MX2007008640A

MX2007008640A - Antagonistas del receptor de c5a.

Info

Publication number: MX2007008640A
Application number: MX2007008640A
Authority: MX
Inventors: Gerd Hummel; Elsa Locardi; Thomas Polakowski; Dirk Scharn; Karsten Schnatbaum
Original assignee: Jerini Ag
Priority date: 2005-01-17
Filing date: 2006-01-17
Publication date: 2007-09-12
Also published as: WO2006074964A1; CN101107264A; AU2006205830A1; ZA200705237B; EP1838725A1; JP2008526915A; RU2007131267A; IL184278A0; SG158191A1; US20080161232A1; CA2594934A1; BRPI0606647A2; KR20070104355A

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, que tiene la siguiente estructura: (I) (ver formula (I)), en donde X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)- y R5-CH=N-O-CH2-CO-, en donde R5 y R6 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustituido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustituido, X2 es un radical que copia las caracteristicas de union biologicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 individual e independientemente son un espaciador, por lo cual el espaciador es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoacidos, aminoacidos analogos y aminoacidos derivados, X5 es un radical que copia las caracteristicas de union biologicas de una unidad de ciclohexilalanina u homoleucina, X6 es un radical que copia las caracteristicas de union biologicas de una unidad de triptofano, X7 es un radical que copia las caracteristicas de union biologicas de una unidad de norleucina o fenilalanina, un enlace quimico entre X3 y X7 es formado, y las lineas en la formula (I) indican los enlaces quimicos, por lo cual el enlace quimico es individual e independientemente seleccionado del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces ionicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace quimico y mas preferiblemente el enlace quimico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces eter, enlaces tioeter, enlaces oxima y enlaces aminotriacina, por lo cual el compuesto es en particular util en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE C5a Descripción de la Invención La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de C5a y al uso de los mismos. Además del sistema inmune adaptante, existe otro - con mucho más tiempo de desarrollo - sistema para la defensa contra infecciones. Este sistema se llama sistema de complemento y consiste de más de 30 proteínas enlazadas a la membrana y solubles. El sistema de complemento se puede activar sin o junto con el sistema inmune adaptativo para eliminar, por ejemplo, bacterias patógenas. Una activación incontrolada o una regulación inadecuada del sistema de complemento, se relaciona con un número de enfermedades inflamatorias tal como un choque séptico, lesión de reperfusión, artritis reumatoide, rechazo al trasplante, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), el lupus eritematoso sistémico (SLE), y glomerulonefritis. Descripciones numerosas sobre la relación entre el sistema de complemento y enfermedades se publican (por ejemplo, Kirschfink 1997 Immunopharmacology 38: 51-62; Markides 1998 Pharmacological Reviews 50: 59-87, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140-1144, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058-66). La activación del sistema de complemento ocurre vía tres diversas rutas. Llamadas clásica, alternativa, y forma de lectina de enlace a mañosa (MBL). Todas las rutas proceden vía el proceso secuencial y así la activación de pro-formas de proteasas. Mientras que cada proteasa activada puede dividir y por lo tanto activar la pro-forma siguiente, se obtiene una amplificación de la reacción inicial. Esto es similar a la cascada de coagulación. Una descripción sobre el sistema de complemento es dada por Sim and Laich (2000 Biochemical Society Transactions 28: 545-550). Algunas de las proteínas más importantes que se generan durante la activación de complemento son C3a, C3b, C5a, y C5b. Estas proteínas serán discutidas más detalladamente. C3b es una parte esencial de una proteasa central de la cascada de complemento, la convertasa C5. C3b es parte de la convertasa C5 de ambas, ruta clásica y alternativa de la activación del complemento. La ruta de MLB se procesa vía los convertasas de la ruta clásica, también. El convertasa C5 es responsable del progreso de la cascada del complemento y cataliza la división de C5. Además, C3b se une de forma covalente a la superficie de, por ejemplo, las bacterias que son así más propensas a la fagocitosis por macrófagos. Procesos similares se describen para la separación compleja inmune. C3a es el fragmento más pequeño que se produce además de C3b durante la división de C3. C3a es una quimiocina comparativamente débil y pertenece a las anafilatoxinas. C5b se forma durante la división de C5. Este producto de la división es el punto de inicio para la formación del complejo de ataque de membrana (MAC, por sus siglas en ingles). MAC forma un poro que perfora las membranas del plasma de bacterias y las células endógenas. Debido a la formación del poro, las células perforadas se pueden someter a lisinas. C5a es el producto de la división del aminoácido 74 N-terminal de la cadena-a de la proteína de plasma C5 y es liberado por la actividad de la convertasa C5. C5a es limitada por su receptor que es referodp como receptor de C5aR1 o CD88 de C5a, con una afinidad alta y activa un número de efectos pro-inflamatorios. Es una de las qumiocinas más potentes y de forma similar a C3a pertenece a las anafilatoxinas. C5aR se puede encontrar en muchas células. Este receptor se encuentra particularmente en neutrófilos, macrófagos, células de músculo liso, y células endoteliales. Se piensa que la liberación de C5a es directa o indirectamente responsable de muchas enfermedades. Los ejemplos son sepsis (Huber-Lang y col. Faseb Journal 2001: 568-570), esclerosis múltiple (Mullerladner y col. 1996 Journal of Neurological Science 144: 135-141), lesión por reperfusión (Riley y col 2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350-358), psoriasis (Bergh y col. 1993 Archives of Dermatological Research 285: 131-134), artritis reumatoide (Woodruff y col. 2002 Arthritis and Rheumattism 46: 2476-85) enfermedades asociadas al complejo inmune en general (Heller y col. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994). Una sinopsis de las enfermedades relacionadas a C5a se encuentra en Kóhl (2001 Molecular Immunology 38: 51-62). Aunque es obvio que C5a es responsable de muchos de los síntomas de las enfermedades inflamatorias, hasta el día de hoy no se ha aprovado ningún fármaco que tenga como objetivo directo la interacción entre el receptor y su ligando. El C5aR es un objetivo particularmente interesante. Éste es especialmente el caso debido que se encontró que los ratones que carecen del receptor, no muestran un fenotipe inusual (Hopken y col. 1996 Nature 383: 86-89). Esto significa que la cascada del complemento con sus funciones útiles para la defensa contra los patógenos (formación de MAC) y la separación del complejo inmune, puede aún proceder de una manera libre incluso cuando el receptor esté totalmente inactivo. El desarrollo de un antagonista del receptor de C5a específico también referido en la presente como antagonista de C5aR, fue parte de programas anteriores. Entre otras, se han buscado las moléculas pequeñas. Los ejemplos de tales moléculas son L-156602 (Merck), RPR120033 (Rhone-Poulenc), W-54011 (Mitsubishi Pharma), y NGD 2000-1 (Neurogen). Todos los inhibidores actualmente conocidos con un peso molecular de <500 g/mol tienen por lo menos una de las siguientes desventajas: especificidad baja, propiedades agonísticas, afinidad demasiado baja, solubilidad pobre, estabilidad metabólica inadecuada, o inhibición de las enzimas P450. Otro proceso para el desarrollo de los inhibidores de C5aR, se basa en el uso de proteínas recombinantes. Los ejemplos de tales antagonistas basados en proteínas son CGS 32359 (Ciba-Geigy, Pellas y col. 1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621), ?plll-A8 (Heller y col. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994) y los anticuerpos que pueden ser de origen recombinanto o no recombinante (Huber-Lang y col. 2001 Faseb Journal 15: 568-570). Estos antagonistas de C5aR son proteínas y por lo tanto su producción es costosa. Tienen afinidades y especificidades comparativamente altas pero tienen la desventaja de una inmunogeneticidad pronunciada. Además, las proteínas se pueden administrar efectivamente solo por procedimientos costosos tal como, por ejemplo, la inyección. La información de la secuencia C-terminal de C5a fue utilizada para el desarrollo de los antagonistas de C5aR peptídicos. Los péptidos como antagonistas terapéuticamente usables de C5aR son ventajosos con respecto a los terapéuticos de proteína debido a sus costos de producción más bajos, inmunogeneticidad reducida, y estabilidad alta del plasma. Además son más específicos que la mayoría de las moléculas pequeñas conocidas actualmente. Se describen en la literatura muchos antagonistas peptídicos. Una característica común de casi todos los antagonistas de C5aR es su origen en la terminal C de C5a. Los ejemplos de estos antagonistas peptídicos de C5aR o agonistas parciales se encuentran en las siguientes patentes e Y solicitudes de patente: US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406 y WO 99/13899, WO 03/033528. En De Martino y col. (1995 Journal of Biological Science 270: 15966-15969) se hizo un primer intento de una explicación estructural de la importancia de la arginina C-terminal en los antagonistas peptídicos de C5aR. Se muestra en la página 15967 que el arginina C-terminal es muy importante para la afinidad y actividad de los péptidos descritos.

Se indica que el grupo guanidinio cargado positivamente y la carga negativa del grupo del carboxi son importantes para la propiedad de mejoramiento de la afinidad de la arginina. El impacto de ambos residuos fue caracterizado adicionalmente (p. 15966), por lo cual el grupo guanidinio es responsable del contacto de liberación de energía con el receptor, mientras que el grupo carboxi libre anula la interferencia con Arg-206 del receptor. Casi todos los péptidos de unión de C5aR descritos hasta la fecha, tienen la arginina de aminoácido cargado positivamente en la terminal C. Las secuencias de estos péptidos son publicados en la literatura científica (Finch y col. 1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965-1974; Wong y col. 1999 Drugs 2: 686-693; Psczkowski y col. 1999 Pharmacology 128: 1461-1466) y en las solicitudes de pante y patentes citadas anteriormente.

En WO 90/09162 38 se presentan los inhibidores peptídicos junto con sus valores Cl50 (ejemplo 2, 13, 23, 31, 91, 106, 111, 117, 131, 150, 165, 182, 188, 202, 213, 220, 229, 245, 247, 249, 279, 282, 295, 296, 305, 316, 338, 348, 377, 402, 404, 409, 421, 424, 432, 445, 455, 460). Además de estos péptidos, 37 péptidos tienen un arginina C-terminal y solamente un péptido tiene un aminoácido del C-terminal diferente (tirosina, ejemplo 305). La secuencia de aminoácido del ejemplo 305 de WO 90/09162 es Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH y se mostró un valor Cl50 de 0.17 µM para la unión. Éste es de más de una disminución de diez veces la afinidad en comparación a otros péptidos descritos con Arg C-terminal (por ejemplo, Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Metil(D)ala-Arg-OH (ejemplo 296) y (N-Etil)Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Metil(D)ala-Arg-OH (ejemplo 402) con un valor Cl50 de 0.012 µM y 0.011 µM, respectivamente). En un análisis funcional según lo utilizado en esta solicitud, la tirosina que contiene el compuesto muestra un valor Cl50 de 1.3 µM. Los análisis funcionales son generalmente más predecibles para las actividades in vivo que los análisis de unión. De ésta manera es claro que el uso de la tirosina como un aminoácido C-terminal, no condujo a un péptido que se podría utilizar para el desarrollo de un antagonista de C5aR farmacéuticamente usable. También ésto es posiblemente la razón de porque el autor no describe adicionalmente la tirosina que contiene los péptidos junto con los valores de su actividad.

En WO 92/12168 se describen 20 péptidos adicionales junto con sus valores Cl50 (unidos a C5aR). 19 de estos péptidos tienen un arginina terminal que puede estar en la forma D o L. Un péptido tiene un residuo fenilbutanoilo C-terminal que podría interactuar vía las interacciones hidrofóbicas. Este péptido (ejemplo 170) tiene la secuencia (N-metil)Phe-Lys-Pro-cha-Phe-fenilbutanoilo y es el que tiene un valor Cl50 de solo 2.6 µM que no se considera que sea suficiente para el uso como un fármaco. Una comparación inmediata entre argininilo C-terminal y fenilbutanoilo de ésta solicitud no es posible puesto que una estructura directamente comparable no fue descrita. Ejemplo 105 de WO 92/12168 ((N-metil)Phe-Lys-Pro-cha-?//{CH2- N(CH2CH2C6H5)}-Arg-OH) es el compuesto que mejor se adapta para la comparación con el ejemplo 170. El valor Cl50 para este hexámero es 0.36 µM. Esto significa que la sustitución de Arg también conduce a una disminución de la actividad en este ejemplo. Entre los 22 ejemplos de WO 94/07518 por los cuales se han presentado los valores Cl50, todos los péptidos tienen una arginina C-terminal. Los valores Cl50 indicados en WO 90/09162, WO 92/12168, y WO 94/07518 se derivan de las mediciones con las membranas aisladas de los granulocitos neutrifilóicos polimorfonucleares (membranas de PMN), debido a que en el momento en el que se realizaron estos experimentos, las células que sobreexpresan C5a no se puedieron generar. Los resultados de estas mediciones no reflejan la afinidad de los compuestos con todas las células. Los compuestos tienen una afinidad reducida con los receptores en todas las células (Kawai y col. 1991 Journal of Medicinal Chemistry 34: 2068-71; Rollins y col. 1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520-526). Es, sin embargo, más importante medir la actividad biológica en lugar de la unión del antagonista al receptor. Tales análisis funcionales se utilizan frecuentemente para los receptores acoplados a la proteína G. Los ejemplos presentados en las solicitudes de pantes internacionales WO 95/25957 y WO 96/06629 para que se conoscan los valores CI5o, son sin ninguna excepción péptidos que contienen un arginina C-terminal. Esto también es verdad para los documentos de Wong y col. (Wong y col. 1998 Journal of Medicinal Chemistry 41: 3417-3425) y Finch y col. (1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965-1974). En estos documentos 6 y 31, respectivamente, se describen los péptidos lineales y cíclicos de 6 o 7 miembros. En WO 99/00406 se describe un número de inhibidores peptídicos cíclicos y lineales. Su característica común es la arginina C-terminal. Un modelo del farmacoforo que es descrito en WO 99/00406, está orientado directamente hacia la carga positiva requerida que se puede producir mediante la arginina (WO 99/00406 página 12, línea 13ff). La arginina C-terminal también tiene una importancia crucial para la actividad en C5a que se presenta naturalmente. La potencia agonística es reducida por un factor de 10 a 1000, dependiendo del sistema de ensayo usado, cuando ésta arginina es dividida por las carboxipeptidasas (C5a-desArg) (Gerard and Gerard 1994 Annual Reviews in Immunology 12: 775-808). En WO 03/033528, se reportan las sustituciones sencillas de varios aminoácidos en la molécula Ac-Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg] (compuesto 1). Se describe una disminución de la afinidad con C5aR y una disminución de la potencia antagónica para la sustitución de Arg con homoarginina (compuesto 44), citrulina (compuesto 45), lisina (Verbindung 47), o canavanina (compuesto 47). Los valores CI5o reportados como una medición de la afinidad son 1.36 µM (44), 6 µM (45), y 24 µM (47), respectivamente. Ningún valor Cl50 se describe para la canavanina. Esto indica una disminución significativa de la afinidad con receptor de C5a debido a estas sustituciones de arginina (Cl50 de 1 es 0.45 µM). Aparte de los efectos de las sustituciones arginina cargada (homoarginina y lisina), en particular es notable la disminución fuerte de la fuerza de unión en el intercambio de la arginina cargada (0.45 µM) mediante la citrulina no cargada (6 µM). La actividad antagónica se reduce aún más (Arg: 0.028 µM, Cit: 0.690 µM). La importancia de una carga positiva es enfatizada así por el hecho de que el grupo guanidinio (Arg) y el grupo urea (CIT) son bioisosteros y necesita un espacio comparable. Ésto también refleja que el tamaño de la cadena lateral por sí mismo no es suficiente como un criterio para predecir la actividad. WO 03/033528 establece que la sustitución de arginina (1) con citrulina (45) da lugar a un compuesto con las características antagónicas supuestamente notables (p. 44, línea 28ff). Sin embargo, para que sea notable la velocidad de corte, se elige arbitrariamente y disiminución significativa de 24 veces de la actividad indica la importancia bien conocida en la técnica anterior de la arginina C-terminal en los antagonistas peptídicos de C5aR. La el péptido que contiene citrulina 45 es por cierto el único péptido que no tiene ninguna carga neta positiva bajo condiciones fisiológicas y para cuál se reporta en WO 03/033528un valor de la unión y actividad antagónica. En una revisión de Morikis y Lambris (2002 Biochemical Society Transactions 30: 1026-1036), se enfatiza la importancia de la arginina para la afinidad de los agonistas y antagonistas con el receptor de C5a. Es evidente que la enseñanza de la técnica anterior requiere una carga positiva localizada C-terminal para los ligandos peptídicos y peptidomiméticos de C5a con una actividad inhibitoria significativa (Cl50 <200 nM). Esta carga es producida generalmente por la arginina. El problema fundamental de la presente solicitud es proporcionar los antagonistas de C5aR. Otro problema fundamental de la presente invención es proporcionar los fármacos, que se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades, en las cuales el receptor de C5a está involucrado en una manera común, indirecta o sintomática. En un primer aspecto de la invención el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: , en donde X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH = N-O-CH2-CO-, en donde R5 y R6 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustituido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustituido, X2 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 individual e independientemente son un espaciador, por lo cual el espaciador es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoácidos, aminoácidos análogos y aminoácidos derivados, X5 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de ciclohexilalanina u homoleucina, X6 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de triptófano, X7 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad norleucina o fenilalanina, un enlace químico entre X3 y X7 es formado, y las líneas en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico es individual e independientemente seleccionado del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriacina. En una modalidad X3 y X7 cada uno es un aminoácido, aminoácido análogo o aminoácido derivado, por lo cual el enlace químico entre X3 y X7 es formado bajo la participación de por lo menos una porción de X3 y X7, y las porciones para X3 y X7 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de C-terminal, N-terminal y la cadena lateral respectiva del aminoácido. En una modalidad X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N (Rß)-C(NH)-, por lo cual R5 y R6 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo y arilo sustituido; X2 y X6 son individual e independientemente un aminoácido aromático, un derivado o un análogo de los mismos; X5 y X7 son individual e independientemente un aminoácido hidrofóbico, un derivado o un análogo de los mismos. En una modalidad X2, X5, X6 y X7 individual e independientemente tienen la siguiente estructura: R1— X— R2 R3 (m), en donde X es C(R4) o N, R1 está opcionalmente presente y si R1 está presente entonces R1 es un radical que es seleccionado del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual RIB y RID son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está opcionalmente presente y si R2 está presente entonces R2 es un radical, que es seleccionado del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >S = O, >C = NH, >C = N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, donde el radical es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CH3, CF3, alquilo y alquilo sustituido; La unión dd la estructura (lll) a las porciones de la molécula X1 y X3, X4 y X6, X5 y X7, y X6 y X3 es preferiblemente llevada al vía R1 y R2; para X2 y para X6 individual e independientemente R3 es un radical, donde el radical comprende un grupo aromático y es seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, sustituido heteroarilalquilo, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclo, alquiloxi-heterociclo sustituido, alquiloxi-arilo, alquíloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alqui Itio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido; y para X5 y para X7 individual e independientemente R3 es un radical, donde el radical comprende un grupo alifático o aromático y preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo susfituido, alquiloxi-heterociclo, alquiloxi-heterociclo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltio-alquilo, alquiltio-alquilo susfituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad preferida un anillo es formado bajo la participación de R3 y R4. En una modalidad para X2 y para X6 individual e independientemente R3 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 1,1-difenilmetilo, 1 ,1 -difenilmetilo sustituido, naftilmetilo, naftilmetilo sustituido, tienilmetilo, tienilmetilo sustituido, benzotienilmetilo, benzotienilmetilo sustituido, ¡midazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido. En una modalidad para X5 y para X7 individual e independientemente R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos decarbono, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalq u iletilo, cicloalquiletilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, feniletilo, naftilmetilo, tienilmetilo, propenilo, propinilo, metiltioetilo, imidazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido. En una modalidad X1 es seleccionado del grupo que consiste de H, acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, fenilo, oxicarbonilo, metil-oxicarbonilo, fe nil-amino carb onilo, metil-aminocarbonilo, fenil-sulfonilo, 2,6-dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carbonilo y metil-sulfonilo. En una modalidad X2 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y derivados respectivos de los mismos; o X2 y X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carbónico, 2-tieniIalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y derivados respectivos de los mismos; X5 es un derivado de un aminoácido, que es seleccionado del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, D-cisteína (tBu), D-cisteína (i Pr) , ácido octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y derivados respectivos de los mismos; y X7 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína (Me), cisteína (Et), cisteína (Pr), metionina, alilglicina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y derivados respectivos de los mismos. En una modalidad X1 y/o X4 comprenden uno o más de los grupos que mejoran la solubilidad del agua, donde el grupo que mejora la solubilidad del agua es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, ceto, carboxamida, éter, urea, carbamato, amino, amino sustituido, guanidino, piridilo y carboxilo. En un segundo aspecto de la invención el problema es resuelto por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, que tiene la siguiente estructura: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7- _] (i) , donde X1-X3 y X5-X7 son como se definen de acuerdo con el primer aspecto y en donde X4 es un aminoácido cíclico o no cíclico, por lo cual el aminoácido cíclico se selecciona del grupo que consiste de prolina, ácido pipecolínico, ácido azetidin-2-carbónico, ácido te trahidroisocinolina-3-carb ónico, ácido tetra hid roisocinolina-1-carbónico, ácido octahidroindol-2-carbónico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carbónico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carbónico, cis-Hyp y trans-Hyp, y el aminoácido no cíclicos se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)- CH2OH) y sus derivados y análogos respectivos; y las líneas - en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona individual e independientemente del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual el enlace es preferiblemente un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriazina. En una encarnación del segundo aspecto, el aminoácido representado por X4 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de prolina, ácido pipecolínico, ácido azetidin-2-carbónico, ácido tetrahidroisocinolina-3-carbónico, ácido tetrahidroisocinolina-1-carbónico, ácido octahidroindol-2-carbónico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carbónico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carbónico, Hyp, Ser, Gln, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) y Arg.

