JPH04352728A - 眼科用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キチン質を分解する能
力を有する酵素と殺菌成分とを含有してなる眼科用製剤
に関するものであって、さらに詳細には、キチン質から
なる膜をもつ微生物による眼感染症を予防し、若しくは
治療するために眼科用局所投与用薬剤として使用し、ま
たはコンタクトレンズ用の殺菌剤として使用するための
眼科用製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、眼科領域において微生物による感
染症を予防し若しくは治療する目的には、殺菌作用を有
する薬物の点眼等による投与が行われている。しかしな
がら、たとえばアカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏ
ｅｂａ）や真菌類等のようなその菌体がキチン質によっ
て構成された膜を有する微生物に対しては、従来使用さ
れてきたような殺菌作用を有する物質を含有する医薬を
使用しても充分な殺菌効果が得られないことが知られて
いる。これら従来の殺菌剤を用いてキチン質によって構
成された膜を有する微生物による病変を予防、治療しよ
うとすると、殺菌剤の濃度を高くするか、または接触時
間を長くしなければならず、このような手段によるとき
は、殺菌剤成分による眼炎症、刺激等の種々の副作用が
おこるため、実際的な手段であるとはいい難い。このよ
うな感染症のうちでも、とりわけアカントアメーバ感染
については、重篤な症状が現れるその休止型であるシス
ト（ｃｙｓｔ）の殺菌について有効な殺菌手段が知られ
ていないのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記したような現状か
ら、たとえばアカントアメーバ、真菌類等のようなキチ
ン質からなる膜を有する微生物、とりわけアカントアメ
ーバの感染を予防し、治療するための殺菌剤組成物につ
いては、種々の提案がなされてきたが、広範囲の使用に
ついてはあまり考慮されたものはない。特に、ソフトコ
ンタクトレンズ使用時のアカントアメーバによる感染に
ついては、重篤な症状を呈するものとして最近大きく問
題化してきている。

【０００４】すなわち、アカントアメーバは、アカント
アメーバ科に属する原生動物であって、乾燥に強いため
風で運ばれて動物に感染し、アメーバ性角膜炎等の原因
となることがあり、その対策が種々検討されてきたが、
なお眼科領域において未解決の問題として残されている
。とりわけ、アカントアメーバ・カステラーニ（Ａｃａ
ｎｔｈａｍｏｅｂａ　　ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ）や、ア
カントアメーバ・クルベルソーニ（Ａ．ｃｕｌｂｅｒｓ
ｏｎｉ）、アカントアメーバ・ポリファーガ（Ａ．ｐｏ
ｌｙｐｈａｇａ）などが角膜炎の病原微生物として眼科
領域において強い関心を集めている。

【０００５】アカントアメーバの栄養型であるトロフォ
ゾイト（ｔｒｏｐｈｏｚｏｉｔｅ）の殺菌方法について
の殺菌手段が種々検討されているが、なお確実に死滅さ
せうるという効果が確認されていないのが現状であり、
休止型のシストに対しては、ほとんど効果がないとされ
ている。いずれにせよ、通常の殺菌剤ではシストが非常
に死滅しにくいことが眼科領域において大きい問題とし
て残されている。さきにも記したように、シストを死滅
させるために殺菌剤の濃度を高くしたり、長時間殺菌剤
と接触させたりした場合には、殺菌成分による人体への
刺激等の副作用の惹起が問題として残されている。

【０００６】本発明者らは、広範囲に使用し得て、アカ
ントアメーバや真菌類のようなキチン質から構成された
膜を有する微生物に対して、とりわけアカントアメーバ
のシストに対して有効であり、しかも人体に対して刺激
等の副作用を伴わない殺菌剤を得るために多数の実験を
繰り返した。その結果、通常の殺菌剤の通常殺菌剤とし
て使用される濃度の溶液にキチン質を分解しうる酵素を
含有させることによって、この問題を解決しうることを
知った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、上述の新知見
に基づいて完成されたものであって、キチン質を分解す
る能力を有する酵素と殺菌成分とを含有することを特徴
とする眼科用製剤である。本発明による眼科用製剤は、
これを点眼剤、眼軟膏等としての眼科領域における殺菌
剤の目的に使用することもできるし、またコンタクトレ
ンズ用の殺菌、保存剤として使用することもできる。

