidro)). Una solución de hidróxido de acuosa [preparada a partir de 26.8 g (671 mmoles) de hidróxido de sodio y 150 ml de agua] se añadió a la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Posteriormente, se añadió 1 ,2-dicloroetano (100 ml) y 17.13 g (135.9 mmoles) de sulfito de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con 1 ,2-dicloroetano. El filtrado y el líquido de lavado se combinaron y se añadieron a esto 50 ml de agua para separar la solución. La capa acuosa se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2x50 ml) y la capa orgánica se combinó con ésta. Se secó con sulfato de sodio anhidro, seguido de concentración bajo presión reducida para obtener 10.00 g de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 98.5%, rendimiento: 89.0%).

EJEMPLO 6 11.62 ml (201 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 10.0 g (67.1 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 59.3 g (605 mmoles) de anhídrido maleico, 0.58 g (6.7 mmoles) de ácido crotónico y 1 ,2-dicloroetano (100 ml) con agitación durante 10 minutos. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió a la misma 1 ,2-dicloroetano (100 ml) y la mezcla se enfrió con hielo (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 6.85 g (381 mmoles)). Se añadió a la mezcla una solución de hidróxido de sodio acuosa [preparada a partir de 48.3 g (1.21 moles) de hidróxido de sodio y 200 ml de agua] bajo enfriamiento en hielo durante 1 hora y 30 minutos. A esto se añadieron 2.6 g (20.6 mmoles) de sulfito de sodio y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 30 minutos. A esto se añadieron 50 ml de agua y la mezcla se filtró. El filtrado se separó para obtener una capa orgánica A y una capa acuosa A. La capa acuosa A se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (3x50 ml) para obtener una capa orgánica B y una capa acuosa B. La capa orgánica A y la capa orgánica B se combinaron, seguido de lavado con agua (100 ml) para obtener una capa orgánica C y una capa acuosa C. La capa acuosa C se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2x50 ml) para obtener una capa orgánica D y una capa acuosa D. La capa orgánica C y la capa orgánica D se combinaron, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 9.73 g de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 93.2%, rendimiento: 81.9%).

EJEMPLO 7 1.15 ml (20.1 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 1.0 g (6.71 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 3.31 g (33.8 mmoles) de anhídrido maleico, 0.0625 g (0.73 mmoles) de ácido crotónico y 1 ,2-dicloroetano (10 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió a la misma 1 ,2-dicloroetano (100 ml) y la mezcla se enfrió con hielo (la cantidad de agua en el sistema de reacción era 0.685 g (38.1 mmoles)). Se añadió a la mezcla un solución de hidróxido de sodio acuosa [preparada a partir de 2.72 g (68 mmoles) de hidróxido de sodio y 12 ml de agua] bajo enfriamiento en hielo durante 20 minutos. A esto se añadieron 0.253 g (2.01 mmoles) de sulfito de sodio y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se separó para obtener una capa orgánica A y una capa acuosa A. La capa acuosa A se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (3x5 ml) para obtener una capa orgánica B y una capa acuosa B. La capa orgánica A y la capa orgánica B se combinaron, seguido de lavado con agua (10 ml) para obtener una capa orgánica C y una capa acuosa C. La capa acuosa C se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2x5 ml) para obtener una capa orgánica D y una capa acuosa D. La capa orgánica C y la capa orgánica D se combinaron, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 0.9573 g de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido (pureza: 74.7%, rendimiento: 64.6%).

EJEMPLO 8 0.129 ml (2.22 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 165.7 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 499.8 mg (5.10 mmoles) de anhídrido maleico, 19.8 mg (0.223 mmoles) de ácido crotónico y heptano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 30°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (5 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 140.5 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 97.8%, rendimiento: 75.0%).

EJEMPLO 9 0.129 ml (2.22 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadieron a una mezcla de 165.3 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 302.3 mg (3.08 mmoles) de anhídrido maleico, 20.5 mg (0.238 mmoles) de ácido crotónico y heptano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 65°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (3 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 118.0 mg de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido (pureza: 98.2%, rendimiento: 63.3%).

