MX2007008549A - Nuevos macrolidos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos antibioticos de macrolidos de la formula general (I): con actividad mejorada, a medicamentos que comprenden estos antibioticos y al uso de estos antibioticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias y enfermedades y trastornos humanos los cuales pueden mejorar por medio de la inhibicion de fosfodiesterasas humanas.

Description

NUEVOS ACROLIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos antibióticos de macrólidos con actividad mejorada, a medicamentos que carrprenden estos antibióticos y al uso de estos antibióticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades inflamatorias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los macrólidos son una clase efectiva y segura de antibióticos. Entre los macrólidos comúnmente utilizados se encuentran la eritromicina y los agentes de segunda generación claritromicina y azitromicina. Más recientemente, se han desarrollado los 3-ceto-macrólidos, los comúnmente llamados cetólidos, que muestran actividad mejorada hacia las bacterias resistentes a macrólidos. Los cetólidos que tienen un anillo de lactona de cinco miembros fusionado al anillo de macrólido han sido descritos en los documentos WO 02/16380, WO 03/072588, WO 02/50091, WO 02/50092, WO 03/024986 y US 2004/0038915. Los macrólidos que tienen un anillo de lactona de cinco miembros fusionado al anillo de macrólido y un azúcar cladinosa unida al anillo de macrólido han sido descritos en los documentos WO 03/042228 y en WO 03/004509. Sin embargo, en el documento WO 03/042228, la sustitución del azúcar cladinosa es diferente de la sustitución de los compuestos descritos REF: 183829 posteriormente en este documento y en el documento V\D 03/004509, ningún átomo de azufre se une al anillo de lactona de cinco miembros. Además , se ha reportado que los macrólidos poseen actividad anti-inf lamatoria y el interés en el potencial terapéutico de esta actividad anti-inflamatoria ha incrementado recientemente (por ej emplo Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998 , 41 , Suppl . B , 37-46 ) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona nuevos antibióticos de macrólidos de la siguiente fórmula general I con propiedades biológicas mej oradas : en donde Rl es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o S02; X es un enlace o un grupo lineal con hasta 9 átomos que consisten de C, N, 0 y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N, un átomo puede ser 0 o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02 y dos átomos de carbono adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C; Q es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo; * indica un centro quiral el cual está en la forma (R) o (S), es decir que incluye mezclas diastereoméricas y formas estereoméricas separadas; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o esteres escindibles in vivo de los mismos. Los compuestos definidos anteriormente son nuevos y poseen potentes propiedades antimicrobianas contra organismos Gram-positivos y Gram-negativos seleccionados. Por lo tanto, son útiles como agentes contra agentes patógenos Gram-positivos tales como estafilococos, estreptococos, pneumococos y propionibacterias asi como también algunas cepas Gram-negativas tales como H-ínfluenzae y pueden utilizarse en la medicina humana o veterinaria para el tratamiento o prevención de infecciones causadas por organismos susceptibles que incluyen aquellos resistentes a eritromicina, clindamicina y tetraciclina. Además de sus propiedades antimicrobianas, poseen potentes propiedades anti-inflamatorias y se pueden utilizar en la medicina humana o veterinaria para el tratamiento o prevención de la inflamación. Como se utiliza en este documento, el término I "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Estos grupos son por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. Estos grupos alquilo pueden ser sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, alcoxi inferior tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C-alcoxi-C?-C4 como ciclopentiloxi, ciclopropilmetioxi, halógeno tal como se definiera anteriormente, grupos alquilo sustituidos por halógeno tales como difluorometilo o trifluorometilo, tricloroetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo como se define posteriormente en este documento. Los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre si. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos con uno o más núcleos aromáticos preferiblemente de ß miembros y que tienen de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos son en particular fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Estos grupos pueden ser sustituidos adicionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, alquilo tal como se definiera anteriormente, alcoxi inferior tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C?-C4 como ciclopentiloxi, ciclopropilmetioxi, halógeno tal como se definiera anteriormente, grupos alquilo sustituidos por halógeno tales como difluorometilo o trifluorometilo, tricloroetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo como se definiera en este documento el cual puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente diferentes de arilo o heterociclilo. Los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí. En caso que más de un sustituyente sea unido al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí y también están incluidos por el alcance de la presente invención. Por ejemplo, dimetoxi-fenilo significa que ambos sustituyentes de metoxi pueden estar unidos al anillo de fenilo en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4, posición 3,5 y posición 3,6. Los ejemplos de anillos de arilo sustituidos son p-metoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 3-ciclopentiloxi-4- metoxi-fenilo, 3-ciclopropilmetiloxi-4-difluorometiloxi-fenilo, p-dimetilamino-fenilo, p-ciano-fenilo, 5- (dimetilamino) -1-naftalenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2'-metoxi-1, 1' -bifenilo, 3, 4-dimetilfenilo y 1, 4-difluorofenilo . Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros (mono- o bicíclicos) sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los sustituyentes heterocíclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, los siguientes grupos: piperidinilo, morfolinilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, lH-pirazol-1-ilo, lH-imidazol-1-ilo, lfí-imidazol-2-ilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, por ejemplo ÍH- [1, 2, 4 ] -triazol-1-ilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo; tienilo, furil(2- furanilo o 3-furanilo) , lH-azepinilo, tetrahidro-tiofenilo, 3H-1, 2 , 3-oxatiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxaditiolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4H-1,2,4-oxadiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazinilo, 1, 3, 4-tiadiazepinilo, 1, 2, 5, 6-oxatriazepinilo, 1,6,3,4-dioxaditiopanilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo y similares, o sistemas de anillos heterocíclicos condensados tales como quinolinilo, por ejemplo quinolin-8-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolinil- ( 6-isoquinolinil) , quinazolinilo, 1H-benztriazolilo, lH-imidazo [4 , 5-c] piridinilo, 5H-imidazo [4 , 5-c] piridinilo, lH-imidazo [ , 5-b] piridin-1-ilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, tieno [2, 3-b] piridinilo, benzotiazolilo (por ejemplo 2-benzotiazolilo) , 1H-benzoimidazolilo, lH-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, purinilo, por ejemplo 9H-purin-9-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo, 2, 6-diamino-9H-purin-9-ilo, lH-purin-6-ilo, 1H-2 , 3-dihidroindol-l-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-4-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 6-quinoxalinilo, 2-benzo [b] tien-3-ilo, 3, 4-dihidro-lfí-2-oxo-quinolin-6-ilo. Los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alquilo tal como se definiera anteriormente, alcoxi inferior tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C?-C4 como ciclopentiloxi, ciclopropilmetioxi, halógeno tal como se definiera anteriormente, grupos alquilo sustituidos por halógeno tales como trifluorometilo, tricloroetilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo como se definiera anteriormente el cual puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente diferentes de arilo o heterociclilo. En caso que más de un sustituyente sea unido al grupo heterociclilo, esos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí y también están incluidos por el alcance de la presente invención. Por ejemplo, dimetilpiridilo significa que ambos sustituyentes de metilo pueden ser unidos al piridilo en las posiciones químicamente posibles. Por ejemplo, ambos sustituyentes de metilo pueden ser unidos al 2-piridilo en la posición 3,4, posición 4,5, posición 5,6, posición 3,5, posición 3,6 y posición 4,6. Ambos sustituyentes de metilo pueden unirse al 3-piridilo en la posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 4,5, posición 4,6 y posición 5,6. Ambos sustituyentes de metilo pueden ser unidos al 4-piridilo en la posición 2,3, posición 2,5, posición 2,6 y posición 3,5. Los ejemplos de grupos heterociclilo sustituido son - (2-piridinil) tien-2-ilo, 2, 4 , 6-trimetoxi-3-piridinilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 5-cianopiridin-2-ilo; 6- ( lH-imidazol-1-il) -3-piridinilo, 6- (lií-pirazol-1-il) -3-piridinilo, 6-bromo-2-metil-quinazolin-4-ilo. Los sustituyentes especialmente preferidos para los grupos heterociclilo son alquilo, alcoxi, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino o arilo, en donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definiera anteriormente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos sustituidos, preferidos son lH-pirimidin-2, 4-dion-l-ilo, ÍH, 3H-pirimidin-2, 4-dion-5-metil-l-ilo, lH-pirimidin-4-amino-2-on-l-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo, 6-dimetilamino-9H-purin-9-ilo, 2,6-diamino-9H-purin-9-ilo, 6-amino-8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9H-purin-9-ilo, 4-fenil-lH-pirazol-1-ilo, 3- (piridin-3-il) -lH-pirazol-1-ilo, 3- (piridin-4-il) -lH-pirazol-1-ilo, 3- (piridin-3-il) -lH-imidazol-1-ilo, 3- (piridin-4-il) -1H-imidazol-1-ilo, 3- (piridin-3-il) -ÍH- [1, 2, 4] triazol-1-ilo, 3- (piridin-4-il) -1H-[1,2, 4] triazol-1-ilo y 2-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-ilo. En las combinaciones "heterociclilalquilo" y "aralquilo", los componentes "heterociclilo", "ar" (arilo) y "alquilo" tienen los significados indicados anteriormente. En una modalidad específica de la invención, Q puede ser hidrógeno o alquilo como se definiera anteriormente o un grupo de la siguiente fórmula en donde es un anillo de fenilo o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático, saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-l) átomos de carbono donde x es 5 o 6 y de l a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo tal como se definiera anteriormente en este documento, alcoxi inferior tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C?