MEZCLA DE SUSTANCIAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una mezcla de sustancias que contiene cuando menos un glucocort icoide y cuando menos un compuesto de N-cloro y/o cuando menos un compuesto de O-cloro, un medicamento que contiene esa mezcla de sustancias, asi como el uso de ese medicamento para el tratamiento tópico de inflamaciones, en especial inflamaciones agudas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dependiendo del avance de la enfermedad inflamatoria el médico tratante selecciona diferentes formas de tratamiento para la terapia de la enfermedad. Para las inflamaciones crónicas y prolongadas, es por ejemplo habitual el uso de glucocort icoides o los llamados preparados de cortisona, ya que los preparados de cortisona poseen propiedades inhibidoras de las inflamaciones . El tratamiento de las enfermedades inflamatorias agudas con preparados de cortisona se evita ya que los glucocorticoides en altas dosis presentan efectos secundarios mdeseados . Por ejemplo los glucocorticoides tienen un efecto ligeramente
inmunosupresor, lo que favorece las infecciones secundarias o enfermedades . Ademas los glucocorticoides en especial aquellos para los tratamientos tópicos contienen conservadores o desinfectantes como por ejemplo cloruro de benzalcomo, los cuales igualmente presentan efectos secundarios muy intensos, en especial ciliotóx cos , frecuentemente provocan también una dermatitis de contacto toxica. Para el tratamiento de inflamaciones agudas, por ejemplo de inflamaciones bacterianas agudas, se utilizan en la mayoría de los casos antibióticos, que por medio de su efecto bactericida o bacteriostático matan a las bacterias o inhiben su metabolismo. Por ejemplo en casi todas las inflamaciones agudas del oído medio básicamente con antibióticos, también cuando la inflamación originalmente fue provocada por virus, porque en el foco inflamatorio se asientan las bacterias. Desventajosamente en esos tratamientos es que un antibiótico no tiene propiedades anti-ínflamatorias y que frecuentemente produce enfermedades concomitantes, por ejemplo un ataque de hongos . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La tarea de la presente invención es por lo
tanto el desarrollo de una mezcla de sustancia para producir un medicamento para mejorar el tratamiento tópico de enfermedades inflamatorias, en especial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas en el conducto auditivo, con efectos secundarios reducidos . De acuerdo con la invención se logra esto por medio de una mezcla de sustancias que contiene cuando menos un glucocorticoide y cuando menos un compuesto de N-cloro y/o cuando menos un compuesto de O-cloro . El uso de una mezcla de sustancias de este tipo tiene en especial la ventaja de que debido al efecto oxidante del compuesto de N-cloro y/o el compuesto de cloro se evita el uso de agentes desinfectantes como por ejemplo cloruro de benzalcomo, los cuales por su lado pueden provocar enfermedades inflamatorias. Los glucocorticoides requieren la adición de un agente desinfectante o conservador por lo regular ligeramente tóxico, con lo cual el glucocorticoide por lo regular permanece muy estable en su forma galénica. Una ventaja de la invención se encuentra en que por medio de la combinación de sustancias activas se obtiene el efecto del glucocorticoide (por ejemplo anti-
inflamatorio) sin la adición de aditivos tóxicos y la o las substancias activas tienen un efecto desinfectante, al reducir simultáneamente el peligro de una infección secundaria debido a los efectos del compuesto de N-cloro y/o de O-cloro. Además la mezcla de sustancias de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento de una infección múltiple existente (por ejemplo infección viral y bacterial) , que debido a un debilitamiento del sistema inmune por medio de la infección primaria frecuentemente ya al inicio del tratamiento . Otra ventaja de acuerdo con la invención de una mezcla de sustancias consiste en que las clases de compuestos del tipo de los compuestos de N-cloro y/o O-cloro tienen por si mismos adicionalmente efectos bactericidas, fungicidas, virucidas y/o vermicida debido a las propiedades oxidantes de ese tipo de compuesto. Como glucocorticoide o preparado de cortisona se ofrecen por un lado glucocort icoides naturales (por ejemplo cortisol, cortisona, etc.) y por otro lado glucocorticoides sintéticos o serai-smtéticos (por ejemplo prednisona, predmsolona, etametasona, etc.) . La sección del glucocorticoide naturalmente no se limita a los ejemplos mencionados,