EJEMPLO 10 0.097 ml (1.66 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.7 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 300.8 mg (3.07 mmoles) de anhídrido maleico, 19.1 mg (0.222 mmoles) de ácido crotónico y heptano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 65°C durante 22 horas y 30 minutos, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (3 ml), seguido de agitación de la mezcla. Esta se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 1 18.0 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 92.4%, rendimiento: 59.5%).

EJEMPLO 11 0.129 ml (2.22 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.1 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 499.3 mg (5.09 mmoles) de anhídrido maleico, 19.1 mg (0.222 mmoles) de ácido crotónico y ciciohexano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 35°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (5 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 138.1 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 97.8%, rendimiento: 73.7%).

EJEMPLO 12 0.129 ml (2.22 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.3 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 499.5 mg (5.09 mmoles) de anhídrido maleico, 19.3 mg (0.224 mmoles) de ácido crotónico y metilciclohexano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 35°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (5 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 138.6 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 98.2%, rendimiento: 74.3%).

EJEMPLO 13 0.244 ml (4.19 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 166.4 mg (1.12 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 500.1 mg (5.10 mmoles) de anhídrido maleico, 21.0 mg (0.244 mmoles) de ácido crotónico y clorobenceno (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (5 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 143.4 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 82.2%, rendimiento: 63.8%).

EJEMPLO 14 0.244 ml (4.19 mmoles) de 50% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.4 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 500.1 mg (5.10 mmoles) de anhídrido maleico, 21.0 mg (0.244 mmoles) de ácido crotónico y 2-clorotolueno (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (5 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 138.5 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 87.7%, rendimiento: 66.3%).

EJEMPL0 15 0.345 ml (3.32 mmoles) de 30% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.3 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 1000.2 mg (10.2 mmoles) de anhídrido maleico, 19.2 mg (0.223 mmoles) de ácido crotónico y 1 ,2-dicloroetano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 30°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (10 ml), seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 144.8 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 83.4%, rendimiento: 65.9%).

EJEMPLO 16 0.345 ml (3.32 mmoles) de 30% de peróxido de hidrógeno se añadió a una mezcla de 165.5 mg (1.11 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina, 1001.0 mg (10.2 mmoles) de anhídrido maleico, 19.2 mg (0.223 mmoles) de ácido crotónico y heptano (2 ml) con agitación. Después de que la mezcla se agitó a 34°C durante 22 horas, la mezcla se dejó reposar para enfriamiento y se añadió a la misma diclorometano (10 ml) y 10 p/v% de una solución de hidróxido de sodio acuosa (10 ml) seguido de agitación de la mezcla. La mezcla se separó y la capa orgánica se concentró para obtener 132.4 mg de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido (pureza: 98.7%, rendimiento: 71.3%).

EJEMPLO 17 1.32 g (14.0 mmoles) de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea se suspendieron en 10 ml de diclorometano y se añadieron a esto 1.69 ml (12.0 mmoles) de anhídrido trifluoroacético bajo enfriamiento en hielo. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se volvió a enfriar con hielo y se añadieron 1.43 g (9.60 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% se añadió a la mezcla de reacción y el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea excesivo se descompuso y se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, agua y una solución de NaCI acuosa en este orden, se secó con el sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 1.47 g (rendimiento: 93%) de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido. 1H- RMN (500MHz, CDCI3) d (ppm): 7.79 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.2 Hz).

EJEMPLO 18 1.01 g (6.78 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina y 2.26 g (13.5 mmoles) de anhídrido dicloromaleico se suspendieron en 10 ml de 1 ,2-dicloroetano, y se añadió a esto 0.26 ml (3.4 mmoles) de ácido trifluoroacético. Posteriormente, se añadieron 1.27 g (13.5 mmoles) del compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% (10 ml) a la mezcla de reacción y después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. El extracto se combinó con la capa orgánica, seguido de lavado con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 980.4 mg (pureza: 99.6%) de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido. Por consiguiente, el rendimiento neto de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido fue de 976 mg (rendimiento: 87%).