En una encarnación del segundo aspecto X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-f I uoro -fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminomdan-2-carbónico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4 -fluo ro-fe nilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y sus derivados respectivos; X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, D-cisteína(tBu), D-cisteína(iPr), ácido octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), metionina, alilg licina , propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respectivos. En un tercer aspecto de la invención el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-1 0) por lo cual X1-X2 y X4-X7 se definen de acuerdo con el primer y/o segundo aspecto de la presente invención y por lo cual X3 tiene la siguiente estructura por lo cual X es C(R4) o N, R1 está opcionalmente presente y si R1 está presente entonces R1 es un radical, que se selecciona del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual R1B y R1D se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está opcionalmente presente y si R2 está presente entonces R2 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de H, F, CF3, alquilo y alquilo sustituido; el enlace de la estructura (IV) a las porciones X2 y X4 se realiza preferiblemente vía R1 y R2; R3 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo susfituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; Y está opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical que se selecciona del grupo que consiste de -N(YB)-, -O-, -S-, -S-S-, -CO-, -C = N-O-, -CO-N(YB)- y por lo cual YB, YB1 e YB2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido. En una encarnación del tercer aspecto R3 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butílicos, bencilo y Y está opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de -N(YB)-, -O-, -S y -S-S-, e YB se define preferiblemente como en la modalidad anterior. En una modalidad del tercer aspecto X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina,. 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y el X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1 -naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carbónico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3 -fluoro -fe nil alanina, 4-fluo ro-fe nilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y sus derivados respectivos; X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-ciclohex¡lglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, D-cisteína(tBu), D-cisteína(iPr), ácido de octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), metionina, alilg licina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respectivos. En una modalidad de cualquiera del primer al tercer aspecto de la presente invención X3 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de alfa-aminoglicina, ácido alfa-beta diaminopropiónico (Dap), ácido alfa-gama-diaminobutírico (Dab), ornitina, lisina, homolisina, Phe(4-NH2), ácido 2-amino-3-(4-piperidinil)propiónico y ácido 2-amino-3-(3-piperidinil)propiónico, y el aminoácido se modifica en la cadena lateral. En un cuarto aspecto de la invención, el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente antagonista del receptor de C5a, preferiblemente de acuerdo a cualquiera del primer al tercer aspecto de la presente invención, que tiene la siguiente estructura: por lo cual A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHalquilo, Nalquil2, NHacilo y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH(aril)2, CH2(heteroaril), CH2(aril) sustituido, arilo, arilo sustituido y heteroarilo, C1 y C2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido, por lo cual un enlace se pueda formar opcionalmente entre C1 y C2, D se selecciona del grupo que consisfe de alquilo, cicloalquilo, CH2(cicloalquil), CH2CH2(cicloalquil), CH2Ph(2-Me) y CH2-S-alquilo, E se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH2(aril) sustituido y CH2(heteroaril), F se selecciona del grupo que consiste de alquilo, CH2-S-alquilo, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH-CCH, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2Ph, CH2naftilo, y CH2tienilo, Z1 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNH con n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3O, (CH2)2O, (CH2)4, (CH2)3, CH2Ph(4-NH) y CH2(4-piperidinil), y Z3 está opcionalmente presente y si Z3 está presente entonces Z3 se selecciona del grupo que consiste de CO y CH2.

Las porciones individuales de esta modalidad del compuesto de acuerdo a la presente invención según lo representado en la fórmula (V), se pueden unir a las porciones de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención como sigue: X1-X2 es X3 es X4 es X5 es X6 es y X7 es En una modalidad del cuarto aspecto A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHEt, NHAc, y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2tienilo, CH2naftilo, fenilo, Ph(4-F) y tienilo, C1 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo, C2 se selecciona del grupo que consiste de metilo y CH2OH, o si C1 y C2 están conectados por un enlace, la estructura resultante se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4- y -CH2CH(OH)CH2-. D se selecciona del grupo que consiste de CH2CHµPr, CHµPr, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2CH2ciclohexilo, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu y CH2-S-iPr, E se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(2- Cl), CH2Ph(3-CI), CH2Ph(4-CI), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CHµndolilo, CH2tienilo, CH2benzotienilo y CH2naftilo, F se selecciona del grupo que consiste de (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2-S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH2-CCH y ciciohexilo, Z1 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNH con n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3°, CH2Ph(4-NH) y CH2(4-piperidinil), y Z3 está presente opcionalmente, y si Z3 está presente, entonces Z3 se selecciona del grupo que consiste de CO y CH2. En un quinto aspecto de la invención el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, por lo cual el compuesto tiene la siguiente estructura: por lo cual d1, d2, d3 y d4 constituyen las distancias de A, B, C y D en por lo menos un adaptador enérgicamente accesible del compuesto y tienen los siguientes valores: d1 = 5.1 ± 1.0 Á d2 = 11.5 ± 1.0 A d3 = 10.0 ± 1.5 A d4 = 6.9 ± 1.5 A A y C son individual e independientemente un radical hidrofóbico, por lo cual el radical hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; B y D están individual e independientemente un radical aromático o heteroaromático, por lo cual el radical aromático es preferiblemente arilo, y el radical heteroaromático es preferiblemente heteroarilo. En una modalidad del quinto aspecto A y C se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, metiltioetilo, metiltio-terc-butilo, indolilo, fenilo, naftilo, tienilo, propenilo, propinilo, hidroxifenilo, indolilo e ¡midazolilo; B se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tienilo, benzotienilo, hidroxifenilo, indoiilo, y imidazolilo; y D se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, hidroxifenilo, indolilo e imidazolilo. En un sexto aspecto de la invención, el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: por lo cual A, B, C y D constituyen los átomos C-alfa en aminoácidos, análogos de aminoácido o derivados de aminoácido, d1, d2, d3 y d4 constituyen las distancias de A, B, C y D en por lo menos un adaptador enérgicamente accesible del compuesto y tienen los siguientes valores: d1 = 3.9 ± 0.5 A d2 = 3.9 ± 0.5 A d3 = 9.0 ± 1.5 A d4 = 9.0 ± 1,5 A; por lo cual los aminoácidos, cuyos alfa-átomos están constituidos por A y C, individual e independientemente tienen una cadena lateral de aminoácido hidrofóbico que incorpora un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o metiltio-terc-butilo; por lo cual los aminoácidos, cuyos alfa-átomos son constituidos por B y D, individual e independientemente tienen una cadena lateral de aminoácido aromático o heteroaromático que comprende un grupo arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. En una modalidad del sexto aspecto el aminoácido, cuyo alfa-átomo está constituido por A, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metiltioetilo, propenilo, propinilo, R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, hidroxifenilo, indolilo, imidazolilo, naftilo y tienilo; por lo cual el aminoácido cuyo alfa-átomo es constituido por B, se selecciona del grupo que consiste de R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tienilo, benzotienilo, hidroxifenilo, indolilo y imidazolilo; por lo cual el aminoácido, cuyo alfa-átomo es constituido por C, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, 1 -metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metilo-fenilo y S-tBu; y por lo cual el aminoácido, cuyo alfa-átomo es constituido por D, se selecciona del grupo que consiste de R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, hidroxifenilo, indolilo y imidazolilo. En un séptimo aspecto de la invención, el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) por lo cual X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, por lo cual X1 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH = N-O-CH2-CO-, por lo cual R5 y R6 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, F, hidroxi, alquilo, alquilo, sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustituido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustituido, X2 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 son individual e independientemente un separador, por lo cual el separador se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoácidos, análogos de aminoácido y derivados de aminoácido, X5 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de ciclohexilalanina o homoleucina, X6 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de triptófano, X7 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de norleucina o fenilalanina, X8 es un radical que está opcionalmente presente en la estructura II, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, OH, NH-OH, NH-Oalquilo, amino, amino sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidrazino, hidrazino sustituido, aminooxi, aminooxi sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aminoácido, derivado de aminoácido y análogo de aminoácido; las líneas de conexión - en la fórmula (II) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona individual e independientemente del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriazina. En una modalidad del séptimo aspecto, X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, por lo cual el radical se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO -, R5-SO2-, R5-N(R6)-C(NH)-, por lo cual preferiblemente R5 y R6 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo y arilo sustituido; X2 y X6 son individual e independientemente un aminoácido aromático, un derivado o análogo del mismo; X5 y X7 son individual e independientemente un aminoácido hidrofóbico, un derivado o análogo del mismo. En una modalidad del séptimo aspecto X2, X5, X6 y X7 individual e independientemente tienen la siguiente estructura: por lo cual X es C(R4) o N, R1 está presente opcionalmente y si R1 está presente, R1 es un radical, que se selecciona del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo que R1B y R1D se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, heterociciilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo susfituido; R2 está presente opcionalmente y si R2 está presente, R2 es un radical, que se selecciona del grupo que consiste de >CO, >C = S, >SO2, >S = O, >C = NH, >C = N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual, el radical se selecciona del grupo que consiste de H, F, CH3, CF3, alquilo y alquilo sustituido; y la unión de la estructura (lll) a las porciones X1 y X3, X4 y X6, X5 y X1, y X6 y X8 ocurre preferiblemente vía R1 y R2; para X2 y X6 individual e independientemente R3 es un radical, por lo cual el radical comprende un grupo aromático y se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo susfituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido; y para X5 y X7 individual e independientemente R3 es un radical, por lo cual el radical comprende un grupo alifático o aromático y se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo susfituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido. En una modalidad del séptimo aspecto, se forma un anillo bajo la participación de R3 y R4. En una modalidad del séptimo aspecto para X2 y para X6 individual e independientemente R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 1 ,1-difenilmetilo, 1 ,1 -difenilmetilo sustituido, naftilmetilo, naftilmetilo sustituido, tienilmetilo, tienilmetilo sustituido, benzotienilmetilo, benzotienilmetilo sustituido, imidazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido.

En una modalidad del séptimo aspecto para X5 y X7 individual e independientemente R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalquiletilo, cicloalq uiletilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, feniletilo, naftilmetilo, tienilmetilo, propenilo, propinilo, metiltioetilo, imidazolilnetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido. En una modalidad de cualquiera de los aspectos anteriores y más particularmente del séptimo aspecto de la invención, X8 se selecciona del grupo que consiste de H, OR1 y NR1R2, por lo cual R1 y R2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, cicloalquilo y arilalquilo. En una modalidad del séptimo aspecto X1 se selecciona del grupo que consiste de H, acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, fenilo, oxicarbonilo, met il-oxi carbonilo, fenilo-aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, fenil-sulfonilo, 2,6-dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carbonilo y metil-sulfonilo. En una modalidad del séptimo aspecto X1 y/o X4 comprende a uno o más grupos que mejoran la solubilidad en agua, por lo cual el grupo de mejoramiento de la solubilidad en agua se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, ceto, carboxamido, éter, urea, carbamato, amino, amino sustituido, guanidino, piridilo y carboxilo. En un octavo aspecto de la invención, el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) por lo cual X1-X3 y X5-X8 se definen de acuerdo con el séptimo aspecto de la presente invención y por lo cual X4 es un aminoácido cíclico o no cíclico, por lo cual el aminoácido cíclico se selecciona del grupo que consiste de prolina, ácido pipecólico, ácido azetidina-2-carbonoico, ácido te trahidroisoquinolina-3-carbox ílico, ácido tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carboxílico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carboxílico, cis-Hyp y trans-Hyp, y el aminoácido no cíclico se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, Asn, CiS(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH) y derivados respectivos de los mismos y sus análogos respectivos; y las líneas de conexión - en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona preferiblemente individual e independientemente del grupo que consiste de los enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual el enlace preferiblemente es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriazina. En una modalidad del octavo aspecto de la presente invención, el aminoácido representado por X4 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de prolina, ácido pipecólico, ácido azetidina-2-carboxílico, ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, ácido tetra hidro isoquinolina-1-carboxílico, ácido de octahidroindol-2-carboxílico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carboxílico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carboxílico, Hyp, Ser, Gln, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) y Arg. En un noveno aspecto de la invención el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, que tiene la siguiente estructura: X1--X2--X3--X4-X5-X6--X7--X8 (II) por lo cual X1-X2 y X4-X8 se definen de acuerdo al séptimo y octavo aspecto de la presente invención y por lo cual X3 tiene la siguiente estructura: por lo cual X es C(R4) o N, R1 está presente opcionalmente y si R1 está presente entonces R1 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual R1B y R1D se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está presente opcionalmente y si R2 está presente entonces R2 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de H, F, CF3, alquilo y alquilo sustituido; la unión de la estructura (IV) a las porciones X2 y X4 ocurre preferiblemente vía R1 y R2; R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo susfituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustituido, ariloxialquilo, ariloxialquilo susfituido, sulfhidrilalquilo, sulfhidrilalquilo sustituido, hidroxialquilo, hidroxialquilo sustituido, carboxialquilo, carboxialquilo susfituido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalquilo sustituido, carboxihidrazinalquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, guanidinalquilo y guanidinalquilo sustituido; Y está opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical que se selecciona del grupo que consiste de H, -N(YB1 )-CO-YB2, -N(YB1 )-CO-N(YB2)(YB3), -N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), -N(YB1 )(YB2), -N(YB1 )-SO2-YB2, O-YB1, S-YB1, -CO-YB1, -CO-N(YB1 )(YB2) y - C = N-O-YB1, por lo cual YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido. En una modalidad del noveno aspecto R3 es un radical que tiene la estructura -(CH2)m-Y (Vil) -(CH2)m-C6H4-Y (VIII) por lo cual m es 1 , 2, 3 ó 4; Y es N(R3b)(R3c) o -N(YB1 )-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), por lo cual R3b, R3c, YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, CN y alquilo. En una modalidad del noveno aspecto se forma un anillo entre dos porciones del compuesto, por lo cual las porciones del compuesto se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de YB1, YB2, YB3 e YB4. En una modalidad del noveno aspecto se forma el anillo bajo la participación de YB2 e YB3. En una modalidad del noveno aspecto Y es -NH2 o En una modalidad de cualquiera del séptimo al noveno aspecto de la presente invención, X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-cloro-fenilalanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y X1 juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carboxílico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-f I uoro -fenilalanina, 2-clo ro-fe nilalanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina y sus derivados respectivos; X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, d-cisteína(tBu), D-cisteína(iPr), ácido octahidroindol-2-carboxílico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), metionina, alilglicina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respectivos. En una modalidad de cualquiera de los aspectos de la invención y preferiblemente del séptimo al noveno aspecto de la presente invención, X3 es un derivado de aminoácido de un aminoácido, por lo cual el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de alfa-amino-glicina, ácido alfa-beta- diaminopropiónico (Dap), ácido alfa-gama-diaminobutanoico (Dab), ornitina, lisina, homolisina, Fe(4-NH2), ácido 2-amino-3-(4-piperidinil)propiónico y ácido 2-amino-3-(3-piperidinil)propiónico, y el aminoácido está derivado de la cadena lateral. En un décimo aspecto de la invención el problema es solucionado por un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor de C5a, preferiblemente un compuesto de cualquiera del séptimo al noveno aspecto, que tiene la siguiente estructura: por lo cual A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHalquilo, Nalquilo2 NHacilo, NHacilo sustituido y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH(aril)2, CH2(heteroaril) y CH2(aril) sustituido, C1 y C2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido, por lo cual se puede formar opcionalmente un enlace entre C1 y C2, D se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, CH2(cicloalquil), CH2CH2(cicloalquil), CH2Ph(2-Me) y CH2-S-alquilo, E se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH2(aril) sustituido y CH2(heteroaril), F se selecciona del grupo que consiste de alquilo, CH2-S-alquilo, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH-CCH, CH2ciclohexilo, CH2Ph, CH2naftilo, y CH2tienilo, y Z2 es -R3-Y-, por lo cual R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y arilalquilo, e Y está opcionalmente presente, y si Y está presente, Y se selecciona del grupo que consiste de H, N(YB1)(YB2), N(YB1 )C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), por lo cual YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, CN y alquilo y opcionalmente se forma un anillo bajo la participación de por lo menos dos de YB1, YB2, YB3 e YB4, y G se selecciona del grupo que consiste de H, OR1 y NR1R2, por lo cual R1 y R2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, cicloalquilo y arilalquilo. En una modalidad del décimo aspecto, A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHEt, NHAc, y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2tienilo y CH2naftilo, Cl se selecciona del grupo que consiste de H y metilo, C2 se selecciona del grupo que consiste de metilo y CH2OH, o si C1 y C2 están conectados por un enlace, la estructura resultante se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- y -CH2CH(OH)CH2-. D se selecciona del grupo que consiste de CH2CH2Pr, CH2Pr, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2CH2ciclohexilo, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu y CH2-S-iPr, E se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-CI), CH2Ph(4-CI), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CH2ndolilo, CH2tienilo, CH2benzotienilo y CH2nafíilo, F se selecciona del grupo que consiste de (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2-S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH2-CCH y ciciohexilo, Z2 es -R3-Y-, por lo cual R3 se selecciona del grupo que consiste de CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 y CH2-CßH4 e Y se selecciona del grupo que consiste de NH2, NHEt, N(Et)2, G se selecciona del grupo que consiste de NH2, NHMe, OH, y H. En este aspecto de la invención, las porciones de las moléculas mostradas en la fórmula (VI) se pueden relacionar a las partes de las moléculas de acuerdo a la fórmula (II) de la siguiente manera: X1-X2 es NH Z2 X3 es X4 es X5 es X6 es X7 es y X8 es G. En una modalidad de cualquiera del primer al décimo aspecto de la presente invención, el compuesto es uno de los siguientes compuestos: En un undécimo aspecto de la invención el problema es solucionado por una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo a cualquiera de los aspectos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En un duodécimo aspecto de la invención el problema es solucionado por el uso de por lo menos uno de los compuestos de cualquiera del primer al décimo aspecto de la presente invención para la fabricación de un medicamento. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es utilizado o útil para la prevención y/o tratamiento de una condición asociada a la activación del complemento y/o condición donde la inhibición del sistema del complemento conduce al alivio de los síntomas. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es utilizado o útil para la prevención y/o tratamiento de una condición donde la inhibición del receptor de C5a solo o en combinación con otros terapéuticos, conduce al alivio de los síntomas. En una modalidad del decimosegundo aspecto, la condición y/o síntomas que se tratarán se seleccionan del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias agudas, trauma, inflamaciones locales, choque y quemaduras. En una modalidad del decimosegundo aspecto, la condición se selecciona del grupo que consiste de sarcoidosis, choque séptico, choque hemorrágico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRES), falla múltiple de órganos (MOF), asma, vasculitis, miocarditis, dermatomiositis, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), penfigus, glomerulonefritis, insuficiencia respiratoria aguda, ataque, infarto al miocardio, lesión por reperfusión, disfunción neurocognitiva, quemaduras, enfermedades inflamatorias del ojo, manifestaciones locales de enfermedades sistémicas, enfermedades inflamatorias de los vasos, y lesiones agudas del sistema nervioso central. En una modalidad preferida del decimosegundo aspecto, la enfermedad inflamatoria del ojo se selecciona del grupo que consiste de uveitis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, penfigoide ocular, ceratoconjunctivitis, síndrome de Stevens-Johnson, y oftalmopatía. En una modalidad preferida alternativa del decimosegundo aspecto, la condición es una manifestación local de una enfermedad sistémica, por lo cual la enfermedad sistémica se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, SLE, diabetes tipo I, y diabetes tipo II. En una modalidad preferida del decimosegundo aspecío, las manifestaciones se seleccionan del grupo que consiste de manifestaciones en el ojo, al o en el cerebro, vasos, corazón, pulmón, riñones, hígado, tracto gastrointestinal, bazo, piel, sistema esquelético, sistema linfático, y sangre. En una modalidad del decimosegundo aspecto la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste de la alopecia areata, anemia inmunohemolítica de aglutinina fría, anemia inmunohemolítica del anticuerpo caliente, anemia perniciosa (anemia de Addison, enfermedad de Biermer), síndrome del anticuerpo del antifosfolípido (APS), arteritis temporal, aterosclerosis, adrenalitis autoinmune (enfermedad de Addison), síndrome de fatiga crónica (CFIDS), polineuropatía inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, colitis ulcerativa, síndrome de CREST, diabetes mellitus tipo 1, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, fibromialgia, gastritis autoinmune crónica, síndrome de Goodpasture (glomerulonefritis relacionada al anticuerpo anti-GBM), síndrome de Guillain-Barré (GBS; Poliradiculoneuropatía), tiroiditis de Hashimoto, hepatitis autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica autoinmune (enfermedad de Werlhof), infertilidad autoinmune, sordera autoinmune del oído interno (AJED), artritis reumatoide juvenil, cardiomiopatía autoinmune, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis del liquen, lupus eritematoso, artritis de Lyme, colagenosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, espondilitis reumatoide, enfermedad de Méniére, enfermedad de Reiter, esclerosis múltiple (MS, encefalomielitis), miastenia gravis, oftalmía simpática, penfigoide por sobresalto, penfigoide hulloso, penfigus vulgaris, poliarteritis nodosa, policondritis, síndrome autoinmune poliglandular (PGA), polimialgia reumática, polimoisitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcodosis (enfermedad de Besnier-Boeck-Schaumann), síndrome de Sjórn, esclerodermia, Sprue, síndrome de persona rígida, lupus eritematoso sistémico, artritis de Takayasu, intolerancia temporal al gluten, uveitis autoinmune, vasculitis y vitíligo. En una modalidad preferida del decimosegundo aspecto, las enfermedades inflamatorias de los vasos se seleccionan del grupo que consiste de vasculitis, filtración vascular, y aterosclerosis. En una modalidad preferida del decimosegundo aspecto, la vasculitis se selecciona del grupo que consiste de vasculitis primaria y secundaria. En una modalidad del decimosegundo aspecto la vasculitis primaria se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Wegener, síndrome de Churg Strauss y poliangitis microscópica. En una modalidad del decimosegundo aspecfo la vasculitis secundaria se selecciona del grupo que consiste de vasculitis inducida a través del uso del fármaco y vasculitis inducida por otras enfermedades. En una modalidad del decimosegundo aspecto la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de SIDA, hepatitis B, hepatitis C e infección por citomegalovirus. En una modalidad del decimosegundo aspecto el medicamento se utiliza para influenciar el sistema inmunológico adaptante y natural o útil para tal propósito.