-C como ciclopentiloxi, ciclopropilmetioxi, halógeno tal como se definiera anteriormente, grupos alquilo sustituidos por halógeno tales como difluorometilo o trifluorometilo, tricloroetilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo como se definiera en este documento el cual puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente diferentes de arilo o heterociclilo, o cuando ambos sustituyentes R2 y R3 se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo estos dos sustituyentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo aromático de 5 a 6 miembros o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático, saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-l) átomos de carbono donde x es 5 o 6 y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el residuo Q puede tener conjuntamente de uno a cuatro sustituyentes de la clase definida anteriormente para R2 y R3. Los grupos Q particularmente preferidos son, por ejemplo: El símbolo X representa un enlace; es decir, está "ausente" o es un separador el cual es un grupo lineal con hasta 9 átomos y es como se definiera anteriormente. El grupo lineal con hasta 9 átomos puede llevar átomos de hidrógeno adicionales, para saturar un átomo de C que es un grupo metileno o para saturar un átomo de N que es un grupo amino. Preferiblemente, este separador consiste de 2 a 5 átomos. Los grupos X preferidos son: (CH2)n, (CH2)mOCH2, (CH2)2NCH3(CH2)2, CH2CH2NH y (CH2)pCOW, en donde n y p son 1-3, m es 0-3 y W está ausente u O o NH . Los grupos X particularmente preferidos son etilo y propilo . Los grupos Y preferidos son: S; S02; particularmente S. Las combinaciones de Y y X son: Para Y=S, X es etilo, propilo, CH2CO, CH2COCH2, CH2CONR, CH2CONRCH2, CH2CONRCH2CH2, CH2CH2CONR, CH2CH2CONRCH2, CH2CH2NR, CH2CH2NRCO, CH2CH2NRSO2, CH2CH2NRCOO, CH2CH2OCH2, CH2S02NR, CH2S02NRCH2, CH2CH2OCONR, CH2CH=CH o CH2C=C; en donde R en las expresiones anteriores es hidrógeno o metilo . Los grupos R1 preferidos son: También se prefieren los siguientes grupos R1 : Concerniente a los dos centros quirales indicados por * en la fórmula general I, la configuración preferida para estos centros es 3S, 4R. Los compuestos preferidos de la fórmula I se listan en la siguiente Tabla 1: Fórmula I Tabla 1 Son particularmente preferidos los compuestos de los ejemplos 1, 4, 11, 13 y 16. Si se desea, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales se efectúa a temperatura ambiente con métodos los cuales son conocidos per se y los cuales son conocidos para cualquier persona experta en el campo. No solo las sales con ácidos inorgánicos entran en consideración, sino también las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de estas sales. Además, los compuestos pueden convertirse en esteres escindibles in vivo, por ejemplo en esteres con el grupo 2' -hidroxi de la porción de azúcar, estos esteres son por ejemplo acetatos, esteres de pivaloilo, tartratos, maleatos, succinatos y similares. Estos esteres pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en el campo, por ejemplo por medio de la reacción con un anhídrido apropiado. Los compuestos de la presente invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o esteres escindibles in vivo de los mismos son útiles como agentes terapéuticos antibacterianos y anti-inflamatorios. Los compuestos de la fórmula I poseen excelente actividad antibacteriana contra bacterias patógenas seleccionadas tales como las cepas de Staphylococcus a ureus y Streptococcus pneumoniae . De esta manera, pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, especialmente de infecciones causadas por estafilococos tales como septicemia, infecciones de la piel y tejido suave, infecciones profundas después de un traumatismo, cirugía o inserción de material extraño, endocarditis, pneumonía, artritis, bursitis y osteomielitis; o infecciones causadas por estreptococos tales como septicemia, infecciones de la piel y tejido suave, infecciones profundas después de un traumatismo, cirugía o inserción de material extraño, endocarditis, tonsilofaringitis, pneumonía, broncopneumonía, bronquitis, otitis, sinusitis y escarlatina. Además, los compuestos de la fórmula I poseen excelente actividad antibacteriana contra bacterias seleccionadas tales como las cepas de Propionibacteri um acnés y Propioníba cteri um granulosum . De esta manera, pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento del acné. Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes tales como Moraxella ca tarrhalis , Haemophil us spp., Neisseria spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum , Ricket tsia spp., Bartonella spp., Coxiella burnetti . Chlamydia spp., o cepas susceptibles de Mycobacteri um spp., Nocardia spp. y Actinomyces spp. Además de la actividad antibacteriana, los compuestos de la fórmula I poseen actividad anti-inflamatoria, haciéndolos particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como panbronquiolitis difusa, fibrosis cística, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), enfermedades de intestinos inflamatorios, acné rosácea, artritis y acné inflamatorio. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de psoriasis . El granulocito neutrófilo es un elemento clave del proceso inflamatorio. Los neutrófilos emigran al sitio de inflamación y pueden activarse para liberar productos tóxicos, que incluyen enzimas proteolíticas tales como elastasa. La iniciación de la respuesta de neutrófilos es mediada por receptores de la superficie celular para quimioatrayentes que incluyen productos bacterianos, factor de activación de plaquetas, leucotrieno B4 e interleucina 8. La elastasa es un producto secretado mayor de los neutrófilos activados y es un contribuyente mayor para la destrucción de tejido en una enfermedad inflamatoria. Varios bioensayos basados en la represión de la secreción de elastasa han sido descritos y utilizados para la detección de productos anti-inflamatorios (Johansson, S., Goransson, U. , Luijendik T., Backlund, A., Claeson P., Bohlin L. (2002) J. Nat. Prod. 65: 32-41). Como se ejemplifica posteriormente (ejemplo 35), esta prueba se utiliza para mostrar las actividades moduladoras de los compuestos de la presente invención contra los granulocitos neutrófilos. Los neutrófilos son activados por la adición del producto bacteriano metionil-leucil-fenilalanina de N- formilo (fMLP) y citochalasina B, un estimulador de la secreción. La cantidad de elastasa secretada se determina al medir la reacción de elastasa con el substrato cromogénico succinil-alanil-alanil-valil-nitroanilida (SAAVNA), el cual genera la 4-nitroanilina después de la escisión por elastasa. La reacción es seguida por la medición del cambio de absorción a 405 nm. Los valores MIC para las bacterias no anaerobias se obtuvieron por medio de la microdilución de caldo utilizando CAMHB (BBL) de acuerdo con las guías de NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 5a ed. Approved standard M7-A6. NCCLS, Wayne, Pensilvania, 2003). Los fármacos se disolvieron en DMSO antes del suministro en placas de microtítulo de 96 pocilios; la concentración del DMSO en los pocilios de ensayo nunca excedió 2% (v/v) . El CAMHB se complementó con suero de caballo al 5% (v/v) (Sigma, número de catálogo H-1270) en lugar de la sangre de caballo lacada para el cultivo de Streptococcus pneumoniae y con sobrenadante del enriquecimiento FildesMR al 5% (v/v) (BBL, número de catálogo 220810) en lugar del Medio de Prueba de Ha emophi l us y aditivos para el cultivo de Haemophi l us infl uenza e (Pankuch GA, Hoellman DB, Lin G, Bajaksouzian S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophil us infl uenza y Moraxella ca tarrha l is by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob. Agents Chemother. Noviembre de 1998; 42(11): 3032-4). Las actividades expresadas como las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) (µg/ml) se proporcionan en la siguiente Tabla 3 y los microorganismos utilizados para la prueba se listan en la Tabla 2 posterior . Los valores MIC hacia las cepas de propionibacterias se obtuvieron por medio de la microdilución de caldo utilizando WCB (Anaerobe Broth MIC, Difco) de acuerdo con las guías de NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for anti-microbial susceptibility testing of anaerobio bacteria, 5a ed.; approved standard. NCCLS publication no. M11-A5. NCCLS, Wayne, Pensilvania, 2001) . Las placas de microtítulo se cargaron en jarras de incubación anaeróbica GENboxMR con capacidad para 7-L (BioMérieux, número de catálogo 96 128) equipadas con generadores de atmósfera anaeróbica (BioMérieux, número de catálogo 96 124) y una Tira Indicadora Anaeróbica Seca (BBL, número de catálogo 271051) . Bajo estas condiciones, una concentración de O2 <0.1% se logró por 2.5 horas y una concentración de C02 >15% por 24 horas. Los valores MIC se leyeron después de la incubación a 35-37 °C durante 48 horas (Tabla 3) .