EJEMPLO 19 1.01 g (6.78 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina y 2.25 g (13.5 mmoles) de anhídrido dicloromaleico se suspendieron en 8 ml de 1 ,2-dicloroetano, y se añadió a esto 2.4 ml (42 mmoles) de ácido acético. Posteriormente, se añadieron 1.26 g (13.4 mmoles) de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. El líquido de reacción se concentró y se añadió al residuo diclorometano y una solución de sulfito de sodio acuoso al 10% (10 ml). Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. El extracto se combinó con la capa orgánica y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 935.2 mg (pureza: 99.0%) de 3,6.-dicloropiridazina-1-óxido. Por consiguiente, el rendimiento neto de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido fue de 926 mg (rendimiento: 83%) EJEMPLO 20 10.0 g (67.1 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina y 22.3 g (134 mmoles) de anhidro dicloromaleico se suspendieron en 100 ml de 1 ,2-dicloroetano y la suspensión se agitó en un baño de agua. Se añadieron a esto 12.6 g (134 mmoles) de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea durante 1.5 horas con división del compuesto en cuatro porciones. La mezcla se agitó durante 17 horas y se añadió a la mezcla de reacción una solución de sodio acuosa al 10% (100 ml). Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. El extracto se combinó con la capa orgánica y la mezcla se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 9.80 g (pureza: 96.2%) de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido. Por consiguiente, el rendimiento neto de 3,6-dicloropiridazina-1-óxido fue de 9.43 g (rendimiento: 85%).

EJEMPLO 21 578 mg (2.02 mmoles) de anhídrido tetracloroftálico, 191 mg (2.03 mmoles) de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea y 151 mg (1.01 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina se suspendieron en 2 ml de ácido acético y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Cuando una parte de la mezcla de reacción se muestreó y midió a través de 1H - RMN, no se observaron picos además de aquellos de 3,6-dicloropiridazina y 3,6-dicloropiridazina-1-óxido. Además, se encontró que la relación de producción era 1 :4 en una relación molar. Esto significó que una relación de conversión de reacción fue del 80%.

EJEMPLO 22 1.01 g (6.78 mmoles) de 3,6-dicloropiridazina y 1.33 g (13.6 mmoles) de anhídrido maleico se disolvieron en una mezcla de solvente de 5 ml de diclorometano y 5 ml de ácido acético, y se añadieron a la misma 1.27 g (13.5 mmoles) de compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 días y después de que la mezcla de reacción se concentró, se añadió diclorometano y una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% (10 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas, seguido de extracción de la mezcla con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 4% y el líquido de lavado se volvió a extraer con diclorometano. El extracto se combinó con la capa orgánica y la mezcla se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución de NaCI acuosa en este orden, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y concentración bajo presión reducida para obtener 774.6 mg (pureza: 88.6%) de 3,6-dicloropiridazina-l -óxido. Por consiguiente, el rendimiento neto de 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido fue de 686 mg (rendimiento: 61 %).