sino que incluye otros glucocorticoides conocidos con propiedades anti-inflamatorias . Como compuestos de N-cloro se ofrecen derivados de N-cloro de aminas y amidas, en especial son ventajosos ácidos N-cloroaminoácidos, cloramina T (amida sódica de N-cloro-4-toluen-sulfónico) , cloramina B (amida sódica de N-cloro-4-benceno-sulfónico), ácido cloroisocianuríco, diclorhidantoina , usándose como N-cloraminoácidos típicamente ácidos carboxílicos , ácidos sulfónicos y ácidos fosfónicos pero también otros tipos de ácidos. Ha mostrado ser especialmente ventajoso el uso de N-clorotaurina . La N-clorotaupna es un ácido N-cloroaminoácido soluble en agua, en especial un ácido N-cloraminosulfónico con la fórmula C1HN-CH2-CH2-S03H, pero también los ácidos desprotonizados y en especial las sales, por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas, como la sal de sodio o la sal de calcio, entran bajo el concepto N-clorotaurina y como tal pueden utilizarse de acuerdo con la invención. Ba o N-clorotaurina entran en consideración por lo tanto los ácidos libres como también los aniones ácidos así como todas las sales de N-clorotaurina . Ejemplos de compuestos alcalinos de N-clorotaurina correspondientes se describen en el documento DE 40
41 703 C2. La N-clorotaupna es una sustancia excretada por los granulocitos y monocitos humanos estimulados en el marco de la defensa de una infección, la cual presenta propiedades antibióticas (bactericidas), fungicidas, virucidas y vermicidas. Como compuesto de O-cloro entran en consideración por ejemplo ácidos hipoclóricos y los compuestos derivados de ácidos hipoclóricos, por ejemplo sales alcalinas y alcalinotérreas de ácidos hipoclóricos , en especial NaOCl, Ca(OCl)2. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención se ha provisto que la mezcla de sustancias contenga de 5-50% de glucocorticoide (todos los porcentajes en peso son porcentajes en peso), 0-90% de compuesto de N-cloro y 0-90% de compuesto de O-cloro. Es ventajoso cuando la mezcla contiene 20-40% de glucocort icoide y 50-75% de compuesto de N-cloro y 0-50% de compuesto de O-cloro. Es especialmente ventajosa una composición de 30-35% de glucocort icoide y 65-70% de compuesto de de N-cloro y 0-5% de compuesto de O-cloro. En un ejemplo de realización se utiliza una mezcla de aproximadamente 1/3 prednisolona y aproximadamente 2/3 de N-clorotaurma, que presentan excelentes propiedades de acuerdo con la invención.
Tanto para el compuesto de N-cloro como también para el compuesto de O-cloro es decisivo que sea una sustancia no toxica de efecto oxidante. Por lo tanto también entran en consideración otros compuestos de esos tipos de compuesto. Es ventajoso implementar la mezcla de sustancias de acuerdo con la invención en forma de medicamento. Es especialmente ventajoso el conformar el medicamento en una forma galénica conocida para el técnico para la aplicación tópica. En especial entran en consideración formas de administración acuosas, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones que se aplican en forma de gotas. Ventajosamente la concentración asciende a aproximadamente 0-10 % glucocorticoide, 0-10% de compuesto de N-cloro y 0-10% de compuesto de O-cloro. Es especialmente ventajosa una concentración de 0.5-1% de glucocorticoide de 0-1% de compuesto de N-cloro y de 0-1% de compuesto de O-cloro. Alternativamente el medicamento se encuentra en forma galénica en forma de un ungüento (mezcla libre de agua) , una crema (una mezcla de H20 en aceite o de H20 en aceite), una emulsión, un gel (un liquido en el cual se encuentra disuelta la sustancia activa y que está reticulada con un formador de gel) , una
pasta o un sistema terapéutico transdérmico (por ejemplo un parche que contenga la sustancia activa) o en especial una suspensión. También se ofrece para el tratamiento tópico el uso de bandas empapadas en una solución, suspensión o emulsión. En una forma en si conocida. Por ejemplo las bandas empapadas en la suspensión de acuerdo con la invención pueden introducirse en el conducto auditivo de un paciente, que sufre de una inflamación del conducto auditivo. Obviamente en el marco de la invención, en el caso de todas las formas galénicas del medicamento mencionadas, se provee la adición de aditivos, estabilizadores, agentes desinfectantes, etc., como es normal en el caso de esos medicamentos. Efectivamente ya que los glucocorticoides por lo regular son poco o difícilmente solubles en agua, en el caso de formas de administración acuosos es posible agregar solventes o dispersantes adicionales, para distribuir el glucocorticoide mejor en la solución o suspensión. Además se ha mostrado durante la aplicación práctica que no se requiere necesariamente un mezclado total en la fase acuosa para el tratamiento exitoso. También los sistemas de múltiples fases presentan ventajosas propiedades terapéuticas.