En una modalidad del decimosegundo aspecto, la influencia es una consolidación, preferiblemente del sistema inmunológico. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es para la prevención y/o soporte de las manipulaciones quirúrgicas. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es utilizado o es útil para la prevención, soporte y/o tratamiento postoperatorio de una manipulación quirúrgica, por lo cual la manipulación quirúrgica se selecciona del grupo que consiste de CABG, PACTO, PTA, MidCAB, OPCAB, trombólisis, trasplante de órganos, y compresión del vaso. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es utilizado o es útil para el tratamiento trombolítico. En una modalidad del decimosegundo aspecto, el medicamento es utilizado o es útil en los ajustes de la diálisis antes, durante, y/o después del tratamiento, preferiblemente del tratamiento por diálisis. En una modalidad, el medicamento es utilizado o es útil para la prevención del daño al órgano de un órgano trasplantado o de un órgano que será trasplantado. En una modalidad, el medicamento es utilizado o es útil para la prevención o tratamiento del rechazo al trasplante. En aún un aspecto adicional, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento de pacientes, por lo cual el método comprende la administración de uno o varios de los compuestos de acuerdo a la presente invención. El tratamiento puede ser un tratamiento en el sentido más especifico, sin embargo, también puede incluir un tratamiento preventivo. En una modalidad del método, el método es el tratamiento de pacientes con CPB (bypass (derivación) cardiopulmonar), los cuales deben protegerse contra la disfunción neurocognitiva mediante una administración preventiva de los inhibidores de acuerdo a la invención. El paciente que se tratará es preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un animal para ganado doméstico, animal deportivo y animal doméstico, y muy preferiblemente un humano. En una modalidad preferida, el paciente es un paciente en necesidad de tal tratamiento. En otra modalidad preferida el paciente padece una de las enfermedades anteriores, para cuyo tratamiento se pueden usar los compuestos de acuerdo a la presente invención. La presente invención proporciona para la primera vez, tales antagonistas para el receptor de C5a que superan las desventajas farmacológicas inherentes de los péptidos antagónicos de la técnica anterior que contienen una carga positiva. La invención se basa en el hallazgo sorpresivo en contraste a la enseñanza técnica de la técnica anterior, también los antagonistas para el receptor de C5a que se pueden obtener, bajo condiciones fisiológicas, especialmente a un pH de 7.4, no tienen una carga neta positiva y/o su aminoácido C-terminal no posee una carga positiva bajo condiciones fisiológicas. De acuerdo a lo entendido por los inventores, la carga positiva en los péptidos puede ser muy desventajosa desde un punto de vista farmacológico. Las cargas positivas pueden, por ejemplo, conducir a la liberación de histamina y causa una permeabilidad más baja de la membrana (ver el ejemplo 15). Por lo tanto, se desea particularmente desarrollar un antagonista peptídico que no posea una carga neta positiva (en lo posterior también designado como compuesto). Adicionalmente, la evasión de una carga positiva C-terminal puede tener otros efectos positivos: Por ejemplo, se puede influenciar positivamente la especificidad del receptor o parámetros in vivo importantes similares a los farmacocinéticos, unión de la proteína al plasma o mutagenicidad. Los compuestos que se describen en la presente invención se probaron en un análisis primario para sus valores Cl50 en un sistema de ensayo funcional. Preferiblemente, se considera que todos los compuestos, péptidos y peptidomiméticos tienen actividad inhibidora significativa en el sentido de la presente invención, que tienen un valor Cl50 de menos de 200 nM en un sistema de ensayo funcional según lo descrito en el ejemplo 1. En particular los compuestos de la invención son antagonistas del receptor C5a. Son aún más preferiblemente los péptidos o peptidomiméticos. Además, la invención se basa en la sorpresa de encontrar que los compuestos que se utilizan de acuerdo con la presente invención como los receptores C5a que poseen un aminoácido C terminal no cargado, el derivado de aminoácido o un análogo de aminoácido.

Los compuestos y antagonistas particularmente preferidos de acuerdo a la presente invención son los siguientes compuestos cíclicos.

En conexión con la presnte i nvención , sin embargo , también se encontró sorpresivamente q ue los lineales, así los péptidos estructu ralmente flexibles pueden estar como inhibidores potentes como peptides cíclicos estructu ralmente fijados. La razón de esto puede ser la sustitución de la argin ina cargada C-terminal por aminoácidos, derivados de aminoácido hidrofóbicos o análogos de aminoácido. Los ejemplos para tales in hibidores peptidic lineales de acuerdo a la invención son en particular los compuestos mostrados en la siguiente tabla: Los péptidos lineales conocidos de la técnica anterior tal como Finch y col. 1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; Wong et al. 1999 Drugs 2: 686-693, US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406, y WO 99/13899 son en general los antagonistas significativamente peores de C5a en comparación a los péptidos cíclicos que se describen en WO 99/00406 (por ejemplo Ac-Fe-[Lys-Pro-cha-Trp-argj, Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-arg], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg], Ac-Fe-[Lys-Pro-cha-Trp-Arg]).

En términos de actividad antagónica, el péptido lineal más activo descrito en WO 99/00406 tiene la secuencia Me-Fe-Lys-Pro-cha-Trp-arg y un Cl50 de 0.085 µM (medido con el análisis de liberación de mieloperoxidasa celular con PMNs humanos). En contraste a los mismos, el péptido cíclico comparable Ac-Fe-[Lys- Pro-cha-Trp-arg] (también de WO 99/00406) tiene un Cl50 de 0.012 µM. En WO 99/00406 se menciona que la flexibilidad estructural disminuida del péptido cíclico conduce a la disminución, es decir una mejora del Cl50. Esto se refleja en el desarrollo de inhibidores cíclicos - significativamente menos flexibles - como Ac-Fe-[Lys-Pro-cha-Trp-arg] y Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]. Así, los inventores se apartaron intencionalmente del entendimiento de la técnica anterior con respecto a por lo menos un aspecto de la presente invención y proporcionan por consiguiente una nueva clase de los compuestos que se pueden utilizar como antagonistas C5aR. La presente invención describe para la primera vez, antagonistas C5aR peptídicos y peptidomiméticos que tienen Cl50s de <200 nM, los cuales no tienen una carga neta positiva bajo valores fisiológicos de pH (pH 7.4) y/o cuyos aminoácido no tienen una carga positiva C-terminal. Se determina el valor Cl50 usando un análisis funcional (Kóhl 1997 The Anaphilatoxins. In: Dodds, A. W., Sim, R.B. (Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163). Los compuesíos de acuerdo a la presente invención por lo tanto se pueden utilizar como antagonistas C5aR, especialmente bajo las condiciones fisiológicas. Los compuestos de acuerdo a esta invención enfatizan el hallazgo de una sustitución hidrofóbica conveniente de una clase alifática, aromática o heteroaromática que puede remplazar la arginina C-terminal de los péptidos de unión C5aR. Otra caracteríslica de los compuestos de acuerdo a esta invención, especialmente de los péptidos y peptidomiméticos, es la ausencia de actividad agonística en un análisis celular hasta una concentración de por lo menos 1430 nM. El ejemplo 12 muestra a modo de ejemplo los resultados de las mediciones con los péptidos seleccionados de acuerdo a la presente invención usando un método para determinar las actividades agonísticas de C5aR. Obviamente, los compuestos de acuerdo a la presente invención no muestran ninguna actividad agonística de hasta la concentración más alta usada. Dentro de la presente invención los siguientes compuestos de acuerdo con la presente invención son ejemplos para los péptidos de acuerdo con la presente invención que son antagonistas puros: HOCH2(CHOH)4-C = N-O- CH2-CO-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Fe], H-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Fe], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Fe], Ac-Lys-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], H-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], H-Fe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf], Ac-Fe-Orn-Pro-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Fe- Orn-Pro-cha-Bta-Fe-NH2, Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Fe-Orn-cha-cha-Bta-Fe-NH2, Ac-Fe-Arg-Pro-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Fe-Orn-Pip-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Fe-Orn-Aze-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Fe-Trp-Pro-cha-Trp-Fe-NH2, Ac-Ti-Orn-Pip-cha-Bta-Fe-NH2, Ac-Fe-Orn-Pro-hle-Bta-Fe-NH2, Ac-Fe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Fe- NH2. Para un análisis detallado del antagonismo de C5aR y el desarrollo de un modelo farmacóforo del compuesto Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg}, los aminoácidos Fe, Trp y Arg se remplazaron por L-alanina, Pro se remplazó por NMe-alanina y cha se remplazó por D-alanina (sustituciones sencillas). Los péptidos resultantes se analizaron con un análisis funcional con respecto a su actividad antagónica de C5aR (ejemplo 11). De este proceso es evidente que la sustitución de las cadenas laterales del aminoácido de Trp, cha, y Fe por los grupos metilo, resulta en una pérdida pronunciada de la actividad (valores Cl50 >30 µM). En contraste a que la actividad del antagonista Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg} es comparable a la actividad de la molécula que tienen Pro remplazado por NMeAla (Cl50 = 20 nM comparado a 25 nM). La sustitución de Ala por Arg también conduce a una pérdida significativa de la actividad (Cl50 = 20 nM a Cl50 = 5.6 µM) que sin embargo es menos pronunciada que la de la sustitución de Trp y Fe. Las sustituciones adicionales en el péptido Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg] y los compuestos similares conducen a un número de péptidos y peptidomiméticos, respectivamente, que sorpresivamente, tienen actividades significativas (ejemplo 11). Especialmente los siguientes péptidos muestran actividad inhibitoria significativa: Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Fe], Ac-Fe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Fe], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Paf], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ppa], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Ttp-Met], Ac-Fe-[Ora-Pro-cha-Trp-Nva], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Hle], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni], Ac- Fe~[Orn-Pro-cha-Trp-Ti], H-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Lys-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Ser-cha-Trp-Fe], HOCH2(CHOH)4-C = N-O-CH2-CO-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Fe], Ac-Fe-[Orn-Hyp(CONHCH2COH(OH)CH2OH)-cha-Trp- Fe], Fenilpropionil-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle], Ac-Fe-Orn-Pro-hle-Bta-Fe-NH2, Ac-Fe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Fe-NH2. La absorción oral de los péptidos es influenciada por una variedad de factores como el tamaño, carga, y hidrofobicidad. Sin embargo, la disponibilidad oral de un péptido no se puede predecir a priori. En general, se considera que los péptidos tienen una disponibilidad oral pobre (Burton y col. 1996 Journal of Pharmaceuticals Sciences 85: 1337-1340). Un modelo para la valoración de la absorción oral es la medición de la permeabilidad de AB a través de una mono-capa de células epiteliales del intestino (por ejemplo CaCo2 o TC-7) (ejemplo 15, Lennernás 1997 Journal of Pharmaci and Pharmacology 49: 627-38). Los compuestos de acuerdo a la invención que se pueden utilizar como antagonistas de C5aR, muestran una permeabilidad significativamente incrementada de AB debido a la sustitución hidrofóbica de la arginina C-terminal. Por ejemplo, el antagonista Ac-Fe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Fe] tiene una permeabilidad sorpresivamente alta de 14.3x10"6 cm/s en comparación a la mala permeabilidad de 0.52x10"6 del antagonista cargado Ac-Fe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg]. La alta permeabilidad en los términos de las figuras, está dentro de una intervalo estrecho para uno de los compuestos que están oral bien disponibles. Un ejemplo de un compuesto oralmente bien disponible es el propanolol que muestra a una permeabilidad de AB de 31.1x10"6 cm/s en esta prueba de Lennernás.

También está dentro de la presente invención que, en una modalidad, los compuestos de acuerdo a la presente invención han introducido los grupos en X1 y/o X4 que aumentan y preferiblemente mejoran la solubilidad en agua. Es especialmente útilo para mejorar la solubilidad en agua la introducción de los grupos que pueden tener interacciones fuertes con el agua y que son solvatados fuertemente. Los grupos usados frecuentemente son: hidroxi, ceto, carboxamido, éter, urea, carbamato, amino, amino sustituida, guanidino, piridilo, carboxilo. Los grupos descritos pueden ser introducidos explícitamente en todas las posiciones en X1 y/o X4, y se pueden introducir uno y varios de los grupos de incremento de la solubilidad en agua. Los ejemplos para la introducción de varios grupos son las uniones de residuos de carbohidratos y etilenglicoles. Por lo tanto, la presente invención también incluye especialmente antagonistas peptídicoss y peptidomiméticos de C5aR, especialmente de acuerdo a la presente invención, cuya solubilidad es aumentada por las modificaciones adicionales. Tales modificaciones son conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, la introducción de los grupos de incrementen de la solubilidad previamente mencionados. Esto es un método eficiente y, respectivamente, conduce a los antagonistas altamente activos como será demostrado por los siguientes ejemplos.