Tabla 2: Tabla 3 no determinado También se ha descubierto que los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibitoria sustancial hacia las fosfodiesterasas humanas (PDEs) , en particular hacia PDE3 y especialmente PDE4, las cuales se ha mostrado que están implicadas en procesos inflamatorios (véase, por ejemplo Lipworth B. J. , Lancet (2005) 365, página 167 o Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, página 238). Esto se muestra en los Ejemplos 36 y 37 posteriores, por primera vez para un derivado de macrólido como un derivado de eritromicina. El uso de los compuestos de estos derivados de macrólidos, en particular de compuestos de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos en humanos los cuales pueden mejorarse o aliviarse por medio de la inhibición de fosfodiestereasas humanas, en particular la fosfodiestereasa 3 y 4 (inclusive las enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente) es por lo tanto un aspecto adicional de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse como medicamentos. Poseen buenas propiedades de absorción oral. De esta manera, una modalidad adicional de la presente invención son los medicamentos que comprenden los compuestos de la fórmula I, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o esteres escindibles in vivo de los mismos para el tratamiento y prevención de enfermedades infecciosas, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral (oral). Los productos de acuerdo con la invención pueden administrase, por ejemplo, por la ruta peroral, tal como en la forma de tabletas, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas con azúcar, cápsulas duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones, o por la ruta rectal tal como en la forma de supositorios, o por la ruta parenteral por ejemplo por medio de una inyección, o por la ruta nasal o mediante la inhalación o por la ruta transdérmica o por la ruta local por ejemplo por medio de la administración tópica, preferiblemente los compuestos se administran por la ruta tópica u oral. Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales que son conocidos para aquellas personas expertas en el campo, tal como por medio de la combinación de los ingredientes en una forma de dosificación junto con materiales portadores sólidos o líquidos, terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales. Se contempla que los compuestos son incorporados por último en composiciones de formas de dosificación oral, parenteral o tópica adecuadas. Las composiciones de esta invención pueden contener, como ingredientes opcionales, cualquiera de los diversos adyuvantes que se utilizan ordinariamente en la producción de preparaciones farmacéuticas. De esta manera, por ejemplo, en la formulación de las presente composiciones en las formas de dosificación oral deseadas, uno puede utilizar, como ingredientes opcionales, rellenadores tales como celulosa microcristalina, fosfato de calcio o lactosa; agentes de desintegración tales como almidón, carboximetilcelulosa de sodio reticulada o polivinilpirrolidona reticulada; y agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y similares. Sin embargo, se debe entender completamente que los ingredientes opcionales nombrados en este documento se proporcionan a manera de ejemplo únicamente y que la invención no está restringida al uso de los mismos. Otros de estos adyuvantes, los cuales son bien conocidos en el campo, se pueden emplear para llevar a cabo esta invención. Como estos materiales portadores son adecuados no únicamente los materiales inorgánicos sino también los materiales portadores orgánicos. De esta manera, para las tabletas, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas con azúcar y cápsulas duras se puede utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los portadores adecuados para las cápsulas suaves son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo del carácter de la sustancia activa) . Los materiales portadores adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Como adyuvantes farmacéuticos se contemplan los conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento y antioxidantes usuales. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido o esteres escindibles in vivo de los mismos se pueden utilizar para la administración parenteral y para este propósito se hacen preferiblemente en preparaciones para inyección como liofilizados o polvos secos para la dilución con agentes usuales, tales como agua o solución salina común isotónica. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido o esteres escindibles in vivo de los mismos pueden utilizarse para la administración tópica y para este propósito se hacen preferiblemente en preparaciones como ungüentos, cremas o geles. Para la prevención y el tratamiento de enfermedades infecciosas y/o enfermedades inflamatorias en mamíferos, humanos y no humanos, es usual una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, especialmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, donde aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo aprecian que la dosificación dependerá también de la edad, las condiciones de los mamíferos y la clase de enfermedades que son prevenidas o tratadas. La dosificación diaria puede administrarse en una dosis individual o puede dividirse en varias dosis. Se puede contemplar una dosis individual promedio de aproximadamente 100 mg, 250 mg, 500 mg y l O O O mg . Los pasos de reacción que parten de compuestos conocidos conduciendo a los productos finales de la fórmula I se llevan a cabo de acuerdo con los esquemas de reacción 1-3 posteriores .

Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de claritomicina . La preparación de los compuestos de la fórmula II, III y IV en donde Rpi y Rp2 son H, acetilo, benzoilo o cualquier otro grupo protector de hidroxilo adecuado se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en el campo (esquema de reacción 1) . Para obtener los compuestos de la fórmula II en donde Rpi y Rp2 son como se definiera anteriormente, los grupos 2'- y A ' ' -hidroxilo de la claritromicina comercialmente disponible pueden protegerse ya sea secuencial o simultáneamente por medio de la reacción con un anhídrido ácido o cloruro ácido adecuado como se describe en, por ejemplo, Baker y colaboradores, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345 y Kashimura y colaboradores , J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678. Los compuestos de la fórmula II entonces pueden transformarse por ejemplo en los compuestos de la fórmula IV de una manera similar a aquella descrita en Baker y colaboradores , J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345. El grupo hidroxi en la posición 12 de los compuestos de la fórmula IV es esterificado por medio del tratamiento con ácido 2-cloro-acético, DCC y DMAP o con anhídrido 2-cloro-acético, piridina, DMAP en un solvente clorado tal como cloruro de metileno. El producto intermedio V entonces es tratado con el nucleófilo apropiado R1H en acetona en presencia de una base tal como DBU para proporcionar los compuestos de la fórmula VI en donde Rl, Rpi y Rp2 son como se definiera anteriormente. Dependiendo del carácter de Rl, los compuestos de la fórmula VI también pueden sintetizarse al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV con un ácido carboxílico apropiado (R1CH2C00H) , DCC y DMAP en un solvente clorado tal como cloruro de metileno para proporcionar los compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula VI son tratados con una base de metal alcalino tal como NaH o terc-butóxido de potasio o LDA en un solvente aprótico tal como DMF o THF para proporcionar los compuestos de la fórmula VII como una mezcla de diastereoisómeros en varias relaciones (esquema de reacción 1) . Los compuestos de la fórmula VII en donde Rl, Rpi y Rp2 son como se definiera anteriormente son desprotegidos en la posición 2' con metanol a temperaturas que varían de 20°C a 60°C durante 2-5 días para proporcionar los compuestos de la fórmula VIII (esquema de reacción 2). El grupo 4''-hidroxilo es desprotegido por medio del tratamiento del compuesto con DBU en el metanol de reflujo durante 3 a 12 horas (J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664) o por medio del tratamiento con guanidina/nitrato de guanidinio en metanol/diclorometano (Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627) o con carbonato de potasio en metanol o con una mezcla de MeONa en metanol, preferiblemente con DBU en metanol de reflujo durante 5 a 7 horas para proporcionar los compuestos de la fórmula VIII. Alternativamente, los compuestos de la fórmula VII pueden desprotegerse en las posiciones 2' y 4'' simultáneamente utilizando uno de los métodos descritos anteriormente para la desprotección del grupo 4' ' -hidroxilo para proporcionar los compuestos de la fórmula I (esquema de reacción 2) .