EJEMPLOS DE REFERENCIA EJEMPLO DE REFERENCIA 1 6-Cloro-3-(2,6-dimetilfenoxi)-4-piridazinol (1) 1 -óxido de 6-Cloro-3-(2,6-dimetilfenoxi)piridazina 268 mg (2.20 mmoles) de 2,6-dimetilfenol, 1 ,4-dioxano (3 ml) y sulfóxido de dimetilo (3 ml) se mezclaron, y se añadieron a la mezcla 270 mg (2.41 mmoles) de ter-butóxido de potasio bajo enfriamiento en hielo, seguido de agitación de la mezcla durante 10 minutos. 370 mg (2.24 mmoles) de 1 -óxido de 3,6-dicloropiridazina preparados a través del procedimiento del ejemplo 3 o 19 anterior se añadieron a esto y después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, se dejó reposar durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y sucesivamente se lavaron con agua y una solución de NaCI acuosa saturada, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, gradiente) para obtener 350 mg (1.39 mmoles, rendimiento: 63.1 %) de 1 -óxido de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenoxi) piridazina. (2) 4,6-Dicloro-3-(216-dimetilfenoxi) piridazina 330 mg (1.31 mmoles) de 1 -óxido de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenoxi) piridazina obtenido a través de (1 ) se mezcló con diclorometano (0.6 mL) y se mezclaron 0.60 mL (6.5 mmoles) de oxicloruro de fósforo, y la mezcla se agitó durante 1 hora y después se dejó reposar durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua enfpada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y sucesivamente se lavaron con agua y una solución de NaCI acuosa saturada, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, gradiente) para obtener 322 mg (1.20 mmoles, rendimiento: 91.6%) de 4,6-dicloro-3-(2,6-dimetilfenoxi)piridazina. (3) 6-Cloro-3-(2,6-dimetilfenox¡)-4-pihdazinol 300 mg (1.12 mmoles) de 4,6-dicloro-3-(2,6-dimetilfenoxi) piridazina obtenida a través de (2) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (8 mL), y se añadió a la solución 0.80 mL (2.0 mmoles) de 10 %(PA/) de una solución de hidróxido de sodio acuosa, seguido de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Además, se añadió 0.80 mL (2.0 mmoles) de 10%(P V) de una solución de hidróxido de sodio acuosa y después de desaparecer la materia prima, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo. Después de que la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y sucesivamente se lavaron con agua y una solución de NaCI acuosa saturada, seguido de secado con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, gradiente) y cromatografía de capa delgada de preparación (fabricada por Merck Inc., 1.05744, desarrollada por diclorometano:metanol=9:1 ) para obtener 128 mg (0.510 mmoles, rendimiento: 45.5%) de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenoxi)-4-piridazinol. 1H-RMN (200MHz, DMSO-d6) d Punto de fusión (°C):214-215. El compuesto sintetizado en el ejemplo de referencia 1 tiene acción herbicida y puede ser utilizado como un herbicida. En arrozales, por ejemplo, el compuesto sintetizado en el ejemplo de referencia 1 demuestra actividad herbicida contra malezas dominantes de arrozales, por ejemplo, malezas de hoja ancha anuales tales como Lindernia spp. y Roíala indica, y malezas perennes de la familia Cyperaceae tales como Scirpus Joncoides y Cyperus serotinus, y malezas de la familia de Gramináceas tales como Echinochloa oryzicola, sin demostrar problemas en términos de toxicidad química con respecto al arroz, a través de un tratamiento de inundación de tierra antes o después de germinación de maleza.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (Polvo humectable) El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (10 partes en masa), Carplex #80D (Shionogi & Co., Ltd., 10 partes en masa), Gohsenol GL05 (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., 2 partes en masa), Newcol 291 PG (sal de dioctilsulfosuccinato de sodio, Nippon Nyukazai Co., Ltd., 0.5 partes en masa ) Neogen Powder (Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., 5 partes en masa), Radiolite #200 (Showa Chemical Industry Co., Ltd. ,10 partes en masa) y H Bibun (Keiwa Rozai Co., Ltd., 62.5 partes en masa) se mezclaron bien seguido de trituración con un Ecksample Modelo KII-1 (Fuji Paudal Co., Ltd.) para obtener un polvo humectable.

EJEMPLOS DE PRUEBA Lo siguiente presenta ejemplos de pruebas biológicas e indica ejemplos específicos.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Tratamiento antes de germinación de malezas de arrozales La tierra de arrozal se vertió en una maceta de 1/10,000a, seguido del mezclado de semillas de Echinochloa oryzicola y Scirpus Joncoides, de despertar de dormancia y malezas de hoja ancha anuales (Lindernia spp. y Roíala indica) en 1 cm de la capa superficial de la tierra.