Ese tipo de medicamentos sirven para el tratamiento de las inflamaciones tópicas. Por ejemplo también ha demostrado ser especialmente ventajoso el uso de tal medicamento para el tratamiento de inflamaciones del conducto aditivo. El uso de una receta de acuerdo con la invención se muestra con la ayuda de tres ejemplos. En una clínica de nariz, oídos y garganta de
Innsbruck, se trataron localmente pacientes con una mezcla de N-clorotaurma-glucocort icoide (1% de N-clorotaurina sódica, 0.5% de prednisolona en agua destilada) . Los pacientes sufrían de otitis externa
(inflamación del conducto auditivo, una otitis media
(inflamación del oído medio) con una perforación del tímpano (tubillos) o en una colesteatoma con perforación del tímpano. La terapia se realizó por medio de limpieza local del órgano auditivo o en el caso de una perforación de la membrana por medo de limpieza del oido medio igualmente a través del conducto auditivo externo. Caso 1 : Un paciente de 43 años sufre desde hace 18 dias de otitis externa. Durante ese tiempo se ha tratado con gotas óticas de otosporina. Bajo esa terapia no se presento ninguna mejora de las
molestias. A continuación se trato el paciente con bandas empapadas con N-clorotaurm-predmsolona y a continuación con gotas óticas de N-clorotaupna-predmsolona . Después de 3 dias desapareció la inflamación del conducto auditivo de ambos lados . Caso 2 : Un paciente de 31 años sufre de una perforación del tímpano. Esto provoco una inflamación del oido medio y del conducto auditivo externo. El paciente recibió una terapia local con gotas óticas de ciproxino y clavamox (1 gramos 2 veces al día) . Ba o esta terapia después de 4 dias se presente un ataque con hongos del conducto auditivo y del oido medio. La terapia se cambio a una terapia local con N-clorotaupn-prednisolona . Después de 4 dias se desinflamó tanto el oído medio como el conducto auditivo y el tímpano puede cerrarse por medio de una operación . Caso 3 : Un paciente de 23 años sufre de colesteatoma con perforación del tímpano derecho. Por el colesteatoma se presento una inflamación permanente del conducto auditivo exterior con otorrea ulcerosa permanente. Bajo la terapia con gotas óticas de N-clorotaurina-predmsolona permanece el conducto
auditivo libre de inflamación y seco hasta la operación . El preparado combinado de acuerdo con la invención presenta también propiedades excelentes durante el tratamiento de inflamaciones del conducto auricular. Debido a la reducida dosis administrada de glucocort icoide , los pacientes no mostraron los efectos secundarios típicos de los glucocorticoides (por ejemplo atrofia muscular, osteoporosis , elevación de la glucosa sanguínea, atrofia cutánea, cara de luna llena, problemas con los lentes oculares, problemas de crecimiento y debilidad mmunológica) . Una ventaja principal de la invención es que no deben utilizarse agentes conservadores o desinfectantes como cloruro de benzalconio, ya que estos agentes conservadores o desinfectantes frecuentemente poseen fuertes efectos secundarios. Además de eso la N-clorotaurma debido a su efecto antibiótico paree ser la combinación ideal del glucocorticoide antí-inflamatorio . No se forman resistencias contra N-clorotaupna, ya que es una sustancia propia del cuerpo y por lo tanto puede ser muy bien tolerada. Debido a los efectos oxidantes no se requiere otro agente conservador. Este preparado también se ofrece para el uso
en otras inflamaciones que pueden recibir terapia local, siempre y cunando el producto terapéutico pueda aplicarse en una cantidad suficiente en el lugar de inflamación sin la aplicación sistémica. El efecto ventajoso del preparado de combinación se mostró con la ayuda de la capacidad de regeneración de las células ciliares. En comparación a esto se comparo el efecto fuertemente dañino de los agentes conservadores (con la ayuda de cloruro de benzalcomo BAC) que se encuentra en los preparados de cortisona comunes, con las células ciliares humanas. La frecuencia ciliar se determino por medio de un método fotométrico de una manera en si conocida. Las soluciones y el propionato de fluticasona y las soluciones mezcladas de propionato de fluticasona con N-clorotaurina sódica (NCT) se ajustaron de acuerdo con la siguiente tabla:
Las células de las mucosas primero se incubaron durante 20 minutos con una solución isotónica de NaCl (momento I), a continuación se
incubaron con las soluciones A, B o C (momento II) y finalmente se incubaron otros 20 minutos en una solución isotónica (momento III) . Paralelamente se incubaron células de mucosas epiteliales comparativamente con soluciones BAC de acuerdo con el mismo patrón concentración de 0.04 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.5 mg/ml) . Los resultados de la capacidad de regeneración de las células ciliares después del tratamiento con las soluciones A, B y C se compararon con los resultados después del tratamiento con soluciones BAC. Estos resultados se resumen en la siguiente tabla.
Valor medio porcentual Solución de 20 minutos 20 minutos 20 minutos prueba NaCl 0.9% solución de NaCl 0.9% (I) prueba (II) (III) C 100 42.2 68.9 A 100 33.9 68.8 B 100 55.2 73.5
0.04 mg/ml BAC 100 96.6 100
0.1 mg/ml BAC 100 91.9 93.5
0.2 mg/ml BAC 100 63.5 19.4
0.5 mg/ml BAC 100 0 0
Como puede observarse en la tabla, las células ciliares se recuperan notoriamente después de un tratamiento hasta con 1% de N-clorotaupna con propionato de flutocasona (solución de prueba C) después de 20 minutos, mientras que después de un tratamiento con más de
0.1 mg/ml de cloruro de benzalcomo (0.1%) las células ciliares permanecen dañadas permanentemente y no tiene lugar ninguna regeneración.