Esquema de Reacción 2 En el caso donde Rl es S-Rp3 y Rp3 es un grupo protector de azufre por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo o 4-nitro-bencilo, preferiblemente 4-metoxibencilo, el producto intermedio Vlla es transformado en presencia de tamices moleculares en un derivado de disulfuro IX en donde Rpi y Rp2 son como se definiera anteriormente y Rp4 es por ejemplo 3-nitro-2-piridinilo o metilo de manera similar al método descrito en el documento WO 03/072588. Los compuestos de la fórmula IX son tratados con un agente reductor tal como trialquil-fosfina, preferiblemente tributil-fosfina o una triaril-fosfina, preferiblemente trifenil-fosfina, en un solvente tal como acetona acuosa, dimetil-formamida acuosa, dioxano acuoso o tetrahidrofurano acuoso, preferiblemente dimetil-formamida acuosa, de 0°C a 60 °C, preferiblemente a temperatura ambiente durante 1 minuto a 1 hora, preferiblemente 15 minutos, para proporcionar el compuesto X. El compuesto X es tratado, preferiblemente sin aislamiento, directamente en el mismo sistema de solvente con los compuestos de la fórmula Q-X-Lg, en la cual Q y X son como se definiera anteriormente y Lg es un grupo saliente, por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfoniloxi, p-tosilsulfoniloxi, trifluorometanosulfoníloxi o un grupo vinilo en el caso donde X representa un grupo carbonilo o sulfonilo para proporcionar los compuestos de la fórmula VII. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato de metal alcalino o carbonato de hidrógeno, por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato ácido de sodio o una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropilamina de N-etilo, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, preferiblemente 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno a una temperatura entre 0°C y 50°C, preferiblemente a 20°C. Puede ser ventajoso agregar cantidades catalíticas de una sal de yoduro, preferiblemente yoduro de sodio, a la mezcla de reacción.

Para Rl = S-Rp3 Esquema de Reacción 3 Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y de ninguna manera deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención. Observaciones generales: los espectros de EM se midieron utilizando (A) un sistema Micromass Waters ZQMR con un programa de computo Masslynx y (B) utilizando un dispositivo Q-Tof-UltimaMR (Waters AG) dotado con el equipo Waters Cap-LCMR. Para la determinación de la masa precisa se utilizó la fuente de ESI de calibración interna nanométrica. Las masas precisas se proporcionan con cuatro dígitos decimales. La purificación mediante la CLAR de los productos finales se realizó utilizando el siguiente sistema: Columna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 µm, 50 x 20 mm; precolumna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 µm, 10 x 20 mm; flujo: 30 ml/minuto; inyección: 500 µl; detección: ELSD; fase móvil A: agua + 0.1% de HCOOH; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: lineal de 10 a 95% de acetonitrilo en 4 minutos. Abreviaciones: CLAR para la cromatografía líquida de alta resolución; DMSO para sulfóxido de dimetilo; DBU para diazabicicloundecano; DCM para diclorometano; DIPEA para diisopropiletilamina (base de Huenig) ; DMF para dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; DCC para diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; EDC»HC1 para clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida; mCPBA para ácido m-cloroperbenzoico; KOtBu para terc-butilato de potasio; EM para espectrometría de masas; RMN para resonancia magnética nuclear; ISP para pulverización iónica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1 Preparación de la (35, 3ai?, 4i?, 6R, 8i?, 9i?, 105, 115, 12i?, 15i?, 15a5) -3- [ [2- [6-amino-9fí-purin-9-il] etil] tio] -11- [ [2 , 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ri o-hexopiranosil] oxi] -15-etildecahidro-8-metoxi-4 , 6, 8, 10, 12 , 15a-hexametil-9- [[3,4, 6-tridesoxi-3- (dimetilamino) -ß-D-xilo-hexopiranosil] oxi] -2fí-furo [2 , 3-c] oxaciclotetradecin-2 , 5 , 13 ( 3H, 6H) -triona (1-1) , compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [6-amino-9H-purin-9-il] etil] tio A] Preparación de la 2 ' , 4 ' ' -di-O-acetil-6-O-metileritromicina A (Il-l) (compuesto de la fórmula II donde Rpi y Rp2 son acetilo) A una solución de 25 g (33.4 mmol) de claritromicina y 1.63 g (13.4 mmol) de DMAP en 50 ml de DCM se agregaron 11 ml (117 mmol) de anhídrido acético en una porción y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en suficiente NaOH 0.2N para obtener un valor de pH de 8-9 y luego se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó de acetato de etilo caliente para proporcionar 24.3 g (87%) de cristales incoloros. EM(ISP): 832.5 [MH]+ B] Preparación del 11, 12-carbonato de 2' , 4' ' -di-0-acetil-6-0-metileritromicina A, (III-l) (compuesto de la fórmula III donde Rpi y Rp2 son acetilo) 24.3 g (29.2 mmol) de la 2' , 4" -di-0-acetil-6-0-metileritromicina A se disolvieron en 500 ml de THF a -45°C bajo argón y se trataron gota a gota con 29.2 ml de una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano (29.2 mmol) durante 15 minutos. Después de 20 minutos a -45°C se agregaron 16.24 g (100.1 mmol) de carbonildiimidazol en 3 porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -45°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C durante un periodo de 15 minutos y se mantuvo a 0°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03 y agua (1:1) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución de amoníaco acuoso al 10%, con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 23.57 g (94%) de un sólido incoloro. EM(ISP): 858.6 [MH]+.

C] Preparación de la 2 ' , 4 ' ' -di-O-acetil-10, ll-dideshidro-6-0-metileritromicina A (IV-1) (compuesto de la fórmula IV donde Rpi y Rp2 son acetilo) 23.5 g (27.47 mmol) del 11, 12-carbonato de 2',4"-di-0-acetil-6-0-metileritromicina A y 10.25 ml (68.7 mmol) de DBU disuelto en 500 ml de tolueno se calentaron a temperatura de reflujo durante 1.5 horas, se enfriaron a temperatura ambiente y se vertieron en NaH2P04 acuoso 0.5 M. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaH2P0 0.5 M, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar 18.43 g (86%) de un sólido incoloro. EM(ISP): 814.5 [MH]\ D] Preparación del 2 ' , 4' ' -diacetato-12- (cloroacetato) de 10, ll-dideshidro-ll-desoxi-6-O-metileritromicina A, (V-l) (compuesto de la fórmula V donde Rpi y Rp? son acetilo) A una solución de 64.0 g (78.6 mmol) de la 2',4"-di-O-acetil-10, ll-dideshidro-6-O-metileritromicina A, 3.84 g (31.4 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 12.5 g de piridina en 600 ml de diclorometano se agregó gota a gota una solución de 26.9 g de anhídrido de ácido cloroacético (157.3 mmol) en 250 ml de diclorometano durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 0.2N para obtener un valor de pH de 8-9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, dos veces con NaH2P04 0.5N, con agua y dos veces con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proporcionar un producto crudo. El éter de petróleo se agregó al producto crudo, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título (57.5 g, 82%) como un sólido color pardusco claro. EM (ISP) : 890.3 [M]+.

E] Preparación del compuesto de la fórmula VI donde Rl es [2- [6-amino-9fí-purin-9-il] etil] tio y Rpi y Rp2 son acetilo) (VI-1) 9.79 g (10.99 mmol) del compuesto del ejemplo 1 paso D se disolvieron bajo argón en 370 ml de acetona y 1.73 ml de DBU (11.54 mmol), se agregaron 82.4 mg de yoduro de sodio (0.55 mmol) y 2.43 g del ( 6-amino-91í-purina) -1-etanotiol (12.4 mmol) (documento WO0216380). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se recolectó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 al 5%, con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in va cuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (DCM:MeOH:NH3 98:2:0.01 ? 90:10:0.01) para proporcionar 6.85 g (59.4%) de una espuma color café claro. EM(ISP): 1050.4 [MH]+; 526.4 [MH2]++).

F] Preparación del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [6-amino-9fí-purin-9-il] etil] tio y Rpi y Rp2 son acetilo) (VII-1) 6.89 g (6.57 mmol) del compuesto del ejemplo 1 paso E se disolvieron bajo argón en 40 ml de DMF y se enfriaron con un baño de hielo. Se agregaron 0.37 g de hidruro de sodio (55-65%; 8.54 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 0-5°C. El KH2P04 ahora acuoso 0.5N se agregó y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 150 ml de NaHC03 acuoso al 5% y con 150 ml de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in va cuo para proporcionar 7.05 g de producto crudo. EM(ISP): 1050.3 [MH]+; 526.2 [MH2]++).

G] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [6-amino-9H-purin-9-il] etil] tio) (1-1) 7.0 g (6.5 mmol) del compuesto crudo del ejemplo 1 paso F se disolvieron en 200 ml de metanol y se agregaron 4.99 ml (33.4 mmol) de DBU. La mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 7 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recolectó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso al 5% y con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (DCM:MeOH:NH395 : 5 : 0.01 ? 85:15:0.01) para proporcionar 4.50 g (69.9%) del compuesto del título como un sólido incoloro como un diastereoisómero individual. EM(ISP): 966.3 [MH]+. RMN-XH (CDC13) : 0.85 (t, 3H) , 1.11 (d, 3H) , 1.13-1.27 (m, 15H) , 1.29 (d, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.51-1.95 (m, 8H) , 2.29 (s, 6H) , 2.29-2.48 (m, 5H) , 2.58 (s, ÍH) , 2.59-2.68 (m, ÍH) , 2.82-2.89 (m, ÍH) , 3.01-3.10 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.46-3.54 (m, 2H) , 3.57-3.65 (m, ÍH) , 3.68 (d, ÍH) , 3.75 (d, ÍH) , 3.97- 4.02 (m, ÍH) , 4.42-4.58 (m, 3H) , 4.67-4.75 (m, ÍH) , 4.85 (d, ÍH) , 5.37 (dd, ÍH) , 5.74 (s, amplio, 2H) , 8.28 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) .

Ejemplo 2 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [ [ 3 H-imidazo [4,5-b]?iridin-3-il]metoxi]etil]tio (1-2) A] Preparación del éster 2- [ ( 3fl-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il) metoxi] -etílico de ácido acético A una solución de 1.0 g (8.39 mmol) de 3H-imidazo [4, 5-b] piridina en 20 ml de DMF mantenido bajo argón a 0°C se agregaron 0.94 g (8.39 mmol) de terc-butóxido de potasio. La solución se calentó a temperatura ambiente y después de 1 hora se agregó gota a gota una solución de 1.74 g (8.8 mmol) de bromuro de (2-acetoxietoxi) metilo en 5 ml de DMF durante media hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se vertió en 75 ml de agua helada. La mezcla se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de DCM, DCM/MeOH 95/5 y 9/1) para proporcionar 0.81 g (41%) del producto deseado. EM(ISP): 236.2 [MH]+.

B] Preparación del 2- [ ( 3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il) metoxi] etanol 0.79 g (3.36 mmol) del éster 2- (3fí~-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etílico de ácido acético se disolvieron en 10 ml de metanol y se agregaron 10 mg (1.85 mmol) de metóxido de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla color anaranjado se concentró in va cuo para proporcionar 0.64 g (99%) de producto crudo. EM(EI): 193.2, 163.2, 148.2, 133.2.

C] Preparación de la 3- (2-cloro-etoximetil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina A una suspensión de 0.63 g (3.26 mmol) de 2-(3fí- imidazo [4, 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etanol y 1.71 g (6.52 mmol) de trifenilfosfina en 10 ml de piridina mantenida bajo argón se agregaron gota a gota durante 10 minutos 0.32 ml (3.32 mmol) de CC14. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de DCM — DCM/MeOH 9/1) y se trituró con éter dietílico para proporcionar 0.7 g de un sólido color pardusco. EM(ISP): 212.1 [MH]".

D] Preparación del éster S- [2- ( 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etílico] de ácido tioacético Una suspensión de 0.7 g (3.3 mmol) de la 3-(2-cloro-etoximetil) -3fí-imidazo [4, 5-b] piridina y 378 mg (3.3 mmol) de tioacetato de potasio en 15 ml de acetona se calentó a reflujo durante 12 horas. La suspensión color anaranjado se concentró in va cuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de 0 a 10% de metanol en DCM) para proporcionar 380 mg (46%) del producto deseado EM(ISP): 252.1 [MH]+; RMN-XH (CDC13) : 2.28 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.27 (m, ÍH) , 8.09 (dd, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.43 (dd, ÍH) .

E] 2- (Imidazo [4, 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etanotiol 370 mg (1.47 mmol) del éster S- [2- (3ií-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etílico] de ácido tioacético se disolvieron en 10 ml de metanol desgasificado, mantenido bajo argón. Se burbujeó amoníaco a través de la solución durante 5 minutos y la temperatura interna se elevó a 40°C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y se concentró y se secó a 60°C in vacuo para proporcionar el producto deseado. EM(ISP): 210.2 [MH]+. El compuesto del título 1-2 se preparó a partir del 2- (imidazo [4, 5-b] piridin-3-ilmetoxi) -etanotiol y V-l de acuerdo con el ejemplo 1 pasos E-G EM(ESI): 978.5238.

Ejemplo 3 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [3- [quinolin-6-il] propil] tio (1-3) A] Preparación de la 6- (3-cloro-propil) -quinolina 0.52 g (2.77 mmol) del 3-quinolin-6-il-propan-l-ol se disolvieron en 5.5 ml de cloruro de tionilo y se calentaron a 70°C durante 50 minutos. Se agregó agua y carbonato ácido de sodio acuoso y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo para proporcionar 0.41 g (72%) de un aceite color café.

EM(ISP) : 206.2 [MX B] Preparación del éster S- (3-quinolin-6-il-propílico) de ácido tioacético Una solución de 0.41 g (2.0 mmol) de 6-(3-cloro-propil) -quinolina y 287 mg (2.5 mmol) de tioacetato de potasio en 8 ml de acetona se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, gradiente de 0 a 2% de metanol en DCM) para proporcionar 353 mg (71%) de un aceite color anaranjado oscuro. EM(ISP): 246.3 [MH]+.

C] Preparación del 3-quinolin-6-il-propano-l-tiol 450 mg (1.83 mmol) del éster S- (3-quinolin-6-il-propílico) de ácido tioacético se disolvieron en 15 ml de metanol desgasificado, mantenido bajo argón. Se burbujeó amoníaco a través de la solución durante 5 minutos y la temperatura interna se elevó a 40°C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente, se concentró y se secó a 60°C in va cuo para proporcionar 288 mg (77%) del producto deseado. EM(ISP): 204.1 [MH]+; RMN-XH (CDC13) : 1.40 (t, ÍH) , 2.00-2.08 (m, 2H) , 2.58 (q, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 7.35-7.40 (m, ÍH) , 7.55-7.60 (m, 2H) , 8.01-8.12 (m, 2H) , 8.86-8.88 (m, ÍH) .

El compuesto del título 1-3 se preparó a partir de 3-quinolin-6-il-propano-l-tiol y V-l de acuerdo con el ejemplo 1 pasos E-G. EM(ESI): 972.5388.

Ejemplo 4 Preparación de la (3S, 3ai?, -\R, 6R, 8R, 9R, IO S, US, 22R, 15i?, 15aS) -11- [ [2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-rijbo-hexopiranosil] oxi] -15-etildecahidro-8-metoxi-4 , 6, 8, 10, 12, 15a— hexametil-3- [ [2- [ 3 H—imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il] etil] tio] -9- [ [3, 4, 6-tridesoxi-3- (dimetilamino) -ß-D-xilo-hexopiranosil] -oxi] -2íf-furo [2, 3-c] oxaciclotetradecin-2 , 5, 13 (3H, SH) -triona (1-4), compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il]etil]tio A] Preparación de la 3- (2-cloroetil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina 6.5 g (54.56 mmol) de la 3H-imidazo [4 , 5-b] piridina se disolvieron bajo argón en 100 ml de DMF y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo. Se agregaron 4.6 g (109.1 mmol) de hidruro de sodio y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de 9 ml (109.1 mmol) de l-bromo-2-cloroetano en 30 ml de DMF durante un periodo de una hora y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución color pardusco se vertió en agua helada y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in va cuo para proporcionar un aceite color amarillo. El aceite se agitó con 50 ml de heptano caliente tres veces. El heptano se decantó, las tres fracciones se acumularon y se evaporaron para proporcionar 2.08 g de cristales color amarillo claro EM(ISP): 182.2 [MH]+; RMN-1*. (CDC13) : 3.99 (t, 2H) , 4.66 (t, 2H) , 7.28-7.32 (m, ÍH) , 8.11-8.17 (m, 2H) , 8.40-8.42 (m, ÍH) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula Vlla donde Rp3 es (4-metoxifenil)metilo y Rpi es acetilo y Rp2 es hidrógeno (VIIa-4) 2.0 g (2.16 mmol) del compuesto 1-10 se disolvieron en 50 ml de DCM y se agregaron 0.22 ml (2.4 mmol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se lavó con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 2.17 g de una espuma color café claro. El producto crudo se utilizó sin purificación para el siguiente paso. EM ( ISP) : 967.3 [MH]+.