Además, se plantaron tubérculos de Cyperus serotinus sometidos a germinación acelerada, seguido de transplante de plántulas de arroz en la etapa de hoja 2.2 y crecimiento bajo condiciones de inundación en un invernadero. Tres días después del transplante, una dosis predeterminada del polvo humectable preparado de acuerdo con el ejemplo de referencia 2 se diluyó con agua, la tierra se trató con una solución de aspersión de la misma bajo condiciones de inundación y se midieron los efectos herbicidas y el daño químico a las plantas de arroz transplantadas de acuerdo con los criterios de evaluación mostrados más adelante 25 días después del tratamiento.

Criterios de evaluación 0: velocidad de inhibición de crecimiento 0 a 10% 1 : Velocidad de inhibición crecimiento 11 a 30% 2: Velocidad de inhibición crecimiento 31 a 50% 3: Velocidad de inhibición crecimiento 51 a 70% 4: Velocidad de inhibición crecimiento 71 a 90% 5: Velocidad de inhibición crecimiento 91 a 100% Como resultado, el compuesto sintetizado en el ejemplo de referencia 1 , demostró actividad evaluada como 5 contra malezas de hoja ancha, Scirpus joncoides y Cyperus serofinus y demostró actividad evaluada como 2 contra Echinochloa oryzicola a una dosis de 10 g/a. Por otro lado, la actividad contra plantas de arroz se evaluó como 0 (ningún daño químico).

Aplicación industrial Debido a que la presente invención es capaz de proveer 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido de manera fácil y a un alto rendimiento, diversas sustancias fisiológicamente activas pueden ser sintetizadas de manera ventajosa al utilizarlo como un intermediario de síntesis.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar 3,6-dicloropiridazina-1 -óxido el cual comprende hacer reaccionar 3,6-dicloropiridazina con un anhídrido de ácido y peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos o un compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea.

2.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con el anhídrido de ácido y el peróxido de hidrógeno de una concentración de 60% o menos.

3.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 3,6-dicloropiridazina se hace reaccionar con el anhídrido de ácido y el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea.

4.- El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es una clase o más de anhídridos de ácido seleccionados de anhídrido acético/fórmico, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético, anhídrido tpfluoroacético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido succínico, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido ftálico, anhídrido 3,6-dicloroftálico, anhídrido tetracloroftálico y anhídrido tetrabromoftálico.

5.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es una clase o más de anhídridos de ácido seleccionados de anhídrido trifluoroacético, anhídrido maleico, anhídrido dicloromaleico, anhídrido 3,6-dicloroftálatico, anhídrido tetracloroftálico y anhídrido tetrabromoftálico.

6.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es anhídrido maleico.

7.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es anhídrido dicloromaleico.

8.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es anhídrido trifluoroacético.

9.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anhídrido de ácido es anhídrido tetracloroftálico.

10.- El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caractepzado además porque se añade un ácido al sistema de reacción.

11.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutílico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1-metilciclohexancarboxilico, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metansulf?nico, ácido trifluorometansulfónico o ácido p-toluensulfónico.

12.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el ácido es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido 1-metilciclohexancarboxílico, ácido 1-adamantancarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinámico, ácido trifluoroacético o ácido cloroacético.

13.- El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque se añade un agente deshidratante al sistema de reacción.

14.- El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el agente deshidratante es sulfato de magnesio anhidro.

15.- El procedimiento de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque se añade el peróxido de hidrógeno en una cantidad de 1 a 5 equivalentes y el anhídrido de ácido se añade en una cantidad de número molar excesivo con respecto al número molar de agua que existe en el sistema de reacción, o el compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea se añade en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, con respecto a 3,6-dicloropiridazina.