De acuerdo con el ejemplo 13, el compuesto 1 muestra una solubilidad de 8% en el amortiguador HEPES acuoso (pH 7.4). En contraste a lo anterior, el compuesto 40 tiene una solubilidad de 94% en el amortiguador HEPES. El compuesto 2 que tiene un grupo adicional OH en comparación al compuesto 1, muestra una solubilidad de 13%. Agregando grupos hidrofílicos más complejos según lo mostrado para el compuesto 4, la solubilidad es aumentada de 22% (compuesto 28) a 84% (compuesto 4). Esto es verdad aunque el compuesto 4 no está cargado. Así se asegura que el péptido y el peptidomiméticos de acuerdo a la presente invención, a pesar de su carácter hidrofóbico, se puedan convertir en una forma muy soluble en agua. En lo siguiente se establecen algunos términos, cuyo significado se utilizara para las modalidades de la presente invención, los cuales en particular se establecen en la presente más detalladamente. Aunque estos términos son referidos ocasionalmente como definiciones, el significado de varios términos no se limita necesariamente al mismo. El término "comprende" significa, en las modalidades preferidas, que el elemento estructural respectivo está incluido, pero la estructura no se limita a el. El término "sustituido" significa, en las modalidades preferidas, que un o varios átomos de hidrógeno de un grupo o compuesto son remplazados por un átomo, grupo de átomos, molécula o grupo de moléculas diferentes. En relación a lo mismo, tales átomo, grupo de átomos, moléculas y grupo de moléculas por si mismos son referidos como sustituyentes o sustituciones. Un requisito previo para cualquier sustitución es que la valencia normal del átomo no está excedida, y que la sustitución de lugar a un compuesto estable. Mediante la sustitución de dos átomos de hidrógeno, se puede generar un grupo carbonilo (C = O). Los grupos carbonilo preferiblemente no están presentes en las porciones aromáticas. Los sustituyentes o sustituciones se pueden seleccionar de preferencia individualmente o en cualquier combinación del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxilo, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilo, ariloxi, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, nitro, azido, amino, aminoalquilo, carboxamido, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, trialquilsililo, sulfonilo, sulfonamida y sulfurilo. Cada sustituyente por sí mismo se puede sustituir adicionalmente por uno o varios sustituyentes. Esto se aplica particularmente a alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y ariloxi. Además cualquier definición establecida en la presente puede aplicarse también a los sustituyentes. El término "alquilo" se refiere, en una modalidad de la presente invención, a un radical alifático saturado que comprende de uno a diez átomos de carbono o un radical hidrocarburo alifático mono o poliinsaturado que comprende de dos a doce átomos de carbono y por lo menos un enlace doble y/o triple. El término "alquilo" incluye los grupos alquilo ramificados y no ramificados. Se prefieren los grupos alquilo no ramificado que tienen de uno a ocho átomos de carbono. Son particularmente preferidos los grupos alquilo no ramificado que tienen de uno a seis átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que tienen de tres a seis átomos de carbono. Se debe entender que el término "alquilo" comprende cualquier análogo que se pueda agrupar a partir de los términos de combinación del prefijo "alqu" o "alquilo". Por ejemplo, el término "alcoxi" o "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo que está unido por un átomo de oxígeno o azufre. "Alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo que está unido por o a un grupo carbonilo (C = O). El término "cicloalquilo" se refiere, en una modalidad de la presente invención, a los derivados cíclicos de un grupo alquilo según lo definido anteriormente, que está opcionalmente insaturado y/o sustituido. Se prefieren los grupos cicloalquilo saturados, particularmente los que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Son particularmente preferidos los grupos cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos del carbono. El término "arilo" se refiere, en una modalidad de la presente invención, a un grupo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, por lo cual "arilo sustituido" se refiere a los grupos arilo que tienen unos o más sustituyentes.

Cada uno de los grupos definidos arriba "alquilo", "cicloalquilo", y "arilo" comprenden los derivados halogenados respectivos, por lo cual los derivados halogenados pueden comprende uno o varios átomos de halógeno. Los derivados halogenados comprenden cualquier radical halógeno según lo definido en lo siguiente. El término "halo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención, a un radical halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo, e Yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "heteroarilo" se refiere, en una modalidad de la presente invención, a un radical heterocíclico estable de 5 a 8 miembros, preferiblemente monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros, por lo cual cada heterociclo puede consistir de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El heterociclo se puede unir mediante cualquier átomo del ciclo que creé una estructura estable. Dentro de presente la invención los radicales heteroarilo preferidos son, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. El término "heterociclilo" se refiere, en una modalidad de ia presente invención, a un radical heterocíclico estable de 5 a 8 miembros, preferiblemente monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros que puede ser saturado o insaturado, pero no es aromático. Cada heterociclo comprende átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo se puede unir mediante cualquier átomo del ciclo, que de lugar a una estructura estable. Los radicales heterocíclicos preferidos dentro de la presente invención incluyen, por ejemplo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 2,5-dioxo-hexahidro-pirimidin-4-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-4-ilo, 2-oxo-hexahid ro-pi rimidin -4 -ilo, 2,6-dioxo-hexahidro-pirimidin-4-ilo, 3,6-dioxo-piperazin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1 ,2-tiazinanil-1 ,1-dióxido, 1 ,2,6-tiadiazinanil- 1,1-dióxido, isotiazolidinil-1 ,1-dióxido e imidazolidinil-2,4-diona. Cuando los términos "heterociclilo", "heteroarilo" y "arilo" se utilizan junto con otras expresiones y términos, las definiciones anteriores son aplicables adicionalmente. Por ejemplo, "aroilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo unido a un grupo carbonilo (C = O). Cada compuesto de arilo o heteroarilo también incluye suS derivados parcial o completamente hidrogenados. Por ejemplo, el quinolinilo también puede ¡ncluir descahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilnaftilo también puede incluir los derivados hidrogenados tal como tetrahidronaftilo. Dentro de la presente invención los términos "nitrógeno" o "N" y "azufre" o "S" incluyen cualquier derivado oxidado de nitrógeno como nitrones, N-óxidos o de azufre como sulfóxidos, sulfonas y formas cuaternizadas de cualquier nitrógeno básico como sales de HCl o TFA. Los radicales pueden ser cualquier mono-, di-, tri-, y tetra-radicales. Debido a esto es posible que el significado de varios términos cambia ligeramente. Por ejemplo, un di-radical descrito como "propilo", significa inevitable "propileno" (por ejemplo -(CH2)3-). Cualquier redacción que especifique los límites de un intervalo, tal como por ejemplo, "de 1 a 5" significa cualquier número entero de 1 a 5, es decir 1, 2, 3, 4 y 5. Es decir cualquier intervalo que sea definido por dos números enteros comprende los dos números enteros que definen los límites de la definición y cualquier número entero comprendido en el intervalo. La presente invención también comprende todos los isótopos de los átomos de los compuestos descritos. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, tritio y deuterio son isótopos de hidrógeno. Los ejemplos para los isótopos de carbono son 11C, 13C y 14C. El término "adaptador enérgicamente accesible" significa cualquier adaptador de un compuesto que cae dentro de aproximadamente una ventana de 20 kcal/mol sobre la adaptación de energía más baja. En relación a lo anterior, por ejemplo, se puede utilizar un Monte Cario o búsqueda de adaptación sistemática usando campos de fuerza MM2, MM3, o MMFF según lo implementado en el software de modelado molecular tal como MacroModel® v 7.0, Schróndinger Inc. Portland, Oregon, E.E. U.U. (http://www.schrodinger.com) o similares. Los aminoácidos son bien conocidos por los expertos en la técnica y son definidos por el hecho de que una molécula contiene un amino y un grupo carboxi. Los aminoácidos naturales y artificiales pueden tener un significado. Los ejemplos son a-, ß-, y ?-aminoácidos, por lo cual preferiblemente se utilizan a-aminoácidos, más preferiblemente a-L-aminoácidos. En el caso de que un aminoácido no se especifique más detalladamente (por ejemplo "triptofano"), se entiende que es la forma L y D. Un aminoácido natural es un aminoácido L seleccionado del grupo que consiste de glicina, leucina, isoleucina, valina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico, glutamina, cisteina, metionina, arginina, lisina, prolina, serina, treonina e histidina.

Un aminoácido artificial es un aminoácido no proteinogénico, que incluye, pero no se limita a, aminoácidos D, aminoácidos-N-alquilo, homo-aminoácidos, aminoácidos a,a-disustituidos y deshidro aminoácidos. Los derivados de aminoácido son los compuestos resultanten de los aminoácidos modificando la terminal N y/o C. Los ejemplos no limitantes son la conversión del grupo carboxi a sales, esteres, acilhidrazidas, ácidos hidroxámicos o amidas, y la conversión del grupo amino a amidas, ureas, tioureas, tioamidas, sulfamidas, amidas de ácido fosfórico, amidas de ácido bórico o alquilaminas. Las partes o porciones de los compuestos, resultanten de las modificaciones de los aminoácidos en la terminal C y/o N, también se pueden referir como unidades de aminoácido. Además, los aminoácidos se pueden también derivar de sus cadenas laterales. Si un aminoácido derivado es un aminoácido, cuya cadena lateral se deriva una o varias veces, esta clase de derivación generalmente se indica específicamente en la presente. Una derivación preferida de la cadena lateral se puede hacer en particular donde la cadena lateral tiene un grupo funcional. Un grupo funcional preferido es, por ejemplo, un grupo amino, grupo carboxilo, grupo tiol o grupo alcohol. Los análogos de aminoácido son los compuestos, resultanten de los aminoácidos remplazando el grupo amino y/o carboxi por otros grupos que pueden imitarlos. Los ejemplos no limitantes son la incorporación de tioamidas, ureas, tioureas, acilhidrazidas, esteres, alquilaminas, sulfamidas, amidas de ácido fosfórico, cetonas, alcoholes, amidas de ácido borónico, benzodiazepinas y otros heterociclos aromáticos o no aromáticos (para una revisión ver M. A. Estiarte, D. H. Rich in Burgers Medicinal Chemistry, 6ta edición, volumen 1, parte 4, John Wiley & Sons, New York, 2002). Los aminoácidos aromáticos son los aminoácidos que contienen los grupos arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes son fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-cloro-fenilalanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina, tirosina, histidina, triptofano, homo-fenilalanina, homo-tirosina, homo-histidina, homo-triptofano, 1 -naftilalanina, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, benzotienilalanina, furilalanina, tiazolilalanina, pi ridilalani na , ácido tetrahidroisocinolina-2-carboxílico, ácido 2-aminoindan-2-carboxílico, bifenilalanina, 3,3-difenilalanina y d aminoácidos D y ß correspondiente. Los aminoácidos hidrofóbicos son los aminoácidos, que contienen los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo hidrofóbicos. Los ejemplos no limitantes son leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, tirosina, histidina, cisteina, cisteina(iPr), cisteina(tBu), metionina, prolina, triptofano, norleucina, norvalina, homoleucina, alanina de ciciohexilo, alanina de ciclopentilo, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, benzotienilalanina, alilg I icina , propargilglicina, 2-metil-fenilalanina, 3-metil-fenilalanina, 4-metil-fenilalanina, homociclohexilalanina, ciclohexilglicina, n-ciclohexilglicina, ácido de octahidroindol-2-carboxílico y aminoácidos D y ß correspondieníes. Las caracterísíicas de unión biológica de una unidad de aminoácido son las características de unión mostradas por el aminoácido respectivo durante la interacción con una molécula biológica. Las moléculas biológicas son especialmente moléculas que ejercen una función biológica. Los ejemplos no limitantes de tales moléculas biológicas son receptores basados en proleínas o péptidos. Los grupos o unidades o porciones que imitan o copian las características de unión biológica de un aminoácido, son definidos como los grupos, que pueden establecer con un receptor o socio de interacción, preferiblemente un receptor biológico o socio de interacción biológica, una interacción idéníica o similar al aminoácido por sí mismo. Para la selección de tales grupos se prefiere tomar en consideración los que sean más extensos en términos de las interacciones más preferidas de los aminoácidos respectivos con los receptores biológicos. Por ejemplo, el átomo de oxígeno de un grupo carbonilo de un aminoácido puede funcionar como un aceptor de enlace de hidrógeno, mientras que el protón de NH puede esíablecer interacciones como un donador de enlace de hidrógeno. Los aminoácidos pueden interactuar adicionalmente con los recepíores vía sus cadenas laterales. La fenilalanina y triptofano pueden establecer interacciones hidrofóbicas vía la cadena lateral de metileno o grupos aromáticos y las interacciones p-p vía los grupos aromáticos. Además, el grupo indol del triptofano puede servir como donador de enlace de hidrógeno vía su grupo NH. Ciclohexilalanina y norleucina pueden, en principio, establecer las interacciones hidrofóbicas con los receptores biológicos vía sus cadenas laterales alquilo y/o cicloalquilo. No solamente la cadena lateral completa de un aminoácido, pero íambién parle de la cadena laíeral puede esíablecer interacciones importaníes. Si un grupo, unidad o porción, que es para copiar o imilar las características de unión biológicas de un aminoácido o que exhibirá esta característica, es capaz de establecer por lo menos una de las interacciones anteriores del aminoácido respectivo, entonces este grupo o unidad puede copiar sus características de unión biológicas. Según lo ulilizado en la preseníe en relación con la definición de los grupos, el término "y sus derivados respectivos" se refiere al hecho que todos los derivados de los compuestos individuales, grupos de compuestos, partes o porciones de moléculas, radicales o grupos químicos según lo ciíado en el grupo respecíivo, cada uno puede estar presente como un derivado. Según lo utilizado en la présenle el término "individual e independientemeníe" se refiere al hecho que dos o más suslituyeníes mencionados se pueden designar según lo descrito en el párrafo respectivo. La redacción "individual e independientemente" evitará solamenle las repeticiones innecesarias y describe que cualquiera de los sustiíuyenles mencionados puedan exhibir el arreglo descriío, por lo cual el arreglo para cada sustiíuyente se hace ¡ndividualmeníe o está presente individualmeníe y no es afectado por la selección de uno o varios de los otros sustiíuyentes. Está generalmente deníro del alcance de la présenle invención que los susíituyentes descritos para los compuesíos individuales de acuerdo a la invención, en parlicular para las estrucluras genéricas, también son aplicables a todas las fórmulas genéricas con los sustituyentes correspondientes, si no indicada lo contrario.

Los separadores según lo utilizado en la presente, están en los radicales orgánicos de las modalidades preferidos que tienen un peso molecular de aproximadamente 1-300, que permite una unión covalente entre diferentes grupos químicos si no se indica lo contrario para el caso individual. Los ejemplos son grupos simples como o más unidades complejas como en donde R es, para cada sustitución, individual e independientemente un residuo con un peso molecular de aproximadamente 1-300. Preferiblemente, R es un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustiíuido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustiíuido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo susíiíuido, arilo, arilo susíituido, arilalquilo, arilalquilo sustiíuido, heíeroarilo, heíeroarilo susíiluido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo susíiíuido, acilo, acilo susíiíuido, alcoxialquilo, alcoxialquilo susíituido, ariloxialquilo, ariloxialquilo sustiíuido, sulfhidrilalquilo, sulfhidrilalquilo sustiíuido, hidroxialquilo, hidroxialquilo sustituido, carboxialquilo, carboxialquilo sustiíuido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalquilo sustiíuido, carboxihidrazinoalquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, aminoalquilo susíiíuido, guanidinoalquilo y guanidinoalquilo susíituido.

Los separadores se seleccionan preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de en donde R es preferiblemente un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustiíuido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. Los péptidos que íienen una carga neta positiva pueden causar la liberación de histamina (Jasani y col. 1979 Biochemical Journal 181: 623-632). En particular, la administración y/o implantación subcutáneas particulares de depósiíos subculáneos no es posible con tales compuestos. En caso de que los fármacos se administren oralmente, la absorción de los fármacos es particularmente importaníe. La absorción de las moléculas cargadas es generalmente inferior a la de las moléculas no cargadas bajo condiciones de otra manera idénticas (Veber y col. 2002 Journal of Medicinal Chemistry 45: 2615-2623). Debido a la carga neta faltaníe de los compuesíos de acuerdo a la preseníe invención íambién son convenientes para el uso como fármacos orales. Los compuestos de acuerdo a la presente invención se pueden utilizar para la fabricación de un medicamento, en paríicular para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o traíamiento de enfermedades inflamatorias inmunológicas y/o adicionalmente de enfermedades inflamatorias agudas y/o inflamaciones locales. En particular las siguientes enfermedades pertenecen al grupo de enfermedades inflamatorias inmunológicas: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias agudas, trauma, inflamaciones locales, choque séptico y choque hemorrágico. En las modalidades preferidas éstas enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de choque séptico, asma, enfermedades inflamatorias del intesíino (IBD: enfermedad del iníesíino inflamatorio), penfigus, glomerulonefritis, insuficiencia respiratoria aguda, apoplejía cerebral, infarto cardiaco, lesión por reperfusión, disfunciones neurocognitivas, quemaduras, enfermedades inflamatorias del ojo tal como, por ejemplo, uveilis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopafía diabética, manifestaciones locales de enfermedades sistémicas tal como artrilis reumatoide, SLE, diabetes del ojo, cerebro, vasculaíura, corazón, pulmón, riñones, hígado, íracío gasírointesíinal, bazo, piel u otros sistemas de órganos, enfermedades inflamatorias de la vasculatura por ejemplo, vasculitis, arteriosclerosis, y lesiones agudas del sislema nervioso central. Todas estas enfermedades y/o características clínicas se derivan principalmente del grupo de enfermedades inflamatorias inmunológicas e inflamaíorias, respeclivamente, por lo cual la respuesta inflamatoria de estas enfermedades puede ser la causa o una reacción secundaria de las mismas. Otras enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo a la presente invención son enfermedades autoinmunes, trauma, choque y lesiones por quemaduras. Los compuestos de acuerdo a la presente invención son también convenientes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes puesto que el receptor de C5a se encuentra no solamente en las células del sisíema inmunológico natural pero también en, por ejemplo, las células T. Además, fue moslrado que las células que presentan el antigen (APCs) que tienen el receptor de C5a y que son estimuladas por el, liberan un conjunlo modificado de citocinas. Esto conduce, por ejemplo, a una diferenciación divergente de las células T en las células Th1 o Th2. Con este nuevo aspecto de los linfocitos de influencia y APC con inhibición de C5a - es posible afectar las inmunorrespuestas mediadas por el linfocito. Tal proceso permite el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades autoinmunes que son difíciles de tratar de otra manera. El grupo de enfermedades autoinmunes comprende, por ejemplo, las siguientes enfermedades: alopecia areata, anemia inmunohemolítica de aglutinina fría, anemia inmunohemolítica de anlicuerpo caliente, anemia perniciosa (enfermedad de Biermer, anemia de Addison), síndrome del anticuerpo de antifosfolípidos (APS), arteriitis temporalis, aterosclerosis, enfermedad de Addison con adrenalitis autoinmune, síndrome de fatiga crónica (CFEDS), polineuropatía inflamatoria crónico, síndrome de Churg- Strauss, síndrome de Cogan, colitis ulcerativa, síndrome de CREST, diabetes mellitus tipo I, dermatitis herpetiformis, dermatomiositis, fíbromialgia, gastritis autoinmune crónica, síndrome de Goodpasture (glomerulonefritis relacionada al anticuerpo anti-GBM), síndrome de Guillain-Barré (GBS; Poliradiculoneuropatía), tiroiditis de Hashimoto, hepatitis autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocifopénica auíoinmune (enfermedad de Werlhof), infertilidad autoinmune, sordera autoinmune del oído interno (AJED), aríriíis reumafoide juvenilo, cardiomiopaíía auíoinmune, síndrome de Lamberf-Ealon, esclerosis del liquen, lupus eritemaíoso, artritis de Lyme, colagenosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, espondilitis reumaíoide, enfermedad de Méniére, enfermedad de Reiter, esclerosis múltiple (MS, encefalomielitis), miastenia gravis, oftalmía simpática, penfigoide por sobresalto, penfigoide bulloso, penfigus vulgaris, poliarteritís nodosa, policondritis, síndrome auíoinmune poliglandular (PGA), polimialgia reumáíica, polimoisitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcodosis (enfermedad de Besnier-Boeck- Schaumann), síndrome de Sjorn, esclerodermia, Sprue, síndrome de persona rígida, lupus eritemaloso sistémico, artrilis de Takayasu, intolerancia temporal al gluíen, uveitis autoinmune, vasculilis y vitiligo. Las vasculitis es un grupo de diferentes enfermedades, que se pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de acuerdo a la preseníe invención. Las vasculitis se pueden considerar como una forma especial de enfermedades autoinmunes. Más detalladamente: las vasculitis son diferentes enfermedades inflamatorias de los vasos. Las vasculitis primarias y secundarias son subgrupos de vasculitis. Las vasculitis primarias son accionadas por los autoaníicuerpos encontrados en los pacientes. Una forma de vasculitis que se puede traíar con los compueslos de acuerdo a la preseníe invención, son lales vasculitis que son accionadas por los anticuerpos anti-neutrófilos citoplasmáticos (ANCA). Este grupo comprende, por ejemplo, la enfermedad de Wegener, síndrome de Churg-Strauss y poliangiitis microscópica. Las vasculitis secundarias son, por ejemplo, las vasculitis inducidas por el fármaco y las vasculitis que son inducidas a través de enfermedades como el SIDA, hepatitis B ó C, o infección por citomegalovirus. En el curso de las formas de enfermedad primarias, pueden ocurrir la vasculitis leucoplástica y/o infiltración del tejido con los eosinófilos (síndrome de Churg-Strauss). Las enfermedades se caracterizan mediante, por ejemplo, un depósito de complejos inmunes y una activación del sistema complementario. Adicionalmeníe, se aclivan los auloanticuerpos conlra los neutrófilos, conduciendo a la producción y liberación de oxígeno reactivo. Esto conduce adicionalmente a un daño de, por ejemplo, las células endoíeliales. Los neuírófilos y otros leucocitos lienen el receptor de C5a y se pueden activar mediante la unión de C5a. C5a se libera durante la activación del complemento y es un agente proinflamatorio fuerte. Sin terapia la enfermedad de Wegner puede ser fatal. La mayoría de los pacientes mueren debido a la falla aguda pulmonar o renal. El tratamiento actual de la misma incluye la supresión inmunológica no específica con las fármacos como ciclofosfamida, glucocorticoide, metotrexato, mofetilo de micofenolato, azatioprina o leflunomida. Estas íerapias se asocian a numerosos efecfos secundarios como infecciones incrementadas, y disminución en el conteo de lecucilos. Por lo tanto una terapia más objetiva para esla indicación es necesaria y se puede proporcionar medianle el tratamiento con los compuestos de acuerdo a la présenle invención. Para los expertos en la técnica es fácilo entender, que diferentes enfermedades se resumen bajo ciertos términos o términos genéricos. Estos resúmenes no son una limitación y cada enfermedad se puede considerar independientemenle y se puede tratar o prevenir con los compuestos de acuerdo a la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán que los términos entre paréntesis son sinónimos o una forma especial de cierta enfermedad. La presente invención también se relaciona con las formulaciones, en particular las formulaciones farmacéuticas, que comprenden por lo menos uno de los compuestos de acuerdo a la invención. Los compuestos farmacéuticamente activos frecuentemeníe se combinan con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, para asegurar una eficacia mejorada como el transporte mejorado, promedio de vida, comportamiento de liberación durante el transcurso del tiempo y similares. Una variedad de tales formulaciones apropiadas es conocida por el experto. Los ingredientes de tales formulaciones son, entre otros, diluyentes inertes, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio, almidón, alginaío, gelatina, estearaío de magnesio y talco.