C] Preparación del compuesto de la fórmula IX donde Rp es metilo, Rpi es acetilo y Rp2 es hidrógeno (IX-4) 2.17 g (2.25 mmol) del producto del ejemplo 4, paso B se disolvieron en 50 ml de DCM y se agregaron tamices moleculares. 880 mg (4.49 mmol) de tetrafluoroborato de dimetil (metiltio) sulfonio se agregaron a la mezcla y la reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó dos veces con 20 ml de NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo para proporcionar 1.62 g de una espuma color café claro. El producto crudo se utilizó sin purificación para el siguiente paso. EM(ISP): 893.1 [MH]+.

D] Preparación de un compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [3tf-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il] etil] tio, Rpi es acetilo y RP2 es hidrógeno (VII-4) A una solución de 0.60 g (0.07 mmol) del producto del ejemplo 4 paso C disuelto en 1 ml de DMF y 1 gota de agua se agregaron 17 µl (0.07 mmol) de tributilfosfina y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron a la solución 12.2 mg (0.07 mmol) de 3- (2-cloroetil) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina, 10 µl de DBU (0.07 mmol) y algo de yoduro de sodio. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (3%), agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in va cuo para proporcionar 150 mg de un aceite color amarillo. El producto crudo se utilizó sin purificación para el siguiente paso. EM(ISP): 992.3 ([MH]+); 497.1 ( [MH2]++) .

E] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]etil]tio (1-4) El producto crudo del ejemplo 4 paso D (150 mg) se disolvió en 3 ml de metanol y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se concentró in va cuo y el residuo se purificó por medio de la CLAR para proporcionar 22.2 mg (35%) del producto deseado como un sólido color blanco como un diastereoisómero individual. EM(ISP): 950.1 ([MH]+); 476.0 ([MH2]++). RMN-XH (CDC13) : 0.85 (t, 3H) , 1.1 (d, 3H) , 1.14-1.22 (m, 9H) , 1.23 (d, 3H) , 1.25 (d, 3H) , 1.29 (d, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.52-1.59 (m, 2H) , 1.65-1.71 (m, ÍH) , 1.75-1.95 (m, 3H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.3 (s, 6H) , 2.40-2.48 (m, ÍH) , 2.59 (d, ÍH) , 2.62-2.70 (m, ÍH) , 2.81-2.90 (m, ÍH) , 2.99-3.11 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.17-3.26 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.45-3.53 (m, 2H) , 3.63-3.71 (m, 2H) , 3.75 (d, ÍH) , 3.95-4.02 (m, ÍH) , 4.45 (d, ÍH) , 4.52 (d, ÍH) , 4.58-4.66 (m, ÍH) , 4.80-4.88 (m, H) , 5.38 (dd, ÍH), 7.22 (dd, ÍH) , 8.05 (dd, ÍH) , 8.36 (dd, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) .

Ejemplo 5 A] Preparación de la 6- (3-hidroxipropil) -5ií-pirrolo [3, 4-b] piridin-5, 7- (6H) -diona A una suspensión de 4.0 g (27 mmol) de furo [3,4-b] piridin-5, 7-diona en 10 ml de cloroformo se agregó una solución de 2.03 g (27 mmol) de 3-aminopropanol en 7 ml de cloroformo y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Ahora, el solvente se evaporó lentamente y la mezcla se calentó gradualmente a 150-160°C mientras que se mantenía el vacío. Después de dos horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto crudo color pardusco se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/MeOH 15:1) para proporcionar 3.9 g (70%) del producto deseado como un polvo color blanco. RMN-1!! (CDC13) : 1.89-1.95 (m, 2H) , 2.25 (s, amplio, ÍH) , 3.64-3.68 (m, 2H) , 3.90-3.96 (m, 2H) , 7.60-7.66 (m, ÍH) , 8.14-8.20 (m, ÍH) , 8.93-8.99 (m, ÍH) .

B] Preparación de la 6- (3-bromopropil) -5i?-pirrolo [3, 4-b]piridin-5,7- (6H) -diona A una solución de 0.813 g (3.94 mmol) de la 6- (3-hidroxipropil) -5H-pirrolo [3, 4-b] piridin-5, 7 ( 6H) -diona en 10 ml de acetonitrilo se agregaron gota a gota 0.854 g (3.15 mmol) de PBr3 y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se agregaron al residuo 6 ml de agua fría. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó in vacuo para obtener 0.71 g (71%) del producto deseado como un polvo color amarillo claro RMN-1-! (DMSO): 2.10-2.23 (m, 2H) , 3.52-3.63 (m, 2H) , 3.70-3.82 (m, 2H) , 7.72-7.81 (m, ÍH) , 8.22-8.33 (m, 1H) , 8.91-9.00 (m, ÍH) . El compuesto del título 1-5 se preparó a partir de 6- (3-bromopropil) -5fí-pirrolo[3,4-b]piridin-5,7(6H) -diona y IX-4 (compuesto de la fórmula IX donde Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y Rp4 es metilo) de acuerdo con el ejemplo 4, pasos D-E. EM(ESI) : 991.5051.

Ejemplo 6 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[(2-piridinilmetil) amino] -2-oxoetil] tio (1-6) A] Preparación de la 2-cloro-N-piridin-2-ilmetil-acetamida A una solución de 0.5 g (4.6 mmol) de 2- (aminometil) piridina en 10 ml de acetona a 0°C se agregaron 1.27 g (9.2 mmol) de carbonato de potasio y 0.57 g (5.1 mmol) de cloruro de 2-cloro-acetilo. La reacción se agitó a 0°C hasta que no quedaba material de partida y luego se vertió sobre agua helada. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso (sat.) y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se utilizó directamente para el siguiente paso. EM(ISP): 185.21 ([MH]+) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [ (2-piridinilmetil) amino] -2-oxoetil] tio, Rpi es acetilo y Rp2 es hidrógeno (VII-6) A una solución de 0.50 g (0.06 mmol) del producto del ejemplo 4, paso C disuelto en 10 ml de DMF y 1 gota de agua se agregaron 27.7 µl (0.11 mmol) de tributilfosfina y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron a la solución 10.3 mg (0.06 mmol) de 2-cloro-N-piridin-2-ilmetil-acetamida disuelta en 1 ml de DMF, 8.4 µl de DBU (0.06 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (5%), agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía (gel de sílice, DCM: MeOH: NH3 98:2:0.01) para proporcionar 36 mg del producto deseado. EM(ISP): 995.31 ([MH]+).

C] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [ (2-piridinilmetil) amino] -2-oxoetil] tio 34 mg (0.03 mmol) del compuesto VII-6 se disolvieron en 10 ml de metanol y se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por medio de la CLAR para proporcionar 16 mg (49%) del producto deseado como un sólido color blanco como un diastereoisómero individual. EM(ESI): 951.5101.

Ejemplo 7 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [3- [6-amino-9i?-purin-9-il] propil] sulfonil (1-7) A una solución de 67 mg (0.07 mmol) de 1-16 (compuesto de la fórmula I donde Rl es [3- [ 6-amino-9H-purin-9-il] propil] tio) en 2 ml de DCM a 0°C se agregaron 40 mg (0.48 mmol) de carbonato ácido de sodio y 59 mg (0.24 mmol) de mCPBA. La mezcla se agitó durante dos horas a 0°C y durante 3 horas a 5-10°C y se agregaron 5 ml de pirosulfito de sodio acuoso (10%) y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. El NaHC03 acuoso se agregó y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la CLAR para proporcionar 8 mg del producto deseado como un diastereoisómero individual. EM(ISP): 1012.4 ([MH]+); 507.1 ([MH2]++) .

Ejemplo 8 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[(3-piridini1carbonil) amino] etil] tio (1-8) A] Preparación del compuesto de la fórmula VII donde Rl es (2-aminoetil) tio y Rpx y Rp son benzoilo (VII-8) A una solución de 1.0 g (0.87 mmol) del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] etil] tio y Rpi y Rp2 son benzoilo (documento WO03072588) en 50 ml de DCM a -10°C mantenido bajo argón se agregaron 1.51 ml (12.9 mmol) de 2,6—lutidina y 1.56 ml (8.65 mmol) de trimetilsilil— trifluorometanosulfonato y la mezcla se agitó de -10 a 0°C durante dos horas. La solución se vertió en K2CO3 acuoso (5%) y las capas se separaron. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en 20 ml de THF a 0°C y se agregó 1.3 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 M) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se recolectó en DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El producto crudo se utilizó sin purificación para el siguiente paso.