【０００８】本発明の眼科用製剤は、キチン質を分解す
る能力を有する酵素と殺菌成分とを含有してなる製剤で
ある。キチン質を分解する能力を有する酵素としては、
キチン質を分解する能力を有する酵素ならばいずれも便
宜に使用することができ、そのような酵素として知られ
ているたとえばリゾチーム（塩化リゾチームなどであっ
てもよい。）、キチナーゼ等はいずれも本発明の目的に
有利に使用することができる。

【０００９】また、本発明の眼科用製剤の成分として利
用され得る殺菌成分としては、通常眼科領域において使
用され得る殺菌剤ならばいずれも便宜に使用することが
できるが、通常たとえばクロルヘキシジン、ベンザルコ
ニウム塩、パラオキシ安息香酸エステル、クロルブタノ
ール、ベンゼトニウム塩、セチルピリジニウム塩および
過酸化水素等が有利に使用される。より具体的には、ク
ロルヘキシジンジグルコネート等のクロルヘキシジン塩
類、たとえばベンザルコニウムクロライド等のベンザル
コニウム塩類、パラオキシ安息香酸エステル類（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、ブチルエステル等）、クロルブタノール、たとえばベ
ンゼトニウムクロライド等のベンゼトニウム塩、セチル
ピリジニウムクロライド等のセチルピリジニウム塩類お
よび過酸化水素等の殺菌剤を、本発明の殺菌剤の成分と
して有利に使用され得るものとして例示し得る。これら
の殺菌剤は、単独で、あるいは相互に反応を起こさない
もの同志を適宜に二種以上併用してもよい。

【００１０】本発明の眼科用製剤における、キチン質を
分解する能力を有する酵素の濃度は目的に応じて適宜に
選定されるが、１０，０００単位ないし１００，０００
単位のリゾチームを使用するときは、通常たとえば０．
０１ｗ／ｖ％ないし１０ｗ／ｖ％程度として調製され得
るが、好ましくは、０．１ｗ／ｖ％ないし１．０ｗ／ｖ
％程度とするのが望ましい。

【００１１】本発明の眼科用製剤中における殺菌成分の
濃度は、目的に応じ、その殺菌成分の種類に応じてその
殺菌成分の効力が最も適切に発揮され得るように適宜に
選定することができ、感染症の予防治療の目的では、そ
の殺菌成分が単独で使用されるときの濃度で用いられる
のが望ましく、したがって一概にはいえないが、たとえ
ば、塩化ベンザルコニウムの場合は０．００１ｗ／ｖ％
ないし０．０５ｗ／ｖ％程度、過酸化水素の場合は０．
１ｗ／ｖ％ないし５ｗ／ｖ％、その他の殺菌剤の場合は
約０．００１ｗ／ｖ％ないし０．５ｗ／ｖ％程度で使用
するのがよい。いずれにせよ、使用する殺菌成分が最適
の殺菌力を発揮するように決定される。

【００１２】また、コンタクトレンズ用の殺菌、保存剤
として使用するときにおいても、通常コンタクトレンズ
の殺菌に使用されるに最適の濃度として調製されるべき
である。すなわち、たとえば過酸化水素の場合は０．１
ｗ／ｖ％ないし５ｗ／ｖ％程度、クロルヘキシジンの場
合は、０．０００５ｗ／ｖ％ないし０．０１ｗ／ｖ％程
度として用いられる。