Ciertos ingredientes se pueden agregar, para permilir una liberación retardada de los compuestos farmacéuticamente activos. Los ejemplos respectivos son monostearate de glicerol y distearato de glicerol. Para la aplicación oral en particular se usan las cápsulas de gelatina duras, por lo cual el ingrediente farmacéuticamenle activo se mezcla con carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina. Para las cápsulas de gelatina suaves, los compuestos farmacéuticamente activos se mezclan con, por ejemplo, aceites (aceite de cacahuete, parafina líquida, aceite de oliva). Para la aplicación en soluciones acuosas, los ingredientes farmacéuticamente activos se pueden mezclar en particular con los siguientes componentes: carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hídropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpírrolidona, lecitina, productos de polímero de alquilenóxidos y ácidos grasos como por ejemplo polioxietilenestearalo, hepíadecaeíilenoxicetanol, monooleaío de polioxietilenesorbitol y monooleaío de polioxietilenesorbiíano. Con el propósito de conservación, se puede utilizar diferentes aditivos. Los ejemplos respectivos son etilo o n-propil-p-hidroxibenzoaío. Cierías formulaciones se utilizan para permitir las rutas de la administración particulares. Los ejemplos de las rufas de administración de los compuestos de acuerdo a la preseníe invención son la administración oral, subcutánea, inlravenosa, tópica, intramuscular, rectal y por inhalación. Los compueslos de acuerdo a la presente invención pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. La invención ahora es ilustrada adicionalmente por referencia a las siguientes figuras y ejemplos de los cuales se pueden considerar las ventajas, caracterísíicas y modalidades adicionales. La Fig. 1 muestra un histograma que indica la afluencia de los neutrófilos en relación a la peritonitis mediada por el complejo inmune expresada como un número promedio de células/campo polimorfonuclear, durante la administración del compuesto 149 en comparación a la administración del vehículo solo. La fig.2 muestra un histograma que indica la neutropenia inducida por C5a en ratas expresada como un porcentaje de neutrófilos durante un periodo de tiempo, durante la administración del compuesío 149 y del vehículo solo, respecíivamente. Ejemplos Ejemplo 1: Material y métodos Los materiales y métodos así como méíodos generales se ilusíran adicionalmente por los siguientes ejemplos: Solvenles: Los solveníes se utilizaron en la calidad especificada sin purificación adicional. Acetonitrilo (Gradient grade, J.T. Baker); dicloromelano (para síntesis, Merck Eurolab); dietiléíer (para síníesis, Merck Eurolab); N,N-dimelilformamida (LAB, Merck Eurolab); dioxano (para síntesis, Aldrich); metanol (para síntesis, Merck Eurolab). Agua: Milli-Q Plus, Millipore, desmineralizada. Reactivos: Los reactivos usados se adquirieron de Advanced ChemTech (Bamberg, Alemania), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Alemania), Bachem (Heidelberg, Alemania), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Mühlheim/Main, Alemania), Merck Eurolab (Darmstadt, Alemania), Neosystem (Strassburg, Francia), Novabiochem (Bad Soden, Alemania, en 2003 de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania) y Acros (Geel, Belgium, distribidor Fisher Scienlific GmbH, Schwerte, Alemania), Pepíech (Cambridge, MA, USA), Syntheíech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San José, CA, USA) y usados en la calidad especificada sin purificación adicional. Los aminoácidos artificiales comercialmente disponibles o ácidos carboxílicos para la modificación N-terminal se prepararon de acuerdo a los protocolos estándares. Por ejemplo Fmoc-cis-Hyp-OH se preparó mediante la reacción de h-cis-Hyp-OH con Fmoc OSu [Paquet y colaboradores 1982 Canadian Journal of Chemistry 60: 976-980A]. Fmoc-Phe(4-STrt-amidino)-OH se sintetizó de acuerdo a los métodos descriíos en liíeralura [Pearson y colaboradores 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39:1372-1382]. Los derivados de cisteína modificados de la cadena lateral se prepararon mediante alquilación de Fmoc cisteína-OH con haluros de alquilo. Si no se indica diferentemeníe, las concentraciones se dan como por ciento por el volumen. Análicis de RP-CLAR-EM: Para la cromatografía analítica un sistema Hewlelí Packard 1100 (degasser G1322A, bomba cuaíernaria G1311A, cambiador de muestra automálico G1313A, caleníador de columna G 1316A, detector UV variable G1314A) junto con un ESI-EM (especlrómetro de masa de írampa de iones Finnigan LCQ) se uíilizó. El sistema se controló por el software "navigator ver. 1,1 spl" (Finnigan). El helio se utilizó como el gas de impaclo en ia írampa de iones. Para la separación cromaíográfica una columna RP-18 (Vydac 218 TP5215, 2.1 x 150 mm, 5 µm, C 18, 300 A con una precolumna (Merck)) a 30°C y un flujo de 0.3 ml/min usando un gradieníe lineal para iodos los cromaíogramas (5-95% B duraníe 25 min, lineal, A: 0.05% de TFA en agua y B: 0.05% de TFA en CH3CN) se uíilizó. La detección UV fue a ? = 220 nm.

Tiempos de relención (Rt) se indican en el sislema decimal (por ejemplo 1.9 minulo = 1 min, 54 s) y se refieren a la detección en el espectrómelro de masa. El tiempo muerto eníre la inyección y la delección UV (CLAR) fue 1.65 min, y entre la detección UV y la detección de masa 0.21 minutos. La exactitud del espectrómetro de masa fue aproximadamente ± 0.2 amu. Los análisis por medio de CLAR/EM se realizaron por inyección de 5 µl, usando un gradiente lineal de 95:5 a 5:95 durante 9.5 min (A: 0.05% de TFA en agua y B: 0.05% de TFA en acetonitrilo), las columnas de RP son de la compañía Phenomenex, (Typ Luna C-18, 3µm, 50 x 2.00 mm, flujo 0.3 ml, CLAR a temperatura ambiente); Espectrómetro de masa: ThermoFinnigan Advantage y/o LCQ Classic (ambas iontrap), ionización de ESI, helio servido como gas de impacto en la írampa de iones. Excalibur vers. 1.3 y/o 1.2 se uíilizó como el software. Los tiempos de retención (Rt) se indican en la sistema decimal (por ejemplo 1.9 min = 1 min, 54 s). CLAR Preparativa: Las separaciones de CLAR preparativa se realizaron usando columnas de Vydac R18-RP con los siguientes solventes con gradiente: 0.05% TFA en H2O y B: 0.05% de TFA en CH3CN. Tabla 1: Abreviaciones: AAV procedimiento general Ac aceíilo Acm acetamidometilo Ac acetilo d doblete DCM diclorometano DIC diisopropilcarbodiimida DIPEA N,N-diisopropilelilamina DMF N, N-dimetilformamida DMEM medio de Eagle modificado por Dulbecco DMSO dimetiisulfóxido eq. Equivalente(s) Fig. figura Fmoc 9-fluo re nilmetiloxi carbonilo h hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-hexafluorofosfaío HBTU O-(benzolriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio-hexafluorofosfaío HEPES ácido N-2-2-hidroxietíl-1 -piperazina-N'-2-etansulfónico HOBt 1 -hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía líquida de presión alta m multiplete Me metilo min minuto(s) ml mililitro NMI N-metilimidazol NMP N-metilpirrolidona RMN Resonancia magnética nuclear pH fenilo s singlete lBu terc-butilo THF Tetrahidrofuran TFA ácido írifluoroacético Tabla 2: Para aminoácidos proteinogénicos los códigos de 3-letras se utilizaron: Códigos de Aminoácidos Códigos de 3- Aminoácidos 3-letras leíras Ala Alanina Met Metionina Cys Cisteína Asn Asparagina Asp Á cido aspártico Pro Prolina Glu Á cido glutámico Gln Glutina Phe Fenilalanina Arg Arginina Gly Glicina Ser Serina His Histidina Thr Treonina lie Isoleucina Val Valina Lys Lisina Trp Triptófano Leu Leucina Tyr Tirosina Tabla 3: Para los aminoácidos no proteinogénicos un código de 3-lefras se ufilizó donde la primera lelra indica la estereoquímica del átomo C-alfa. Una primera letra capital se coloca para la forma L, un caso inferior de la primera letra se coloca para la forma D del aminoácido correspondiente.

La acfividad de los compuesíos fue categorizada basada en las siguieníes convenciones: Cl50 < 5 nM: A 5 nM < Cl50 =10 nM: B 10 nM < Cl50 =20 nM: C 50 nM < CI5o =200 nM: E 200 nM < CI5o <2000 nM: F 2000 nM < CI5o G Procedimiento general (AAV) 1: Síntesis de los pépíidos lineales Los péptidos lineales se sinteíizaron usando la esírategia Fmoc-'BU en modo por lole. La síntesis se hizo manualmente en jeringuillas de polipropileno o vía un sinteíizador automáíico (Syro de Multisyníech, Witíen o Sophas de Zinsser, Frankforí). Para la preparación de pépíidos que lleva un ácido carboxílico C-terminal, el aminoácido C-terminal se unió a una resina de íritilcloruro (aproximadamente 200 mg de resina; carga de grupos reactivos de aproximadamenle 1.5 mmol/g; acoplamiento con 0.8 equivalentes de ácido Fmoc-amino y 3.0 equivalentes de DIPEA en CH2CI2 durante 2 h; carga del primer aminoácido de aproximadamente 0.2-0.4 mmol/g) o a la resina de Wang (200-500 mg de resina; carga de grupos reaclivos de aproximadamente 0.6 mmol/g; acoplamiento con 4 equivaleníes de ácido Fmoc-amino, 4 equivalentes de DIC y 3 equivalentes de NMI en DMF durante 3 h; carga del primer aminoácido de aproximadamente 0.2-0.6 mmol/g). Para la preparación de péptidos que llevaban una amida carboxílica C-terminal, el primer aminoácido se unió a la resina vía la desprotección de Fmoc de la resina de amida de Fmoc-Rink (aproximadameníe 200 mg de resina; desprolección de Fmoc con 20% de piperidina en DMF durante 20 minutos) y acoplamiento subsiguiente del aminoácido Fmoc (reacción con 5 equivalentes de aminoácido Fmoc; 5 equivalentes de HBTU y 15 equivalentes de DIPEA en DMF durante 30-60 minutos repetidos una vez o varias veces). Después del acoplamiento del primer aminoácido, la sínlesis del péptido se hizo vía una secuencia repetida de etapas, como se necesario, que consiste de la desprotección de Fmoc y acoplamiento del aminoácido Fmoc correspondiente o ácidos carboxílicos. Para la desprotección de Fmoc la resina se hizo reaccionar con 20% de piperidina en DMF duraníe 20 minutos. El acoplamienío de los aminoácidos se llevo a cabo vía la reacción, repelida una vez o más veces, con 5 equivaleníes del aminoácido, 5 equivalentes de HBTU y 15 equivalentes de DIPEA en DMF durante 30-60 minutos. Para la iníroducción del grupo acetilo N-terminal, el péplido libre de N-terminal, unido a la resina, se incubó con una solución de 10% de anhídrido de ácido acético y 20% de DIPEA en DMF durante 20 minulos. Para la separación del péptido de la resina y la separación de los grupos protectores de cadena lateral, una mezcla de 95% de TFA, 2.5% de H2O, 2.5% de TIPS o una solución similar se agregó. Finalmente, el TFA se evaporado usando un evaporador giratorio o el péptido se precipitó agregando metil-'bulil-éter a 0°C y se aisló mediante centrifugación o decantación de la solución restante. Para la transformación de las sales de TFA eventualmente formadas en las sales de HCl correspondientes, el péptido se disolvió en HCl 2 N y MeCN y se liofilizó. Los péptidos con amidas carboxílicas C-íerminal se purificaron directameníe vía CLAR. Los péptidos que llevaban los ácidos carboxílico C-terminal como el producto crudo se ciclizaron seguido de AAV2. Procedimiento general (AAV) 2: Ciclización de péptidos que llevan un ácido carboxílico C-terminal Para la ciclización aproximadamente 80 mg del péptido lineal, se sintetizaron seguido de AAV1, se solubilizaron en 5 ml de DMF y 5 ml de CH2CI2. Posteriormeníe, el pH se ajustó a aproximadamente 8 agregando N-etilmorfolina seguido por 1 equivalente de HOBt junto con 10 equivalentes de DIC. Después de 2-16 h de agitación a íemperatura ambiente el solvenle se evaporó y el producto crudo se purificó vía CLAR. Procedimiento general (AAV) 3: Alquilación reductiva de los péptidos unidos a resina que tienen una N-terminal libre Los péptidos lineales, sintetizados seguido de AAV1 , con una N-terminal libre se incubaron, antes de la separación de la resina, con 10 equivalentes del aldehido correspondiente en 5% de ácido acético y 5% de trimetilortoformiato en THF. Después de aproximadamente 4 h la imina resultante se redujo durante la noche con 5 equivalentes de cianoborhidruro de sodio. Después de la separación de la resina del pépíido sintetizado seguido de AAV1, el producto crudo se ciclizó seguido de AAV2. El subproducto frecuentemente indeseado es observado debido a la ciclización vía la amina N-terminal secundaria. Este producto laíeral puede eliminarse por CLAR fácilmente. Ejemplo 2: Síntesis de Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] (1) Después de la síntesis del péptido lineal, seguido de AAV1, ciclización, seguido de AAV2, y purificación posterior vía CLAR, 50.9 mg del producto deseado Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] se obtuvieron como sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 888.3 [(M + H)+]. Ejemplo 3: Síntesis de Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] (2) El péptido lineal Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-OH se obtuvo seguido de AAV1 y se ciclizó seguido de AA V2. Debido a la nucleofilicidad alta de las aminas comparado con los alcoholes, no se observó ningún subproducto, junto con el producto ciclizado a íravés del acoplamiento del grupo Hyp-OH libre con el ácido carboxílico C-terminal. La purificación del grupo crudo deseado vía CLAR produjo 26.9 mg del sólido de color blanco deseado Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] (2). EM (ESI): m/z = 903.5 [(M + H)+].

Ejemplo 4: Síntesis de Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (56) El péptido de unión de resina H-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-írityl-resina se obíuvo seguido de AAV1 y posteriormente se incubó con benzaldehída bajo condiciones de alquilación reductivas. La ciclización seguido de AAV2, y purificación posterior vía CLAR proporcionó 0.9 mg del producto deseado 56 como un de color blanco. EM (ESI): m/z = 753.4 [(M + H)+].

Ejemplo 5: Síntesis de HOCH2(CHOH)4-C = N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (3) El péptido lineal H-Aoa-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH se obtuvo seguido de AAV1. Se disolvió en 24 ml de amorliguador de MeCN/aceíaío de sodio (0.2 M, pH = 4) 1:1 e incubado con 58 mg (10 equivaleníes) de D-glucosa. Después de la agifación duranfe 5 días, se agregaron 2.4 ml de acetona enfriando rápidamente al ácido-péptido aminooxiacético no converíido, y después de 5 min el solvente se evaporó. El producto obtenido crudo se purificó vía CLAR y posteriormente se ciclizó seguido de AAV2. La purificación vía CLAR del producto crudo proporcionó 1.9 mg del sólido de color blanco deseado 3. EM (ESI): m/z = 1046.5 [(M + H) + ].

Ejemplo 6: Síntesis de 2-acetamido-1 -metil-glucuronol-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (4) El péptido de unión de resina H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-íriíil-resina, que se obíuvo seguido de AAV1, se incubó con 39.8 mg (2.0 equivaleníes) de ácido 2-acelamido-1 -meíil-glucurónico (Schamann y colaboradores 2003 European Journal of Organic Chemisíry: 351-358), 60.8 mg (2.0 equivalenles) de HATU y 105.7 µl (10 equivalentes) de 2,4,6-colidina en 1.6 ml de DMF. Después de la agitación durante 1.5 h la resina se lavó con DMF (5x), MeOH (5x) y CH2CI2 (3x) y el péptido se separó de la resina utilizando 95% de TFA, 2.5% de H2O y 2.5% de TIPS. La ciclización seguido de AAV2, y purificación de CLAR proporcionó 29.0 mg del producto 4 deseado como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 1043.0 [(M + H)+].