B] Preparación del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [ (3-piridinilcarbonil) amino] etil] tio y Rpx y Rp2 son benzoilo Una solución de 11.5 mg (0.09 mmol) de ácido nicotínico, 46.6 mg (0.09 mmol) de hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxitripirrolidinofosfonio y 43.8 µl (0.26 mmol) de N-etil-diisopropilamina en 10 ml de THF se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 90 mg (0.09 mmol) del producto del ejemplo 8, paso A en 5 ml de THF se agregó a la mezcla y la reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM, se lavó dos veces con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, Ia columna: DCM:MeOH 98:2, 2a columna: DCM:acetona 9:1) para proporcionar 77 mg (77%) del producto deseado como un sólido amorfo. EM(ISP): 581.6 ([MH2]++).

C] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [ (3-piridinilcarbonil) amino] etil] tio (1-8) Una solución de 77 mg (0.07 mmol) del producto del ejemplo 8, paso B y 49 µl (0.33 mmol) de DBU en 10 ml de metanol se calentó a 75°C durante 5 días. La mezcla se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por medio de la CLAR para proporcionar 16 mg (25%) del producto deseado como un sólido color blanco como un diastereoisómero individual. EM(ISP): 953.3 ([MH]+); 477.6 ([MH2]++).

Ejemplo 9 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[ (lH-purin-6-il) amino] etil] tio (1-9) A] Compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] etil] tio Una solución de 0.5 g (0.43 mmol) del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] etil] tio y Rpi y Rp2 son benzoilo (documento WO03072588) y 0.32 ml (2.16 mmol) de DBU en 10 ml de metanol se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se utilizó directamente para el siguiente paso. EM(ISP) : 948.5 ( [MH]+) .

B] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es (2-aminoetil) tio El producto deseado se obtuvo a partir del producto del ejemplo 9, paso A siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8, paso A. El producto crudo se utilizó sin purificación para el siguiente paso.

C] Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[ (lfí-purin-6-il) amino] etil] tio (1-9) A una solución de 350 mg del producto crudo del ejemplo 9, paso B en 15 ml de acetonitrilo se agregaron 69 µl de trietilamina y 70 mg de 6-cloropurina. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla se concentró ín vacuo y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHC03 acuoso (5%) y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la CLAR para proporcionar el producto deseado como un diastereoisómero individual. EM(ISP): 966.6 ([MH]+); 484.1 ([MH2]++). Los siguientes productos listados en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con los ejemplos descritos anteriormente : Tabla 4 Ejemplo 32 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2- [6-amino-8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9H-purin-9-il] etil] tio (1-32) A] Preparación de la 6-amino-8-bromo-9- (2-hidroxietil) -9H-purina A una solución de 10 g (55.8 mmol) de la 6-amino-9- (2-hidroxietil) -9H-purina en 200 ml de amortiguador de CH3C00Na/CH3C00H 0.5M (pH 4) se agregaron 4 ml de bromo. La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El producto precipitado se aisló, se lavó con agua y se cristalizó de etanol para proporcionar 6.13 g (43%) del producto deseado.

B] Preparación de la 6-amino-9- (2-hidroxietil) -8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9H-purina Una mezcla de 0.387 g (1.5 mmol) de la 6-amino-8-bromo-9- (2-hidroxietil) -9H-purina y 0.456 de 3-picolilamina (4.2 mmol) se calentó a 150°C bajo una atmósfera de argón. Después de la consumación de la reacción (~5 horas) la mezcla de reacción se diluyó con agua conduciendo a la precipitación del producto. El producto precipitado se aisló, se lavó con agua y éter dietílico para proporcionar 0.372 g (87%) del producto deseado.

B] Preparación de la 6-amino-9- (2-cloroetil) -8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9íí-purina Una mezcla de 350 mg (1.22 mmol) de la 6-amino-9- (2-hidroxietil) -8- [ (3-piridinilmetil) amino] -9íf-purina y 2 ml de cloruro de tionilo se agitó a 50°C. Después de la consumación de la reacción (~3 horas), la mezcla se concentró in vacuo y se diluyó subsecuentemente con agua y el pH se ajustó a pH 7 con amoníaco. El producto precipitado se aisló, se lavó con agua, acetato de etilo y éter dietílico para proporcionar 197 mg (53%) del producto deseado. RMN-1H (DMSO): 8.62 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.80 (d, ÍH) , 7.38 (t, ÍH), 7.33 (m, ÍH, NH) , 6.32 (s, 2H, NH2) , 4.60 (d, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 3.92 (t, 2H) . El compuesto del título 1-32 se preparó a partir de la 6-amino-9- (2-cloroetil) -8- [ (3-piridinil-metil) amino] -9H-purina y IX-4 (compuesto de la fórmula IX en donde Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y Rp4 es metilo) de acuerdo con el ejemplo 4, pasos D-E. EM(ESI): 1070.5701.

Ejemplo 33 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) amino] etil] tio (1-33) A] Preparación de la (2-cloroetil) (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) amina A una solución de 2.15 g (10.4 mmol) de la 3- ciclopentiloxi-4-metoxianilina (J. Org. Chem . 2005, 10, 1050) en 100 ml de metanol se agregaron 2.0 g (14.1 mmol) de una solución de cloroacetaldehído (55% en agua), 3.9 g (62.6 mmol) de NaBH3CN y 0.5 ml de ácido acético. La reacción se agitó durante toda la noche a 15°C y el solvente se evaporó subsecuentemente. El residuo se tomó en 120 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 100:1 luego 15:1) para proporcionar 1.78 g (63.5%) del producto deseado como un aceite color amarillo. RMN-1!. (DMSO): 6.70 (d, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 6.06 (d, ÍH), 5.43 (m, ÍH) , 4.69 (m, ÍH) , 3.68 (m, 2H) , 3.60 (m, 3H) , 3.32 (m, 2H), 1.83 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , 1.55 (m, 2H) . El compuesto del título 1-33 se preparó a partir de la (2-cloroetil) ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) amina y IX-4 (compuesto de la fórmula IX en donde Rpi es acetilo, Rp2 es hidrógeno y Rp4 es metilo) de acuerdo con el ejemplo 4, pasos D-E.

Ejemplo 34 Preparación del compuesto de la fórmula I donde Rl es [2-[(4-piridinilmetil) amino] etil] tio (1-34) B] Preparación del compuesto de la fórmula VII donde Rl es [2- [ (4-piridinilmetil) amino] etil] tio y Rpi y Rp2 son benzoilo A una solución de 163 mg (0.15 mmol) del producto del paso A del ejemplo 8 en 3 ml de metanol se agregaron 0.0146 ml (0.15 mmol) de 4-piridincarbaldehído, 0.0442 ml de ácido acético y 7.8 mg de NaBH3CN. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se diluyó subsecuentemente con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo . El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice con evaporación instantánea (DCM:MeOH:NH3 100:0:0.01 — 96:4:0.01) para proporcionar el producto deseado como un sólido color blanco. El compuesto del título 1-34 se preparó a partir del producto del paso A, ejemplo 34 de acuerdo con el ejemplo 8, paso C. EM(ESI): 937.5300.

Ejemplo 35 Modulación de la producción de elastasa de neutrófilos Los neutrófilos humanos se aislan al aplicar sangre entera heparinizada a una columna HistopaqueMR y al recolectar los granulocitos por medio de la centrifugación.