【００１３】本発明の眼科用製剤は、感染症の予防、治
療の目的では、液剤、眼軟膏剤等の適宜の剤形で使用さ
れ得る。この目的においては、適宜の緩衝剤、等張化剤
、キレート剤および／または抗アレルギー剤、抗炎症剤
、抗白内障剤、抗緑内障剤、抗真菌剤などの他種の眼科
領域において使用され得る薬効成分を含有させてもよい
。

【００１４】緩衝剤としては、たとえばホウ酸、リン酸
、酢酸、クエン酸および／またはそれらに対応する塩（
たとえばそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土
類金属塩）等が用いられ、等張化剤としては、たとえば
塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン等が
用いられる。また、キレート剤としては、たとえばエデ
ト酸ナトリウム、クエン酸等が便宜に使用され得る。

【００１５】本発明の眼科用製剤は、コンタクトレンズ
の殺菌剤または保存剤として使用することもできる。こ
の場合は、液剤、ゲル状剤、ムース剤、エアゾル剤等の
形態をとることができる。コンタクトレンズの殺菌剤、
保存剤としての目的においても、成分中に適宜の緩衝剤
、等張化剤、キレート剤等を含有させることができ、そ
の種類は感染の予防、治療剤としての使用の場合と同様
の材料を使用することができる。

【００１６】本発明の眼科用製剤中における緩衝剤、等
張化剤、キレート剤等には、特に制限はなく、通常眼科
用剤あるいはコンタクトレンズ洗浄、保存剤に使用され
得るものであって、キチン質を分解する能力を有する酵
素を失活させないものならばいずれも便宜に使用できる
。

【００１７】また、これらの成分は、通常の眼科用製剤
、コンタクトレンズ用剤に使用され得る濃度で本発明の
眼科用製剤に含有させることができる。

【００１８】本発明の眼科用製剤は、眼科用として使用
しうる液性、すなわち通常ｐＨ５ないし８程度に調製さ
れるのがよい。しかし、コンタクトレンズの殺菌剤また
は保存剤として使用する場合には、このｐＨにとらわれ
る必要はなく、コンタクトレンズに悪影響を及ぼさない
かぎり、コンタクトレンズの殺菌、保存にもっとも適切
な液性に調製することができる。本発明の眼科用薬剤の
コンタクトレンズの殺菌剤、保存剤としての使用は、い
ずれの種類のコンタクトレンズにおいても使用すること
ができるが、とりわけソフトコンタクトレンズの殺菌、
保存用に適している。

【００１９】

【実施例】

実験例　　１ 本実験において使用したアカントアメーバは、アカント
アメーバ・カステラーニ　　ＡＴＣＣ　　３００１１、 アカントアメーバ・カステラーニ　　ＡＴＣＣ　　３０
８６８　　および アカントアメーバ・ポリファーガ　　ＡＴＣＣ　　３０
４６１ の３種の菌株である。

【００２０】５０，０００単位のリゾチームを使用して
作成した１％リゾチーム溶液に、アカントアメーバのシ
スト型を１０２／ｍｌになるように加え、２５℃に２４
時間保存したのち遠心分離し、上清を除去し、３％過酸
化水素液５ｍｌに加え、３０分間放置し、ついでピルビ
ン酸ナトリウムで過酸化水素を中和する。中和液をメン
ブランフィルターで濾過し、フィルターを培地に加えて
２週間後のアカントアメーバの生存の有無を観察した。 対照として、１％リゾチーム溶液に代えてマックイルヴ
ェイン緩衝液（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ　　ｂｕｆｆｅｒ）
を用いて同様に操作したものをとり、両者の結果を比較
した。結果は、表１に示すとおりであった。

【００２１】

【表１】

【００２２】この実験例においては、培地としてアメリ
カン・タイプ・カルチュア・コレクション・メディア・
ハンドブック（Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｔｙｐｅ　　Ｃｕ
ｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　　Ｍｅｄｉａ　　Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ）（１９８４）記載のＰＹｂ培地および
ＰＹＧ培地を使用した。