Ejemplo 7: Síntesis de Ac-Phe-[Orn- Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle] (5) El péptido lineal Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH que se obtuvo seguido de AAV1 , se ciclizó seguido de AAV2 y el péptido cíclico resultanle Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] se purificó vía CLAR. 35.4 µl (40 equivalentes) de ácido 2-(2-(2-meíoxieíoxi)etoxi)acélico se incubaron durante 15 min a 40°C con 50.3 µl (120 equivalentes) de cloruro de tionilo. Después de evaporación del solvente, 78.8 ml (80 equivaleníes) de DIPEA, 1 ml de CH2CI2 y 5.0 mg del compuesto Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] se agregaron. La agitación se continuó durante 3 días a temperafura ambiente y purificación se hizo vía CLAR proporcionando 1.6 mg del sólido de color blanco 5 deseado. EM (ESI): m/z = 1029.6 [(M + H) + ].

Ejemplo 8: Síntesis de Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle] (6) El péptido lineal Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Nle-OH se sintetizó seguido de AAV1, se ciclizó seguido de AA V2, y el péptido cíclico resultaníe Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle] se purificó vía CLAR. Posteriormeníe, 5.0 mg del péplido se incubaron con 26.1 mg de 4-isocinaíometil-2,2-dimelil-[1 ,3]dioxolano y 1.88 µl (2.0 equivaleníes) de DIPEA en 0.3 ml de MeCN. Después de la agilación durante 3 días a 40°C, el solvente se evaporó y el producío crudo resultaníe se purificó vía CLAR. Se obtuvieron 0.22 mg del sólido de color blanco 6 deseado. EM (ESI): m/z = 986.5 [(M + H)+].

Ejemplo 9: Síntesis de Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)] (7) El péptido lineal Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Orn-OH se sinteíizó seguido de AAV1, se ciclizó seguido de AA V2, y el péptido cíclico resultaníe Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Orn] se purificó vía CLAR. Posteriormeníe, 2.6 mg del péplido se incubaron con 22.6 mg (30 equivalenles) de 2-(metilmercapto)-2-imidazolina-hidroyoduro y 29.7 µl (60 equivalentes) de DIPEA en 260 µl de MeOH. Después de la agitación duranle 2 días a 50°C, el solvente se evaporó y el producto crudo resudante se purificó vía CLAR. Se obtuvieron 0.86 mg del sólido de color blanco 7 deseado. EM (ESI): m/z = 922.8 [(M + H)+].

Ejemplo 10: Síntesis de Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (41) El péptido Ph-CH2-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Nle-OH que lleva el ácido 3-fenilpropiónico como el ácido carboxílico N-terminal se sintetizó seguido de AAV1. El péptido lineal se ciclizó seguido de AAV2 y el producto crudo se purificó vía CLAR. Se obtuvieron 3.13 mg del sólido de color blanco 41 deseado. EM (ESI): m/z = 796.5 [(M + H)+]. Ejemplo 11: Determinación del valor Cl50 en un ensayo de liberación de enzima El procedimiento de ensayo se describe por Kóhl (Kóhl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A. W., Sim, R.B. (Eds.), Complemení: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163). Las células de leucemia basofílicas de ratas (RBL), que expresan el C5aR humano (CD88), se cultivaron en DMEM con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina (todos los componeníes del medio de Biochrome, Berlín) para confluencia a 37°C y 10% de CO2. Las siguientes specificaciones se refieren al matraz de cultivo unicelular que íiene una superficie de 75 cm3. El medio se decantó de las células. Las células se lavaron con 10 ml de PBS (PBS de Dulbecco, Biochrome) y posteriormeníe se recubrió con 3 ml de Cell Dissociaíion Solución (CDS, Sigma). Las células se incubaron durante 1 minuto a íemperatura ambiente. Posteriormenle, se eliminó la CDS y las células se incubaron adicionalmente durante 10-15 minuíos a 37°C por disociación. En el ensayo, se utilizaron 20 µl de la solución que contenía el compuesto a probarse. Esfa solución no debe contener más de 2.8% de DEMO. Para el proceso de dilusión, los compuestos se diluyeron en 1/3 ó 1/2 eíapas. A 20 µl de solución del compuesto, se agregaron 75 µl de células RBL, que se trafaron como sigue: después de la disociación las células se separaron y caleníaron a 37°C en 10 ml de HAG-CM (20 mM de HEPES; 125 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 0.5 mM de Glucosa, 0.25% de BSA. Preparación de HEPES: 2.3 g/l de sal de HEPES + 2.66 g/l de ácido de HEPES). Las células se confaron y cenlrifugaron (200xg, 10 minutos). La pelotilla celular se volvió a suspender en HAG-CM precalentado (es decir solución de NaCI-glucosa de amortiguador Hepes con calcio y magnesio), y la densidad celular se ajusfó a 2x106 células/ml. Las células se incubaron a 37°C durante 5 minutos. Por ml de suspensión celular, se agregaron 27 µl de una solución B de ciíocalasina (100 µg/ml en DEMO, Sigma). Las células se incubaron durante 3 minutos a 37°C. Se agregaron 75 µl de la suspensión celular a 20 µl de la solución del compuesfo conducida a un volumen de 95 µl por pozo. Después de la incubación de las células duraníe 10 minutos a 37°C, se agregaron 10 µl de hrC5a (10.5 nM en HAG-CM, Sigma) por pozo. Las células se incubaron durante 5 minutos adicionales a 37°C. El mtp enfonces se íransfirió a hielo y se centrifugó durante 3 minutos a 4°C con 1200xg. Se agregaron 7 µl del sobrenadante a 100 µl de la solución de sustrato (2.7 mg/ml de p-nitrofenil-N-acetil-ß-D-glucosaminida (Sigma) en 42.5 mM de Na-acetato a pH 4.5). Se incubó el mtp por otros 60 minutos a 37°C. Se agregaron 75 µl de glicina a pH 10.4 por pozo. Se transfirió el mtp a un lector y la absorción a 405 nm se midió. Los valores de Cl50 se obtuvieron seguidos de la ecuación; y=((A-D)/(1+(x/C)B)) + D. Los resultados del valor Cl50 de determinación se muestran en la íabla 4.

Tabla 4: Datos para la actividad antagónica de los compuestos seleccionados de acuerdo a la presente invención.

Ejemplo 12: Determinación de valores EC50 en un ensayo de liberación de enzima La Determinación de los valores EC50 fue realizada de acuerdo al procedimiento dado en le Ejemplo 11, con la condición que 30 µl del compuesto de prueba necesita mezclarse con 75 µl de la suspensión celular mencionada en el Ejemplo 11. ?i la preincubación ni la adición de C5a para la estimulación de la liberación de la enzima se necesitan. Los resultados para los compuestos probados se muestran la tabla 5.

Tabla 5: Datos para la actividad agonística de compuestos seleccionados de acuerdo a la presente invención Ejemplo 13: Determinación de solubilidad para antagonistas C5aR seleccionados La solubilidad de los compuestos se deíerminó por el siguieníe procedimienío: 20 µl de una solución de reserva 10 mM se diluyó en 980 µl de un sisíema de amortiguador de elección.

Después de la incubación durante 24 h a TA en un aguador y cenlrifugación a 11.000 rpm el sobrenadante se eliminó y la absorción UV del sobrenadante se midió y relacionó con la absorción de una muestra control resuelta en 60% de MeOH que sirve como referencia para el cálculo de la solubilidad. Los compuestos que muestran solubilidad similar en un sistema amortiguador de elección y en el sistema de control se probó posteriormeníe para su solubilidad máxima. Por consiguienle el compuesto se suspendió a 10 mg/ml en un sistema solvente de elección. La parte sin disolver de eliminó mediante centrifugación después de 24 h. La absorción UV del sobrenadante se midió y comparó en una solución de referencia del compuesto en 60% de MeOH. La solubilidad de algunos compuestos de acuerdo a la invención se muestra en la tabla 6. Tabla 6: Solubilidad de algunos péptidos seleccionados Ejemplo 14: Desarrollo de un modelo de farmacofor basado en antagonistas El iníercambio de arginina en el compuesto 40 por alanina (39) perfila la importancia de la cadena lateral en esía posición para la actividad inhibidora del péptido. El reemplazo de la arginina por la lisina del aminoácido positivamente cargado (22) sorpresivamente resulta de un incremento del valor Cl50 (de 20 nM a 8700 nM). Esto significa que la carga positiva sola no es responsable de la actividad antagónica. La introducción de 4-aminofenilalanina (Paf) en la posición C-terminal (14) resulta de un valor Cl50 de 30 nM. Interesantemente, el grupo amino en paf tiene una distancia similar al átomo C3a comparado al grupo amino en Lys. El intercambio de arginina en el compuesto 40 con la fenilalanina hidrofóbica no cargada resulta en el compuesto 1, que sorpresivamente muestra un valor Cl50 similar (23 nM) al compueslo 40. Esto muestra claramente que esta no es la carga positiva de la cadena laíeral de Arg o Paf que es responsable de la interacción importaníe con C5aR, sino la parte hidrofóbica de Paf, Phe o la cadena lateral alifática en Arg. Es posible reemplazar la arginina por otras porciones hidrofóbicas, sin pérdida significativa de actividad comparada a 40. Los ejemplos para estos tipos de sustituciones se muestran en los compuestos 1, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. El intercambio de otro aminoácido en 40 por Ala, N-Me-Ala, o D-Ala reveló que las cadenas laterales de los siguientes aminoácidos son importantes para la acíividad antagónica: Phe, cha, Trp. Un modelo de farmacofor se desarrolló basó en la relación estrucíura-actividad de estos y los péptidos adicionales. Las distancias para los residuos imporíantes (dos grupos hidrofóbicos y dos aromáticos) para actividad son propuestas por el siguiente método: El modelo farmacofor se desarrolló basado en una simulación dinámica molecular (duración 2 ns con un incremento de 2 fs) del compuesfo 28. La simulación se realizó utilizando el campo de fuerza AMBER94 y un modelo de agua (TEP3) bajo el trabajo de la trama periódica. El análisis esíáíico de las fofos del último nanosegundo de la trayecforia (1000 estrucíuras) dio las distancias entre los grupos farmacofor de masa-centrada (ver más adelante). La estructura de inicio para la simulación dinámica molecular se basó en cálculos de ensamble dinámico con siete péptidos cíclicos. Los péptidos son alfamente acíivos (Cl50 en el iníervalo nanomolar inferior) y con propiedades de restricción de estrucíura cuando se comparan enlre sí. Ejemplo 15: Medida de la permeabilidad de AB en un sistema de ensayo basado en TC-7 Los compuestos seleccionados se diluyeron en una solución 50 µM en HBSS-MES (5 mM, pH 6.5) de una solución de reserva 10 mM en 100% de DEMO. Se agregó 14C-manitol (aproximadameníe 4 µM) a la mueslra. La solución se centrifugó y el sobrenadante se agregó al lado apical del cultivo celular TC-7 (paso 15, en 24 placas transwell del pozo) a una concentración DEMOfinal de 1%. Se colocó HBSS-HEPES (5 mM, pH 7,4) en el lado basolateral. Se incubaron las células durante 120 minutos a 37°C. La integridad de la capa celular TC-7 se probó con manitol para mostrar una permeabilidad (Papp) <2.5 10"6 cm/s. La permeabilidad Papp [cm/s] se deriva de la ecuación (V xCR12o)/(?txAx(CD,p.¡d-CR,m¡d)) mientras que VR es el volumen de la cámara receptora, CR?20 la concentración del artículo de prueba en la cámara receptora después de 120 minutos, ?t el tiempo de incubación, A el área de la capa celular TC-7, Co id la conceníración de punto medio del artículo de prueba en la cámara donante y CR mid la concentración del artículo de prueba en la cámara receptora.

Ejemplo 16: Síntesis de Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 (51) El péptido se preparó de acuerdo a AAV1. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 10.0 mg de 51 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 904.5 [(M-HH)+]. Ejemplo 17: Síntesis de Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 (52) El péptido se preparó de acuerdo a AAV1. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 10.5 mg de 52 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 907.5 [(MH-H)+].

Ejemplo 18: Síntesis de Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CHl2-CH2-Ph (72) Se incubaron 200 mg de resina de bromo-(4-metoxifenil)metil poliestireno con 5 ml de 50% de solución de feniletilamina en THF (v/v) a TR durante 18 h. La resina se lavó (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) y el péptido se preparó de acuerdo a AAV1. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 4.1 mg de 72 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 861.8 [(M + H)+]. Ejemplo 19: Síntesis de Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me (95) Se expandieron 4.5 g de resina de 4-(4-formil-3-metox¡-fenoxi)-butil-ácido-poliestireno durante 15 min en THF. La resina se filtró y una mezcla de 3.04 g (10 equivalentes) melilamina-hidrocloruro, 2.7 ml de ácido acético, 2.7 ml de trimeíilortoformiaío y 90 ml de THF se agregó y se agiló suavemente. Después de una hora se agregaron 2.83 g (10 equivalentes) de cianoborhidruro de sodio en 45 ml de DMF. La mezcla se agifó durante la noche, la resina se filtró y lavó con DMF (5x), MeOH (5x) y CH2CI2 (5x). El acoplamiento de aminoácido se realizó utilizando 968 mg (5 equivalentes) de Fmoc-Phe-OH, 950 mg (5 equivalentes) de HATU y 3.75 ml de DIPEA en 10 ml de DMF durante dos horas. La resina se filtró y lavó con DMF (5x), MeOH (5x) y CH2CI2 (5x). Se utilizaron adicionalmente 200 mg de la resina obtenida. El péptido se preparó de acuerdo a AAV1. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 10.0 mg de 95 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 921.6 [(M + H)+]. Ejemplo 20: Síntesis de CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-PSt?e-NH2 (96) El péptido se preparó de acuerdo a AAV1. CH3-SO2-CI se utilizó como el "aminoácido" N-terminal. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 5.5 mg de 96 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 943.9 [(M + H)+]. Ejemplo 21: Síntesis de H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (128) El péptido de unión de resina de la resina H-Phe-Orn-Pro-cha-Bía-Phe-Rink-amida se preparó de acuerdo a AAV1.

Difenilmetilisocianaío (5 equivalenles) y DIPEA (10 equivaleníes) en DMF se hicieron reaccionar durante dos horas con el grupo amino N-terminal. La división de la resina con 95% de TFA, 2.5% de agua y 2.5% de TIPS y purificación subsiguiente mediante CLAR de fase inversa proporcionó 0.92 mg de 128 como un sólido de color blanco. EM (EST): m/z = 922.8 [(M + H)+]. Ejemplo 22: Síntesis de (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Oo"n-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (130) El péptido de unión de resina de la resina H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bía-Phe-Rink-amida se sintelizó de acuerdo a AAV1. El péptido se incubó durante tres horas con disuccinimidilcarbonaío (3 equivaleníes) y DIPEA (3 equivaleníes) en DMF. Después se agregaron 3 equivalenfes adicionales de DPEA y la reacción se coníinuó duraníe cinco horas a TA. La división de la resina con 95% de TFA, 2.5% de agua, y 2.5% de TIPS y purificación subsiguiente mediante CLAR de fase inversa proporcionó 3.8 mg de 130 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 962.9 [(M-H)+]. Ejemplo 23: Síntesis de (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orii-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (133) El péptido de unión de resina de la resina H-Phe-Orn-Pro-cha-Bía-Phe-Rink-amida se siníelizó de acuerdo a AAV1. Después se incubaron anhídrido succínico (5 equivalentes) y DIPEA (10 equivalentes) en DMF con el grupo amino N-lerminal durante dos horas. La resina se filtró y lavó con DMF (5x), MeOH (5x), y CH2CI2 (5x). Finalmente la resina se incubó con HBTU (5 equivalentes) y DIPEA (10 equivalentes) en DMF duranle un día. La división de la resina con 95% de TFA, 2.5% de agua y 2.5% de TIPS y purificación subsiguiente mediante CLAR de fase inversa proporcionó 0.47 mg de 133 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 961.9 [(M + H)+]. Ejemplo 24: Síntesis de FHaC-CO-Phe-Qrn-Pro-cha-Bta-Phe-NEt (142) El péptido se preparó de acuerdo a AAV1, mientras que el fluoro-ácido acético se utilizó como el aminoácido N-terminal. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 0.9 mg de 142 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 939.8 [(M + H)+]. Ejemplo 25: Síntesis de Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Pne-NH2 (143) El péptido se preparó de acuerdo a AAV1. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 10.0 mg de 51 como un sólido de color blanco. Se disolvieron 5.0 mg del péptido en THF y se agregó 1 ml de acetaldehído. La suspensión se agiíó durante 12 h a TA después de la adición de 100 mg (poliestiren melil)trimelil-amoniocíanoborhidruro (3 mmol/g). La resina se filtró y la mezcla se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante CLAR de fase inversa proporcionó 1.2 mg de 143. EM (ESI): m/z = 960.9 [(MH-H)+]. Ejemplo 26: Síntesis de Ac-Phe-N(nBu)-CH2CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 (144) El péptido de unión de resina de la resina de H-Pro-cha-Trp-Phe-Rink-amida se realizó de acuerdo a AAV1. El grupo amino libre se incubó con 4 ml de una solución 0.4 M de anhídrido del ácido bromoacético en DCM (2x 15 min). La resina se lavó (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) y después se incubó durante 2 x 30 min en 4 ml de una solución 5 M de n-butilamina. Después se lavó la resina (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) la síntesis del péptido resíante se realizó de acuerdo a AAV1. Ejemplo 27: Síntesis de Ac-Phe-Arg(CH2CH )-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (150) La síníesis del péptido de acuerdo a AAV1 proporcionó 700 mg de Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (62) como el producto crudo. Se incubaron 15 mg de 62 (0.016 mmol) con 39.7 mg (10 equivalentes) 2-metillio-2-imidazolina-hidroyoduro y 55.4 µl (20 equivaleníes) de DIPEA en 1 ml de MeCN a 40°C duranle 24 h. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto se purificó mediante CLAR. La liofilización con 1 ml de HCl 0.1 N y 0.5 ml de MeCN proporcionó 0.7 mg de 150 como un sólido de color blanco. EM (ESI): m/z = 960.9 [(M + H)+]. Ejemplo 28: Eficacia del compuesto 149 en un modelo de peritonitis mediada por complejo inmune La peritonitis mediada por complejo inmune se asemeja a las condiciones patológicas de las enfermedades relacionadas del complejo inmune como vasculitis, nefritis, artriíis y enfermedad de granjero. El modelo animal asociado se describe por Heller y colaboradores (1999 Journal of Immunology 163: 985-994) y toma ventaja de los efectos pro-inflamatorios de los complejos inmunes formados después de la administración intravenosa del antígeno y la administración intraperiloneal del anticuerpo. Los ratones BALB/c (6-8 semanas de edad) se írataron intravenosamenle con el compuesto 149 (1 mg/kg por peso corporal en 200 µl de vehículo) 15 minulos antes de la iniciación de la reacción Arthus pasiva inversa. La reacción Arthus se indujo a través de la administración de OVA (20 mg/kg i.v. en 200 µl de PBS) y anti-OVA Ab policlonal (conejo: 800 µg/Maus i.p). Después de 6 h se hizo un lavado peritoneal con 2 ml de PBS, 0.1% de BSA. Las células PE recolectadas se tiñeron con DIFF-Quick. Por lo menos 20 campos visuales (ampliación 100x) se analizados para la presencia de neutrofilos. La Figura 1 demuestra la reducción del influjo de las células pro-inflamatorias en el peritoneo causado por el tratamiento con 149. Ejemplo 29: Eficacia del compuesto 149 en un modelo de neutropenia inducida por C5a La neutropenia inducido por C5a es un modelo para las enfermedades inducidas por choque (por ejemplo choque séptico), donde el papel sistémico de C5a (neutropenia, disminución de la presión arterial) desempeña un papel imporíante. La razón de la disminución de los neutrofilos en la circulación es su unión a las paredes del vaso debido al estímulo de C5a. Estos procesos de reclutamienlo de neulrofilos se juegan en un papel importanfe en muchas ofras enfermedades como lesión de reperfusión. Este modelo también se describe por Shorí y colaboradores (1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554). Ratas Wistar hembra se trataron i.p. con cetamina (80 mg/kg) y xilacina (12 mg/kg). Un catéter se introdujo en la vena yugular y los animales se someíieron al siguiente procedimiento: 1. Las ratas se trataron con vehículo o compuestos de acuerdo a la invención como el compuesto 149 vía infusión i.v.. Una muestra de sangre se tomó un minuío antes del traíamiento del compuesto. 2. 10 min después las ratas de infusión del compuesío se fraíaron con 2 µg/kg hora C5a i.v. (2 µg/kg duranle 1 minuto). Las muestras de sangre se tomaron poco antes y después de la administración de C5a. 3. Las muesíras de sangre (aproximadamenle 0.2 ml) en viales de litio-heparina de la vena yugular se utilizaron para la cuenta de sangre diferencial. Conteo de las células blanca en la sangre: El conteo de células blanca en la sangre fue medido con un contador celular de hematología. Conteo de células diferencial: Las manchas de sangre se prepararon de las muestras de sangre heparinizadas. Cada muestra se deshidrató antes del manchado con metanol. Después de la fijación las muestras se mancharon con manchando May Grünwaid durante 5 minutos. Esto fue seguido por una etapa de lavado con aqua dest.. Posteriormente, un manchado Giemsa se hizo durante 2 minutos y las muestras se lavaron de nuevo. El resultado se presenía en la figura 2 y muestra claramente, que la administración del compueslo 149 reduce la neutropenia inducida por C5a notablemente. Por lo tanto el efecto anti-inflamatorio deseado se observa en este modelo inflamatorio.