La actividad de un compuesto de la invención (compuesto A de la Fórmula I), posteriormente referido en este documento como un compuesto de prueba, se estabiliza al mezclar el compuesto de prueba (50 µM) en solución salina amortiguada con fosfato estándar que contiene albúmina de suero bovino al 2.5% (p/v) y SAAVNA 0.8 mM con citochalasina B (5 mg/L) y aproximadamente 106 células de neutrófilos. El volumen total de la mezcla de reacción es 0.8 mL y las concentraciones especificadas son las concentraciones finales en la mezcla. Después de 10 minutos de incubación a 37°C/C02 al 5%, la reacción se inicia por la adición de fMLP (0.1 µM) y la mezcla se incuba durante 30 minutos a 37°C/C02 al 5% antes de medir la absorción a 405 nm. Las preparaciones de neutrófilos de la sangre de 3 diferentes donadores se utilizaron en paralelo. Todas las muestras se midieron por duplicado. Los resultados se proporcionan como % de represión de la activación de neutrófilos en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5: Ejemplo 36 Inhibición de la Fosfodiesterasa 3 (PDE3) La fosfodiesterasa 3 se aisló de plaquetas humanas (Weishaar, R.E., Burrows, S.D., Kobylarz, D.C., Quade, M.M. y Evans, D.B. (1986), Biochem. Pharmacol., 35: 787). El compuesto de prueba, el compuesto de referencia o agua (control) se agregaron a un amortiguador que contenía Tris-HCl 40 mM (pH 7.8), MgCl2 3 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.01%, NH4C1 200 mM, cAMP 0.1 µM y [3H]cAMP 0.1 µCi . Después, la reacción se inició por la adición de la enzima (cantidad final dependiendo de la eficacia del aislamiento) y la mezcla se incubó durante 30 minutos a 30°C. Para las mediciones de control básicas, la enzima es omitida de la mezcla de reacción. Después de la incubación, la reacción se detiene por medio del calentamiento de la placa a 60CC durante 3 minutos, tiempo después del cual se agregaron perlas de SPA. Después de 20 minutos a 22°C bajo agitación, la cantidad de [3H]5'AMP es cuantificada con un contador de centelleo (Topcount, Packard) . Los datos se utilizaron para calcular los valores IC5o resumidos en la tabla 6.

Tabla 6: Ejemplo 37 Inhibición de la Fosfodiesterasa 4 (PDE4 La fosfodiesterasa 4 se aisló de monocitos humanos (células U-937), (Torphy, T.J., Zhou, H.L. and Cieslinski, L.B. (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther., 263: 1195). El compuesto de prueba, el compuesto de referencia y agua (control) se agregaron a un amortiguador que contenía Tris/HCl 40 mM (pH 7.8), MgCl3, 3 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.01%, NH4C1 200 mM, cAMP 1 µM y [3H]cAMP 0.1 µCi. Posteriormente, la reacción se inició por la adición de la enzima (cantidad final dependiendo de la eficacia del aislamiento) y la mezcla se incubó durante 30 minutos a 30°C. Para las mediciones de control básicas, la enzima es omitida de la mezcla de reacción. Después de la incubación, la reacción se detiene por medio del calentamiento de la placa a 60°C durante 3 minutos, tiempo después del cual se agregan perlas de SPA. Después de 20 minutos a 22°C bajo agitación, la cantidad de [3H]5'AMP es cuantificada con un contador de centelleo (Topcount, Packard) . Los datos se utilizaron para calcular los valores IC5o resumidos en la tabla .

Tabla 7: Ejemplo A Una crema (agua/aceite) de la siguiente composición se manufacturó de la manera usual: Ejemplo B Un ungüento (aceite/agua) de la siguiente composición se manufacturó de la manera usual Ejemplo C Un gel etanólico de la siguiente composición se manufacturó utilizando procedimientos conocidos para aquellas personas expertas en el campo: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto antibiótico de macrólidos de la fórmula general I : caracterizado porque Rl es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO o S02; X es un enlace o un grupo lineal con hasta 9 átomos que consisten de C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N, un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo S02 y dos átomos de carbono adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C=C- ; Q es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo; * indica un centro quiral el cual está en la forma
2. (R) o (S); y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o esteres escindibles in vivo del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es S o S02. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es S. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es (CH2)n, (CH2)mOCH2, (CH2)2NCH3(CH2)2, CH2CH2NH y (CH2)PCOW, donde n y p son 1-3, m es 0-3 y W está ausente u O o NH. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es S y X se selecciona del grupo que consiste de etilo, propilo, CH2CO, CH2COCH2, CH2CONR, CH2CONRCH2, CH2CONRCH2CH2, CH2CH2CONR,
3. CH2CH2CONRCH2, CH2CH2NR, CH2CH2NRCO, CH2CH2NRS02, CH2CH2NRCOO,
4. CH2CH2OCH2, CH2S02NR, CH2S02NRCH2, CH2CH2OCONR, CH2CH=CH o
5. CH2C=C; donde R en las expresiones anteriores es hidrógeno o metilo.
6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es etilo o propilo .
7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Q es hidrógeno, alquilo o un grupo de la siguiente fórmula en donde heterocicloalifático o heteroaromático, saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-l) átomos de carbono donde x es 5 o 6 y de l a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C7- alcoxi-C?-C4, halógeno, grupos alquilo sustituidos por halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo, el cual puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los sustituyentes identificados anteriormente diferentes de arilo o heterociclilo, o cuando ambos sustituyentes R2 y R3 se localizan en átomos de carbono adyacentes del anillo estos dos sustituyentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un anillo aromático de 5 a 6 miembros o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático, saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-l) átomos de carbono donde x es 5 o 6 y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el residuo Q puede tener conjuntamente de uno a cuatro sustituyentes de la clase definida anteriormente para R2 y R3.
8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Q se selecciona del grupo que consiste de: NMH2, i-%or -V?"
9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de:
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es el siguiente grupo:
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es el siguiente grupo:
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es el siguiente grupo:
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es el siguiente grupo:
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es el siguiente grupo :
15. 15. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable .
16. 16. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es para la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas.
17. 17. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
18. 18. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de trastornos, los cuales pueden mejorarse por medio de la inhibición de fosfodiestereasa humana 3 y/ o fosfodiesterasa 4 humana.
19. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el uso en la terapia médica, particularmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas y/o inflamatorias.
20. 20. Un método para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa en un sujeto con necesidad de este tratamiento, caracterizado porque se administra al sujeto una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, cantidad la cual es efectiva en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
21. 21. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno inflamatorio en un sujeto con necesidad de este tratamiento, caracterizado porque se administra al sujeto una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, cantidad la cual es efectiva en la prevención o el tratamiento de la enfermedad o trastorno inflamatorio.
22. 22. Un método para tratar a un humano afectado por un trastorno o enfermedad que puede ser mejorado por medio de la inhibición de fosfodiesterasas humanas, particularmente de la fosfodiesterasa 4 humana y/o la fosfodiesterasa 3 humana, caracterizado porque una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 se administra al humano, cantidad la cual es efectiva para mejorar el trastorno o enfermedad.
23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio.
24. 24. Un método para tratar o prevenir el acné en un humano con necesidad de este tratamiento, caracterizado porque se administra al humano una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 14, cantidad la cual es efectiva en la prevención o el tratamiento del acné.
25. 25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la manufactura de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades infecciosas.
26. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la manufactura de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
27. 27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que puede mejorarse por medio de la inhibición de fosfodiesterasas humanas, particularmente de la fosfodiesterasa 4 humana y/o la fosfodiesterasa 3 humana.
28. 28. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del acné.
29. 29. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en a) convertir la claritromicina que tiene la fórmula de una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula IV en donde Rpi y Rp2 son cada uno un grupo protector hidroxilo, b) convertir el compuesto de la fórmula IV en una manera conocida per se a un compuesto de la fórmula VI en donde Rl es como se definiera en la reivindicación 1 o un grupo de la fórmula -S-Rp3 en donde Rp3 es un grupo protector de azufre y Rpi y Rp2 tienen el significado anterior, c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de la fórmula VII en donde Rl y Rpi y Rp2 tienen el significado anterior, y remover simultánea o consecutivamente los grupos protectores de hidroxilo Rpi y Rp2 para formar el compuesto de la fórmula I, con la condición que en el caso de que Rl sea S-Rp3, el compuesto de la fórmula VII se transforma en presencia de un tamiz molecular en el derivado de disulfuro de la fórmula IX antes de remover los grupos protectores de hidroxilo Rpi y Rp? en donde Rp4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo o 3-nitro-2-piridinilo, compuesto el cual se trata con un agente reductor, en particular trialquil-fosfina o triaril-fosfina, en un solvente, en particular acetona acuosa, DMF, dioxano o THF, para proporcionar un compuesto de la fórmula X en donde Rpi y Rp2 tienen el significado anterior, compuesto el cual luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Q-X-Lg, en donde Q y X son como se definiera en la reivindicación 1 y Lg es un grupo saliente o, cuando X representa un grupo carbonilo o sulfonilo, un grupo vinilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula VII, en donde Rl es como se definiera en la reivindicación 1.
30. 30. Un método para tratar a un humano afectado por un trastorno o enfermedad la cual puede ser mejorada por la inhibición de fosfodiesterasas humanas, particularmente de la fosfodiesterasa 4 humana y/o fosfodiesterasa 3 humana, caracterizado porque se administra al humano una cantidad de un derivado de macrólido, cantidad la cual es efectiva para mejorar el trastorno o enfermedad.