【００２３】実験例　　２ 本実験例においては、被検アカントアメーバとして実験
例１と同じ菌株を、培地についても、実験例１と同じ培
地を使用した。

【００２４】実験例１と同様にして作成した１％リゾチ
ーム溶液に、アカントアメーバのシスト体を加え、３０
℃に２４時間保存したのち、遠心分離し、上清を除去し
、塩化ベンザルコニウム５ｍｌまたはパラオキシ安息香
酸メチル５ｍｌを加えてそれぞれ１時間放置した。放置
後、各薬液をポリソルベート８０を０．７％、レシチン
を０．１％含有する無力化液で失活し、メンブランフィ
ルターで濾過し、フィルターを培地に加えて、アカント
アメーバの増殖の有無を観察した。対照として１％リゾ
チーム溶液に代えてマックイルヴェイン緩衝液を用いて
同様の操作をしたものをとり、両者の結果を観察した。 結果は、表２に示すとおりである。

【００２５】

【表２】

【００２６】 　　実施例　　１　　（点眼剤） 　　　　塩化リゾチーム（２０，０００単位）　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５％　　　　ピマリシン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．０％　　　　ホウ
酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２％　
　　　塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５％　
　　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　
量

【００２７】 　　　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　全量　　１００ｍｌ
８０ｍｌの精製水に塩化リゾチーム、ホウ酸および塩化
ベンザルコニウムを加えて濾過滅菌したのち、ピマリシ
ンを加えて懸濁し、残余の精製水を加えて全量を１００
ｍｌとする。

【００２８】 　　実施例　　２　　（ソフトコンタクトレンズ殺菌、
保存液）　　　　塩化リゾチーム（２０，０００単位）
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％　　　　ホ
ウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０５％　　　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．４％　　　　ポリソルベート８０　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．１５％　　　　グルクロン酸クロルヘキシジン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００
５％　　　　エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
２％　　　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　
　　　量　　　　精製水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量　　１
００ｍｌ

【００２９】８０ｍｌの精製水に水酸化ナトリ
ウムを除く上記成分を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを
５．５に調製したのち、精製水を加えて全量を１００ｍ
ｌとし、無菌濾過を行って製品とする。

【００３０】 実施例　　３　　　　（ハードコンタクトレンズ殺菌、
保存液）　　塩化リゾチーム（２０，０００単位）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％　　ホウ酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　リン酸一ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２％　
　塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１％　　
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２％　　
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　全量　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｌ

【０
０３１】８０ｍｌの精製水に水酸化ナトリウムを除く上
記成分を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調製
したのち、精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、無菌
濾過を行って製品とする。

【００３２】

【発明の効果】本発明の眼科用製剤は、眼科領域におけ
る、たとえばアカントアメーバ角膜炎等のアカントアメ
ーバ感染症の予防、治療に有効に使用できる。また、コ
ンタクトレンズの殺菌、保存剤としても有利に使用され
得るものであり、これまで有効な殺菌法が知られていな
かったアカントアメーバによって汚染されたコンタクト
レンズの殺菌にきわめて有効である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　　キチン質を分解する能力を有する
   酵素と殺菌成分とを含有することを特徴とする眼科用製
   剤。
2. 【請求項２】　　　　キチン質を分解する能力を有する
   酵素がリゾチームまたはキチナーゼである請求項１に記
   載の眼科用製剤。
3. 【請求項３】　　　　殺菌成分がクロルヘキシジン、ベ
   ンザルコニウム塩、パラオキシ安息香酸エステル、クロ
   ルブタノール、ベンゼトニウム塩、セチルピリジニウム
   塩および過酸化水素から選ばれる１種または２以上の混
   合物である請求項１または請求項２に記載の眼科用製剤
   。
4. 【請求項４】　　　　コンタクトレンズ殺菌剤である請
   求項１、２または３に記載の眼科用製剤。
5. 【請求項５】　　　　点眼剤である請求項１、２または
   ３に記載の眼科用製剤。