Ejemplo 30: Comparación de actividad de péptidos con diferentes aminoácidos C-terminal El sistema de ensayo descrito en el ejemplo 11 se utilizó para medir la actividad de los compuesíos 10 y 40: Observe la gofa en actividad cuando la arginina cargada (clase de actividad C; < = 20 nM) es reemplazada por la citrulina no cargada (clase de actividad F; > 200 nM). El grupo guanidina en Arg y el grupo urea en Cit son bioisósferos con propiedades que llenan el espacio similares. Este hecho precisa cómo es importanle la carga positiva, que se describe ya en la solicitud de patenfe infernacional WO 03/033528. Además esíe ejemplo demuesíra que el tamaño de un residuo solamente no es un criferio apropiado para la actividad pronosticada. Otro aspecío es el hecho de que la ciírulina no es cargada bajo condiciones fisiológicas, pero absolutamenle polar, incluso no tan polar como la guanidina cargada. Esto llega a esíar claro, cuando los valores logP de diferentes aminoácidos se calculan, como se muestra a continuación: El valor logP refleja el coeficiente de distribución de un compuesto entre n-octanol y agua. Los compuestos más polares muestran un valor logP menor. Todos los valores logP mostrados antes se calcularon con el programa Chemdraw (Cambridge Soft, Cambridge, Reino Unido). Debido a la enorme pérdida de actividad cuando el grupo guanidina polar es reemplazado por un grupo urea polar medio un experto en la técnica no utilizará aún más grupos no polares en esta posición, mucho menos la actividad restante esperaría tanío.

Las características de la invención descritas en la descripción aníerior, las reivindicaciones o dibujos penen individualmente o en cualquier combinación ser esenciales para la práctica de la invención en sus varias modalidades.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, preferiblemente un antagonisla del recepíor C5a, que tiene la siguiente estructura: , en donde X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(0)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH = N-O-CH2-CO-, en donde R5 y R6 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, F, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustiíuido, arilalquilo, arilalquilo susíituido, arilo, arilo susíiíuido, heteroarilo, heíeroarilo susíituido, acilo, acilo sustiíuido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustituido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustituido, X2 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 individual e independientemente son un espaciador, por lo cual el espaciador es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoácidos, aminoácidos análogos y aminoácidos derivados,

X5 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de ciclohexilalanina u homoleucina, X6 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de triptófano, X7 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad norleucina o fenilalanina, un enlace químico entre X3 y X7 es formado, y las líneas en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico es individual e independientemente seleccionado del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces íioéter, enlaces oxima y enlaces aminofriacina. 2. El compuesío de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por X3 y X7 cada uno es un aminoácido, aminoácido análogo o aminoácido derivado, por lo cual el enlace químico entre X3 y X7 es formado bajo la participación de por lo menos una porción de X3 y X7, y las porciones para X3 y X7 son individual e independientemente seleccionados del grupo que consiste de C-terminal, N-terminal y la cadena lateral respectiva del aminoácido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, donde

X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-C(NH)-, por lo cual R5 y R6 son individual e independieníemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustiíuido, cicloalquilo, cicloalquilo sustiluido, heterociclo, heterociclo sustiíuido, arilo y arilo sustiluido; X2 y X6 son individual e independientemente un aminoácido aromático, un derivado o un análogo de los mismos; X5 y X7 son individual e independientemente un aminoácido hidrofóbico, un derivado o un análogo de los mismos.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X2, X5, X6 y X7 individual e independientemente tienen la siguiente eslrucíura: R1_?„R2 I R3 (ni), en donde X es C(R4) o N, R1 eslá opcionalmente presente y si R1 está presente entonces R1 es un radical que es seleccionado del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual RIB y RID son individual e independientemenle seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustiluido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 esíá opcionalmente presente y si R2 esíá presente entonces R2 es un radical, que es seleccionado del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >S = O, >C = NH, >C = N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, donde el radical es seleccionado del grupo que consiste de H, F, CH3, CF3, alquilo y alquilo sustiluido; La unión dd la estrucíura (lll) a las porciones de la molécula X1 y X3, X4 y X6, X5 y X7, y X6 y X3 es preferiblemente llevada al vía R1 y R2; para X2 y para X6 individual e independientemente R3 es un radical, donde el radical comprende un grupo aromático y es seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo susfituido, heteroarilo, heteroarilo susíituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, susfituido heteroarilalquilo, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustiíuido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo susíituido, alquiloxi-heterociclo, alquiloxi-heterociclo sustiíuido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo susfituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustiluido, alquiltioalquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido; y para X5 y para X7 individual e independientemente R3 es un radical, donde el radical comprende un grupo alifático o aromático y preferiblemente es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustiluido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo susíiluido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo susíiíuido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo susíituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustiíuido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo susfiíuido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo susíituido, alquiloxi-heterociclo, alquiloxi-heterociclo suslituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo sustituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustiíuido, alq uiltio-a Iq u ílo , alquiltio-alquilo susíiíuido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustiíuido.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el anillo se forma bajo la participación de R3 y R4.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque para X2 y para X6 individual e independientemenle R3 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, 1,1-difenilmetilo, 1 , 1 -difenilmetilo sustituido, naftilmetilo, naftilmetilo sustituido, tienilmelilo, tienilmetilo sustituido, benzotienilmeíilo, benzotienilmeíilo sustituido, imidazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque para X5 y para X7 individual e independientemeníe R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos decarbono, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalq u iletilo, cicloalquiletilo sustiíuido, bencilo, bencilo susíiíuido, feniletilo, naftilmetilo, tienilmetilo, propenilo, propinilo, metiltioetilo, imidazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X1 es seleccionado del grupo que consiste de H, acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, fenilo, oxicarbonilo, metil-oxicarbonilo, fenil-aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, fe nil-sul fonilo, 2,6-dioxo-hexahidro-pirimidina-4-carbonilo y metil-sulfonilo.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X2 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1-naftilalanina, 2-íienilalanina, 3-íienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, tripíófano, histidina y derivados respectivos de los mismos; o X2 y X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consisíe de triptófano, fenilalanina, íirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carbónico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y derivados respectivos de los mismos; X5 es un derivado de un aminoácido, que es seleccionado del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, D-cisleína (tBu), D-cisíeína (iPr) , ácido octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y derivados respectivos de los mismos; y X7 es un derivado de un aminoácido que es seleccionado del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína (Me), cisteína (Et), cisteína (Pr), metionina, alilglícina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y derivados respectivos de los mismos.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X1 y/o X4 comprenden uno o más de los grupos que mejoran la solubilidad del agua, donde el grupo que mejora la solubilidad del agua es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, ceto, carboxamida, éter, urea, carbamato, amino, amino sustituido, guanidino, piridilo y carboxilo.

11. Un compuesto, preferiblemente un antagonisla del receplor C5a, que tiene la siguiente estruclura: , donde X1-X3 y X5-X7 son como se definen de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y en donde X4 es un aminoácido cíclico o no cíclico, por lo cual el aminoácido cíclico se selecciona del grupo que consiste de prolina, ácido pipecolínico, ácido azetidin-2-carbónico, ácido íetrahidroisocinolina-3-carb ónico, ácido tetra hid roisocinolina-1-carbónico, ácido ocíahidroindol-2-carbónico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carbónico, ácido 4-fe ni I- pirro lid i na -2 -carbón ico, cis-Hyp y trans-Hyp, y el aminoácido no cíclicos se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)- CH2OH) y sus derivados y análogos respectivos; y las líneas - en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona individual e independientemente del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual el enlace es preferiblemente un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriazina.

12. El compuesío de conformidad con la reivindicación 11, caracíerizado porque el aminoácido representado por X4 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de prolina, ácido pipecolínico, ácido azetidin-2-carbónico, ácido letrahidroisocinolina-3-carbónico, ácido tetrahidroisocinolina-1 -carbónico, ácido octahidroindol-2-carbónico, ácido 1 -aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carbónico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carbónico, Hyp, Ser, Gln, Asn,

Cys(O2CH2CH2CONH2) y Arg. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanína, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminomdan-2-carbónico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-f luo ro-f enilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y sus derivados respectivos;

X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, D-cisteína(tBu),

D-cisteína(iPr), ácido octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valína, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), metionina, alilglicina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respectivos. 14. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, que tiene la siguiente estructura: , por lo cual X1-X2 y X4-X7 se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y donde X3 tiene la siguiente estructura R1— X— R2

Y (IV), por lo cual X es C(R4) o N, R1 está opcionalmente preseníe y si R1 está presente entonces R1 es un radical, que se selecciona del grupo que consisíe de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual R1B y R1D se seleccionan individual e independieníemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustiíuido, cicloalquilo, cicloalquilo susíituido, heterociclilo, heterociclilo sustiíuido, arilo, arilo susíiíuido, heíeroarilo, heteroarilo sustifuido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está opcionalmente presente y si R2 esfá presente entonces R2 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consisle de H, F, CF3, alquilo y alquilo sustiluido; el enlace de la estructura (IV) a las porciones X2 y X4 se realiza preferiblemente vía R1 y R2; R3 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo susíituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustiíuido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustiíuido, arilalquilo, arilalquilo susíituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; Y está opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical que se selecciona del grupo que consiste de -N(YB)-, -O-, -S-, -S-S-, -CO-, -C = N-O-, -CO-N(YB)- y , por lo cual YB, YB1 e YB2 se seleccionan individual e independieníemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo susíifuido, cicloalquilo, cicloalquilo sustiíuido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustiíuido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo susíiíuido. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butílicos, bencilo y

Y eslá opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consiste de -N(YB)-, -O-, -S y -S-S-, e YB se define preferiblemente como en la reivindicación 14. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en donde X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3- clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y el X1 tomados juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carbónico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3-fluoro-fenilalanina, 4-f I uoro -fenilalanina, 2-clorofenilalanina, 3-clorofenilalanina, 4-clorofenilalanina y sus derivados respectivos; X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-ciclohex¡lalanina, D-cicIohexilglicina, D-homo-ciclohexilalan¡na, D-homoleucina, D-cisteína(tBu), D-cisteína(iPr), ácido de octahidroindol-2-carbónico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), melionina, alilglicina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, tirosina, triplófano, histidina, 1-naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respectivos. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque

X3 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de alfa-aminoglicina, ácido alfa-beta diaminopropiónico (Dap), ácido alfa-gama-diaminobutírico (Dab), ornitina, lisina, homolisina, Phe(4-NH2), ácido 2-amino-3-(4-piperidinil)propiónico y ácido 2-amino-3-(3-piperidinil)propiónico, y el aminoácido se modifica en la cadena lateral. 18. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del recepíor C5a, preferiblemente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la siguiente estructura: por lo cual A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHalquilo, Nalquilo, NHacilo y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH(aril)2, CH2(heteroaril), CH2(aril) suslituido, arilo, arilo sustiíuido y heteroarilo, C1 y C2 se seleccionan individual e independientemenle del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido, por lo cual un enlace se pueda formar opcionalmente entre C1 y C2,

D se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, CH2(cicloalquil), C H2CH2(cicloalquil), CH2Ph(2-Me) y CH2-S-alquilo, E se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH2(aril) sustituido y CH2(heteroaril), F se selecciona del grupo que consiste de alquilo, CH2-S-alquilo, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH-CCH, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2Ph, CH2naftilo, y CH2tienilo, Z1 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNH con n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3O, (CH2)2O, (CH2)4, (CH2)3, CH2Ph(4-NH) y

CH2(4-piperidinil), y Z3 está opcionalmente presente y si Z3 está presente entonces Z3 se selecciona del grupo que consiste de CO y CH2. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHEt, NHAc, y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2tienilo, CH2naftilo, fenilo, Ph(4-F) y tienilo, C1 se selecciona del grupo que consiste de H y metilo, C2 se selecciona del grupo que consiste de metilo y CH2OH, o si C1 y C2 están conectados por un enlace, la estructura resultante se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- y -CH2CH(OH)CH2-. D se selecciona del grupo que consiste de CH2CHµPr,

CHµPr, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2CH2ciclohexilo, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu y CH2-S-iPr, E se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-CI), CH2Ph(4-CI), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CHµndolilo, CH2tienilo, CH2benzotienilo y CH2naftilo, F se selecciona del grupo que consiste de (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2-S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH2-CCH y ciciohexilo, Z1 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNH con n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3°, CH2Ph(4-NH) y CH2(4-piperidinil), y Z3 está presente opcionalmente, y si Z3 está presente, entonces Z3 se selecciona del grupo que consiste de CO y CH2. 20. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura: por lo cual d1, d2, d3 y d4 constituyen las distancias de A, B, C y D en por lo menos un adaptador enérgicamente accesible del compuesto y tienen los siguientes valores: d1 = 5.1 ± 1.0 A d2 = 11.5 ± 1.0 A d3 = 10.0 ± 1.5 A d4 = 6.9 ± 1.5 A A y C son individual e independientemente un radical hidrofóbico, por lo cual el radical hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; B y D están individual e independientemente un radical aromático o heteroaromático, por lo cual el radical aromático es preferiblemente arilo, y el radical heteroaromático es preferiblemente heteroarilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde A y C se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, metiltioetilo, metiltio-terc-butilo, indolilo, fenilo, naftilo, tienilo, propenilo, propinilo, hidroxifenilo, indolilo e imidazolilo;

B se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tienilo, benzotienilo, hidroxifenilo, indolilo, y imidazolilo; y D se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, hidroxifenilo, indolilo e imidazolilo. 22. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del recepíor C5a, que íiene la siguieníe estructura: por lo cual A, B, C y D constituyen los átomos C-alfa en aminoácidos, análogos de aminoácido o derivados de aminoácido, d1, d2, d3 y d4 constituyen las distancias de A, B, C y D en por lo menos un adapíador enérgicameníe accesible del compuesto y tienen los siguieníes valores: d1 = 3.9 ± 0.5 A d2 = 3.9 ± 0.5 A d3 = 9.0 ± 1.5 A d4 = 9.0 ± 1,5 A; por lo cual los aminoácidos, cuyos alfa-átomos están constituidos por A y C, individual e independientemente tienen una cadena lateral de aminoácido hidrofóbico que incorpora un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíerociclilo, arilo, arilalquilo, heleroarilo, heteroarilalquilo o metilíio-terc-buíilo; por lo cual los aminoácidos, cuyos alfa-áíomos son consíituidos por B y D, individual e independieníemente tienen una cadena laíeral de aminoácido aromáíico o heíeroaromático que comprende un grupo arilo, arilalquilo, heíeroarilo o heteroarilalquilo.

23. El compuesío de conformidad con la reivindicación 22, por lo cual el aminoácido, cuyo alfa-átomo está conslituido por A, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, metiltioetilo, propenilo, propinilo, R5, meíil-R5 y elil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustiíuido, hidroxifenilo, indolilo, imidazolilo, naftilo y tienilo; por lo cual el aminoácido cuyo alfa-átomo es constituido por B, se selecciona del grupo que consiste de R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, tienilo, benzotienilo, hidroxifenilo, indolilo y imidazolilo; por lo cual el aminoácido, cuyo alfa-átomo es constituido por C, se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R5, metil-R5 y etil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, 1-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metilo-fenilo y S-tBu; y por lo cual el aminoácido, cuyo alfa-átomo es constituido por D, se selecciona del grupo que consiste de R5, metil-R5 y eíil-R5, por lo cual R5 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, hidroxifenilo, indolilo y imidazolilo.

24. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a , q ue tiene la siguiente eslructura: X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) , por lo cual X1 es un radical que liene una masa de aproximadameníe 1 -300 , por lo cual X 1 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5-N (R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)- , R5-CH = N-O-CH2-CO- , por lo cual R5 y R6 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H , F , hidroxi , alquilo , alquilo , sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustiluido, arilo, arilo sustiluido, heteroarilo , heteroarilo sustituido , acilo , acilo sustituido , alcoxi , alcoxialquilo, alcoxialquilo sustiíuido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustiíuido, X2 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 son individual e independientemente un separador, por lo cual el separador se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoácidos, análogos de aminoácido y derivados de aminoácido , X5 es un radical que copia las caracterísíicas de unión biológicas de una unidad de ciclohexilalanina o homoleucina , X6 es un radical que copia las caracteríslicas de unión biológicas de una unidad de triptófano, X7 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de norleucina o fenilalanina, X8 es un radical que está opcionalmente presente en la estructura II, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, OH, NH-OH, NH-Oalquilo, amino, amino susíituido, alcoxi, alcoxi sustiíuido, hidrazino, hidrazino sustituido, aminooxi, aminooxi sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustiíuido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustiíuido, aminoácido, derivado de aminoácido y análogo de aminoácido; las líneas de conexión - en la fórmula (II) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona individual e independientemente del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriazina. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en el cual X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, por lo cual el radical se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5, R5-CO-, R5-N(R6)-

CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-C(NH)-, por lo cual preferiblemente R5 y R6 se seleccionan individual e independientemenfe del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo y arilo sustituido; X2 y X6 son individual e independientemente un aminoácido aromático, un derivado o análogo del mismo; X5 y X7 son individual e independientemente un aminoácido hidrofóbico, un derivado o análogo del mismo.

26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 25, en donde X2, X5, X6 y X7 individual e independientemenle tienen la siguiente estructura: R1— X— R2 R3 (ja), por lo cual X es C(R4) o N, R1 está presente opcionalmente y si R1 está presente, R1 es un radical, que se selecciona del grupo que consiste de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo que R1B y R1D se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfiíuido, helerociclilo, helerociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustiíuido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está presente opcionalmente y si R2 está presente, R2 es un radical, que se selecciona del grupo que consisíe de >CO, >C = S, >SO2, >S = O, >C = NH, >C = N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual, el radical se selecciona del grupo que consiste de H, F, CH3, CF3, alquilo y alquilo sustiíuido; y la unión de la esíructura (lll) a las porciones X1 y X3, X4 y X6, X5 y X1, y X6 y X8 ocurre preferiblemente vía R1 y R2; para X2 y X6 individual e independientemente R3 es un radical, por lo cual el radical comprende un grupo aromático y se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustiíuido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo susfiíuido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo susíituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo susíiíuido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo susíiíuido, alquiloxi-heleroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustiluido, alquiltioalquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido; y para X5 y X7 individual e independientemenle R3 es un radical, por lo cual el radical comprende un grupo aiifático o aromáíico y se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo susíituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustifuido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi-alquilo, alquiloxi-alquilo sustituido, alquiloxi-cicloalquilo, alquiloxi-cicloalquilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, alquiloxi-arilo, alquiloxi-arilo susíituido, alquiloxi-heteroarilo, alquiloxi-heteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiltio-alquilo sustituido, alquiltio-cicloalquilo y alquiltio-cicloalquilo sustituido.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se forma un anillo bajo la participación de R3 y R4.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque para X2 y para X6 individual e independientemente R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustiluido, bencilo, bencilo sustituido, 1,1-difenilmetilo, 1 ,1-difenilmetilo sustituido, naftilmetilo, naftilmetilo sustituido, tienilmeíilo, tienilmeíilo sustiíuido, benzotienilmetilo, benzotienilmetilo sustituido, imidazolilmetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo susíituido.

29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en particular de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, caracterizado porque para X5 y para X7 individual e independientemente R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 3 a 5 álomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sustiluido, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido, cicloalqu iletilo, cicloalqu iletilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, feniletilo, naftilmetilo, tienilmetilo, propenilo, propinilo, metiltioetilo, imidazolilnetilo, imidazolilmetilo sustituido, indolilmetilo e indolilmetilo sustituido.

30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en particular de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, caracterizado porque X8 se selecciona del grupo que consiste de H, OR1 y NR1R2, por lo cual R1 y R2 se seleccionan individual e independientemeníe del grupo que consisíe de H, alquilo, arilo, cicloalquilo y arilalquilo.

31. El compueslo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, caracterizado porque X8 se selecciona del grupo que consiste de H, OR1 y NR1R2, por lo cual R1 y R2 se seleccionan individual e independieníemeníe del grupo que consisíe de H, alquilo, arilo, cicloalquilo y arilalquilo.

32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque X1 se selecciona del grupo que consiste de H, acetilo, propanoilo, butanoilo, benzoilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, fenilo, oxicarbonilo, metil-oxicarbonilo, fenilo-aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, fenil-sulfonilo, 2,6-dioxo-hexa idro-pirimidina-4- carbonilo y metil-sulfonilo.

33. Un compuesto, preferiblemente un antagonisía del receptor C5a, que tiene la siguieníe esíruclura: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (II) , por lo cual X1-X3 y X5-X8 se definen de acuerdo con el séptimo aspecto de la preseníe invención y por lo cual X4 es un aminoácido cíclico o no cíclico, por lo cual el aminoácido cíclico se selecciona del grupo que consisfe de prolina, ácido pipecólico, ácido azetidina-2-carbonoico, ácido letrahidroisoquinolina-3-carboxílico, ácido letrahidroisoquinolina- 1 -carboxílico, ácido ocíahidroindol-2-carboxílico, ácido 1-aza-bi cid o- [3.3.0]-octan-2-ca rboxí lico, ácido 4-fen i l-pirrol ¡di na-2-carboxílico, cis-Hyp y trans-Hyp, y el aminoácido no cíclico se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, Asn, CiS(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH) y derivados respecíivos de los mismos y sus análogos respectivos; y las líneas de conexión - en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico se selecciona preferiblemente individual e independientemente del grupo que consiste de los enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinaíivos, por lo cual el enlace preferiblemente es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéler, enlaces oxima y enlaces aminolriazina.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque X4 se selecciona preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de prolina, ácido pipecólico, ácido azetidina-2-carboxílico, ácido íetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, ácido tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico, ácido de octahidroindol-2-ca rboxí lico, ácido 1-aza-biciclo-[3.3.0]-octan-2-carboxílico, ácido 4-fenil-pirrolidina-2-carboxílico, Hyp, Ser, Gln, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) y Arg.

35. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, que íiene la siguiente estrucfura: X1-X2-X3--X4-X5-X6-X7-X8 (II) , por lo cual X1-X2 y X4-X8 se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34 y por lo cual X3 tiene la siguiente estrucíura: por lo cual X es C(R4) o N, R1 eslá presente opcionalmente y si R1 está presente entonces R1 es un radical que se selecciona del grupo que consisle de >N-R1B, >C(R1B)(R1D) y >O, por lo cual R1B y R1D se seleccionan individual e independieníemeníe del grupo que consisíe de H, alquilo, alquilo susíiíuido, cicloalquilo, cicloalquilo susíituido, heterociclilo, heíerociclilo sustiíuido, arilo, arilo susíituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido; R2 está presente opcionalmente y si R2 está presente entonces R2 es un radical que se selecciona del grupo que consiste de >C = O, >C = S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF y >CF2; R4 es un radical, por lo cual el radical se selecciona del grupo que consisfe de H, F, CF3, alquilo y alquilo sustiíuido; la unión de la eslructura (IV) a las porciones X2 y X4 ocurre preferiblemente vía R1 y R2; R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo susíifuido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustiíuido, arilo, arilo susíituido, arilalquilo, arilalquilo susfituido, heleroarilo, heíeroarilo susíituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustiíuido, acilo, acilo susíituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo sustiíuido, ariloxialquilo, ariloxialquilo susfituido, sulfhidrilalquilo, sulfhidrilalquilo sustituido, hidroxialquilo, hidroxialquilo sustituido, carboxialquilo, carboxialquilo sustifuido, carboxamidoalquilo, carboxamidoalquilo sustituido, carboxihidrazinalquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, aminoalquiio sustituido, guanidinalquilo y guanidinalquilo sustituido; Y está opcionalmente presente y si Y está presente entonces Y es un radical que se selecciona del grupo que consiste de H, -N(YB1 )-CO-YB2, -N(YB1 )-CO-N(YB2)(YB3), -N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), -N(YB1 )(YB2), -N(YB1 )-SO2-YB2, O-YB1, S-YB1, -CO-YB1, -CO-N(YB1 )(YB2) y - C = N-O-YB1, por lo cual YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, CN, NO2, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susfituido, heterociclilo, heterociclilo sustiíuido, arilo, arilo susfituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo y cicloalquilalquilo sustituido.

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3 es un radical que tiene la estruclura -(CH2)m-Y (Vil) O -(CH2)m-C6H4-Y (VIII) es , por lo cual m es 1 , 2, 3 ó 4; Y es N(R3b)(R3c) o -N(YB1 )-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), por lo cual R3b, R3c, YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemenle del grupo que consiste de H, CN y alquilo.

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, caracterizado porque se forma un anillo entre dos porciones del compuesto, por lo cual las porciones del compuesto se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de YB1, YB2, YB3 e YB4.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque caracterizado porque se forma un anillo bajo la participación de YB2 e YB3.

39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado porque Y es -NH2

40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 39, en donde X2 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de fenilalanina, 2-fluoro-fenilalanína, 3-fluoro-fenilalanina, 4-fluoro-fenilalanina, 2-cloro-fenilalanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 3,3-difenilalanina, tirosina, triptófano, histidina y sus derivados respectivos; o X2 y X1 juntos son PhCH2CH2CO- o PhCH2-; X6 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consisle de íriptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, 1-naftilalanina, benzotienilalanina, ácido 2-aminoindan-2-carboxílico, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina, 2-fluoro-fenilalanina, 3 -fluoro -fenilalanina, 4-fl uoro -fenilalanina, 2-clo ro-fe nilalanina, 3-cloro-fenilalanina, 4-cloro-fenilalanina y sus derivados respectivos; X5 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de D-cicIohexilalanina, D-cicIohexilglicina,

D-homo-cicIohexilalanina, D-homoleucina, d-cisteína(tBu), D-cisteína(iPr), ácido octahidroindol-2-carboxílico, 2-metil-D-fenilalanina y sus derivados respectivos; y X7 es un derivado de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de norvalina, norleucina, homo-leucina, leucina, isoleucina, valina, cisteína, cisteína(Me), cisteína(Et), cisteína(Pr), metionina, alilglicina, propargilglicina, ciclohexilglicina, ciclohexilalanina, fenilalanina, firosina, triptófano, histidina, 1 -naftilalanina, 2-tienilalanina, 3-tienilalanina y sus derivados respeclivos. 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X3 es un derivado de aminoácido de un aminoácido, por lo cual el aminoácido se selecciona del grupo que consiste de alfa-amino-glicina, ácido alfa-beta-diaminopropiónico (Dap), ácido alfa-gama-diaminobutanoico (Dab), ornitina, lisina, homolisina, Fe(4-NH2), ácido 2-amino-3-(4-piperidinil)propiónico y ácido 2-amino-3-(3-piperidinil)propiónico, y el aminoácido está derivado de la cadena lateral.

42. Un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, preferiblemente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la siguiente estructura: por lo cual A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHalquilo, Nalquilo2 NHacilo, NHacilo sustituido y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH(aril)2, CH2(heteroaril) y CH2(aril) sustituido, C1 y C2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido, por lo cual se puede formar opcionalmente un enlace entre C1 y C2, D se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, CH2(cicloalquil), CH2CH2(cicloalquil), CH2Ph(2-Me) y CH2-S-alquilo, E se selecciona del grupo que consiste de CH2(aril), CH2(aril) sustiíuido y CH2(heteroaril), F se selecciona del grupo que consiste de alquilo, CH2-S-alquilo, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH-CCH, CH2ciclohexilo, CH2Ph, CH2naftilo, y CH2tienilo, y Z2 es -R3-Y-, por lo cual R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y arilalquilo, e Y está opcionalmente presente, y si Y está presente, Y se selecciona del grupo que consiste de H, N(YB1)(YB2), N(YB1 )C(N-YB2)-N(YB3)(YB4), por lo cual YB1, YB2, YB3 e YB4 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, CN y alquilo y opcionalmente se forma un anillo bajo la participación de por lo menos dos de YB1, YB2, YB3 e YB4, y G se selecciona del grupo que consiste de H, OR1 y NR1R2, por lo cual R1 y R2 se seleccionan individual e independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, cicloalquilo y arilalquilo.

43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de H, NH2, NHEt, NHAc, y OH, B se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2tienilo y CH2naflilo, Cl se selecciona del grupo que consiste de H y metilo, C2 se selecciona del grupo que consiste de meíilo y CH2OH, o si C1 y C2 esíán coneclados por un enlace, la estrucíura resultante se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- y -CH2CH(OH)CH2-. D se selecciona del grupo que consiste de CH2CH2Pr, CH2Pr, ciciohexilo, CH2ciclohexilo, CH2CH2ciclohexilo, CH2Ph(2- Me), CH2-S-tBu y CH2-S-¡Pr, E se selecciona del grupo que consiste de CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-CI), CH2Ph(4-CI), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CH2ndolilo, CH2íienilo, CH2benzotienilo y CH2nafíilo, F se selecciona del grupo que consiste de (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2-S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH = CH2, CH2-CCH y ciciohexilo, Z2 es -R3-Y-, por lo cual R3 se selecciona del grupo que consisíe de CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 y CH2-C6H4 e Y se selecciona del grupo que consiste de NH2, NHEt, N(Et)2, G se selecciona del grupo que consisíe de NH2, NHMe, OH, y H.

44. El compueslo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos:

45. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.

46. Uso de por lo menos uno de los compuesíos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento.

47. Uso de conformidad con la reivindicación 46, donde del en el medicamento es utilizado o útil para la prevención y/o tratamienío de una condición asociada con la activación complemento y/o una condición donde la inhibición del sistema complemento conduce a un alivio de los síníomas.

48. Uso de conformidad con la reivindicación 46, donde del en el medicamento es utilizado o úíil para la prevención y/o tratamiento de una condición donde la inhibición del receptor C5a solo o en combinación con oíros lerapéuticos conduce a un alivio de los síntomas.

49. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46, 47, y 48, en donde la condición y/o síntomas a tratarse se selecciona del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias agudas, trauma, inflamaciones locales, choque y quemadura.

50. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-49, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de sarcoidosis, choque séptico, choque hemorrágico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRES), falla múltiple de órganos (MOF), asma, vasculitis, miocarditis, dermatomiositis, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), penfigus, glomerulonefritis, insuficiencia respiraíoria aguda, ataque, infarto al miocardio, lesión por reperfusión, disfunción neurocognitiva, quemaduras, enfermedades inflamatorias del ojo, manifestaciones locales de enfermedades sistémicas, enfermedades inflamatorias de los vasos, y lesiones agudas del sistema nervioso central.

51. Uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde la enfermedad inflamatoria del ojo se selecciona del grupo que consiste de uveitis, degeneración macular relacionada a la edad, retinopaíía diabética, edema macular diabético, penfigoide ocular, ceratoconjunclivitis, síndrome de Síevens-Johnson, y oftalmopaíía de Graves.

52. Uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde la condición es una manifestación local de una enfermedad sistémica, por lo cual la enfermedad sistémica se selecciona del grupo que consiste de artriíis reumatoide, SLE, diabetes fipo I, y diabetes tipo II.

53. Uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde las manifestaciones se seleccionan del grupo que consiste de manifestaciones en el ojo, al o en el cerebro, vasos, corazón, pulmón, riñones, hígado, tracto gastrointestinal, bazo, piel, sistema esquelético, sistema linfático, y sangre.

54. Uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste de la alopecia areafa, anemia inmunohemolítica de aglutinina fría, anemia inmunohemolítica del anticuerpo caliente, anemia perniciosa (anemia de Addison, enfermedad de Biermer), síndrome del anticuerpo del antifosfolípido (APS), arteritis temporal, aterosclerosis, adrenalilis autoinmune (enfermedad de Addison), síndrome de fatiga crónica (CFIDS), polineuropatía inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, colitis ulcerativa, síndrome de CREST, diabetes mellitus tipo 1, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, fibromialgia, gastritis autoinmune crónica, síndrome de Goodpasture (glomerulonefritis relacionada al anticuerpo anti-GBM), síndrome de Guillain-Barré (GBS; Poliradiculoneuropatía), tiroidiíis de Hashimoto, hepatitis autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica autoinmune (enfermedad de Werlhof), infertilidad autoinmune, sordera autoinmune del oído interno (AJED), artritis reumatoide juvenil, cardiomiopatía autoinmune, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis del liquen, lupus eritematoso, artritis de Lyme, colagenosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, espondilitis reumatoide, enfermedad de Méniére, enfermedad de Reiter, esclerosis múltiple (MS, encefalomielitis), miasíenia gravis, oftalmía simpática, penfigoide por sobresalto, penfigoide hulloso, penfigus vulgaris, poliarteritis nodosa, policondritis, síndrome autoinmune poliglandular (PGA), polimialgia reumática, polimoisitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcodosis (enfermedad de Besnier-Boeck-Schaumann), síndrome de Sjórn, esclerodermia, Sprue, síndrome de persona rígida, lupus eritematoso sistémico, artritis de Takayasu, intolerancia temporal al gluten, uveitis autoinmune, vasculitis y vitíligo.

55. Uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde las enfermedades inflamatorias de los vasos se seleccionan del grupo que consiste de vasculitis, filtración vascular, y aterosclerosis.

56. Uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde la vasculitis se selecciona del grupo que consiste de vasculiíis primaria y secundaria.

57. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde la vasculitis primaria se selecciona del grupo que consisíe de la enfermedad de Wegener, síndrome de Churg Strauss y poliangitis microscópica.

58. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde la vasculitis secundaria se selecciona del grupo que consiste de vasculitis inducida a través del uso del fármaco y vasculitis inducida por otras enfermedades.

59. Uso de conformidad con la reivindicación 58, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de SIDA, hepatiíis B, hepatiíis C e infección por ciíomegalovirus.

60. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde el medicamento se utiliza para influenciar el sistema inmunológico adaptante y natural o útil para tal propósito.

61. Uso de conformidad con la reivindicación 60, en donde la influencia es una consolidación, preferiblemente del sistema inmunológico.

62. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde el medicamento es para la prevención y/o soporte de las manipulaciones quirúrgicas.

63. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la manipulación quirúrgica se selecciona del grupo que consiste de CABG, PACTO, PTA, MidCAB, OPCAB, trombólisis, trasplante de órganos, y compresión del vaso.

64. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-63, en donde el medicamento es utilizado o es útil para el traíamiento trombolílico.

65. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-64, en donde el medicamento es utilizado o es úíil en los ajustes de la diálisis antes, duraníe, y/o después del íratamienlo, preferiblemente del tratamiento por diálisis.

66. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-65, en donde el medicamento es utilizado o es útil para la prevención del daño al órgano de un órgano trasplantado o de un órgano que será trasplaníado.

67. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-66, en donde el medicamento es utilizado o es úíil para la prevención o tralamiento del rechazo al trasplante. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto, preferiblemente un antagonista del receptor C5a, que tiene la siguiente estructura: (I), en donde X1 es un radical que tiene una masa de aproximadamente 1-300, donde X1 es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)- y R5-CH = N-O-CH2-CO-, en donde R5 y R6 son individual e independientemenle seleccionados del grupo que consiste de H, F, hidroxi, alquilo, alquilo susíiíuido, cicloalquilo, cicloalquilo suslituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustiíuido, arilo, arilo susíiíuido, heíeroarilo, heteroarilo sustiíuido, acilo, acilo sustiíuido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilo susíituido, ariloxialquilo y ariloxialquilo sustiluido, X2 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de fenilalanina, X3 y X4 individual e independientemeníe son un espaciador, por lo cual el espaciador es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de aminoácidos, aminoácidos análogos y aminoácidos derivados, X5 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad de ciclohexilalanina u homoleucina, X6 es un radical que copia las caracterísíicas de unión biológicas de una unidad de triptófano, X7 es un radical que copia las características de unión biológicas de una unidad norleucina o fenilalanina, un enlace químico entre X3 y X7 es formado, y las líneas en la fórmula (I) indican los enlaces químicos, por lo cual el enlace químico es individual e independientemente seleccionado del grupo que consiste de enlaces covalentes, enlaces iónicos y enlaces coordinativos, por lo cual preferiblemente el enlace es un enlace químico y más preferiblemente el enlace químico es un enlace seleccionado del grupo que consiste de enlaces amida, enlaces disulfuro, enlaces éter, enlaces tioéter, enlaces oxima y enlaces aminotriacina, por lo cual el compuesto es en particular úíil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.